2016-3

Size: px

Start display at page:

Download "2016-3"

穹理盘
7 years ago
Views:

1 466 国际药学研究杂志 2016 年 6 月第 43 卷第 3 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.3,June,2016 热点关注疾病综述 : 寨卡病毒感染汤森路透 [ 摘要 ] 寨卡病毒是黄病毒科黄病毒属成员, 于 20 世纪 40 年代首先被发现并命名 2015 年 5 月, 巴西爆发大规模寨卡病毒疫情在此次疫情中, 人们首次发现寨卡病毒与新生儿小头症及胚胎中枢神经系统发育异常相关, 该病毒逐步成为国际医学研究热点 [ 关键词 ] 寨卡病毒 ; 新生儿小头症 ; 诊断 ; 预防 ; 药物疗法 [ 中图分类号 ] R916 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) DOI: /j.cnki.jipr Disease briefing:zika virus infection Thomson Reuters [Abstracts] Zika virus(zika),a member of the Flaviviridae family,was discovered serendipitously in 1947 in the Zika forest of Uganda. In May 2015,the Pan American Health Organization(PAHO)issued an alert regarding the first confirmed Zika virus infec tion in Brazil. Recently,the virus has been tentatively linked to a severe neurodevelopmental birth defect known as microcephaly in in fants born to mothers who were infected during pregnancy. The virus has gradually become the hot spot in international medical re search. The health authorities are calling for the rapid development of diagnostics,vaccines and antiviral drugs. [Key words] Zika virus;microcephaly;diagnosis;prevention;drug therapy 寨卡热是一种由寨卡病毒 (Zika virus) 感染所引起的蚊媒疾病寨卡病毒与登革病毒西尼罗病毒 Spondweni 病毒日本脑炎病毒一样, 同属黄病毒科成员寨卡病毒病常见临床症状为低热斑状丘疹头痛关节痛肌痛无力和非化脓性结膜炎人体被蚊叮咬后通常 2~7 d 发病, 发病率约为被叮咬人数的 20% 感染者临床症状不明显, 通常持续数天至 1 周重症病例需要入院治疗, 少见死亡然而, 最近研究发现, 妊娠期间寨卡病毒感染可能与严重神经系统先天发育缺陷疾病小头症相关鉴于全球半数以上人口居住的地区均有蚊媒载体的稳定存在, 且母体感染该病毒可能产生严重后果, 呼吁加快寨卡病毒诊断疫苗及抗病毒药物相关研究 1 寨卡病毒简介寨卡病毒 ( 图 1) 为单股正链二十面体结构的包膜 RNA 病毒 ( 表 1), 病毒颗粒直径为 40 nm, 外层具有包膜, 内层具有致密核心该病毒是虫媒病毒家族黄病毒科黄病毒属 ( 图 2) 成员, 与 Spondweni 病毒的同源性较高该病毒主要分为非洲和亚洲两个谱系, 每个谱系均有多个图 1 寨卡病毒的透射电镜图片注 : 图中箭头所示为单个病毒颗粒分支寨卡病毒全基因组约 11 kb, 含有一个开放阅读框 (open reading frame,orf),orf 两侧有 5 和 3 非编码区病毒 ORF 编码一个多聚蛋白, 多聚蛋白在翻译后被病毒和宿主蛋白酶切割为 3 种结构蛋白和 7 种非结构蛋白结构蛋白包括 : 衣壳蛋白 (C), 前膜蛋白 (prm) 或膜蛋白 (M), 以及包膜蛋白 (E); 非结构蛋白包括 :NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B 和 NS5

2 国际药学研究杂志 2016 年 6 月第 43 卷第 3 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.3,June, 表 1 重要 RNA 病毒及其在人类中所导致的相关疾病科 / 类正黏病毒 ( 正黏病毒科 ), 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为负链分节段 RNA) 副黏病毒 ( 副黏病毒科 ), 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为单股负链 RNA) 冠状病毒 ( 冠状病毒科 ), 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段 ; 基因组为单股正链 RNA) 弹状病毒 ( 弹状病毒科 ), 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为单股负链 RNA) 小 RNA 病毒 ( 小 RNA 病毒科 ), 单股正链非包膜病毒杯状病毒 ( 杯状病毒科 ) 单链非包膜 RNA 病毒, 基因组为单股正链 RNA 戊型肝炎病毒 ( 戊型肝炎病毒科 ) 单链非包膜 RNA 病毒披膜病毒 ( 披膜病毒科 ) 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为正链 RNA) 黄病毒 ( 黄病毒科 ) 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为单股正链 RNA) 布尼亚病毒属 ( 布尼亚病毒科 ) 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为负链分节段 RNA) 呼肠病毒 ( 呼肠病毒科 ) 双链非包膜 RNA 病毒沙粒病毒 ( 沙粒病毒科 ) 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为负链分节段 RNA) 逆转录病毒 ( 逆转录病毒科 ) 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程有 DNA 阶段 ) 丝状病毒 ( 丝状病毒科 ) 单链包膜 RNA 病毒 ( 复制过程无 DNA 阶段, 基因组为单股负链 RNA) 病毒甲型和乙型流感病毒副流感病毒 1-3 型呼吸道合胞病毒麻疹病毒腮腺炎病毒人冠状病毒狂犬病毒鼻病毒甲型肝炎病毒肠道病毒 : 脊髓灰质炎病毒柯萨奇病毒 A24 型柯萨奇病毒 B 型柯萨奇病毒 B 1-5 型柯萨奇病毒 A9 型埃可病毒诺瓦克病毒戊型肝炎病毒甲病毒 (A 群虫媒病毒 ) 风疹病毒 B 群虫媒病毒丙型肝炎病毒登革病毒寨卡病毒一些虫媒病毒, 汉坦病毒人呼肠病毒淋巴脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 拉沙病毒 HTLV-1,HTLV-2 HIV-1,HIV-2 马尔堡病毒埃博拉病毒疾病上呼吸道感染, 义膜性喉炎上呼吸道感染, 义膜性喉炎上呼吸道感染, 义膜性喉炎麻疹无菌性脑膜炎上呼吸道感染狂犬病普通感冒肝炎瘫痪急性出血性结膜炎心肌炎, 心包炎无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎, 脑炎胃肠炎肝炎脑炎, 出血热风疹脑炎, 出血热肝炎登革热寨卡热脑炎, 出血热肾综合征出血热胃肠炎脑膜炎出血热 T 细胞白血病, 淋巴瘤, 轻瘫艾滋病马尔堡病埃博拉出血热 2 病毒传播及生活周期寨卡病毒的传播依赖于媒介生物载体, 除此之外, 也有其他传播途径的相关报道该病毒最常见载体为蚊科伊蚊属的埃及伊蚊 ( 图 3), 其他已被证实或有可能成为寨卡病毒传播载体的物种有非洲伊蚊白纹伊蚊 ( 亚洲虎纹, 图 4) 及赫斯里伊蚊其中, 由于埃及伊蚊较为适应城市环境, 可在人类居所附近的水体产卵, 主要以人类血液为食, 因此需引起人们的特别关注在无人区 ( 如首次发现寨卡病毒的森林地区 ), 寨卡病毒主要在蚊媒与非人灵长类动物之间维持自然存在, 偶尔传播给人当疫情在城市中暴发时, 人类成为最主要的扩增宿主病毒通过节肢动物取食感染者血液进行传播该病毒在媒介生物体内的繁殖不会对其造成影响, 并能够在其整个生活期中一直保持存在在媒介生物进行下一次取食时, 寨卡病毒将再次传播到人体或其他哺乳动物宿主中其他有文献记载的传播途径包括宫内传播分娩期传播性传播 ( 病毒可存在于精液中 ) 输血传播和实验室暴露其中, 几乎所有的人类虫媒病毒均可通过输血途径进行传播尽管寨卡病毒抗体

3 国际药学研究杂志 2016 年 6 月第 43 卷第 3 期 468 J Int Pharm Res Vol.43 No.3 June 2016 图 2 黄病毒科系统发育树图3 雌性埃及伊蚊取食人类血液已在红毛猩猩斑马大象以及多种大型动物和小型啮齿类动物体内检出然而其主要宿主是某种非人类灵长类动物的可能性最大寨卡病毒在地区间传播的主要途径是国际旅行当具有病毒血症的宿主将病毒携带到一个新的地区而该地区又存在适当的蚊媒宿主时即可引发新一轮的病毒传播 3 发病率及死亡率被携带寨卡病毒的蚊子叮咬后经过几天潜伏期约有 20%的被叮咬者会出现症状这些症状通常为低热寒颤萎靡斑丘疹关节痛和结膜炎即图 4 雌性白纹伊蚊取食人类血液通常所说的流感样登革样症状除此之外肌肉痛和头痛也是该病的常见症状寨卡感染的症状一般较轻通常持续 3 12 d 需要住院治疗的重症感染少见死亡率低法属波利尼西亚在寨卡病毒暴发期间有超过 70 例的格林-巴利综合征报道表明寨卡病毒可能与该神经系统紊乱疾病相关格林-巴利综合征通常表现为四肢轻微瘫痪主要为下肢四肢感觉异常弥漫性肌肉痛两侧不对称面部麻痹和深部肌腱反射缺失该病在寨卡病毒暴发期间的发病率较常规时期增加 20 倍尽管在上述寨卡疫情期间伴随有登革病毒和基孔肯雅病毒的流行但这仍是关

4 国际药学研究杂志 2016 年 6 月第 43 卷第 3 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.3,June, 于寨卡病毒可能引起严重疾病的首次报道巴西伯南布哥州政府发现, 随着寨卡疫情的暴发, 小头症这一严重神经系统发育紊乱疾病的发病率显著增加, 而在此之前, 人们并不知道虫媒病毒与小头症相关截至 2015 年末, 巴西共报道近 4000 例疑似小头症病例, 这个发病率是过去 5 年中小头症平均发病率的 20 倍支持两者之间相关的证据是在母体和羊水样本中检测到了寨卡病毒的 RNA 大约 50 年前在小鼠中进行的一项研究表明, 病毒具有透过血脑屏障穿透神经元和神经胶质细胞的能力然而, 为了确证寨卡病毒感染与小头症之间的关系, 一方面仍需对病毒的垂直传播进行深入研究, 另一方面仍需证实寨卡病毒对神经系统发育的直接或间接影响 4 流行病学研究 1947 年, 在一项于乌干达寨卡森林中开展的蚊媒和灵长类动物监测研究中, 人们在一只恒河猴的体内意外发现了寨卡病毒近年来研究证实, 寨卡病毒主要分布于非洲和亚洲的赤道地带附近, 偶尔在人类中导致流感样疾病 2007 年, 寨卡病毒在密克罗尼西亚的雅蒲四岛暴发, 这是寨卡病毒首次在赤道以外地区传播, 同时也是寨卡病毒首次暴发的记载在此期间, 共有 185 名疑似病例被报道, 其中有 49 名寨卡热确诊病例与 59 名可能的寨卡热病例 2013 年 10 月, 法属波利尼西亚爆发大规模寨卡疫情, 该次疫情可能最终影响了该地区 10% 的人口 ( 例 ) 2014 年 2 月, 智利复活岛发生首次原发性寨卡病毒传播 2015 年 5 月, 泛美卫生组织 (PAHO) 针对巴西首例寨卡病毒感染发布预警截至 12 月, 多个美洲国家已报告寨卡病毒感染病例, 包括哥伦比亚萨尔瓦多法属圭亚那危地马拉洪都拉斯墨西哥巴拿马巴拉圭苏里南和委内瑞拉, 病毒快速扩散加拿大流行病学专家表示, 考虑到蚊媒分布的广泛性, 寨卡病毒可能传播至美洲大陆的大部分地区值得注意的是,60% 以上美国人的居住地区属于对寨卡疫情易感的区域 2016 年 1 月, 距首例寨卡病毒感染报道不到 1 年, 美国国家过敏与传染病研究所将这次疫情定义为大流行 2016 年 2 月 1 日, 世界卫生组织将此次美洲寨卡疫情定义为国际公共卫生紧急事件除美洲之外, 大西洋岛国佛得角也于 2015 年 10 月暴发了寨卡疫情, 截至 2015 年 12 月初, 佛得角共有 4744 例寨卡病毒感染疑似病例 5 诊断与鉴别诊断在发病前两周内去过寨卡疫情暴发地区, 并表现出典型症状的病例, 需考虑寨卡病毒感染寨卡病毒的感染诊断主要依赖于血清样本的 RT-PCR 核酸检测或者血清学检测 (ELISA 或免疫荧光 ) 由于病毒血症持续时间很短 ( 出现症状后 3~ 5 d 内 ), 因此血液或血清中的病毒检测窗口较小研究发现, 尿液中寨卡病毒排毒时间较长 ( 长达 7 d), 这为基于尿样的病毒核酸诊断提供了依据 IgM 和中和抗体检测可适用于发病 4 d 及以上的样本, 但由于抗体与其他虫媒病毒 ( 如登革病毒和黄热病毒 ) 的交叉反应, 该检测的假阳性率较高寨卡病毒的特异性诊断技术尚不能广泛应用, 目前对该技术的需求迫切寨卡病毒病的临床表现与地理分布与其他本地传播的虫媒病毒病类似, 包括登革热西尼罗病毒病和基孔肯雅病, 在寨卡病毒的诊断中需注意与上述疾病加以区分, 并应及时向相关政府部门报告寨卡病毒感染疑似病例 6 预防与其他虫媒病毒病一样, 目前最好的预防方法是避免蚊虫叮咬然而, 考虑到伊蚊已经高度适应人类目前的居住环境, 且广泛分布于世界大多数地区, 想避免蚊虫叮咬并不容易社区层面的主要预防措施包括寻找和清除例如静态水体之类的蚊虫繁殖区域, 加强监测和宣传个人层面的预防措施主要是预防蚊虫叮咬, 包括使用驱避剂在户外穿着长衣长裤在室内使用空调或使用门纱窗纱包括 DEET 在内的美国市售蚊虫驱避剂对 2 个月以上的儿童是安全的如严格按规定使用, 这些产品也可适用于孕妇和哺乳期妇女居民去寨卡疫区时, 需采取防范措施避免蚊虫叮咬美国疾病预防控制中心建议孕妇应避免前往寨卡疫区对于献血源的病毒核酸检测可避免潜在的寨卡病毒输血传播风险, 但是这一措施尚无法广泛实施 2013~2014 年法属国波利尼西亚寨卡疫情期间, 政府实施了这一举措考虑到大多数寨卡感染者均为无症状病例, 因此在寨卡疫情暴发期间, 可能有必要在献血安全性评估指标中增加寨卡病毒检测项目 7 媒介控制 Intrexon 集团的 Oxitec 公司正在与巴西皮拉西

5 470 国际药学研究杂志 2016 年 6 月第 43 卷第 3 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.3,June,2016 卡巴市政厅合作开展友好埃及伊蚊项目, 该项目旨在控制该地区的蚊密度在巴西国家生物安全委员会 (CTNBio) 的许可下, 皮拉西卡巴市的 CECAP/ Eldorado 地区成为世界首个与 Oxitec 展开合作的市政当局 2015 年 4 月, 该区正式投放首批后代无法存活的自限型埃及伊蚊, 截至 2015 年底, 野生埃及伊蚊幼虫数量减少 82% Oxitec 在巴西巴拿马和开曼群岛开展的效能实验结果显示, 其对野生型埃及伊蚊数量抑制效率均超过 90% 基于上述实验结果, 计划对覆盖 5000 人口以上的友好埃及伊蚊项目在第 2 年进行拓展 Oxitec 和皮拉西卡巴市政府计划将该项目的覆盖人口拓展至 3.5~6 万人 Oxitec 也培育了不育型雄性埃及伊蚊, 另有其他团队正在生产感染沃尔巴克氏体的埃及伊蚊, 从而达到降低伊蚊与病原体相容性的目的 8 疫苗其他黄病毒的疫苗研究为寨卡病毒的疫苗研究提供了良好的技术基础, 如黄病毒嵌合疫苗技术以及糖蛋白亚基相关技术, 然而, 目前并没有处于研发后期阶段或临床试验阶段的寨卡疫苗尽管具有初步的技术基础, 研究者认为, 距离寨卡疫苗的成功研发和使用仍需 3~10 年的时间 2016 年 1 月,GeneOne 生命科学公司与 Inovio 制药公司宣布将合作研发一种寨卡病毒 DNA 疫苗 Inovio 及其合作者具有相关病毒疫苗的研发经验, 曾研发并测试西尼罗病毒登革病毒和基孔肯雅病毒的 DNA 疫苗其研发的候选寨卡疫苗目前正处于免疫原性评估的临床前试验阶段 9 治疗目前寨卡病毒感染无特异抗病毒药物可用, 只能依赖对症治疗手段, 如对乙酰氨基酚和抗组胺药物恢复期病毒血症患者需避免蚊虫叮咬, 以避免病毒再次传播回蚊媒载体, 从而进一步加剧病毒扩散目前急需对突发虫媒病毒感染有效的广谱抗病毒药物 ( 图 5), 当前一病一药的模式显然不足以应对目前快速传播的寨卡疫情图 5 寨卡病毒靶标图谱注 : 该图从分子细胞两个层面展示了寨卡病毒的主要生理活动及其抗病毒治疗靶标, 以及两个层次间的综合作用网络 ; 箭头表示正向作用, 虚线表示逆向作用 ; 灰色或更浅颜色表示未经验证的靶标汤森路透的 Disease Briefing 是关于疾病的病理生理学病因学诊断预防和治疗方面信息的权威性来源包括了 27 个治疗领域的 145 种疾病或障碍的专题资料为获取这些产品和其他生命科学解决方案的更多信息, 请访问 lifesciences.thomsonreuters.com 网站

第二军医大学学报年月第卷. 包膜蛋白是病毒表面的主要蛋白介导锚定和膜融合参与病毒的生命周期 #, 是寨卡病毒相对分子质量最大的蛋白其末端含有 -%! 活性位点末端具有甲基化酶活性帮助病毒加帽寨卡病毒基因 > 非编码区共有个核苷酸包含个可折叠部分其功能涉及细胞膜表面识

第二军医大学学报年月第卷. 包膜蛋白是病毒表面的主要蛋白介导锚定和膜融合参与病毒的生命周期 #, 是寨卡病毒相对分子质量最大的蛋白其末端含有 -%! 活性位点末端具有甲基化酶活性帮助病毒加帽寨卡病毒基因 > 非编码区共有个核苷酸包含个可折叠部分其功能涉及细胞膜表面识 % 第二军医大学学报!!#年%月第%卷第%期!!! %, #! ' -%F- ',. 5 6 9 < % 86 8#.!专家论坛!?@A! #< #%B#!DB B%FG'