第 1 期李昊翔, 等.2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清白脂素浓度变化及其影响因素 63 sonwitht2dm group,indicatingthatasprosinmaybeinvolvedinthedevelopmentoft2dm plus NAFLD. [Keywords] di

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鞠禾沅昌
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1 第 29 卷第 1 期 2019 年 1 月江苏大学学报 ( 医学版 ) JournalofJiangsuUniversity(MedicineEdition) Vol.29 No.1 Jan 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清白脂素浓度变化及其影响因素李昊翔, 徐梦娇, 袁婧, 丁艺, 杨玲, 王东, 赵丽, 袁国跃 ( 江苏大学附属医院内分泌代谢科, 江苏镇江 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究 2 型糖尿病 (T2DM) 合并非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者血清白脂素浓度变化及其影响因素方法 : 选取单纯 T2DM 患者 50 例,T2DM 合并 NAFLD 者 46 例, 用 ELISA 法检测两组血清白脂素浓度, 并计算体重指数 (BMI) 腰臀比致动脉粥样硬化指数 (AIP) 和胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 结果 :T2DM 合并 NAFLD 组血清白脂素浓度 [(1.85±0.79)mg/mL] 明显高于单纯 T2DM 组 [(1.39±0.56)ng/mL,t=3.305,P<0.01] 相关分析显示, 血清白脂素浓度与 T2DM 病程 BMI 三酰甘油 AIP 呈正相关 T2DM 病程为血清白脂素浓度的独立相关因素根据白脂素浓度将研究对象按三分位法分为 Q1 Q2 Q3 组, 随着血清白脂素浓度增高,NAFLD 在 Q1 Q2 Q3 组的患病率逐渐升高 (37.50% 43.75% 和 62.50%,P<0.05),T2DM 病程三酰甘油 AIP 逐渐升高 (P< 0.05 或 P<0.01) 结论 :T2DM 合并 NAFLD 患者血清白脂素浓度增高, 提示白脂素可能在 T2DM 合并 NAFLD 的发生发展中起一定的作用 [ 关键词 ] 糖尿病 ; 脂肪肝 ; 白脂素 [ 中图分类号 ] R587.1;R575.5 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2019) DOI: /j.isn y [ 引用格式 ] 李昊翔, 徐梦娇, 袁婧, 等.2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清白脂素浓度变化及其影响因素 [J]. 江苏大学学报 ( 医学版 ),2019,29(1): Thechangeofserum asprosinlevelinpatientswithtype2diabetes plusnon alcoholicfatyliverdiseaseandtheinfluencingfactors LIHao xiang,xumeng jiao,yuanjing,dingyi,yangling,wangdong,zhaoli,yuanguo yue (DepartmentofEndocrinology,AfiliatedHospitalofJiangsuUniversity,ZhenjiangJiangsu212001,China) [Abstract] Objective:Toinvestigatethechangeofserumasprosinlevelinpatientswithtype2diabe tes(t2dm)plusnon alcoholicfatyliverdisease(nafld)andtheinfluencingfactors.methods:fifty T2DM caseswithoutnafld(t2dm group)and46t2dm patientswithnafld(t2dm plusnafld group)wereselected.serum asprosinwasmeasuredusingelisa method.bodymasindex(bmi), waisthiprate(whr),atherogenicindexofplasma(aip)andhoma IRwerecalculated.Results:The asprosinlevelsweresignificantlyhigherint2dm plusnafldgroupthanthatint2dm group[(1.85± 0.79)vs(1.39±0.56)ng/mL,P<0.01].Thecorelationanalysisrevealedthatserumasprosinlevels werepositivelyasociatedwiththedurationoft2dm,bmi,triglycerideandaip.thedurationoft2dm wastheindependentcorelationfactorsforasprosin.withincreasingofserumasprosinlevels,theprev alenceofnafldinq1,q2,q3gradualyincreasedas37.50%,43.75%,62.50% respectively (P<0.05),thevalueofdurationofT2DM,triglycerideandAIPincreasedgradualy(P<0.05or P<0.01).Conclusion:T2DMplusNAFLDgrouphadsignificantlyhigherasprosinlevelsincompari [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 ( , , ); 江苏省自然科学基金资助项目 (BK ); 江苏省高层次卫生人才六个一工程项目 (LGY ); 江苏省六大人才高峰高层次人才项目 (2015 WSN 006); 镇江市社会发展项目 (SH ,SH ,BE ); 镇江市卫生科技重点专项项目 (SHW ); 苏州卫生职业技术学院立项课题 (Swhy201604); 江苏省研究生实践创新计划项目 (SJCX17_0587) [ 作者简介 ] 李昊翔 (1993 ), 女, 硕士研究生 ; 袁国跃 ( 通讯作者 ), 主任医师, 教授, 博士, 博士生导师,E mail:yuanguoyue08@163.com

2 第 1 期李昊翔, 等.2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清白脂素浓度变化及其影响因素 63 sonwitht2dm group,indicatingthatasprosinmaybeinvolvedinthedevelopmentoft2dm plus NAFLD. [Keywords] diabetesmelitus;fatyliver;asprosin 脂肪肝是遗传环境代谢应激相关疾病, 是糖尿病常见的慢性并发症, 目前日益增多的脂肪肝主要为非酒精性脂肪肝 (non alcoholicfatyliverdis ease,nafld) NAFLD 是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的, 以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为特征的临床病理综合征, 包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化 NAFLD 常与 2 型糖尿病 (T2DM) 超重肥胖血脂异常等代谢紊乱伴发, 被认为是代谢综合征在肝脏的表现随着肥胖和糖尿病发病率的逐年提高,T2DM 并发 NAFLD 也明显增加据文献报道糖尿病患者脂肪肝的发病率为 28% ~70% [1] T2DM 合并 NAFLD 患者拥有更多异常的生物活性物质, 由此介导的胰岛素信号传导及作用异常血脂代谢紊乱氧化应激及炎症损伤更为突出近年来研究发现一些脂肪因子可能参与了胰岛素抵抗 T2DM 及 NAFLD 的发生发展 [2-4] 白脂素 (asprosin) 是近年来新发现的截取 profibrilin 的 C 末端蛋白片段分子, 由 FBN1 基因的第 65 和 66 个外显子编码, 在白色脂肪细胞中合成并分泌, 其作用靶点为肝细胞, 通过肝细胞 G 蛋白 camp PKA 信号通路上调肝糖合成与释放效率, 并由此发挥升高血糖的生理功能 [5-6] 目前国内外有关白脂素与 T2DM 关系的研究尚少, 亦未见有关 NAFLD 人群中血清白脂素浓度的报道本研究旨在探讨血清白脂素在有无合并 NAFLD 的 T2DM 患者中的变化及其相关的影响因素 1 对象与方法 1.1 研究对象选取 2016 年 8 月至 2017 年 12 月在江苏大学附属医院门诊和内分泌科住院的 T2DM 患者 96 例, 均符合 WHO(1999) 糖尿病诊断标准, 其中男 61 例, 女 35 例, 年龄 37~83 岁根据 2010 年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南分为单纯 T2DM 患者 50 例 T2DM 合并 NAFLD 患者 46 例排除标准 :1 1 型糖尿病妊娠期糖尿病特殊类型糖尿病严重的糖尿病急慢性并发症 ;2 病毒性肝病, 酒精性肝病, 自身免疫性及遗传性药物性肝病, 胆管梗阻 ; 3 严重肝肾功能不全者 ;4 妊娠和哺乳者 ;5 有急性感染及恶性肿瘤史者 ;6 临床资料不全者本研究通过江苏大学附属医院伦理委员会批准 1.2 资料收集及生化参数测定详细询问研究对象的姓名年龄既往病史等相关资料由专业人员测量坐位血压身高体重颈围腰围和臀围, 计算 BMI 腰臀比计算胰岛素抵抗指数 (HOMA IR) 和致动脉粥样硬化指数 (AIP), HOMA IR= 空腹血糖空腹胰岛素 (FIns)/22.5, AIP=log10[ 三酰甘油 / 高密度脂蛋白 (HDL)] 研究对象隔夜空腹后, 次日 7:00-8:00 行口服 75g 葡萄糖耐量试验 (OGTT) 及胰岛素释放实验采集静脉血后测定空腹血糖 ( 葡萄糖氧化酶法 ) 胰岛素 ( 放射免疫法 ) 水平, 以酶法测定总胆固醇三酰甘油低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) HDL C ALT AST GGT 水平按照中华医学会肝脏学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪肝病诊疗指南中的 B 超诊断标准 [1], 专人行腹部彩超 ( 全身彩色多普勒诊断仪 LOGIQ 9) 检查 1.3 血清白脂素浓度测定研究对象隔夜空腹至少 10h 后, 采集外周静脉血, 室温下静置 30min, 离心取上清液,-80 保存采用 ELISA( 江苏菲亚生物公司, 批内 CV 10%, 批间 CV 15%) 测定血清白脂素浓度 1.4 统计学处理应用 SPSS16.0 统计软件, 正态分布数据以 x± 珋 s 表示, 非正态分布数据以中位数 ( 四分位间距 ) 表示非正态分布数据予以对数转换后若符合正态分布, 两组间比较采用配对样本的 t 检验 ; 不符合正态分布, 则采用 Wilcoxon 秩和检验多组间比较采用单因素方差分析, 进一步两两比较采用 LSD t 检验, χ 2 趋势检验用于三分位各组 NAFLD 患病率比较血清白脂素水平与各指标间的相关性采用简单相关分析及多元线性逐步回归分析 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组临床资料和生化指标的比较与单纯 T2DM 组相比,T2DM 合并 NAFLD 组 T2DM 病程 BMI 颈围腰围臀围三酰甘油 AIP HOMA IR ALT GGT 显著升高 (P<0.05 或 P<

3 64 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 29 卷 0.01) T2DM 合并 NAFLD 组血清白脂素浓度明显高于单纯 T2DM 组 (P<0.01) 两组间性别年龄腰臀比收缩压舒张压总胆固醇 LDL C HDL C 空腹血糖 AST 差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 1 表 1 两组临床资料及生化指标的比较指标 T2DM 组 T2DM+NAFLD 组 t 值 /Z 值 P 值男 / 女 ( 例 ) 35/15 26/20 年龄 ( 岁 ) 62.24± ± 病程 ( 月 ) 5.00(10.00~14.00) 18.50(12.00~48.00) BMI (kg/m 2 ) 22.97(21.92~25.24) 25.71(24.73~28.22) 颈围 (cm) 35.50± ± 腰围 (cm) 86.81± ± 臀围 (cm) 93.00(90.00~98.00) 97.00(94.00~102.50) 腰臀比 0.94(0.88~0.96) 0.96(0.90~0.99) 收缩压 (mmhg) 133±16 135± 舒张压 (mmhg) 78±9 82± 三酰甘油 (mmol/l) 1.30(0.89~1.59) 1.69(1.23~2.65) 总胆固醇 (mmol/l) 4.63± ± LDL C(mmol/L) 2.47± ± HDL C(mmol/L) 1.16± ± AIP 0.07(-0.01~0.20) 0.21(0.05~0.41) 空腹血糖 (mmol/l) 10.72± ± HOMA IR 2.80(1.69~3.66) 4.12(2.16~6.75) AST (U/L) 14.50(10.30~17.83) 15.85(12.10~21.90) ALT (U/L) 16.75(12.00~22.88) 21.15(15.98~30.58) GGT (U/L) 19.55(15.20~32.15) 26.95(19.08~47.35) 白脂素 (ng/ml) 1.39± ± : 非正态分布变量 2.2 血清白脂素浓度与各指标的相关性相关分析显示, 血清白脂素与 T2DM 病程 BMI 三酰甘油 AIP 呈正相关 (r 分别为 ,P<0.05 或 <0.01) 进一步以白脂素为因变量, 将单因素线性回归分析中有统计学意义的指标作为自变量, 行多元线性逐步回归分析, 病程 (β=0.008,p<0.001) 进入方程, 说明病程是白脂素的独立相关因素见表 2 表 2 血清白脂素与相关指标的多元逐步回归变量回归系数标准误标准回归系数 t 值 P 值 95%CI 常数项 < ~1.576 病程 < ~ 血清白脂素浓度与各指标间的关系根据白脂素浓度将研究对象按三分位法分为 Q1 组 ( 白脂素 <1.26ng/mL) Q2 组 (1.26ng/mL 白脂素 <1.88ng/mL) Q3 组 ( 白脂素 1.88ng/ ml) 随着白脂素浓度升高,NAFLD 患病率分别是 37.50% (12/32),43.75% (14/32),62.50% (20/ 32), 差异有统计学意义 (χ 2 =4.00,P<0.05) 3 组 T2DM 病程三酰甘油 AIP 逐渐升高 (P<0.05 或 P<0.01) 3 组间性别年龄 BMI 颈围腰围臀围腰臀比收缩压舒张压总胆固醇 LDL C HDL C 空腹血糖 HOMA IR AST ALT GGT 差异均无统计学意义 (P>0.05) 见表 3

4 第 1 期李昊翔, 等.2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清白脂素浓度变化及其影响因素 65 表 3 血清白脂素浓度三分位分组一般资料及生化指标比较 Q1 组 Q2 组 Q3 组 F 值 P 值例数 ( 男 / 女 ) 32(17/15) 32(20/12) 32(24/8) 年龄 ( 岁 ) 63.09± ± ± 病程 ( 月 ) 10.00(9.25~15.00) 12.00(5.25~15.00) 15.00(10.00~45.00) a BMI (kg/m 2 ) 23.62(22.09~26.06) 25.16(22.84~25.89) 25.22(23.46~27.68) 颈围 (cm) 35.90± ± ± 腰围 (cm) 90.44± ± ± 臀围 (cm) 95.00(92.00~99.00) 94.00(90.00~98.75) 96.00(91.00~104.00) 腰臀比 0.95(0.92~0.98) 0.95(0.87~0.97) 0.95(0.88~0.96) 收缩压 (mmhg) 137±16 130±16 134± 舒张压 (mmhg) 81±10 77±9 83± 三酰甘油 (mmol/l) 1.23(0.78~1.69) 1.48(1.15~2.03) a 1.68(1.06~2.06) a 总胆固醇 (mmol/l) 4.65± ± ± LDL C(mmol/L) 2.48± ± ± HDL C(mmol/L) 1.17± ± ± AIP 0.04(-0.17~0.20) 0.12(0.02~0.34) a 0.20(0.05~0.40) a 空腹血糖 (mmol/l) 10.99± ± ± HOMA IR 3.17(1.70~5.75) 2.80(1.83~3.92) 3.25(1.85~6.59) AST (U/L) 19.00(12.98~29.08) 17.75(14.70~28.85) 18.30(12.20~24.60) ALT (U/L) 15.80(10.08~22.45) 15.65(12.48~21.25) 13.70(11.00~18.00) GGT (U/L) 19.20(14.33~43.70) 29.25(19.33~46.85) 24.60(15.10~46.90) a:p<0.05, 与 Q1 组比较 ; : 非正态分布变量 3 讨论本研究结果显示,T2DM 合并 NAFLD 组血清白脂素浓度高于 T2DM 组 ; 将白脂素浓度三分位分组, 随着血清白脂素浓度增高,NAFLD 的患病率逐渐升高, 提示白脂素可能在 T2DM 合并 NAFLD 的发生发展中起一定作用 NAFLD 是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤, 常与肥胖血糖异常脂质紊乱高血压等代谢综合征并存 [7] 本研究结果表明, 血清白脂素浓度与三酰甘油呈正相关, 随血清 [8] 白脂素升高, 三酰甘油逐渐升高 Zhang 等研究结果也发现在健康对照组及 2 型糖尿病人群中血清白脂素与三酰甘油呈显著正相关, 且在 2 型糖尿病人群中三酰甘油是白脂素的独立相关因素此外, 本研究显示, 血清白脂素浓度与 BMI 呈正相关 [9] Duerschmid 等在肥胖症患者及肥胖小鼠中发现血清白脂素浓度增加当肥胖小鼠被注射了抗白脂素的抗体后, 体重明显减轻进一步研究显示白脂素通过激活刺激食欲的 AgRP 神经元, 并使抑制食欲的 POMC 神经元失效从而驱动脂肪和体重的积累以上结果均提示白脂素可能参与脂质紊乱的发病机制本研究显示血清白脂素浓度与 AIP 呈正相关, AIP 是评估大动脉硬化的程度并预测心脑血管病危险性的常用指标之一, 因此推测白脂素可能参与动脉粥样硬化疾病的发生和发展最近有研究表明 [10], 白脂素可作为一种新的预测急性心肌梗死严重程度的血清标志物该研究纳入接受经皮冠脉介入治疗的稳定性心绞痛患者 22 例, 采用特异性评估造影血管疾病的严重程度的 syntax 评分系统, 结果发现行冠状动脉造影后 24h 的血清白脂素浓度的改变量与 syntax 评分呈显著正相关 (r=0.486,p= [11] 0.022) 朱丽雯等通过对冠脉左前降支结扎再放松, 建立小鼠心功能损伤模型, 采用心动超声检测左室功能, 对心功能损伤程度进行评价, 进而研究白脂素对心功能改善的影响, 结果表明白脂素具有抑制心肌缺血再灌注损伤, 改善心功能的作用 ; 给予外源重组白脂素蛋白后小鼠心功能明显改善, 该研究并未对其分子机制深入研究未来还需要进一步明确白脂素与动脉粥样硬化的关系综上所述,T2DM 合并 NAFLD 患者血清白脂

5 6 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 29 卷素浓度显著增高, 与糖尿病病程相关提示血清白脂素可能在 T2DM 合并 NAFLD 的发生发展中起一定作用但是其作用机制仍未阐明, 需进一步深入研究 [ 参考文献 ] [1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病防治指南 (2018 年更新版 ) [J]. 实用肝脏病杂志,2018,21(2): [2] LinX,ZhangZ,ChenJM,etal.RoleofAPN and TNF αintype2diabetesmelituscomplicatedbynonal coholicfatyliverdisease[j].genetmolres,2015, 14(2): [3] GeJF,WalewskiJL,AngladeD,etal.Regulationof hepatocelularfatyaciduptakeinmousemodelsoffaty liverdiseasewithandwithoutfunctionalleptinsigna ling:rolesofnfκbandsrebp 1Candtheefectsof spexin[j].seminliverdis,2016,36(4): [4] SwelamM,HamdyN.Asociationofnonalcoholicfaty liverdiseasewithasinglenucleotidepolymorphism on thegeneencodingleptinreceptor[j].iubmb Life, 2012,64(2): [5] RomereC,DuerschmidC,BournatJ,etal.Asprosin, afasting inducedglucogenicproteinhormone[j].cel, 2016,165(3): [6] IonescuDF,NiciuMJ,MathewsDC,etal.Neurobiolo gyofanxiousdepresion:areview[j].depresanxie ty,2013,30(4): [7] 罗红.2 型糖尿病与非糖尿病患者非酒精性脂肪肝发病情况的临床分析 [J]. 临床军医杂志,2013,41 (4): [8] ZhangL,ChenC,ZhouN,etal.Circulatingasprosin concentrationsareincreasedintype2diabetesmelitus andindependentlyasociatedwithfastingglucoseand triglyceride[j].clinchim Acta,2017,Nov3.pi: S (17) doi: /j.cca [Epubaheadofprint] [9] DuerschmidC,HeY,WangC,etal.Asprosinisa centralyacting orexigenic hormone[j]. NatMed, 2017,23(12): [10] AcaraAC,BolatkaleM,K z loǧlui,etal.anovelbio chemicalmarkerforpredictingtheseverityofacswith unstableanginapectoris:asprosin[j].am JEmerg Med,2018,36(8): [11] 朱丽雯, 谭延振, 罗文平, 等.Asprosin 的表达纯化及其对小鼠在体心脏功能的作用 [J]. 中国实验动物学报,2017,25(4): [ 收稿日期 ] [ 编辑 ] 何承志 ( 上接第 61 页 ) pain[j].pharmacolther,2010,128(3): [5] DevalE,NoёlJ,LayN,etal.ASIC3,asensorofacid icandprimaryinflammatorypain[j].emboj,2008, 27(22): [6] HiasaM,OkuiT,AleteYM,etal.Bonepaininduced bymultiplemyelomaisreducedbytargetingv ATPase andasic3[j]. CancerRes,2017,77(6): [7] IzurietaMunozH,GonzalesEB,SumienN.Efectsof creatinesupplementationonnociceptioninyoungmale andfemalemice[j].pharmacolrep,2017,70(2): [8] RenP,WangWB,PanHH,etal.Up regulationof ASIC3expresionbyβ estradiol[j].neuroscilet, 2018,684: [9] Herera CariloE, Liu YP, BerkhoutB. Improving mirna deliverybyoptimizingmirna expresioncas setesindiversevirusvectors[j]. Hum GeneTher Methods,2017,28(4): [10] LiuYP,BerkhoutB.miRNAcasetesinviralvectors: problemsand solutions[j].biochim BiophysActa, 2011,1809(11/12): [11] 孟凡荣, 陈琛, 万海粟, 等. 慢病毒载体及其研究进展 [J]. 中国肺癌杂志,2014,17(12): [12] Sioud M. RNA interference: mechanisms, technical chalenges,andtherapeuticopportunities[j].methods MolBiol,2015,1218:1-15. [13] WuP,WilmarthMA,ZhangF,etal.miRNAandshR NAexpresionvectorsbasedonmRNAandmiRNApro cesing[j].methodsmolbiol,2013,936: [14] LambethLS,SmithCA.ShorthairpinRNA mediated genesilencing[j].methodsmolbiol,2013,942: [15] terbrakeo,westerinkjt,berkhoutb.lentiviralvec torengineeringforanti HIV RNAigenetherapy[J]. MethodsMolBiol,2010,614: [ 收稿日期 ] [ 编辑 ] 刘星星

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志

第 1 期 李昊翔, 等.2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清白脂素浓度变化及其影响因素 63 sonwitht2dm group,indicatingthatasprosinmaybeinvolvedinthedevelopmentoft2dm plus NAFLD. [Keywords] di

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