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1 第 25 卷第 11 期 2016 年 11 月中国普通外科杂志 Chinese Journal of General Surgery doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2016, 25(11): Vol.25 No.11 Nov 述评甲状腺术后甲状旁腺功能低下的恢复和治疗李新营, 彭瑶 ( 中南大学湘雅医院普通外科甲状腺外科, 湖南长沙 ) 专家介绍 : 李新营, 主任医师, 教授, 博士研究生导师中南大学湘雅医院外科教研室副主任, 中南大学甲状腺外科研究所所长, 中南大学湘雅医院普通外科甲状腺专科学科带头人, 中国普通外科杂志执行主编主要从事甲状腺和甲状旁腺外科临床和基础研究工作已经获得 3 项国家自然科学基金和 2 项湖南省科技厅项目等多项国家级和省部级课题资助以第一作者或通信作者共发表论文 33 篇, 其中 10 余篇为 SCI 收录获得湖南省科技进步奖三等奖 1 项, 中南大学医疗新技术奖 2 项美国外科学院会员 (FACS), 美国甲状腺协会 (ATA) 通讯会员, 中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会常务委员, 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员, 湖南省医学会乳甲学组副组长, 湖南省抗癌协会甲状腺专业委员会委员 Gland surgery 杂志副主编, Xiangya Medicine Section Editor, 临床与病理杂志编委, 中华实验外科杂志特约编委; 国家自然科学基金一审专家摘要甲状旁腺功能低下引起的低钙血症是甲状腺手术后的常见并发症, 严重影响患者的生活质量手术因素术后处理以及患者和疾病自身因素与术后低血钙发生密切有关促进术后甲状旁腺功能的恢复对防止永久性甲状旁腺功能低下具有重要意义补充钙剂和维生素 D 制剂是治疗术后低血钙的主要方法, 同时应注意防治长期使用钙剂导致的并发症甲状旁腺激素替代治疗将来有望成为治疗甲状旁腺功能低下的重要方法关键词甲状旁腺功能减退症 / 并发症 ; 甲状腺疾病 / 外科学 ; 低钙血症 / 治疗中图分类号 :R653 Recovery and management of hypoparathyroidism following thyroid surgery LI Xinying, PENG Yao (Division of Thyroid Surgery, Department of General Surgery, Xiangya Hospital, Central South university, Changsha , China) Abstract Hypoparathyroidism-induced hypocalcemia is a common complication following thyroid surgery, which considerably impairs the patient s quality of life. Surgery-related factors and postoperative management as well as patient- and disease-related factors, are closely associated with the occurrence of postoperative hypocalcemia. Accelerating the recovery of postoperative function of the parathyroid glands has significant importance in prevention of permanent hypoparathyroidism. Supplementary calcium and vitamin D intake is the main treatment method for hypoparathyroidism, but at the same time, the complications related to long-term use of calcium supplements should be prevented and treated accordingly. Parathyroid hormone replacement therapy promises to 收稿日期 : ; 修订日期 : 通信作者 : 李新营, lixinyingcn@126.com 1544

2 第 11 期李新营, 等 : 甲状腺术后甲状旁腺功能低下的恢复和治疗 1545 Key words be an important treatment of hypocalcium after thyroidectomy. Hypoparathyroidism/compl; Thyroid Diseases/surg; Hypocalcemia/ther CLC number: R653 近年甲状腺结节和甲状腺癌的发病率迅速上升, 如何减少和处理甲状腺术后的并发症是外科医师面临的主要课题和挑战医源性甲状旁腺功能低下 ( 甲旁低 ) 是甲状腺术后最常见的并发症之一, 主要原因是术后有功能的甲状旁腺实质分泌甲状旁腺激素 (PTH) 不足 [1] 暂时性甲旁低会造成一过性低血钙症状,PTH 短期内可以恢复至正常永久性甲旁低则需要终身服药, 导致的钙磷代谢障碍严重影响病人的生活质量, 并成为继喉返神经麻痹之后产生医疗纠纷的主要因素 1 术后甲旁低及发生率甲状旁腺功能低下是甲状腺术后最常见的并发症之一, 根据术后功能能否恢复正常可分为暂时性和永久性甲旁低暂时性甲旁低发生率约 7%~38%, 绝大多数在术后短期内 ( 通常是 6 个月 ) 恢复正常 [2-4] 对甲状腺术后甲旁低的定义不同可能是造成文献报道中的发生率差异较大 [2] 的原因之一 Thomusch 等把暂时性甲旁低限制在术后出现手足抽蓄等低钙临床症状需要进行钙剂或维生素 D 治疗的患者, 而不考虑实验室检查 ( 血钙和 PTH) 的结果因此, 研究结果可能排除了一部分症状不典型的患者 (PTH 低于正常值 ) 从而低估了术后甲旁低的发生率相反, 在一些把甲旁低定义为 PTH 降低和 / 或出现低钙症状的研究中术则发生率则较高其他可能低估术后甲旁低的原因还包括利益冲突实验室参考值和检测时机的差异病例失访等因素 [5] [4-6] 文献报道永久性甲旁低的发生率为 0~3% 一般认为如果术后 6 个月仍然存在甲旁低, 则 [7-8] PTH 很难再恢复正常水平近来有研究证实 9%~20% 患者的甲状旁腺功能在 6 个月至 1 年内可恢复至正常, 因此认为应以 1 年时间来界定永久性甲旁低永久性甲旁低对患者的生存质量有明显的负面影响包括终身服药定期随访复查和经济负担, 而长期服用钙剂可能造成高钙尿症肾功能不 [7, 全基底核钙质沉积和神经精神系统异常等 9] 2 术后甲旁低的风险因素引起甲状腺术后甲旁低的因素众多, 包括患者和疾病自身的因素生化指标以及手术相关的 [10] 因素等有研究发现 Graves 病术前较高的 PTH 水平是术后发生暂时性低钙血症的风险因素 Graves 病术后容易发生低钙血症的原因可能与甲状腺功能亢进引起的骨转换相关 [11] 甲状腺恶性疾病常需要更广泛的切除范围和颈部淋巴结清扫, 从而引起较高的术后甲旁低的发生率此外, 年龄增加和女性相关维生素 D 缺乏也和术后甲旁低相关有研究认为术前较低的血钙水平和术后甲旁低有一定的关系, 但通过适合 Meta 分析 6 篇文献共例患者的数据发现两者并没有关系出现这种矛盾结果的原因可能是没有考虑到患者术前维生素 D 的水平 [12] 术后血钙水平下降是一个比较直观的指标, 多数文献证实术后 24 h 内血钙下降是发生暂时性甲旁低比较可靠的指标术后血钙水平的急剧和持续下降发生暂时性甲旁低的几率明显 [13] 升高 Gupta 等通过一项前瞻性队列研究证实全甲状腺切除术中 PTH 下降是预测术后甲旁低准确可靠的早期指标术后 PTH 正常而出现低钙血症通常是自限性的, 很有可能是由维生素 D 缺乏血液稀释和甲状旁腺功能继发性亢进所致其他可能引起术后甲旁低的生化指标还包括术前较低的维生素 D 水平和较低的术后血镁浓度 [14-15] 相反一些患者虽然 PTH 低于正常值而保持正常的血钙水平, 其原因是可能与使用了增加肾脏钙再吸收的药物有关甲状腺术后甲旁低的主要原因是术中甲状旁腺的直接损伤包括误切挫伤热辐射等和各种原因所致的甲状旁腺血运障碍增加术后甲旁低的发生率的手术相关因素包括手术切除范围中央区淋巴结清扫再次手术等 [4] 甲状腺下动脉主干结扎有利于保护喉返神经和有效控制出血, 但对术后血钙和甲状旁腺功能的影响还存在争议 [16-17] 目前国内多主张沿甲状腺被膜内精细解剖离断甲状腺下动脉的末端分支, 认为有利于甲状旁腺的原位保留和血液供应 [18] 此外, 甲状旁腺自体移

3 1546 中国普通外科杂志第 25 卷植原位保留的甲状旁腺数目和意外切除的甲状旁腺等也是影响术后甲状旁腺功能的重要因素手术意外切除甲状旁腺和术后永久性甲旁低有密切关系, 而甲状旁腺自体移植则是术后出现暂时性甲旁低的重要原因原位保留甲状旁腺的数目和有效性 ( 如颜色变化 ) 对甲状腺手术后甲状旁腺功能的保护具有重要的作用 [19-20] 然而 Antakia [21] 等通过 Meta 分析系统评价了甲状腺术中止血技术手术范围中央区淋巴结清扫手术入路甲状腺旁腺自体移植术中甲状旁腺辨认甲状腺下动脉主干结扎和手术放大镜以及止血材料的使用对双侧甲状腺术后低钙血症的影响, 结果显示均与术后永久性甲旁低的发生率无关研究设计不同低钙和甲旁低的定义和标准的不一致等因素可能是造成不同研究结果的原因 3 术后甲旁低的功能恢复甲状旁腺功能恢复的标准主要是术后 PTH 水平恢复正常和 / 或术后患者停止服用钙和维生素 D 制剂而不出现低钙症状根据符合其中 1 个或同时满足 2 个标准, 术后甲状旁腺功能的恢复率和时间而有所不同甲状腺术后的低钙血症大多数是暂时性现象, 发生率约 60%~70% 且多在 1 个月内恢复而不需要补充钙剂如果 1 个月后仍然需要补充钙和维生素 D 制剂, 则术后发生永久性甲旁低的几 [6] 率大概是 25% Ritter 等分析例全甲状腺切除术后 189 例出现甲旁低发现 :70% 的患者甲状旁腺功能在 2 个月内恢复,9% 的患者在 6 个月到 1 年 [8] 内恢复 ( 图 1) Sitges-Serra 等分析影响术后甲旁低患者恢复的因素发现与年龄性别原发疾病手术范围术中识别的甲状旁腺数目是否行自体移植等因素无关, 而与术后 1 个月时血钙水平和是否能监测到 PTH 有关 ( 图 2) 将术中发现离体甲状旁腺制作成 1 mm 1 mm 大小的薄片自体移植到胸锁乳突肌或前臂肌肉内, 其功能通常会术后 7 d 至 1 个月内恢复 [22] 相较于自体移植, 而原位保留但血运受到影响的甲状旁腺受到接触面积小和新生血管的形成缓慢的影响, 其功能恢复亦较缓慢这可能也是一部分患者在超过 6 个月甚至更长时间内最终甲状旁腺功能恢复正常的原因 [23] [24] 此外有学者应用外源性 PTH 治疗长期术后甲旁低的患者后甲状旁腺功能恢复正常, 但具体机制尚不清楚恢复时间 (d) 甲状旁腺功能恢复率 (%) 低 ipth 不可测 ipth 术后 1 个月血清钙水平 (mg/dl) 图 1 甲状旁腺功能恢复与时间的关系, 纵轴为未恢复百分比 ( 获 RightsLink 授权 [6] ) Figure 1 Relation of function of parathyroid glands with time, and vertical axis referring to the percentage of unrecovered cases (under permission of RightsLink [6] ) 图 2 持续性甲状旁腺功能低下患者功能恢复与术后 1 个月血钙浓度和 ipth 浓度 ( 不可测 ipth:<4 pg/ml; 低 ipth:4~12 pg/ml)( 获 RightsLink 授权 [8] ) Figure 2 Recovery of patients with persistent hypoparathyroidism and the blood levels of calcium and ipth during the first month after surgery (undetectable ipth: <4 pg/ml; low ipth: 4~12 pg/ml) (under permission of RightsLink [8] ) 根据甲状腺术后是否需要补充钙剂 ( 含或不含维生素 D), 甲旁低一般经历 3 个阶段 ( 图 3): ⑴ 术后低钙血症 PTH 可以正常或降低, 甲状旁腺功能多在 1 个月内恢复在术后 24 h 内血钙低于 8 mg/dl 或 2 mmol/l, 补充钙剂和维生素 D 制剂可以防止出现低钙症状 ; 约 2/3 患者在甲状腺切除术

4 第 11 期李新营, 等 : 甲状腺术后甲状旁腺功能低下的恢复和治疗 1547 后的 1 个月内甲状旁腺功能恢复至正常 ⑵ 持续性甲旁低 PTH 低于正常值, 需要补充含或不含骨化三醇的钙剂甲状旁腺功能在 1~6 个月恢复至正常 ⑶ 永久性甲旁低甲状腺术后 6 个月仍需要钙剂治疗, 一般认为甲状旁腺功能很难再恢复 [6, 23] 正常然而, 目前有较多研究发现术后 6 个月仍有部分患者甲状旁腺功能逐渐恢复至正常, 甚至高达 20% 的持续性甲旁低在 6 个月至 1 年时间内恢复正常同时应注意到有小部分患者虽然术后 PTH 恢复至正常, 但甲状旁腺的分泌能力受到影 [25] 响 Anastasiou 等通过研究正常健康人群和甲状腺切除术后患者对低钙的反应能力发现 : 以健康人群在注射碳酸氢钠诱导低钙反应后 PTH 升高的最低水平作为标准, 甲状腺术后患者在 48 h 和 3 个月时分别有 38% 和 6.6% 的甲状旁腺的分泌功能是减弱的第一阶段 : 术后低钙血症 ( 血钙下降 :PTH 正常或下降 ) 第二阶段 : 持续性甲旁低 (PTH 持续下降 ) 第三阶段 : 永久性甲旁低 (PTH 不能恢复正常 1) ) 暂时性甲旁低 (PTH 恢复正常 ) 图 3 甲状腺术后甲状旁腺功能的恢复过程 1) 部分患 [6] 者甲状腺术后 PTH 恢复正常, 但仍需要钙剂治疗 Figure 3 Recovery process of function of parathyroid glands after thyroidectomy 1) Calcium supplements still required in some patients after PTH recovery [6] 4 术后甲旁低的治疗策略术后甲旁低的标准治疗是补充钙剂和维生素 D 制剂 (VitD2 VitD3 和骨化三醇等 ), 一般认为应在低钙症状出现之前进行因此术后对于 PTH 和血钙的监测很重要, 如果有 PTH 和血钙下降即开始 [26] 治疗性补钙也有研究提出对所有患者采取预防性补钙治疗而不考虑生化指标, 这样可以减少 [27] 费用和提高效率 Huang 等认为如果术后 15 min 测定 PTH 15 ng/l 可以排除甲旁低, 但是仍有超过 1/3 的患者会出现低血钙这部分患者大多能自行恢复而不需要治疗, 因此可以用 PTH 值 (15 ng/l) 来指导术后补钙治疗从而避免对低血钙的过度治疗静脉推注钙剂仅能维持血钙水平 2~3 h, 因此除紧急情况下推荐静脉滴注或口服钙剂维持血钙水平, 口服钙的初始剂量为 2~3 g,3 次 /d 活化维生素 D( 骨化三醇 ) 摄入 3~6 h 后达到浓度高峰, 在血液中的持续作用时间可达 3~4 d, 而且较钙化醇 ( 维生素 D 2 ) 可以提高肠道钙吸收能力 4 倍骨化三醇的前体 ( 胆钙化醇和钙化醇 ) 经肝, 肾细胞的两次转化, 因此需要 7~10 d 发挥效能骨化三醇的用量为 0.25~1 μg,2~3 次 /d, 在需要及时纠正的低钙症状得到控制后可选用胆钙化醇或钙化醇补钙的同时应每 6~8 h 监测血钙浓度直到达到正常低值水平, 此时再调整钙剂和维生素 D 的剂量防止高钙血症的发生长期使用钙剂和维生素 D 制剂增加了高尿钙症, 常需服用噻嗪类利尿药作为附加治疗近来,PTH 替代治疗甲状腺术后甲旁低越来越多受到重视 [28] PTH 替代治疗不会诱导高尿钙症肾钙质沉着症和肾结石的并发症, 因此与常规治疗相比具有明显的优势目前临床上甲状旁腺素类药物主要为 PTH1-84 和 PTH1-34, 主要用于治疗骨质疏松直到 2015 年 1 月,FDA 才批准 PTH1-84 用于钙剂和维生素 D 制剂不能有效控制的甲旁低治疗 [29] 然而由于人工合成 PTH 费用较贵, 且需要注射用药限制了临床应用普遍认为维持血钙水平的正常低值有利于术后甲状旁腺功能的恢复, 其主要假说是较低的血钙水平可以刺激甲状旁腺从而有利于甲状旁腺功 [28, 能恢复 30] 但这一假说从未在甲状腺切除术后 [8] 的患者得到证实 Sitges-Serr 等研究甲状腺术后甲状旁腺功能的恢复与术后 1 个月的较高的血钙水平密切相关, 并提出相反的假说甲状旁腺夹板疗法 (parathyroid splinting) 的治疗策略即术后加强补钙治疗可能有利于持续性甲旁低的甲状 [31] 旁腺功能恢复这与国内程若川等提出的观点一致, 甲状腺术后预防性补钙治疗增加血钙浓度减少对甲状旁腺的刺激, 降低腺体负担, 促进腺体功能恢复两种假说都存在合理性, 在甲旁低发生的早期通过积极的补钙和维生素 D 制剂维持较高的血钙水平有利于让受伤的甲状旁腺组织得到充分休息 ; 而后期维持正常低值的血钙水平则可能通过刺激残余的甲状旁腺组织分泌能力达到长期恢复的目的

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of