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拐线良
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1 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 2008 年 2 月美国 FDA 发布 2009 年 6 月药审中心组织翻译默克药业有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

2 目录 I. 前言 1 II. 背景.. 1 III. 代谢产物安全性试验的一般考虑 2 A. 评价代谢产物安全性的一般方法 3 B. 代谢产物鉴别 3 C. 非临床试验设计的一般考虑 4 IV. 推荐的评价代谢产物安全性的试验 4 A. 一般毒理试验 5 B. 遗传毒性试验. 5 C. 胚胎 - 胎仔发育毒性试验.. 5 D. 致癌性试验 5 V. 安全性评估的时间安排.. 6 词汇表 7 附录 A: 决策流程图 8 附录 B: 药物代谢产物的案例.. 9

3 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 I. 前言本指导原则针对那些需要进行非临床毒性评估的药物代谢产物, 为企业提供何时以及如何鉴定药物代谢产物并研究其特征药物代谢产物可能需要在非临床试验中进行安全性评估, 其原因是这些代谢产物可能仅出现在人体中, 或在人体中浓度远高于标准非临床毒理学试验所用的动物种属中的浓度本指导原则适用于小分子的非生物药物本指导原则不适用于一些抗肿瘤药物, 这些药物需要考虑其风险利益评估食品药品监督管理局 (FDA) 正在制订针对抗肿瘤药物代谢产物安全性评估的指导原则 FDA 的指导原则, 包括本指导原则, 不具有强制的法律约束力他仅代表 FDA 当前对该问题的认识, 应该仅被认为是一种建议, 除非引用的特定管理或法规要求 FDA 指导原则中应用的应该一词, 意思是建议, 并不是强制性要求 II. 背景药物安全性的非临床评估通常由标准的动物毒理学试验构成 3 这些试验通常包括药物暴露量的评估, 原母体药物的血浆浓度一般情况下, 将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统暴露量, 与人体的系统暴露量进行比较, 以评估非临床试验发现提示的潜在风险和指导临床试验的监控当人体中的代谢特征与非临床试验中使用的至少一种动物种属相似时, 这种试验模式是充分的, 但是不同动物种属的代谢特征在质和量上均可能会存在差异有些情况下, 临床相关性的代谢产物在非临床安全性试验中未被识别或被充分评估如果某种代谢产物仅在人体中出现而在受试动物种属中不存在, 或者某种代谢产物在人体中的浓度远高于采用母体药物进行标准毒理学试验的动物种属中浓度, 这时就会出现上述情况以不同动物种属安全评估, 分别评价代谢产物, 不是标准的常规因为这样做的结果, 代谢产物在母体药物总体毒性中的作用, 通常仍不明确缺乏代谢产物在药物毒性中作用的评价, 其部分原因可能是用于检测和显示母体药物代谢产物特征的分析方法的灵敏度不够过去 10 年的技术进步, 使得分析方法有了显著提高, 2 1

4 能检测鉴别代谢产物并显示其特征, 并允许更好地认识代谢产物在药物安全性评估中的地位进入机体的药物通过 I 相和 II 相代谢途径, 进行生物转化根据涉及的化学反应的性质,I 相反应产生的代谢产物, 很可能具有化学反应性和药理学活性, 因此, 可能更需要安全性评估一种活性代谢产物可能与治疗靶点受体或其他受体结合, 与其他靶点相互作用 ( 如酶, 蛋白 ), 引起非期望的效应尤其当这样一种代谢产物仅在人体中形成而不在动物中存在时更为重要但是, 仅在人体中存在而不在任何试验动物种属存在的代谢产物的出现几率是很低的更为常见的情况是, 人体中形成代谢产物的浓度远高于母体药物安全性试验采用的动物种属中的浓度, 其原因是人体和动物代谢特征存在质和 / 或量上差异如果在母体药物的毒理学试验过程中, 至少有一种测试动物种属中形成这种代谢产物的暴露量水平足够高 ( 大体与人体暴露量相当或更高 ), 则可为该代谢产物对总体毒性的作用得到了评估化学反应形成的中间体代谢产物, 由于其半衰期较短, 难以检出和测定但是, 它们可以形成能被检测的稳定产物 ( 如谷胱苷肽结合物 ), 故不再需要进一步评估 II 相结合反应通常会使一个化合物的水溶性增加和无药理学活性, 故不再需要进一步评估但是, 如果结合反应形成一种毒性化合物, 如乙酰葡糖糖醛酸 (acylglucuronide), 则可能会需要进一步的安全性评估如果研究发现一种代谢产物在靶受体上无药理学活性, 并不能确保其无毒因此, 它可能需要在非临床毒理学试验中进行评估 III. 代谢产物安全性试验的一般考虑我们鼓励在药物开发过程中, 尽早发现非临床安全性评估中所用动物和人体之间药物代谢的差异 7 在药物开发晚期发现非比例的高水平药物代谢产物 (Disproportionate drug metabolite), 可能会导致药物开发或上市延迟一般情况下, 对于仅在人体中出现的代谢产物, 或人体中代谢物水平远高于任何经过测试的动物种属时, 应考虑进行安全性评估在人体中的代谢产物, 如果其水平高于稳态时母体药物系统暴露量的 10%, 则可引起安全性担忧 8 选择高于 10% 2

5 来限定药物代谢产物, 与 FDA 和环保总署 (Environmental Protection Agency,EPA) 的指导原则是一致的 9 A. 评价代谢产物安全性的一般方法如果在动物中发现的一种代谢产物在人体中不存在, 意味着在该动物种属中观察到该代谢产物引起的毒性, 可能与人体无相关性相反, 在临床开发过程中发现的一种代谢产物, 如果测试动物种属中不存在, 或动物中水平远低于人体, 则可建议进行进一步的动物试验以确定该代谢产物的潜在毒性这种情况下, 有两种方法可以考虑用于评估药物代谢产物第一种方法是确认一种在常规毒理学试验中的动物种属, 该动物种属能形成充足暴露水平的该代谢产物 ( 与人体暴露量相当或更高 ), 然后在该动物种属中研究药物毒性第二种方法是, 如果不能确认一种形成该代谢产物的相关动物种属, 则可合成该代谢产物, 直接给予动物以进一步的安全性评估在该方法中, 需要建立能在非临床毒理学试验中识别和检测该代谢产物的分析方法应该承认, 特定代谢产物的合成存在困难, 代谢产物直接给药也有其固有的复杂性直接将代谢产物给予动物, 可能会存在后续代谢, 因而可能不会反映临床实际情况, 这样使得毒理学评估变得复杂起来此外, 以代谢产物给药可能会出现在母体药物中未观察到的新的和不同的毒性尽管可能有这样的复杂问题, 但还是认为识别和评估药物代谢产物潜在的毒性, 对于保障临床安全性是重要的确定是否直接进行代谢产物的安全性试验, 应基于对母体药物的数据以及代谢产物现有信息的综合评估在附录 B 中, 提供了有关在人体中形成的药物代谢产物水平远高于非临床试验测试动物中的水平的 3 个案例, 以及如何进行安全性评估案例 1 中, 不需要进行代谢产物试验, 其原因是在母体药物的非临床毒理学试验中对该代谢产物有了充分评估但是, 案例 2 和案例 3 中, 需要以代谢产物直接给予动物的毒理学试验予以评估在案例 3 中, 代谢产物对于治疗靶受体无药理学活性, 但是显示了母体分子未观察到的新毒性 B. 代谢产物鉴别 3

6 代谢产物的浓度不能通过测定母体药物的浓度进行推断在药物开发过程中应确定药物的代谢特征, 可在不同开发阶段通过体外和体内方法完成代谢特征的确定体外试验可采用动物和人体的肝微粒体肝脏切片或肝细胞, 通常应在临床试验开始前进行在非临床试验动物种属中的体内代谢试验结果通常应在药物开发早期获得, 这些结果可以证实体外试验获得的结果, 或者提示动物种属间代谢存在的定性和 / 或定量差异, 而后者可能会带来安全性担忧人体的体内代谢试验通常是在药物开发的相对后期进行, 但强烈建议人体体内代谢评估尽早进行对于在非临床试验动物中水平远低于人体的代谢产物, 其暴露是否充分应具体问题具体分析通常情况下, 通过测定稳态时血清或血浆中母体药物的浓度来评估系统暴露量但是, 如果由于某种原因而不能在受试动物种属的血浆中测定时, 则可通过测定其他生物基质来验证暴露是否充分, 如尿液粪便或胆汁 10 我们鼓励在早期药物开发时与 FDA 讨论这些问题 C. 非临床试验设计的一般考虑当为一种非比例的高水平代谢产物设计非临床试验时, 应考虑以下重要因素 : 该代谢产物与母体分子的相似性药理学或化学分类溶解性在胃酸 ph 下的稳定性 I 相或 II 相代谢产物人体中检测到的相对含量与动物中检测到的含量其他需要考虑的因素包括药物拟定适应症和患者人群 ( 例如对于严重适应症的非临床试验可以简化, 如肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)) 在为代谢产物设计非临床试验时, 还要考虑拟定的用药持续时间 ( 短期, 中期, 或长期用药 ) 以及治疗剂量下的暴露水平 IV. 推荐的评价代谢产物安全性的试验 4

7 需要进行安全性评估的药物代谢产物的非临床试验应符合 GLP 指导原则 (21 CFR part 58) 可能需要进行以下试验来评估非比例的高水平代谢产物的安全性 A. 一般毒理试验应评估非比例的高水平代谢产物的潜在毒性, 使代谢产物与其母体药物间能进行比较代谢产物直接给药的一般毒理试验的期限, 应符合 ICH 企业指导原则推荐的 M3(R1) 支持药物进行人体试验需要的非临床安全性试验的建议 11 应在数倍于人体暴露量或者在至少与人体中检测到暴露量的相当水平下, 评估代谢产物的毒性我们也建议采用母体药物拟定的临床给药途径给药但是, 根据判断, 如果可以使非比例的高水平代谢产物的达到足够暴露量, 也可以采用其他途径如果临床给药途径为口服, 确证代谢产物在胃酸环境中稳定性是十分重要的在该类试验中收集毒代动力学数据, 对于保证充分暴露是十分关键的 B. 遗传毒性试验应以一项检测点突变的体外试验和另外一项检测染色体畸变的试验来评估代谢产物潜在的遗传毒性这些试验应符合 ICH 企业指导原则推荐的 S2A 药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则和 S2B 遗传毒性 : 药物遗传毒性试验标准组合 12 如果其中 1 项试验或两项试验结果是可疑和 / 或阳性时, 可能需要进行完整的遗传毒性标准组合试验 (ICH S2A) C. 胚胎 - 胎仔发育毒性试验如果药物拟定的用药人群包括有生育可能的妇女时, 代谢产物应进行胚胎 - 胎仔发育毒性试验根据一般毒理试验和胚胎 - 胎仔发育毒性试验的结果, 我们要具体情况要求进行其他生殖毒性试验生殖毒性试验应按照 ICH 企业指导原则进行 S5(R2) 药品生殖毒性和雄性生育力毒性的检测 13 有某些情况下, 可仅在一种能形成该代谢产物的动物种属中进行胚胎 - 胎仔发育毒性试验 D. 致癌性试验药物连续用药至少 6 个月, 或需间歇用药用于治疗慢性或周期性复发疾病, 如果在母体药物的致癌性试验中不能对代谢产物的致癌性进行充分评估, 则应该进行 5

8 代谢产物的致癌性试验应进行一项致癌性试验或一项替代试验, 这些试验应按照 ICH 企业指导原则 S1A 药物致癌性试验必要性的指导原则和 S1C(R1) 药物致癌性试验的剂量选择和剂量限度进行 V. 安全性评估的时间安排 14 尽早确证人体中存在的非比例的高水平代谢产物, 可以帮助判断非临床动物试验, 帮助阐明和制定临床研究计划, 防止药物开发进程的延迟如果需要进行代谢产物的毒理学试验, 应该完成这些试验, 并在大规模临床试验开始前向 FDA 提交试验报告为了优化和加快研发用于除肿瘤以外的严重或危及生命疾病 ( 如 ALS, 中风, HIV) 的药物, 对于那些具有重大治疗利益的药物, 或用于尚缺乏批准的有效治疗手段的疾病的药物, 代谢产物非临床试验的数量和类型应根据具体情况确定此种情况下, 申办人应联系相关审评部门进行讨论 6

9 词汇表非比例的高水平代谢产物 (Disproportionate drug metabolite) 仅在人体中存在的代谢产物, 或人体血浆中浓度高于非临床试验所用动物中浓度的代谢产物一般情况下, 以稳态的曲线下面积 (AUC) 计算, 血浆水平高于母体药物系统暴露量 10% 的代谢产物应给予关注代谢产物 (metabolite) 母体药物经过 I 和 / 或 II 相代谢途径产生的化合物药理活性代谢产物 (pharmacologically active metabolite) 在靶受体具有药理学活性的代谢产物其活性可能高于等于或低于母体药物 7

10 附录 A: 决策流程图非比例的高水平代谢产物 Disproportionate drug metabolite 母体药物系统暴露量 (AUC) 的 10% > 母体药物系统暴露量 (AUC) 的 10% 无需进一步试验评估代谢产物是否在测试动物种属中形成? 否是产生多少? 在动物试验中的暴露量不能达到人体暴露量在动物试验中的暴露量能达到人体暴露量进行代谢产物的非临床试验不需要进一步的代谢产物试验 8

11 附录 B: 药物代谢产物的案例案例 1. 从起初的物料平衡试验中发现,1 种代谢产物在大鼠血浆中约占总放射性剂量的 1 2%, 犬中为 5%, 人体为 20%( 尿液和 / 或粪便中该代谢产物的放射性很低 ) 根据上述数据, 人体中该代谢产物的暴露量比动物高达 20 倍, 因此建议进行非临床安全性试验但是, 大鼠和犬中母体药物一般毒理试验的数据提示, 测试的最高剂量下产生的代谢产物暴露量, 至少与最大推荐人用剂量时的治疗暴露量相当同时, 以母体药物进行的在体遗传毒性试验胚胎 - 胎仔发育毒性试验致癌性试验中, 检测该代谢产物的血浆浓度, 发现有足够的暴露水平和该代谢产物的特征因此, 不需要对该代谢产物进行其他试验案例 2. 采用人猴大鼠犬家兔和小鼠的肝细胞和肝微粒体检测发现, 两种初级羟基化代谢产物 M1 和 M2 进一步氧化形成次级代谢产物 M3 和 M4 后续体内试验数据也证实了该代谢特征结果如下 : M1 与 M4 是人体猴和犬微粒体中的主要代谢产物, 而大鼠小鼠和家兔微粒体中是 M2 和 M3 在人体中形成的 M4 水平比母体药物高 4 倍, 但 M4 在啮齿类动物中的水平很低, 猴中仅占母体暴露量的 1/3( 见表 1) 表 1: 最高剂量下的 AUC 0-24hr 人体 (MRHD) 猴大鼠母体药物 1,800 15,000 12,500 M4 7,700 5, 在猴中母体药物出现了重度药物相关的新的靶器官毒性, 而大鼠中未出现在药物靶受体中 M4 无药理学活性 9

12 代谢产物 M4 进行了以下附加试验 : 重复给药毒性试验 : 大鼠,3 个月大鼠胚胎 - 胎仔发育毒性试验体外遗传毒性试验 : 代谢产物 M4 的点突变和染色体畸变试验结果为阳性 ; 母体药物为阴性由于遗传毒性试验结果为阳性, 建议进行 M4 的致癌性试验案例 3. M2 是一种 I 相氧化代谢产物, 在人体中高达母体药物暴露量的 50%, 在小鼠中约为母体药物暴露量的 10%, 犬中约为母体药物暴露量的 15%, 大鼠中仅为痕量这些动物种属的体外代谢试验结果支持体内研究结果根据构效关系分析结果, 与母体分子比较, 该代谢产物预期不会产生任何不同的毒性或加重毒性在安全性评估试验中测试的所有动物种属中, 母体药物未见明显毒性, 未见可确定的毒性靶器官但是, 由于人体中出现了非比例的高水平的代谢产物暴露量, 故需要进一步的安全性试验在犬的 M2 短期耐受性试验中, 出现了非预期的显著的心脏毒性, 涉及所有剂量和所有受试犬 M2 对治疗靶受体无药理学活性参考文献 1 本指导原则由 FDA 的药品审评与研究中心 (CDER) 的药理学与毒理学协调委员会 (Pharmacology and Toxicology Coordinating Committee,PTCC) 的药代动力学小组起草 2 参见词汇表中有关非比例的高水平代谢产物 (disproportionate drug metabolite) 的定义 3 参见 ICH 企业指导原则 S6 生物技术药物的临床前安全性评价和 S7A 人用药物安全药理学研究指导原则 ( 4 参见附录 A: 决策流程图该流程图描述了测定药物代谢产物可能需要进行的试验 10

13 5 Faed, EM, 1984, Properties of Acyl Glucuronides. Implications for Studies of the Pharmacokinetics and Metabolism of Acidic Drugs, Drug Metab Rev, 15, 参见附录 B: 药物代谢产物案例 7 Baillie, TA, MN Cayen, H Fouda, RJ Gerson, JD Green et al., 2002, Drug Metabolites in Safety Testing, Toxicol Appl Pharmacol, 182, Hastings, KL, J El-Hage, A Jacobs, J Leighton, D Morse, R Osterberg, 2003, Drug Metabolites in Safety Testing, Toxicol Appl Pharmacol, 190(1), 应该为稳态时的暴露量, 除非有其他合理的检测暴露量的不同方法人体与动物暴露量的比较, 通常基于曲线下面积, 但是有些情况下采用 Cmax 可能更合理 9 U.S. Environmental Protection Agency, 1998, Health Effects Test Guidelines, OPPTS , Metabolism and Pharmacokinetics. ( U.S. Food and Drug Administration, 2002, Guideline for Metabolism Studies and for Selection of Residues for Toxicological Testing, U.S. Food and Drug Administration, Center for Veterinary Medicine. ( 1.html) 10 参见 ICH 企业指导原则 S3A 毒代动力学指导原则注释 : 毒性研究中全身暴露量的评价 ( 虽然具有毒理学担忧的药物代谢产物通常是一种大于母体药物系统暴露量 10% 的血浆循环代谢产物, 但其他代谢产物也可能产生安全性问题例如, 相对于可生物利用的剂量, 一种代谢产物高于尿液排泄量的 10%, 或当人体主要代谢途径为胆汁排泄时人体粪便中的代谢产物量, 可能会分别提示有潜在的肾脏或胆管的局部毒性上述情况下的进一步研究需要与审评部门根据具体情况进行讨论 11 See 12 See 13 See 11

14 14 See 12

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该指导原则由相应的 ICH 专家小组制定, 按照 ICH 进程, 已递交管理部门讨论在 ICH 进程第四阶段, 最终草案被推荐给欧盟日本和美国的管理机构采纳 1 最初版本历史日期 S9 指导委员会批准进入第二阶段, 并发布以公开征询意见 2008 年 11 月 13 日 S9 指导委员会批准进入第四阶段, 并推荐给 ICH 三方的管理机构采纳 2009 年 10 月 29 日 2 目录