截瘤達錠150公絲，500公絲

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暖丹
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1 截瘤達錠 150 公絲 500 公絲 Xeloda TM Tablets 150mg 500mg Capecitabine 細胞生長抑制劑組成有效成主分成分 :Capecitabine 膜衣錠 150 和 500 公絲性質和效用作用機轉 Capecitabine 是 fluoropyrimidine carbamate 的衍生物, 為口服的腫瘤活化性及選擇性細胞毒性劑在體外 capecitabine 並無細胞毒性, 但在體內會轉換成為具細胞毒性的 5-fluorouracil (5-FU), 其會進一步被代謝 5-FU 優先在腫瘤部位經由腫瘤血管生成因子 (tumour-associated angiogenic factor),thymidine phosphorylase (dthdpase) 的催化而形成, 因此將健康組織暴露在全身性 5-FU 的機會減到最低 Capecitabine 轉換成 5-FU 之酵素性生物轉換過程, 使腫瘤細胞中有較高之 5-FU 濃度結腸直腸癌病患 (N=8) 給予口服 capecitabine 後,5-FU 在結腸直腸腫瘤的濃度是鄰近組織的 3.2 倍 ( 範圍從 0.9 至 8.0) 5-FU 在腫瘤的濃度是血漿的 21.4 倍 ( 範圍從 3.9 至 59.9), 而 5-FU 在健康組織的濃度是血漿的 8.9 倍 ( 範圍從 3.0 至 25.8) 在原發結腸直腸腫瘤中的 thymidine 磷氧基酶活性 4 倍高於鄰近正常組織中的活性其他研究顯示幾種人類腫瘤例如乳癌胃癌結腸直腸癌子宮頸癌和卵巢癌相較於相對的正常組織有很高的 thymidine 磷氧基酶活性 ( 將 5 -DFUR [5'-deoxy-5-fluorouridine] 轉換成 5-FU) 正常和腫瘤細胞均將 5-FU 代謝成 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) 和 5-fluorouridine triphosphate (FUTP), 這些代謝物利用二種不同的機制傷害細胞第一,FdUMP 與葉酸輔因子 N methylenetetrahydrofolate 結合至 thymidylate 合成 1

2 酶 (TS) 形成共價結合的三元複合物, 這個結合抑制 uracil 形成 thymidylate, 而 thymidylate 是在 DNA 合成時所必須的 thymidine triphosphate 的必須前驅物, 因此此化合物缺乏可以抑制細胞分裂第二, 在 RNA 合成時, 核轉錄酵素會錯誤地將 FUTP 嵌入, 取代原本的 uridine triphosphate (UTP), 此代謝的錯誤可以干擾 RNA 形成的進行和蛋白質合成療效結腸直腸癌從二個完全相同設計多中心隨機控制性第三階段的臨床試驗中所得之數據, 將 Xeloda 視為轉移性結腸直腸癌的第一線用藥在這些試驗中, 隨機分配 603 位病人給予 Xeloda (1250 毫克 / 平方公尺, 每天二次共 2 週, 之後休息 1 週, 以 3 週為一個治療循環 ); 隨機分配 604 位病人給予 5-FU 和 leucovorin (Mayo 療程 : 靜脈注射 leucovorin 20 毫克 / 平方公尺, 之後靜脈注射 5-FU 425 毫克 / 平方公尺, 於第一天至第五天, 以 28 天為一個治療循環 ) 在所有隨機的族群中, 整體客觀反應率 ( 試驗主持人評估 ) 為 25.7% (Xeloda) 比 16.7% (Mayo 療程 );p< 到病程惡化前的平均時間為 140 天 (Xeloda) 比 144 天 (Mayo 療程 ) 平均存活期為 392 天 (Xeloda) 比 391 天 (Mayo 療程 ) 乳癌從一個多中心隨機控制性第三階段的臨床試驗中所得之數據, 支持可用於治療對包括一種 anthracycline 的細胞毒性化學療法失敗的局部惡化或轉移性乳癌病人在這試驗中, 隨機分配 255 位病人給予 Xeloda (1250 毫克 / 平方公尺, 每天二次共 2 週, 之後休息 1 週 ) 和 docetaxel(75 毫克 / 平方公尺, 靜脈輸注 1 小時, 每 3 週一次 ); 隨機分配 256 位病人給予 docetaxel 單獨治療 (100 毫克 / 平方公尺, 靜脈輸注 1 小時, 每 3 週一次 ) Xeloda 和 docetaxel 併用組的存活較 docetaxel 高 (p=0.0126) 中間的存活期為 442 天 (Xeloda+docetaxel) 比 352 天 (docetaxel 單獨治療 ) 在所有隨機的族群中, 整體客觀反應率 ( 試驗主持人評估 ) 為 41.6% (Xeloda+docetaxel) 比 29.7% 2

3 (docetaxel 單獨治療 );p= 在 Xeloda 和 docetaxel 併用組其到病程惡化或死亡的時間較 docetaxel 組長 (p<0.001), 且到病程惡化前的中間的 (median) 時間為 186 天 (Xeloda+docetaxel) 比 128 天 (docetaxel 單獨治療 ) 從二個多中心第二階段的臨床試驗數據, 支持可使用 Xeloda 單一療法治療對包括一種 taxane 和一種 anthracycline 的化學療法失敗或不建議進一步以 anthracycline 治療的局部惡化或轉移性乳癌病人在這些試驗中, 全部 236 病人給予 Xeloda (1250 毫克 / 平方公尺, 每天二次共 2 週, 之後休息 1 週 ) 整體客觀反應率( 試驗主持人評估 ) 為 20%( 第一個試驗 ) 和 25%( 第二個試驗 ) 到病程惡化前的中間的時間為 93 天和 98 天, 中間的存活期為 384 天和 373 天藥物動力學吸收口服投予後,capecitabine 快速且廣泛地被吸收, 之後大量轉變為代謝物 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) 和 5'-DFUR 和食物一起服用時, 會減緩 capecitabine 的吸收速率, 但 5'-DFUR 及其後之代謝物 5-FU 的曲線下面積 (AUCs) 值只受到些微影響在飯後給予劑量 1250 毫克 / 平方公尺, 在第 14 天 capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU 和 FBAL 的最高血漿濃度 (C max, 微克 / 毫升 ) 分別為和 5.46 到最高血漿濃度的時間(t max, 小時 ) 分別為和 3.34 AUC 0 值, 微克小時 / 毫升為和 36.3 蛋白質結合體外人類血漿研究顯示 capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 和 5-FU 的蛋白結合率分別為 54% 10% 62% 和 10%, 主要是與白蛋白結合代謝 Capecitabine 首先由肝臟的 carboxylesterase 代謝為 5'-DFCR, 再經由主要位於肝臟和腫瘤組織的 cytidine deaminase 代謝為 5'-DFUR 5-FU 的形成優先在腫瘤部位經由腫瘤血管生成因子 dthdpase 的催化, 因此健康組織暴露在全身性 5-FU 的機會減到最低而 5-FU 的血漿 AUC 值比直接靜脈注射 5-FU ( 劑量 :600 毫克 / 平方公尺 ) 的 3

4 值低 6 至 22 倍 Capecitabine 的代謝物只在轉換成 5-FU 和其合成代謝物時才具有細胞毒性 ( 見性質和效果欄 ) 5-FU 更進一步經由 dihydroyrimidine dehydrogenase (DPD) 分解為無活性代謝物 dihydro-fluoruracil (FUH2) 5-fluoro-ureido-propionic acid (FUPA) 和 -fluoro- alanine(fbal), 其具有速率限制的性質排除 Capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU 和 FBAL 的排除半衰期 (t 1/2 ) 分別為和 3.23 評估 capecitabine 的藥動學, 採用劑量範圍為毫克 / 平方公尺 / 天在第 1 和第 14 天所測得的 capecitabine 5'-DFCR 及 5'-DFUR 參數值類似 5-FU 的 AUC 值在第 14 天增加 30%-35%, 但之後並未持續增加 ( 第 22 天 ) 在治療劑量時, 除了 5-FU 外,capecitabine 及其代謝物的藥動學與劑量成比例改變口服後 capecitabine 的代謝物主要經由尿液排泄尿液中含 95.5% 的口服 capecitabine 劑量 ; 經由糞便排泄的量很少 (2 6%) 排泄於尿液的主要代謝物為 FBAL, 其為 57% 的給予劑量約 3% 的給藥劑量以原型藥排泄於尿液中合併治療第一階段試驗評估 Xeloda 對 docetaxel 或 paclitaxel 藥動學的影響及反之, 顯示 Xeloda 對 docetaxel 或 paclitaxel 藥動學 (C max 和 AUC) 沒有影響且 docetaxel 或 paclitaxel 對 5'-DFUR(capecitabine 的最重要代謝物 ) 的藥動學也沒有影響特殊族群的藥物動力學在 505 位結腸直腸癌病人給予 Xeloda 1250 毫克 / 平方公尺, 每天二次治療後, 分析其族群的藥動學, 發現性別有或沒有存在肝轉移 Karnofsky Performance Status 總膽紅素血清蛋白 ASAT 和 ALAT 對 5'-DFUR 5-FU 和 FBAL 的藥動學沒有統計學上有意義的影響因肝轉移而造成之肝功能受損病患在因肝轉移而造成之輕度至中度肝功能受損癌症病患中觀察到其對 capecitabine 的生物活化作用和對藥動學並沒有臨床上有意義的影響 ( 見特殊劑量指示用法欄 ) 4

5 目前尚未有嚴重肝功能受損病患的藥動學資料腎功能受損病患在輕度至嚴重腎功能受損癌症病患的藥動學研究中, 沒有證據顯示肌酐酸清除率的原型藥和 5-FU 的藥動學有影響發現肌酐酸清除率會影響 5'-DFUR( 當肌酐酸清除率降低 50% 時,AUC 增加 35%) 和 FBAL( 當肌酐酸清除率降低 50% 時,AUC 增加 114%) 的全身暴露量 FBAL 是不具抗分裂增殖活性的代謝物 ;5'-DFUR 是 5-FU 的直接先驅物 ( 見特殊劑量指示用法欄 ) 老年病患根據病患群的藥動學分析, 包括廣泛的病患年齡層 (27 到 86 歲 ) 和包括 234 (46%) 位病患超過或等於 65 歲, 發現年齡對 5'-DFUR 及 5-FU 的藥動學沒有影響 FBAL 的 AUC 值隨著年齡而增加 ( 年齡增加 20% 導致 FBAL 的 AUC 值增加 15%), 但此增加似乎是由於腎功能改變所引起 ( 見腎功能受損病患欄 ) 種族根據 455 位白種人病患 (90.1%) 22 位黑種人病患 (4.4%) 和 28 位其他種族或 ethnicity (5.5%) 族群的藥動學分析, 黑種人病患的藥動學與白種人病患相比並無不同適應症 Xeloda 與 docetaxel 併用於治療對 anthracycline 化學治療無效之局部晚期或轉移性乳癌病患 Xeloda 亦可單獨用於對紫杉醇 (taxane) 及 anthracycline 化學治療無效, 或無法使用 anthracycline 治療之局部晚期或轉移性乳癌病患 Xeloda 可作為治療轉移性結腸直腸癌的第一線用藥用法和用量標準劑量 Xeloda 的建議劑量為 1250 毫克 / 平方公尺每天二次 ( 早上和晚上 ; 相等於每天總劑量 2500 毫克 / 平方公尺 ) 共 14 天, 之後休息 7 天 Xeloda 錠劑應於飯後 30 分鐘內與水一起吞服在併用 docetaxel 時,Xeloda 的建議劑量為 1250 毫克 / 平方公尺每 5

6 天二次共 2 週, 之後休息 1 週, 和 docetaxel 的劑量為 75 毫克 / 平方公尺, 靜脈輸注 1 小時, 每 3 週一次病人接受 Xeloda 併用 docetaxel 時, 根據 docetaxel 的說明, 預先用藥應在給予 docetaxel 前開始依據體表面積計算 Xeloda 的劑量如下 : 表 1 計算後 Xeloda 的劑量, 標準起始劑量劑量 1250 毫克 / 平方公尺 / 每天二次早上需服用的錠劑數目晚上需服用的錠劑數目體表面積每次給予劑量 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg ( 平方公尺 ) ( 毫克 ) 治療期間劑量調整由於 Xeloda 治療所引起的毒性可利用症狀治療和 / 或調整 Xeloda 劑量 ( 中斷治療或降低劑量 ) 來控制產生一級副作用時, 並不建議調整劑量若發生二或三級副作用時, 應中斷 Xeloda 的治療當副作用解除或減至一級時, 可回復原先所使用劑量或依據下表來調整劑量若出現四級副作用, 應停止或中斷治療, 直至副作用解除或降至一級時, 再以 50% 的原始劑量回復治療因毒性而減少的 capecitabine 劑量不應以他物取代或再回復 ; 反而病患應持續原先計畫的循環療程一旦降低劑量, 之後便不可再次增加劑量 ( 見警告和注意事項欄 ) 下表為 Xeloda 產生毒性時所建議的調整劑量 ( 依據 National Cancer Institute Canada Common Toxicity Criteria 分級,1994 年 12 月第一版 ) 表 2 Xeloda 單一治療時劑量降低計畫表毒性療程期間下次治療循環時之劑量調整 6

7 NCIC 分級 * (% 的起始劑量 ) 第 1 級維持劑量維持劑量第 2 級第一次出現中斷治療, 直到緩解至 0-1 級 100 % 第二次出現中斷治療, 直到緩解至 0-1 級 75 % 第三次出現中斷治療, 直到緩解至 0-1 級 50 % 第四次出現永久停用第 3 級第一次出現中斷治療, 直到緩解至 0-1 級 75 % 第二次出現中斷治療, 直到緩解至 0-1 級 50 % 第三次出現永久停用第 4 級第一次出現永久停用或在醫師認為繼續治療仍有利病患的情況下, 應中斷治療直至緩解至 0-1 級後再回復治療 50 % * 參照 National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria, 但手足症候群不列入其中 ( 見注意事項欄 ) 下表為當 Xeloda 併用 docetaxel 產生毒性時所建議的調整劑量 : 表 3 Xeloda 併用 docetaxel 治療時劑量降低計畫表毒性 NCIC 分級 * 第一次出現第 2 級第 3 級第 4 級第 2 級在 Xeloda 治療 14 天期間出現 : 中斷 Xeloda 治療, 直到緩解至 0-1 級在此期間可再以相同 Xeloda 劑量開始治療在治療期間停用 Xeloda 時, 不可用他物取代可能時應對毒性進行預防性治療第 2 級在 Xeloda 治療 14 天期間出現 : 中斷 Xeloda 治療, 直到緩解至 0-1 級在此期間可再以相同 Xeloda 劑量開始治療在治療期間停用 Xeloda 時, 不可用他物取代可能時應對毒性進行預防性治療中斷治療除非醫師認為持續對病人以 50% 的原始劑量治療是最好的下一次 Xeloda/docetaxel 治療前第 2 級仍持續時 : 延遲治療直到緩解下一次 Xeloda/docetaxel 治療前第 3 級仍持續時 : 延遲治療直到緩解 7

8 至 0-1 級, 之後以 100% 原始 Xeloda 和 docetaxel 劑量繼續治療可能時應對毒性進行預防性治療至 0-1 級對於在治療期任何時間出現第 3 級的病人, 緩解至 0-1 級後, 接下去的療程應以 75% 的原始 Xeloda 劑量和 55 毫克 / 平方公尺的 docetaxel 繼續可能時應對毒性進行預防性治療相同毒性第二次出現第 2 級在 Xeloda 治療 14 天期間出現 : 中斷 Xeloda 治療, 直到緩解至 0-1 級在此期間, 可再以 75% 的 Xeloda 劑量開始治療在治療期間停用 Xeloda 時, 不可用他物取代可能時應對毒性進行預防性治療下一次 Xeloda/docetaxel 治療前第 2 級仍持續時 : 延遲治療直到緩解至 0-1 級對於在治療期任何時間第 2 次出現第 2 級的病人, 緩解至 0-1 級後, 接下去的療程應以 75% 的原始 Xeloda 劑量和 55 毫克 / 平方公尺的 docetaxel 繼續可能時應對毒性進行預防性治療第 3 級在 Xeloda 治療 14 天期間出現 : 中斷 Xeloda 治療, 直到緩解至 0-1 級在此期間可再以 50% 的 Xeloda 劑量開始治療在治療期間停用 Xeloda 時, 不可用他物取代可能時應對毒性進行預防性治療下一次 Xeloda/docetaxel 治療前第 3 級仍持續時 : 延遲治療直到緩解至 0-1 級對於在治療期任何時間出現第 3 級的病人, 緩解至 0-1 級後, 接下去的療程應以 50% 的原始 Xeloda 劑量繼續並停用 docetaxel 可能時應對毒性進行預防性治療停止治療相同毒第 2 級在 Xeloda 治療 14 停止治療 8

9 性第三次出現天期間出現 : 中斷 Xeloda 治療, 直到緩解至 0-1 級在此期間可再以 50% 的 Xeloda 劑量開始治療在治療期間停用 Xeloda 時, 不可用他物取代可能時應對毒性進行預防性治療下一次 Xeloda/docetaxel 治療前第 2 級仍持續時 : 延遲治療直到緩解至 0-1 級對於在治療期任何時間出現第 2 級的病人, 緩解至 0-1 級後, 接下去的療程應以 50% 的原始 Xeloda 劑量繼續並停用 docetaxel 可能時應對毒性進行預防性治療相同毒停止治療性第四次出現 * 參照 National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria, 但手足症候群不列入其中 ( 見注意事項欄 ) 併用 docetaxel 時特殊劑量調整如沒有敘述於需要特殊劑量調整的狀況, 應依據上述的一般劑量調整計畫來調整 Xeloda 和 / 或 docetaxel 劑量對於不會變嚴重或威脅生命的毒性, 例如掉髮味覺改變指 ( 趾 ) 甲改變, 治療可以相同劑量繼續, 不需降低劑量或中斷治療在一個治療週期的開始時, 若需延遲不管是 docetaxel 或 Xeloda 的治療, 兩者 docetaxel 和 Xeloda 均應同時延遲, 直到兩個藥物均符合開始治療的條件如 docetaxel 已被中斷, 當 Xeloda 符合開始治療的條件時可重新開始 Xeloda 的治療血液學 : 僅當嗜中性白血球數大於等於 1.5 x 10 9 / 升 (0-1 級 ) 時, 才可以重新開始治療病人有嗜中性白血球減少症且值小於 0.5 x 10 9 / 升 (4 級 ) 超過 1 星期, 或有嗜中性白 9

10 血球減少症併發燒 (>38 ) 時,docetaxel 劑量應從 75 毫克 / 平方公尺降低至 55 毫克 / 平方公尺如 docetaxel 劑量在 55 毫克 / 平方公尺, 病人發生第 4 級嗜中性白血球減少症或嗜中性白血球減少症併發燒, 應中斷 docetaxel 的治療當病人的基礎嗜中性白血球數目低於 1.5 x 10 9 / 升和 / 或血小板數目低於 1.0 x 10 9 / 升時, 不能併用 Xeloda 和 docetaxel 治療過敏反應 : 病人出現嚴重過敏反應 ( 低血壓且血壓降低超過 20 毫米汞柱或支氣管痙攣或全身性出疹 / 紅斑 ) 時, 應立即停止治療且給予適當處理這些病人不應再給予會引起過敏的藥物周邊神經病變 : 若是第一次出現 2 級毒性, 降低 docetaxel 劑量至 55 毫克 / 平方公尺如出現 3 級毒性, 中斷 docetaxel 的治療在此兩種狀況下, 依照上述計畫調整 Xeloda 的劑量體液滯留 : 應密切監測可能與 docetaxel 有關的嚴重毒性 (3 或 4 級 ) 如胸膜滲液心包滲液或腹水萬一出現這些毒性時, 應中斷 docetaxel 的治療, 但可以繼續 Xeloda 的治療而不需調整劑量肝臟受損 : 不應給予血清膽紅素超過上限的病人 docetaxel 當 ASAT ALAT 和 / 或鹼性磷酸酶出現不正常值時, 應依下表調整 docetaxel 的劑量 : 表 4 對 docetaxel 劑量的調整 ASAT 和 / 或 ALAT 值鹼性磷酸酶值 Docetaxel 劑量調整 1.5 x UNL 和 5 x UNL 不需調整劑量 >1.5 x UNL x UNL 和 2.5 x UNL 不需調整劑量 >2.5 x UNL - 5 x UNL 和 2.5 x UNL 降低 25% ( 不低於 55 毫克 / 平方公尺 ) >1.5 x UNL - 5 x UNL 和 >2.5 x UNL - 5 x UNL 降低 25% ( 不低於 55 毫克 / 平方公尺 ) >5 x UNL 或 >5 x UNL( 除非在缺乏任何肝臟異常時有骨轉移存在 ) 延遲給藥最久至 2 星期, 如果沒有回復, 停用 docetaxel 在一治療週期中一旦降低 docetaxel 的劑量, 不建議在之後的週期再降低其劑量, 除非觀察到以上參數值更低在降低 docetaxel 的劑量後, 萬一肝功能恢復, 可再將 10

11 docetaxel 的劑量調整回先前的劑量脫水 : 應預防發生脫水, 一旦發生應立即處理病人有厭食無力噁心嘔吐或腹瀉時, 可能很快轉變成脫水如發生 2 級 ( 或更高 ) 脫水, 應立即中斷 Xeloda 的治療並處理脫水現象直到病人恢復和任何會促進脫水的原因去除或在控制中, 才可再開始治療配合上述原則, 對存在那些會促進脫水不良事件的病人, 應給予劑量調整降低 Xeloda 劑量至 75% 和 50% 對於服用 Xeloda 單一治療或 Xeloda 併用 docetaxel 的病人, 下表為根據體表面積計算在降低 75% 和 50% 時的劑量 : 表 5 計算後的 Xeloda 劑量, 降低至標準起始劑量的 75% 劑量 1250 毫克 / 平方公尺 / 每天二次早上需服用的錠劑數目晚上需服用的錠劑數目體表面積每次給予劑量 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg ( 平方公尺 ) ( 毫克 ) 表 6 計算後的 Xeloda 劑量, 降低至標準起始劑量的 50% 劑量 1250 毫克 / 平方公尺 / 每天二次早上需服用的錠劑數目晚上需服用的錠劑數目體表面積每次給予劑量 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg ( 平方公尺 ) ( 毫克 )

12 特殊劑量指示用法因肝轉移而造成之肝功能受損病患因肝轉移而造成之輕度至中度肝功能受損的病患不需調整起始劑量但應小心監測此類病患 ( 見藥物動力學及注意事項欄 ) 目前尚未有嚴重肝功能受損病患的研究報告腎功能受損病患中度腎功能受損的病患 ( 肌酐酸清除率毫升 / 分 [Cockroft 和 Gault]) 在最基礎腎功能受損狀況時, 建議降低劑量至 75% 的起始劑量在輕度腎功能受損的病患 ( 肌酐酸清除率毫升 / 分 ), 建議不需要調整起始劑量小心監測及如病患產生 2 3 或 4 級不良事件時建議立即中斷治療, 之後服用的劑量依上述的表格調整 ( 見特殊族群的藥物動力學欄 ) 對於中度腎功能受損病患的劑量調整建議, 單一治療和合併治療均遵守, 劑量的計算請見表 5 孩童 : 尚未建立 Xeloda 用於孩童的安全性及有效性老年病患 :Xeloda 單一治療時不需調整起始劑量然而在 80 歲以上的病人比年輕病患較常出現與治療相關的嚴重 3 或 4 級不良事件建議小心監測老年病人在以 Xeloda 併用 docetaxel 治療的 60 歲或以上老年病患中, 顯示與其治療相關的 3 和 4 級不良事件發生率及與治療相關嚴重不良事件發生率有增加現象 60 歲或以上老年病患併用 Xeloda 和 docetaxel 治療時, 建議降低 Xeloda 的起始劑量至 75%(950 毫克 / 平方公尺每天二次 ) 劑量計算請見表 5 禁忌 Xeloda 禁用於對 capecitabine 或任何其他成份過敏之病患 Xeloda 禁用於對 fluoropyrimidine 治療曾出現嚴重及非預期反應之病患或已知對 fluorouracil 過敏之病患如同其他 fluoropyrimidine,xeloda 禁用於已知缺乏 DPD 的病人 Xeloda 不可與 sorivudine 或其化學類似物併用, 例如 brivudine( 見藥物交互作用欄 ) 12

13 Xeloda 禁用於嚴重腎功能受損 ( 肌酐酸清除率小於 30 毫升 / 分 ) 之病患 Docetaxel 的禁忌亦適用於 Xeloda 併用 docetaxel 治療時警語 Xeloda 可能導致腹瀉, 有時可能出現嚴重腹瀉第 2-4 級腹瀉的平均第一次發作時間為 31 天, 且第 3 或 4 級腹瀉的平均發作時間為 4.5 天應小心監測有嚴重腹瀉的病患, 若出現脫水時, 應補充液體及電解質若發生第 2 3 或 4 級腹瀉時, 應立即中斷給予 Xeloda, 直到腹瀉解除或降至 1 級而第 3 或 4 級腹瀉時, 應降低之後服用 Xeloda 的劑量 ( 見劑量和給藥方式欄 ), 且應僅快給予標準止瀉治療 ( 例如 loperamide) 注意事項以 Xeloda 治療的病患應小心監測毒性大部分不良事件為可逆性的且不需要永久停止治療, 但可能需暫時停用或降低劑量 ( 見劑量和給藥方式欄 ) Xeloda 的心臟毒性與其他 fluorinated pyrimidine 相似, 其包括心肌梗塞心絞痛節律障礙 (dysrhythmias) 心臟停止心臟衰竭及心電圖改變這些不良事件較常見於有冠狀動脈疾病史的病患 5-fluorouracel 所引起的少見非預期性嚴重毒性 ( 例如口腔炎腹瀉嗜中性白血球減少症及神經毒性 ) 是歸因於 dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 活性的不足因此不可排除 DPD 活性降低與 5-fluorouracil 可能致命的毒性增加間的關聯性醫師應小心給予腎功能受損病患 Xeloda, 因如同在 5-FU 治療中所觀察到的, 中度腎功能受損 ( 肌酐酸清除率毫升 / 分 ) 的病患其與治療相關的 3 或 4 級不良事件的發生率較高中度腎功能受損的病患 ( 肌酐酸清除率毫升 / 分 [Cockroft 和 Gault]) 在最基礎腎功能受損狀況時, 建議降低劑量至 75% 的起始劑量在輕度腎功能受損的病患 ( 肌酐酸清除率毫升 / 分 ), 建議不需要調整起始劑量小心監測及如病患產生 2 3 或 4 級不良事件時建議立即中斷治療, 之後服用的劑量依上述的表格調整 13

14 對於歲接受 Xeloda 單一治療的結腸直腸癌病患, 其胃腸毒性之發生率與所有病患群類似 80 歲或 80 歲以上老年病患多數會出現 3 或 4 級的可逆性胃腸不良事件, 例如腹瀉噁心及嘔吐 ( 見特殊劑量指示用法欄 ) 在以 Xeloda 併用 docetaxel 治療的 60 歲或 60 歲以上老年病患中, 分析安全性數據顯示與其治療相關的 3 和 4 級不良事件發生率與治療相關嚴重不良事件發生率和由於不良事件於早期停止治療的發生率比小於 60 歲病人有增加現象 Xeloda 會導致手足症候群 ( 手掌 - 腳底的 erythrodysesthesia 或化學治療引起的肢體紅斑 ), 其為一種皮膚毒性 ( 平均開始發作時間為 79 天, 範圍從 11 至 360 天 ), 嚴重程度從 1 至 3 級第 1 級定義為麻木感覺遲鈍 / 感覺異常刺痛感手和 / 或足部紅斑和 / 或不會擾亂病患正常活動的不舒服感第 2 級之手足症候群定義為疼痛性紅斑及手和 / 或足部腫脹和 / 或影響病患每日活動的不舒服感第 3 級之手足症候群定義為濕性脫屑潰爛手和 / 或足部起水泡或嚴重疼痛和 / 或造成病患無法工作或從事每日活動的嚴重不舒服感如果發生 2 或 3 級之手足症候群時, 應中斷給予 Xeloda 直至不良事件解除或降至 1 級為止對於 3 級之手足症候群, 應降低之後服用 Xeloda 的劑量 ( 見劑量和給藥方式欄 ) Xeloda 會引起高膽紅素血症 (hyperbilirubinemia) 若膽紅素值因治療而增高大於 3.0 x ULN 時或肝臟氨基轉化酵素 (ALT AST) 因治療而增高大於 2.5 x ULN 時, 應立即中斷 Xeloda 的治療, 當膽紅素降低至等於小於 3.0 x ULN 時或肝臟氨基轉化酵素降低至等於小於 2.5 x ULN 時, 可能再重新開始治療肝功能受損的病患在使用 Xeloda 時應小心監測不是由於肝轉移而造成的肝受損或嚴重的肝功能受損對 Xeloda 分解的作用仍未知 ( 見藥物動力學及特殊劑量指示用法欄 ) 在一藥物交互作用的研究中給予 warfarin, 發現 S-warfarin 的平均 AUC 值有意義的增加 (+57%) 這些結果推測可能是由於 capecitabine 抑制細胞色素 P450 2C9 異酵素病人併用 Xeloda 和口服 coumarin- 衍生抗凝血劑治療時, 應密切監測其抗凝血劑反應 (INR 或凝血酶原時間 ) 且依此調整抗凝血劑用量 14

15 懷孕和授乳婦女目前尚未有 Xeloda 用於孕婦的研究, 但根據 Xeloda 的藥理及毒理特性, 若孕婦使用 Xeloda, 可能會對胎兒造成致命的傷害在動物的生殖毒性研究中,capecitabine 會引起胚胎死亡及畸胎, 而這些是 flroropyrimidine 衍生物的預期作用, 故應考慮到 capecitabine 可能是人類的致畸胎原 Xeloda 不應用於懷孕期間若於懷孕期使用 Xeloda 或於 Xeloda 治療期間懷孕, 必須告知病患藥物對胎兒可能的傷害有生育可能的婦女在接受 Xeloda 治療期間應避免懷孕目前未知此藥是否會分泌於乳汁中給予授乳小白鼠單一劑量 Xeloda 的研究中, 在乳汁中偵測到大量的 capecitabin 代謝物, 故在 Xeloda 治療期間應停止授乳副作用從臨床試驗所得的經驗 Xeloda 單一療法 : 下表為給予 Xeloda 期間,2 % 或以上的病患 (N=949) 因藥物而發生至少間接相關性的不良事件此安全性資料是從對乳癌女性病患 (N=319) 所做的四個第二階段臨床試驗及對罹患結腸直腸癌的男性及女性病患 (N=630) 所做的三個臨床試驗 ( 一個第二階段及兩個第三階段試驗 ) 中所得表 7: 在 949 位以 Xeloda 單一療法治療的病患中, 2 % 的病患出現至少間接與藥物相關之不良事件的總結身體系統 / 不良事件 Xeloda 1250 毫克 / 平方公尺 / 每天二次間歇性用藥 N = 949 所有級數 N 3 級 N 4 級 N 胃腸疾病腹瀉 470 (50) 107 (11) 18 (2) 噁心 412 (40) 35 (4) 嘔吐 261 (28) 31 (3) 3 (<1) 口腔炎 ( 所有 )* 238 (25) 38 (4) 1 (<1) 腹痛 112 (12) 28 (3) 1 (<1) 便祕 79 (8) 5 (1) 上腹痛 62 (7) 7 (1) 15

16 消化不良 55 (6) 1 (<1) 口乾 35 (4) 脹氣 36 (4) 1 (<1) 軟便 22 (2) 皮膚及皮下組織疾病手足症候群 503 (53) 151 (16) 皮膚炎 93 (10) 3 (<1) 皮膚乾燥 66 (7) 1 (<1) 紅斑性疹 57 (6) 1 (<1) 禿髮 47 (5) 搔癢症 32 (3) 2 (<1) 局部性脫皮症 18 (2) 皮膚色素過度沈積 32 (3) 1 (<1) 指 ( 趾 ) 甲疾病,NOS 23 (2) 一般性疾病疲倦 229 (24) 30 (3) 發熱 86 (9) 2 (<1) 虛弱 59 (6) 7 (1) 無力 36 (4) 6 (1) 四肢疼痛 36 (4) 1 (<1) 昏睡 28 (3) 1 (<1) 神經性疾病頭痛 52 (5) 4 (<1) 感覺異常 47 (5) 暈眩 ( 不包括 vertigo) 45 (5) 1 (<1) 味覺失常 41 (4) 2 (<1) 失眠 35 (4) 代謝及營養性疾病厭食 101 (11) 13 (1) 食慾降低 71 (7) 4 (<1) 脫水 54 (6) 20 (2) 4 (<1) 體重下降 32 (3) 眼睛疾病淚液分泌增加 58 (6) 結膜炎,NOS 27 (3) 眼睛刺痛 20 (2) 呼吸胸腔及縱隔性疾病呼吸困難 38 (4) 3 (<1) 咳嗽 18 (2) 1 (<1) 肌肉骨骼結締組織及骨骼疾病 16

17 背痛 24 (3) 肌肉疼痛 22 (2) 4 (<1) 關節疼痛 18 (2) 心臟疾病下肢水腫 35 (4) 血液及淋巴系統疾病貧血 21 (2) 3 (<1) 精神疾病憂鬱,NOS 18 (2) * 口腔炎黏膜發炎黏膜潰瘍口腔潰瘍在七個已完成的臨床試驗 (N = 949) 中, 小於 2% 的病患有與 Xeloda 至少間接相關的皮膚裂開的報導下列事件是 fluoropyrimidine 治療時的已知毒性且在七個臨床試驗 (N = 949) 中, 有小於 2% 的病患報告其與 Xeloda 至少間接相關 : 胃腸系統 : 與黏膜的發炎 / 潰瘍有關事件, 例如食道炎胃炎十二指腸炎結腸炎胃腸出血心臟系統 : 心窩疼痛, 包括心絞痛心肌症心肌缺血 / 梗塞心臟衰竭猝死心跳過快心房心律不整包含心房纖維性顫動和心室期外收縮 (extrasystoles) 神經系統 : 意識混亂腦部疾病小腦症狀例如運動失調發音困難平衡受損協調性異常感染 : 不良事件與骨髓抑制免疫系統危害和 / 或黏膜的瓦解如局部和致命的全身感染 ( 包括細菌病毒黴菌病因 ) 及敗血症相關血液學 : 骨髓抑制 ( 以不良事件被報告 ) 全部血球減少皮膚 : 光敏感反應放射線 recall 症候群指 ( 趾 ) 甲分離脆指 ( 趾 ) 甲指 ( 趾 ) 甲變色指 ( 趾 ) 甲營養不良一般性 : 胸痛在臨床試驗和上市後的使用經驗中, 有肝衰竭和膽汁滯鬱肝炎的報告, 其與 Xeloda 治療的因果關係尚未建立下表為 949 位病患中所觀察到不論與 Xeloda 治療是否有關的實驗檢驗異常現象表 8: 實驗檢驗異常現象 :Xeloda 單一療法 17

18 參數 Xeloda 1250 毫克 / 平方公尺 / 天間歇性用藥 N = 949 病人有第 3/4 級異常現象病人發現有任何等級從原先值惡化的現象病人發現從原先值有 1 或 2 級程度的惡化病人發現從原先值有 3 或 4 級程度的惡化血紅素降低嗜中性白血球減少顆粒性白血球減少淋巴球減少血小板減少膽紅素增加 ALAT (SGPT) 增加 ASAT (SGOT) 增加血清肌酐酸增加鹼性磷酸酶增加高血糖 Xeloda 和 docetaxel 合併療法 : 與 Xeloda 單一療法相關的副作用也可能發生在以併用 Xeloda 和 docetaxel 治療的病患中在第三階段的臨床試驗中, 對 anthracycline 治療失敗的乳癌病人, 以此合併療法治療時最常見與治療相關的副作用於下表在此試驗的比較組, 使用標準劑量的 docetaxel, 其與治療相關的副作用亦列出表 9: 以 Xeloda 和 docetaxel 合併療法治療的病患中, 5 % 的病患出現至少間接與藥物相關之不良事件的總結身體系統 / 不良事件 Xeloda 1250 毫克 / 平方公尺 / 每天 2 次和 docetaxel 75 毫克 / 平方公尺 /3 週 (N = 251) 所有級數 3/4 級 Docetaxel 100 毫克 / 平方公尺 /3 週所有級數 (N = 255) 3/4 級胃腸疾病口腔炎腹瀉噁心嘔吐便祕腹痛

19 消化不良 12-5 <1 上腹痛口乾皮膚及皮下組織疾病手足症候群 * 禿髮指 ( 趾 ) 甲疾病皮膚炎紅斑性疹 8 <1 4 - 指 ( 趾 ) 甲變色 6-4 <1 onycholysis 一般性疾病無力發熱 <1 疲倦虛弱四肢疼痛 9 <1 8 <1 昏睡疼痛神經性疾病味覺失常 15 <1 14 <1 感覺異常 11 < 暈眩 9-6 <1 頭痛 7 <1 8 1 周邊神經病變代謝及營養性疾病厭食食慾降低脫水體重下降眼睛疾病淚液分泌增加肌肉骨骼疾病肌肉疼痛關節疼痛背痛心臟疾病下肢水腫呼吸喉嚨疼痛 <1 19

20 呼吸困難 <1 咳嗽 6 <1 9 - 流鼻血 5 <1 5 - 感染口腔念珠菌症 6 <1 7 <1 * 僅有第 3 級表 10 實驗檢驗異常現象 :Xeloda 併用 docetaxel 病人有第 3/4 級異常現象病人發現有任何等級從原先值惡化的現象病人發現從原先值有 1 或 2 級程度的惡化病人發現從原先值有 3 或 4 級程度的惡化 Xeloda 1250 毫克 / 平方公尺和 docetaxel 75 毫克 / 平方公尺 /3 週 (N=251) 血紅素降低嗜中性白血球減少顆粒性白血球減少淋巴球減少血小板減少膽紅素增加 ALAT (SGPT) 增加 ASAT (SGOT) 增加血清肌酐酸增加鹼性磷酸酶增加高血糖 Docetaxel (100 毫克 / 平方公尺 /3 週 (N=255) 血紅素降低嗜中性白血球減少顆粒性白血球減少淋巴球減少血小板減少膽紅素增加 ALAT (SGPT) 增加 ASAT (SGOT) 增加血清肌酐酸增加鹼性磷酸酶增加

21 高血糖上市後使用經驗於上市後的使用經驗中已確認下列不良反應 : 非常少 : 淚管狹小 NOS 交互作用 Coumarin 類抗凝血劑 : 病患若同時服用 Xeloda 及 coumarin 衍生的抗凝血劑, 例如 warfarin 及 phenprocoumon, 曾有凝血參數值改變和 / 或出血的報告這些現象會在 Xeloda 開始治療後幾天內發生, 並持續幾個月, 甚至有少數病例是於停用 Xeloda 後一個月內發生在一臨床交互作用的研究中, 發現在給予 warfarin 單次劑量 20 毫克後, Xeloda 會增加 S-warfarin 的 AUC 值 57% 並伴隨 INR 值增加 91% 同時服用 coumarin 衍生的抗凝血劑和 Xeloda 的病患應定期接受監測以發現凝血參數值 (PT 或 INR) 的改變, 且依此調整抗凝血劑用量與細胞色素 P-450 的交互作用 : 沒有進行過正式的藥物交互作用研究關於 capecitabine 和其他已知會利用細胞色素 P-450 2C9 異酵素代謝的藥物應小心併用 Xeloda 和此類藥物 Phenytoin: 在 Xeloda 和 phenytoin 併用期間, 曾有 phenytoin 血漿濃度增加的報告沒有進行過和 phenytoin 的正式藥物交互作用研究, 但是其交互作用機轉推測是因 capecitabine 抑制 P-450 2C9 異酵素系統 ( 見 Coumarin 類抗凝血劑欄 ) 同時服用 phenytoin 和 Xeloda 的病患應定期監測 phenytoin 血漿濃度的增加藥物 - 食物的交互作用 : 在所有臨床試驗中, 病患皆於用餐後 30 分鐘內服用 Xeloda 因目前之安全性及有效性數據皆從與食物一起服用之結果所獲得, 故建議 Xeloda 與食物一起服用制酸劑 : 在癌症病患中研究含有氫氧化鋁及氫氧化鎂的制酸劑 (Maalox) 對 capecitabine 藥動學的影響結果顯示 Xeloda 及其代謝物 (5 DFCR) 的血漿濃度有些微增加, 但對三個主要代謝物 (5 DFUR 5-FU 及 FBAL) 沒有影響 21

22 Leucovorin: 在癌症病患中研究 leucovorin 對 capecitabine 藥動學的影響, 顯示 leucovorin 並不影響 capecitabine 及其代謝物之藥動學 Sorivudine 和類似物 : 文獻中曾提及 sorivudine 和 5-FU 間有臨床意義的藥物 - 藥物交互作用, 是導因於 sorivudine 抑制 dihydropyrimidine dehydrogenase 的活性此交互作用導致 fluoropyfimidine 的毒性增加而具潛在致命性, 因此,Xeloda 不可與 sorivudine 或其化學類似物併用, 例如 brivudine( 見禁忌欄 ) 過量急性過量的徵狀包括噁心嘔吐腹瀉 mucositis 胃腸刺激及出血和骨髓抑制過量的醫學處理應包括慣例的治療性和支持性醫療處理, 以改善當時出現的臨床症狀和避免可能的併發症安定性超過包裝上的保存期限請勿使用儲存注意事項亦可見於包裝包裝 150 公絲粒瓶裝 500 公絲粒瓶裝請置於小孩無法取得的地方本藥須由醫師處方使用截瘤達錠 150 公絲截瘤達錠 500 公絲衛署藥輸字第號衛署藥輸字第號 2001 年 9 月製造廠 :Made for F. Hoffmann-La Roche Ltd, CH-4070, Basel Switzerland. 藥地 By F. Hoffmann-La Roche Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, NJ 07110, USA. 商 : 羅氏大藥廠股份有限公司址 : 台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓 22

23 電話 :

005XEL02.doc

005XEL02.doc 150 500 Xeloda TM Tablets 150mg 500mg Capecitabine Capecitabine 150 500 Capecitabine fluoropyrimidine carbamate capecitabine 5-fluorouracil (5-FU) 5-FU (tumour-associated angiogenic factorthymidine phosphorylase