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1 Xeloda TM Tablets 150mg 500mg Capecitabine Capecitabine Capecitabine fluoropyrimidine carbamate capecitabine 5-fluorouracil (5-FU) 5-FU (tumour-associated angiogenic factorthymidine phosphorylase (dthdpase) 5-FU Capecitabine 5-FU 5-FU (N=8) capecitabine 5-FU 3.2 ( FU 21.4 ( )5-FU 8.9 ( ) thymidine 4 thymidine ( 5 -DFUR [5'-deoxy-5-fluorouridine] 5-FU 5-FU 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP5-fluorouridine triphosphate (FUTP) FdUMP N methylenetetrahydrofolate thymidylate (TS uracil thymidylate thymidylate DNA thymidine triphosphate RNA FUTP uridine triphosphate (UTP RNA Xeloda 603 Xeloda (1250 / FU leucovorin (Mayo leucovorin 20 / 5-FU 425 / 28 ( 25.7% (Xeloda16.7% (Mayo p< (Xeloda144 (Mayo ) 392 (Xeloda) 391 (Mayo anthracycline 255 Xeloda (1250 / 2 1 ) docetaxel(75 / (100 / 1 3 Xeloda docetaxel docetaxel (p=0.0126) 442 (Xeloda+docetaxel352 (docetaxel ( 41.6% (Xeloda+docetaxel29.7% (docetaxel p= Xeloda docetaxel docetaxel (p<0.001) (median 186 (Xeloda+docetaxel128 (docetaxel Xeloda taxane anthracycline anthracycline 236 Xeloda (1250 / 2 1 ) ( 20%( ) 25%( ) 93 1

2 capecitabine 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) 5'-DFUR capecitabine 5'-DFUR 5-FU (AUCs) 1250 / 14 capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU FBAL (C max / (t max ) AUC 0 / capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU 54% 10% 62% 10% Capecitabine carboxylesterase 5'-DFCR cytidine deaminase 5'-DFUR 5-FU dthdpase 5-FU 5-FU AUC 5-FU ( 600 / 6 22 Capecitabine 5-FU ( 5-FU dihydroyrimidine dehydrogenase (DPD) dihydro-fluoruracil (FUH2) 5-fluoro-ureido-propionic acid (FUPAα-fluoro-β alanine(fbal Capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU FBAL (t 1/ capecitabine / / 1 14 capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU AUC 14 30%-35% ( 22 ) 5-FU capecitabine capecitabine 95.5% capecitabine (2 6% FBAL 57% 3% Xeloda docetaxel paclitaxel Xeloda docetaxel paclitaxel (C max AUC docetaxel paclitaxel 5'-DFUR(capecitabine ) 505 Xeloda 1250 / Karnofsky Performance Status ASAT ALAT 5'-DFUR 5-FU FBAL capecitabine ( 5-FU 5'-DFUR( 50% AUC 35%FBAL( 50% AUC 114%) FBAL 5'-DFUR 5-FU ( ( (46%) 65 5'-DFUR 5-FU FBAL AUC ( 20% FBAL AUC 15% ( 455 (90.1% 22 (4.4%28 ethnicity (5.5%) 2

3 Xeloda docetaxel anthracycline Xeloda (taxaneanthracycline anthracycline Xeloda Xeloda 1250 / ( 2500 / 14 7 Xeloda 30 docetaxel Xeloda 1250 / 2 1 docetaxel 75 / 1 3 Xeloda docetaxel docetaxel docetaxel Xeloda 1 Xeloda 1250 / / 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg ( ) ( ) = = Xeloda / Xeloda ( ) Xeloda 50% capecitabine ( Xeloda ( National Cancer Institute Canada Common Toxicity Criteria Xeloda NCIC * (% ) % % % % % 3

4 4 50 % 0-1 * National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria ( Xeloda docetaxel 3 Xeloda docetaxel NCIC * 2 Xeloda 14 2 Xeloda 14 50% Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda/docetaxel Xeloda/docetaxel % 0-1 Xeloda docetaxel % Xeloda 55 / docetaxel 4

5 2 Xeloda 14 3 Xeloda 14 Xeloda Xeloda % Xeloda 50% Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda/docetaxel Xeloda/docetaxel % 75% Xeloda Xeloda docetaxel 55 / docetaxel 5

6 2 Xeloda 14 Xeloda % Xeloda Xeloda Xeloda/docetaxel % Xeloda docetaxel * National Cancer Institute of Canada Common Toxicity Criteria ( docetaxel Xeloda / docetaxel ( docetaxel Xeloda docetaxel Xeloda docetaxel Xeloda Xeloda 1.5 x 10 9 / ( x 10 9 / (4 ) 1 (>38 ) docetaxel 75 / 55 / docetaxel 55 / 4 docetaxel 1.5 x 10 9 / / 1.0 x 10 9 / Xeloda docetaxel ( 20 / 2 docetaxel 55 / 3 docetaxel Xeloda docetaxel (3 4 ) docetaxel Xeloda docetaxel ASAT ALAT / docetaxel 4 docetaxel ASAT / ALAT Docetaxel 6

7 =1.5 UNL =5 UNL >1.5 UNL - =2.5 UNL =2.5 UNL >2.5 UNL - =5 UNL =2.5 UNL 25% ( 55 / ) >1.5 UNL - =5 UNL >2.5 UNL - =5 UNL 25% ( 55 / ) >5 UNL >5 UNL( 2 ) docetaxel docetaxel docetaxel docetaxel 2 ( Xeloda Xeloda 75% 50% Xeloda Xeloda docetaxel 75% 50% 5 Xeloda 75% 1250 / / 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg ( ) ( ) = = Xeloda 50% 1250 / / 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg ( ) ( ) = =

8 ( ( / [Cockroft Gault]) 75% ( / ( 5 Xeloda Xeloda Xeloda docetaxel Xeloda docetaxel Xeloda 75%(950 / 5 Xeloda capecitabine Xeloda fluoropyrimidine fluorouracil fluoropyrimidine Xeloda DPD Xeloda sorivudine brivudine( Xeloda ( 30 / ) Docetaxel Xeloda docetaxel Xeloda Xeloda Xeloda ( ) ( loperamide Xeloda ( Xeloda fluorinated pyrimidine (dysrhythmias 5-fluorouracel ( ) dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 5-fluorouracil Xeloda 5-FU ( / ) 3 4 ( / [Cockroft Gault]) 75% ( / Xeloda ( Xeloda docetaxel

9 Xeloda ( - erythrodysesthesia ( ) / / 2 / / 3 / / 2 3 Xeloda 1 3 Xeloda ( Xeloda (hyperbilirubinemia) 3.0 x ULN (ALT AST 2.5 x ULN Xeloda 3.0 x ULN 2.5 x ULN Xeloda Xeloda ( warfarin S-warfarin AUC (+57% capecitabine P450 2C9 Xeloda coumarin- (INR ) Xeloda Xeloda Xeloda capecitabine flroropyrimidine capecitabine Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda Xeloda capecitabin Xeloda Xeloda Xeloda 2 % (N=949) (N=319 (N=630) ( ) Xeloda =2 % / Xeloda 1250 / / N = N (%) N (%) N (%) 470 (50) 107 (11) 18 (2) 412 (40) 35 (4) 261 (28) 31 (3) 3 (<1) ( )* 238 (25) 38 (4) 1 (<1) 112 (12) 28 (3) 1 (<1) 79 (8) 5 (1) 62 (7) 7 (1) 55 (6) 1 (<1) 35 (4) 36 (4) 1 (<1) 22 (2) 503 (53) 151 (16) 93 (10) 3 (<1) 66 (7) 1 (<1) 57 (6) 1 (<1) 9

10 47 (5) 32 (3) 2 (<1) 18 (2) 32 (3) 1 (<1) ( ) NOS 23 (2) 59 (6) 7 (1) 36 (4) 6 (1) 36 (4) 1 (<1) 28 (3) 1 (<1) 52 (5) 4 (<1) 47 (5) ( vertigo) 45 (5) 1 (<1) 41 (4) 2 (<1) 35 (4) 54 (6) 20 (2) 32 (3) (11) (7) (24) (9) (1) (<1) (3) (<1) 4 (<1) 58 (6) 20 (2) NOS 27 (3) 38 (4) 3 (<1) 18 (2) 1 (<1) 24 (3) 22 (2) 18 (2) 4 (<1) 35 (4) 21 (2) 3 (<1) NOS 18 (2) * (N = 949) 2% Xeloda fluoropyrimidine (N = 949 2% Xeloda / / (extrasystoles / ( ) ( recall ( ) ( ( ) 10

11 Xeloda 949 Xeloda 8 Xeloda Xeloda 1250 / / N = 949 3/ (%) (%) (%) (%) ALAT (SGPT) ASAT (SGOT) Xeloda docetaxel Xeloda Xeloda docetaxel anthracycline docetaxel 9 Xeloda docetaxel =5 % /Xeloda 1250 / / Docetaxel 100 / 2 docetaxel 75 /3 / /3 (N = 251) (N = 255) 3/4 3/4 (%) (%) (%) (%) < * ( <1 4 - ( 6-4 <1 onycholysis

12 < <1 8 < <1 14 <1 11 < <1 7 < < <1 6 <1 9-5 <1 5-6 <1 7 <1 * 3 10 Xeloda docetaxel 3/ (%) (%) (%) (%) Xeloda 1250 / docetaxel 75 / /3 (N=251) ALAT (SGPT) ASAT (SGOT)

13 Docetaxel (100 / /3 (N=255) ALAT (SGPT) ASAT (SGOT) NOS Coumarin Xeloda coumarin warfarin phenprocoumon / Xeloda Xeloda warfarin 20 Xeloda S-warfarin AUC 57% INR 91% coumarin Xeloda (PT INR) P-450 capecitabine P-450 2C9 Xeloda Phenytoin Xeloda phenytoin phenytoin phenytoin capecitabine P-450 2C9 ( Coumarin phenytoin Xeloda phenytoin - 30 Xeloda Xeloda (Maaloxcapecitabine Xeloda (5 DFCR) (5 DFUR 5-FU FBAL) Leucovorin leucovorin capecitabine leucovorin capecitabine Sorivudine sorivudine 5-FU - sorivudine dihydropyrimidine dehydrogenase fluoropyfimidine Xeloda sorivudine brivudine( mucositis

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