检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No 的化疗方案或进行骨髓移植有着重要的临床意义 [3] 目前常规用于 AL 诊断与预后评估的实验室指标包括外周血全血细胞 (CBC) 计数骨髓涂片细胞形态学检查

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粥绥水
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1 622 检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No6. 文章编号 : (2014) 中图分类号 :Q554 文献标志码 :A DOI: /j.isn 动态监测血清乳酸脱氢酶水平在急性白血病中的临床意义研究刘华, 郑沁, 曾婷婷, 叶远馨, 李贵星, 粟军 ( 四川大学华西医院实验室学科, 四川成都 ) 摘要 : 目的通过动态监测急性白血病 (AL) 患者血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平, 探讨 LDH 对 AL 患者病情监测和预后评估的临床意义方法回顾分析初诊的 1184 例 AL 患者的 2170 例次 LDH 水平, 评估患者 LDH 水平随疾病进程的变化趋势并探究其与 AL 的预后和疾病进展的关系, 同时分析 LDH 与血细胞骨髓白血病细胞比例白血病融合基因和流式细胞术分型等相关辅助诊断指标的关系结果 AL 患者不同病程阶段的 LDH 水发平不同, 其中初发组及复发组 LDH 水平明显高于缓解组及正常对照组 (P<0.05) 缓解组 LDH 水平有所减低, 但仍高于正常对照组 (P<0.05) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 组 LDH 水平明显高于急性髓性白血病 (AML) 组 (P<0.05) 与其他 AL 诊断及预后相关指标比较,LDH 与骨髓白血病细胞百分数白血病相关融合基因细胞免疫分型等都有相关性 (P<0.05) 结论不同病程阶段不同亚型 AL 患者的血清 LDH 水平有差异, 血清 LDH 水平可作为 AL 诊断疾病进程及疗效评估的辅助指标关键词 : 乳酸脱氢酶 ; 急性白血病 ; 诊断 ; 疾病进程 ; 疗效评估 Clinicalsignificanceonthedynamicmonitoringofserum lactatedehydrogenaselevelsinacuteleukemia LIUHua,ZHENGQin,ZENGTingting,YEYuanxin,LIGuixing,SUJun. (DepartmentofClinicalLaboratory,West ChinaHospitalofSichuanUniversity,SichuanChengdu610041,China) Abstract:Objective Tomonitordynamicalyserum lactatedehydrogenase(ldh)levelsinacuteleukemia (AL)patients,andtoinvestigatetheclinicalsignificanceonthemonitoringofpathogeneticconditionandprognosis evaluation.methods TheLDHlevelsof2170timesfrom1184denovoALpatientswereanalyzedretrospectively. TherelationshipofLDHlevelswithdiseaseprogresionandALprognosiswasevaluated.TherelationshipsbetweenLDH levelsandbloodcelcounts,theproportionofbonemarowleukemiacels,cytogeneticabnormality,flowcytometry immunophenotypingandtheotherrelateddiagnosticmarkerswereanalyzed.results LDH levelsofalpatientsin diferentstagesofthediseasewerediferent.theldh levelsofincipientandrelapsestagesinalpatientswere significantlyhigherthanthoseofremisionstageinalpatientsandthoseinhealthycontrols(p<0.05).theldh levelsofremisionstageinalpatientsreduced,butwerestilsignificantlyhigherthanthoseinhealthycontrols(p< 0.05).TheLDHlevelsofacutelymphoblasticleukemia(ALL)patientsweresignificantlyhigherthanthoseofacute myeloidleukemia(aml)patients(p<0.05).comparedwiththeotherdiagnosticandprognosticindicatorsofal, LDHlevelshadcorelationwiththeproportionofbonemarowleukemiacels,cytogeneticabnormalityandflowcytometry immunophenotyping(p<0.05).conclusions TheserumLDHlevelsofALpatientsindiferentstagesanddiferent subtypesarediferentsignificantly.theldhlevelscanbeusedasasupplementaryindicatorofaldiagnosis,disease progresionandtherapeuticefectevaluation. Keywords:Lactatedehydrogenase;Acuteleukemia;Diagnosis;Diseaseprogresion;Therapeuticefectevaluation 急性白血病 (acuteleukemia,al) 是一组起源于造血前体细胞的恶性克隆性疾病骨髓中的白血病细胞大量增生聚积并浸润髓外器官和组织, 同时抑制机体的正常造血, 临床表现为贫血出血感染及各器官浸润症状 [1 2] 科学评估 AL 的诊断治疗及预后相关的辅助指标, 对于选择有效基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( ); 四川省科技厅支撑项目 (2011SZ0206) 作者简介 : 刘华, 女,1987 年生, 学士, 主要从事白血病及其相关研究通讯作者 : 粟军, 联系电话 :

2 检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No 的化疗方案或进行骨髓移植有着重要的临床意义 [3] 目前常规用于 AL 诊断与预后评估的实验室指标包括外周血全血细胞 (CBC) 计数骨髓涂片细胞形态学检查流式细胞免疫分型遗传学检查等现代实验室检测的发展趋势表现为越来越倾向于微创性易于自动化标准化的快速易于推广的检测项目有研究显示乳酸脱氢酶 (LDH) 可能与血液系统肿瘤发生发展相关 [4], 且 LDH 水平与骨髓增生异常综合征的预后评估相关 [5] LDH 符合上述现代实验室检测项目的发展趋势因此, 为探讨 LDH 在 AL 诊断及预后评估中的临床价值, 我们动态监测了 1184 例初诊 AL 患者血清 LDH 水平, 并与其他 AL 诊断及预后相关指标比较, 探究 LDH 在急性白血病的诊断治疗及预后中的临床意义材料和方法一标本来源 2008 年 1 月至 2013 年 12 月四川大学华西医院初诊的 AL 患者 1184 例, 男 699 例, 女 485 例, 年龄 2~92 岁根据 FAB 诊断标准对 1184 例 AL 患者进行分型急性髓系白血病 (AML)834 例, 其中急性髓细胞白血病未成熟型 (M1)97 例急性髓细胞白血病部分成熟型 (M2)320 例急性早幼粒细胞性白血病 (M3)107 例急性粒单细胞性白血病 (M4)97 例急性单核细胞白血病 (M5)154 例急性红白血病 (M6)57 例急性巨核细胞性白血病 (M7)2 例 ; 急性淋巴细胞白血病 (ALL)350 例, 其中 1 例 ALL L1 327 例 ALL L2 22 例 ALL L3 按照疾病进程及转归情况将动态监测 1184 例患者的 2170 例次 LDH 水平进行分组 :AML 共 1486 例次, 其中初发组 834 例次缓解组 446 例次复发组 206 例次 ;ALL 共 684 例次, 其中初发组 350 例次缓解组 228 例次复发组 106 例次以正常体检人群 1550 名作为正常对照组, 均无血液系统及其他相关疾病, 其中男 891 名女 659 名, 年龄 3~86 岁本研究经四川大学华西医院伦理协会批准二血清 LDH 水平检测采集所有对象外周肘静脉血, 离心获取血清, 采用瑞士 RocheCobasc702 全自动生化分析仪及配套生化诊断试剂, 以光学连续监测法检测 AL 患者及正常对照者血清 LDH 水平三 CBC 计数流式细胞免疫分型骨髓形态学检查融合基因分析 1.CBC 计数采用 SysmexXE 2100 全自动血液分析仪 ( 日本 Sysmex 公司 ), 进行 CBC 计数常规显微镜镜检 2. 流式细胞免疫分型使用 BD 公司 FALSCanto 流式细胞仪及其配套的荧光标记抗体 (CD56 PE CD7 FITC CD19 PerCP) 及相应同型对照 3. 融合基因检测采用上海源奇生物医药科技有限公司的髓系白血病相关融合基因检测试剂盒 (PCR 荧光探针法 ) 及 RocheLightCycler480 荧光定量扩增仪检测四统计学方法采用 SPSS17.0 软件进行统计分析 LDH 数据呈偏态分布, 以中位数 (M)[25% 位数 (P 25 )~ 75% 位数 (P 75 )] 表示, 采用 K W 秩和检验与双变量相关分析检验水准 α=0.05,p<0.05 为差异有统计学意义结果一 AL 患者不同疾病进程期血清 LDH 水平比较初发组 LDH 水平为 (231.70~ )U/L 缓解组为 ( ~ )U/L 复发组为 ( ~ )U/L 正常对照组为 (169.00~ )U/L 各组之间比较差异均有统计学意义 (P<0.05) 见图 1 注 : 与正常对照组比较, P<0.05 图 1 AL 患者不同疾病期血浆 LDH 水平二髓系及淋巴系来源 AL 患者血清 LDH 水平比较比较 AML 和 ALL 各病程阶段 LDH 水平初发组中 AML 为 (224.00~709.00)U/L ALL 为 (274.00~ )U/L; 缓解组

3 624 检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No6. 中 AML 为 (150.00~220.75)U/L ALL 为 (162.25~257.00)U/L; 复发组中 AML 为 (170.50~344.00)U/L ALL 为 (213.25~942.75)U/L ALL 各组 LDH 水平均高于 AML 对应各组 (P<0.05) 见图 2 图 2 AML 和 ALL 患者不同疾病病程中 LDH 水平三初诊 AL 患者血清 LDH 水平与 AL 其他辅助检测指标的相关性分析分析 1184 例 AL 初发患者初发时 LDH 水平与相同疾病进程时期的红细胞计数 (RBC) 血红蛋白 (Hb) 含量白细胞计数 (WBC) 血小板计数 (PLT) 白血病细胞总胆红素 (TBil) 羟丁酸脱氢酶 (HBDH) 之间的关系, 结果见表 1 LDH 水平与 HBDH Hb WBC 骨髓涂片中白血病细胞百分数在 0.05 水平 ( 双侧 ) 相关, 其中 LDH 与 HBDH 明显相关 [ 相关系数 (r)=0.991],ldh 与 TBil RBC PLT 无明显相关性 (P>0.05) 四初诊 AML 患者血清 LDH 水平与细胞免疫分型错义表达的关系 834 例 AML 患者初诊时均进行了流式细胞免疫分型, 根据其白血病细胞表面分子表达情况将其分为无错义表达组错义表达 CD7 组错义表达 CD19 组错义表达 CD56 组 4 组 LDH 水平比较结果见表 2 有错义表达的 3 组 LDH 水平明显高于无错义表达组 (P<0.05) 表 1 初发 AL 患者血清 LDH 水平与其他 AL 指标的相关性分析 [M(P 25 ~P 75 )] 指标 LDH 水平 (U/L) P 值 r 值 LDH(U/L) (231.00~879.50) TBil(mmol/L) 11.10(8.00~17.30) HBDH(U/L) (199.00~748.00) RBC( /L) 2.42(1.95~3.06) Hb(g/L) 75.00(61.00~92.00) WBC( 10 9 /L) 8.46(2.59~37.69) PLT( 10 9 /L) 33.00(16.00~67.00) 骨髓白血病细胞百分数 70.00(42.00~85.00) 表 2 初发 AML 患者错意表达不同 CD 分子各组中血清 LDH 水平 [M(P 25 ~P 75 )] 组别例数 LDH(U/L) P 值无错意表达组 (171.00~465.50) - 错意表达 CD56 组 (303.25~835.25) 错意表达 CD7 组 (251.00~ ) 错意表达 CD19 组 (263.50~975.00) 五初诊 AL 患者融合基因表达情况与血清 LDH 水平的比较与分析根据白血病相关融合基因检测结果 (1184 例初诊 AL 患者有 1111 例进行融合基因检测 ) 将初诊 AL 患者分为融合基因 (-) 和其他 6 种基因 (+)7 组, 各组 LDH 水平见表 3 融合基因(-) 组 LDH 水平低于 AML1/ETO(+) 组 BCR/ABL (+) 组 CBFβ/MYH11(+) 组和 E2A PBX1(+) 组 (P 均 <0.05); 而 MLL AF4(+) 组 LDH 水平稍高于融合基因 (-) 组, 但差异无统计学意义 (P

4 检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No >0.05);PML/RARα(+) 组 LDH 水平稍低于融合基因 (-) 组, 差异无统计学意义 (P>0.05) 表 3 初发 AML 患者错意表达不同 CD 分子各组中血浆 LDH 水平组别例数 LDH(U/L) P 值融合基因 (-) 组 (172.00~489.00) AML1/ETO(+) 组 (323.00~ ) PML/RARα(+) 组 (169.75~272.00) CBFβ/MYH11(+) 组 (356.50~673.00) BCR/ABL(+) 组 (347.00~ ) E2A PBX1(+) 组 (614.00~ ) MLL AF4(+) 组 (235.00~293.00) 讨论基因突变导致的细胞增殖分化及凋亡途径异常是 AL 主要的发病基础 [6 9] AL 患者的白血病细胞具有肿瘤细胞的特征, 由于基因控制失调及通过细胞损伤能量代谢障碍等机制使 LDH 合成及释放增多, 血清中 LDH 活性增高另外, LDH 还参与了乳酸和丙酮酸之间的氧化还原反应 AL 不同时期糖代谢的异常也会影响 LDH 的水平本研究结果显示,AL 初发组血清 LDH 水平明显高于缓解组及正常对照组, 表明 LDH 可反映患者白血病病情严重程度的负荷初发 AL 患者和治疗后复发的患者 LDH 水平均升高, 而化疗后缓解者 ( 包括完全缓解与部分缓解 )LDH 水平下降通过动态监测发现初发时血清 LDH 水平明显升高, 通过一段时间的治疗,AL 患者缓解后血清 LDH 水平下降, 而复发时再次升高这可能与不同疾病时期的肿瘤细胞负荷相关 AL 初发期时大量白血病细胞浸润造血系统, 同时肿瘤细胞的破坏和凋亡增加, 大量红细胞崩解, 细胞内离子及代谢产物如血钾血尿酸 LDH 等大量进入血液, 引起代谢异常及电解质紊乱, 最终导致肿瘤溶解综合征 (TLS) [10] 治疗过程中随着肿瘤细胞的减少, 血清 LDH 水平随之下降因此, 血清 LDH 可作为反映肿瘤细胞增殖快肿瘤负荷大的重要指标, 且血清 LDH 的下降也是肿瘤细胞溶解率下降和疾病转归的一个明显标志本研究结果显示, 初发 AL 中 AML 和 ALL 患者 LDH 水平中位数分别为和 U/L, ALL 患者 LDH 水平明显高于 AML 患者 (P< [11] 0.05) Yi 等发现血清 LDH 水平与急性 T 细胞白血病患者骨髓血管增生程度呈正相关, 且与肿瘤侵袭性及耐药发生相关白血病细胞具有迁徙能力, 这种能力有助于白血病细胞进入周围血液或组织形成浸润病灶, 其中淋巴系统白血病细胞表现出更强的穿透基质, 甚至血脑屏障的能力 [12 13] 因此,ALL 的迁徙能力及髓外浸润趋势比 AML 更强据此我们推测 ALL 患者高 LDH 水平与其肿瘤细胞本身易于侵袭周围血, 导致外周血红细胞破坏增多相关 LDH 与辅助诊断 AL 的相关指标如 HBDH Hb WBC 骨髓涂片中白血病细胞百分数相关 LDH 水平的高低与骨髓细胞涂片中白血病细胞含量呈正相关, 进一步证实了血清 LDH 水平与肿瘤细胞负荷呈正相关不同类别的白血病 CD 抗原的鉴别与白血病的病情诊断疗效病情转归和预后有密切关系 [14] 其中较为明确的有错义表达 CD56 CD7 的 AML 患者预后较差 [15], 而错义表达 CD19 的 AML 患者预后良好 [16] 本研究分析比较了上述 3 种与预后密切相关的错义表达以及与无错义表达的 AML 患者 LDH 水平结果显示错义表达 CD56 CD19 CD7 患者的 LDH 水平均明显高于无错义表达的患者这在解释 LDH 水平与白血病细胞表面 CD 抗原错义表达所代表的疾病预后的关系上显示出一定的矛盾因此需要进一步的大样本量的生存分析来明确两者在预后评估方面的优劣 AL 患者常见克隆型染色体异常, 其融合基因

5 626 检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No6. 具有重要的预后意义, 也能够显示与白血病转化和增殖有关的分子损伤位点 [17] AML 中常见的遗传学异常包括 AML1/ETO PML/RARα CBFβ/ MYH11, 如 t(8;21) 是 AML 中一种常见的染色体易位, 其形成的 AML1 ETO 融合蛋白可以增强造血干细胞的自我更新能力并使分化受阻, 从而促进白血病发生,t(8;21) 阳性 AML 患者提示预后良好 [18] ;PML/RARα 在急性早幼粒细胞白血病 (APL) 中阳性率极高,CBFβ/MYH11 是由于 inv (16) 产生, 二者均提示预后较好 [18 21] BCR/ ABL E2A PBX1 MLL AF4 是 ALL 中常见的遗传学异常, 均显示较差的预后 [22 24] 本研究评估常见 6 种白血病融合基因, 发现多数融合基因与 LDH 水平的变化趋势有较为密切的关联, 表达 AML1/ETO CBFβ/MYH11 BCR/ABL 的 AL 患者初发期血清 LDH 水平明显高于融合基因 (-) 组 ;PML/RARα(+) 组 LDH 水平低于融合基因 (-) 组, 但差异无统计学意义 (P>0.05);E2A PBX1(+) MLL AF4(+) 因病例量过少, 未纳入分析但是此 LDH 水平变化与白血病融合基因所提示的预后无明显的一致性综上所述, 连续动态监测血清 LDH 水平简便快捷, 有利于对 AL 患者的辅助诊断疾病分期及疗效评估 [25 26] 为了明确 LDH 水平与 AL 预后的关系, 我们将继续加强进一步的长期跟踪随访参考文献 [1] EsteyE,D hnerh.acutemyeloidleukaemia[j]. Lancet,2006,368(9550): [2] ChenCY,ChengA,HuangSY,etal.Clinicaland microbiologicalcharacteristicsofperianalinfectionsin adultpatientswithacuteleukemia[j].plosone, 2013,8(4):e [3] ShimaT,MiyamotoT,KikushigeY,etal.Quantitationof hematogonesatthetimeofengraftmentisauseful prognosticindicatorinalogeneichematopoieticstem celtransplantation[j].blood,2013,121(5): [4] TengCL,YoungJH,HsuSL,etal. Lactate dehydrogenase,notvascularendothelialgrowthfactor orbasicfibroblastgrowthfactor,positivelycorelates tobonemarowvascularityinacutemyeloidleukemia [J].JClinMedAsoc,2006,69(11): [5] WimazalF,SperWR,KundiM,etal.Prognostic value of lactate dehydrogenase activity in myelodysplasticsyndromes[j].leukres,2001,25 (4): [6] SatohY,MatsumuraI,TanakaH,etal.C terminal mutation ofrunx1 atenuates the DNA damage repairresponse in hematopoietic stem cels[j]. Leukemia,2012,26(2): [7] ChouFS,GriesingerA,WunderlichM,etal.The thrombopoietin/mpl/bcl xlpathwayisesentialfor survivaland self renewalin human preleukemia inducedbyaml1 ETO[J].Blood,2012,120(4): [8] RennevileA,BoiselN,NibourelO,etal.Prognostic significanceofdna methyltransferase3a mutations incytogeneticalynormalacutemyeloidleukemia:a studybytheacuteleukemiafrenchasociation[j]. Leukemia,2012,26(6): [9] UrayamaKY,Chokkalingam AP,ManabeA,etal. Curentevidenceforaninheritedgeneticbasisof childhoodacutelymphoblasticleukemia[j].intj Hematol,2013,97(1):3 19. [10] McBrideA,WesterveltP.Recognizingandmanaging the expanded risk of tumor lysis syndrome in hematologicandsolidmalignancies[j].jhematol Oncol,2012,5:75. [11] YiJH,Kim JH,BaekKK,etal.ElevatedLDH and paranasalsinusinvolvementareriskfactorsforcentral nervous system involvement in patients with peripheralt cellymphoma[j].annoncol,2011, 22(7): [12] Martínez LapercheC,Gómez GarcíaAM,Lassaleta?,etal. Detection ofoccultcerebrospinalfluid involvementduringmaintenancetherapyidentifiesa groupofchildrenwithacutelymphoblasticleukemia athighriskforrelapse[j].amjhematol,2013,88 (5): [13] PortelCA,Sweetenham JW.Adultlymphoblastic lymphoma[j].cancerj,2012,18(5): [14] AlvesGV,FernandesAL,FreireJM,etal.Flow cytometry immunophenotyping evaluation in acute lymphoblastic leukemia: corelation to factors afectingclinicoutcome[j].jclinlabanal,2012, 26(6): [15] ChenSW,LiCF,ChuangSS,etal.Aberantco expresionofcd19andcd56assurogatemarkersof acutemyeloidleukemiaswitht(8;21) intaiwan [J].IntJLabHematol,2008,30(2): [16] AbdelhaleemM.Frequentbutnonrandom expresion

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检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No 的化疗方案或进行骨髓移植有着重要的临床意义 [3] 目前常规用于 AL 诊断与预后评估的实验室指标包括外周血全血细胞 (CBC) 计数 骨髓涂片细胞形态学检查

检验医学 2014 年 6 月第 29 卷第 6 期 LaboratoryMedicine,June2014,Vol29.No 的化疗方案或进行骨髓移植有着重要的临床意义 [3] 目前常规用于 AL 诊断与预后评估的实验室指标包括外周血全血细胞 (CBC) 计数骨髓涂片细胞形态学检查