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桥纪
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1 疾病名小儿白塞病英文名 pediatric Behcet disease 缩写别名 pediatric Behcet's syndrome; 小儿贝赫切特综合征 ; 小儿贝切特病 ; 小儿贝切特氏病 ; 小儿眼口生殖器综合征 ; 小儿白塞 ;pediatric Behctet ICD 号 M35.2 概述白塞病亦称贝赫切特病 (Behcet's disease,bd), 白塞 (Behcet) 病是一种不明原因, 好发于男性青壮年以口腔溃疡外阴溃疡眼炎及皮肤损害为临床特征的, 累及多个系统的慢性疾病病情呈反复发作和缓解交替过程部分患者遗有视力障碍, 少数因内脏受损死亡外, 大部分患者的预后良好最早由 Bluthe(1908) 提出, 以后由 Behcét(1937) 详细描述了本病的特征, 并称之为口眼生殖器三联征, 提出本病是一个独立疾病,Knapp(1941) 用 Behcét 的名字命名本病, 称白塞病本病根据其内脏的系统损害不同而分为血管型神经型胃肠型等血管型指有大中型动脉静脉受累者 ; 神经型指有中枢或周围神经受累者 ; 胃肠型指有胃肠道溃疡出血穿孔等流行病学 Behcet 病在世界各地均有发生, 但多发生于远东中东和地中海沿岸的一些国家在日本其患病率达 83/10 万 ~100/10 万, 在土耳其患病率高达 80/10 万 ~300/10 万, 中国伊朗以色列科威特沙特阿拉伯突尼斯摩洛哥塞浦路斯希腊等国家也是 Behcet 病的高发区由于患病率较高的地区都位于古丝绸路, 本病又别名为丝绸之路病 (silk route disease) 在我国, 女性患者略多见, 而有内脏器官及眼受累, 则男性明显高于女性在中东国家, 则男性的患病率高于女性, 如伊拉克男女之比为 3 0, 沙特阿拉伯 3 4, 约旦 2 8, 埃及 , 摩洛哥发病年龄均在青壮年时期北京协和医院的材料显示, 发病年龄最小者为 12 岁, 最大为 44 岁

2 国外材料显示发病年龄为 5~66 岁, 平均年龄为 25 岁, 从发病到临床主要症状全部出现最长需 5 年该症在儿童少见, 儿童患者性别之比大致相同病因确切病因不明现有资料认为环境与遗传因素与本病的发生和发展相关 1. 环境因素 (1) 微生物感染 : 单纯疱疹病毒丙型肝炎病毒链球菌 sanguis 结核杆菌均被疑为可能的病因, 然无确切证据有人认为热休克蛋白 (heat shock protein,hsp), 一种真核生物进化过程中保留的极为保守而广泛存在的分子, 它们在热度与自由基接触缺氧主要营养成分缺乏的刺激下可以由细菌或宿主细胞产生细菌产生的 HSP 可以刺激病人的 T 淋巴细胞 (2) 地理 : 本病患病率高的人群都位于一个特点的地区, 横跨亚洲, 属当年东西方商业交流的路途而且同为土耳其人, 移居德国后的患病者较欧洲部分的土耳其人低 5 倍, 较亚洲部分的土耳其人低 18 倍移居夏威夷后的日本人其患病率低于日本本土者这些都提示一个未知的与地理环境有关的因素在起作用 (3) 种族 : 西方白种人的患病率明显较中东人及黄种人为低在伊朗境内的土耳其族患病率明显高于该国的其他民族伊朗另一少数民族来自古老的稚利安族 ( 白人种族 ), 罕见 BD 2. 遗传因素 (1) 家系调查 :BD 有家族史者在日本为 2%~3%, 在土耳其及其他中东国家为 8%~34%, 大部分为一级亲属土耳其有报道患者的同胞患病的危险因子达 11.4~52.5 说明 BD 有遗传的倾向 (2) 遗传基因 : 1HLA-B5(B51): 各国均报道了 BD 与 HLA-B5(B51) 有密切相关性在亚洲具此基因的 BD 患者达 81%, 日本达 55%, 对照人群 10%~15%, 相对危险性 6.7 欧洲 10 个国家 BD 者的 HLA-B5 的阳性率为 25%~79%, 而各自的对照组为 3%~28%, 相对危险性 1.5~10.9 在我国 BD 患者的 HLA-B 频率为 37.5% 许多人认为 HLA-B 5101(B5 的亚型 ) 具有贝赫切特病基因的决定簇 ( 即 DAIXXXXXF),

3 它可能起自身抗原的作用在有严重内脏病变和眼病的 BD,HLA-B5(B51) 的阳性率较无内脏病变和眼病者为高, 因此它也被认为与 BD 疾病的严重性相关 2MIC: 本基因位于第 6 染色体 HLA-B 位点与 TNF 位点之间, 靠近 B 位点, 有亚型 A 与 B MIC A 与 BD 有关 MIC A 在 BD 中较对照人群明显升高 ( 前者为 74.0%, 后者为 45.6%) 但有人以为 MIC A 与 B51 有很强的连锁, 且其异质性低, 因此不像是一个与 BD 相关的主要基因 MIC A 主要由内皮细胞及纤维细胞表达, 它刺激 T 淋巴细胞和 NK 细胞的活化, 因此 BD 的血管损伤可能与它有关发病机制 BD 发病机制涉及细胞免疫和体液免疫 1. 细胞免疫 (1) 活化的 T 细胞出现在患者的局部组织和周围血中, 其中 CD 和 CD 均有增多,γδT 细胞也增多各个患者 T 细胞受体 TCRβ 株升高不一致, 即 TCRVβ 呈多态性, 说明 T 细胞升高是由多种不同抗原促发的由于周围血中 IL-2 和 IFNβ 是增高的,Th2 分泌的细胞因子 IL-4 和 IL-10 呈低水平, 因此 BD 属 Th1 占优势的细胞免疫反应而血循环中的致炎性细胞因子 IL-1β TNFα 和 IL-8 也是增高的 (2) 中性粒细胞的反应是一非特异性的细胞反应, 在本病中有一定作用, 如本病中出现的非细菌性化脓性毛囊炎针刺反应前房积脓均显示有大量中性粒细胞的浸润活化和功能亢进来自 BD 患者的中性粒细胞具有产生大量过氧化物和溶酶体酶及加强趋化作用的能力, 以致造成组织损伤中性粒细胞的活化可能与致炎性细胞因子的促发有关 (3) 内皮细胞 : 血管内皮细胞衬于血管内壁, 为血流提供光滑表面, 维持血液正常的流动也作为渗透膜调节血管内外的物质交换近年来发现它能合成释放活性物质如血管舒张因子和收缩因子, 抗凝血和促凝血因子, 促进和抑制血管壁细胞生长因子, 防止血细胞粘附于血管壁因子等当受到刺激 ( 如致炎细胞因子 ) 后, 内皮细胞表达的黏附分子增多, 有利于血小板和白细胞黏附于其壁, 形成血栓同时白细胞外移, 活化释放导致组织损伤的介质, 并扩大了自身组织的损伤内皮细胞受损后有抗原递呈, 促进炎症反应的作用, 目前认为内皮细胞参与了系统性血管炎的发生和发展然而, 由于内皮细胞本身的异

4 质性, 不同大小种类和不同器官的内皮细胞形态功能不同, 解释了不同血管炎中受损器官和临床表现的迥异 2. 体液免疫 BD 与其他具有已知的自身抗体的弥漫性结缔组织病不同它与抗核抗体谱抗中性粒细胞胞质抗体抗磷脂抗体的相关性不明显近年来的研究认为抗内皮细胞抗体 (AECA) 与血管炎病有一定相关性, 它可以出现在多种血管炎病变中 : 如原发性血管炎病中的大动脉炎川崎病韦格纳肉芽肿显微镜下多血管炎等, 继发性血管炎中的狼疮肾炎和皮肌炎在 BD 中其阳性率为 28% AECA 的靶抗原在各个血管炎中很不相同 : 在 SLE 有 DNA DNA- 组蛋白核糖体 P 蛋白, 系统性血管炎有蛋白酶 3 或髓过氧化酶, 在 BD 的靶抗原尚不明 AECA 与内皮细胞损伤的因果关系尚不明确但它可以活化内皮细胞, 促发补体依赖和 ( 或 ) 抗体介导的细胞毒反应, 导致内皮细胞的损伤持续或进一步进展 3. 交叉免疫反应 (1) 由于细菌的 HSP65 和人的 HSP60 间有 50% 以上的氨基酸序列排列相似又有证明在人黏膜和皮肤有大量 HSP60, 因此当细菌入侵人体时, 易感者通过 T 细胞对 HSP65 起了交叉免疫反应, 促使黏膜和皮肤 HSP60 的活化出现口腔溃疡和皮损 (2) 外界病原体的侵入可引起急性葡萄膜炎及视网膜炎网膜受损后产生的自身抗原 (S-Ag) 中部分氨基酸序列 (aa ) 与 HLA-B51 及 HLA-B27 的抗原序列有部分相共, 成为共同抗原决定簇通过交叉细胞免疫反应, 使 BD(HLA- B51) 和脊柱关节病 (HLA-B27) 的患者出现反复发作的葡萄膜炎 4. 凝血机制异常 BD 出现血栓性血管炎较其他血管炎为多见这很可能与内皮细胞损伤有关由于 BD 内皮细胞释放的血浆 Ⅷ 因子相关抗原 vwf 高, 促进血小板活化并黏附于内皮细胞而血浆纤溶系统受抑 ( 纤溶酶原激活物抑制物升高 ) 和自然抗凝物质 (thrombomudulin) 减少, 均使 BD 处于凝聚亢进的状态另外, 又通过血管壁内皮细胞表面的黏附分子和选择素的受体使白细胞黏附于内皮细胞, 更促使血栓的形成及局部血管的炎症反应 5. 病理 BD 的主要病理特点是非特异性血管炎 ( 包括不同大小的静脉动脉和毛细血管 ) 在血管周围有中性多形核细胞淋巴细胞单核细胞的浸润,

5 内皮细胞肿胀, 严重者管壁弹力层破坏, 纤维素样坏死和免疫复合物在管壁沉积炎症可累及血管壁全层, 形成局限性狭窄和 ( 或 ) 动脉瘤, 两种病变可在同一患者同时交替出现本病的另一特点是在不同类型和大小的血管炎基础上形成由血小板白细胞黏附于管壁内皮细胞的血栓, 使得血管腔狭窄, 组织因缺氧而变性和功能下降临床表现全身各系统均受累, 而较常见的是口腔皮肤生殖器和眼等, 中枢神经系统血管和消化道发病均较重, 并以男性发病为高日本学者报告各器官系统损害的发生率分别为 : 口腔溃疡 100%, 皮疹 90%, 外生殖器溃疡 97%, 眼部损害 79% 眼部损害男性多于女性, 其发生率分别为 90% 及 40% 其他系统损害为中枢神经系统 28%, 消化系统 20%, 心血管系统 15%, 关节 15% 黄正吉等分析了我国白塞病各临床表现的发生率为 : 口腔溃疡 99%, 眼部病变 43.2%, 外生殖器病变 73.6%, 皮肤病变 96.8%, 神经系统 26%, 大血管 8.7%, 消化道 8.4%, 关节炎 60.9% 少数患者为急性发病, 可于 5 天至 3 个月内两个以上部位同时发生损害, 病情重, 常伴有高热等经过一定时期的缓解后, 可慢性反复发作, 两次复发间隔的平均时间 1~2 个月大多为慢性发病, 先于一个部位发生损害, 经不同时期的反复发作与缓解之后, 再分别于其他部位发病后者以局部损害为主, 全身症状较少, 但在病程中可以急性加重无论是急性发作或是在慢性病程中急性加重, 主要的全身症状都是高热头痛乏力食欲不振关节疼痛或肿胀等热型不定, 少数病例可持续高热过度疲劳睡眠不佳月经季节气候改变等, 均可使不同部位的损害加重少数患者有家族史, 无接触传染病例 1. 基本症状指在本病中最常见又往往是最早出现的症状它们可以在长达数年时间内相继的出现或同时出现大部分起病隐匿, 少数起病急骤并伴有发热乏力等全身症状 (1) 复发性口腔溃疡 (recurrent oral ulceration): 每年发作至少 3 次, 发作期间在颊黏膜唇缘唇软腭等处出现不止一个的痛性红色小结继以溃疡形成, 溃疡直径一般为 2~3mm 有的以疱疹起病, 约 7~14 天后自行消退,

6 不留瘢痕亦有持续数周不愈最后遗有瘢痕者溃疡此起彼伏本症状见于 98% 的患者, 且是本病的首发症状它被认为是诊断本病的最基本且必需的症状 ( 图 1,2,3)

7 (2) 复发性外阴溃疡 (recurrent genital ulceration): 与口腔溃疡症状基本相似, 只是出现的次数较少, 数目亦少常见的部位是女性患者的大小阴唇, 其次为阴道 ; 男性的阴囊和阴茎也可以出现在会阴或肛门周围约 80% 有此症状 ( 图 4,5)

8 (3) 皮肤病变 : 皮肤黏膜损害是本病的一个主要症状, 占 95.7% 皮肤损害有如下 4 种 : 1 结节性红斑 : 是皮肤损害中最多见的一种, 主要在下肢, 特别是小腿, 有时也可发生于上肢及躯干, 以伸侧面多见皮下结节一般为蚕豆到胡桃大, 深浅不一, 有疼痛和压痛, 皮肤色淡红暗红或紫红, 质地偏硬从几个至几十个不等, 无规律散在分布 1 个月左右可自行消退, 但易复发或为一面消退, 一面新发多数是夏天较重, 极少破溃部分结节红色范围可超过结节面积, 越向外颜色越淡, 似有一红晕环绕 ( 图 6)

9 2 血栓性静脉炎 : 主要发生于下肢, 有时也发生于上肢, 为触之发硬的皮下索条, 有局部压痛若发生于皮下深部, 则体检时仅有皮下索条感 ; 若发生于皮下浅表静脉, 可有不同程度皮肤表面发红和高起皮肤的索条状物浅表性血栓性静脉炎也可继发于静脉注射药物之后 ( 图 7,8)

10 3 毛囊炎样及疖样损害 : 男性多于女性, 毛囊炎样损害多于疖样损害该种皮损可发生于体表任何部位, 多见于头面胸背及阴部皮损多少不一,

11 可反复发作, 以夏天为重这些皮损基底浸润较显著, 顶端脓疱较少, 周围红晕较大, 并伴有不同程度的硬结细菌培养呈阴性, 抗生素治疗无效 ( 图 9) 4 针刺反应 : 注射 ( 肌肉静脉 ) 针灸等刺伤皮肤真皮层,24~48h 后即可在针刺部位产生带红色的丘疹, 中心有脓疱, 以后逐渐结痂, 此种反应称为针刺反应 1 周左右消退病情活动期多呈阳性, 有特异性诊断意义有时针刺反应为阴性, 此时用生理盐水注射, 一般在 24h 后可于针刺部位出现脓疱必须强调, 即使针刺反应阴性, 也不能排除白塞病 ( 图 10)

12 (4) 眼损害 : 以眼部症状为白塞病的主要表现, 也称眼白塞病, 其主要特征为一过性回归性渗出性炎症眼球各组织均可受累, 早期表现为角膜炎结合膜炎巩膜炎及虹膜睫状体炎伴前房积脓等反复发作后, 则主要表现为脉络膜炎葡萄膜炎视网膜炎以及眼底出血玻璃体浑浊等, 随着病情的发展, 最后可导致失明眼部损害可为单侧性, 也可为双侧性结合膜炎角膜炎巩膜炎都是在血管炎的基础上, 由于炎症化学刺激或其他有害因素共同作用导致血循环障碍而造成的结合膜炎也呈回归性发作, 每次发作持续 3~5 天可同时伴有不同程度的角膜炎经久不愈者常常造成角膜溃疡, 甚至可发生角膜穿孔有时在结合膜炎角膜炎反复发作的基础上, 可出现继发性白内障典型虹膜睫状体炎伴前房积脓并不多见, 前房积脓为无菌性, 细胞成分为中性粒细胞, 内含少量纤维蛋白白细胞主要来自炎症性虹膜视网膜炎的特征为急性回归性发作, 表现为视盘发红浑浊, 视网膜白斑出血等玻璃体浑浊为本病眼部损害的主要表现之一, 每次发作都可使之加重, 这种改变先于前房浑浊玻璃体浑浊是由于周围毛细血管炎性渗出所造成的同玻璃体内膜相连的乳头周围放射状毛细血管的渗出物, 容易进入玻璃体, 刺激内膜而形成肉芽肿组织同理, 与睫状体后环脉络膜相连接的部位周围也容易形成肉芽肿

13 组织玻璃体与睫状体后环脉络膜处形成的肉芽肿, 是造成玻璃体浑浊的主要因素现将北京协和医院近 10 年内所见的 138 例确诊为 BD 并有完整临床资料的与国内文献报道的 206 例 ( 分 6 篇 )BD 的基本症状列于表 1 2. 系统症状除上述基本临床症状外, 有部分病人尚有脏器系统的病变, 这些病变亦多因局部血管炎所引起, 系统病变大多出现在基本症状之后 (1) 消化道病变 : 本型又称胃肠 - 贝赫切特病它出现在 10%~15% 的患者消化道症状按其出现的频率有腹痛并以右下腹痛为常见, 伴有局部压痛和反跳痛, 其次为恶心呕吐腹胀纳差腹泻吞咽不适等通过胃肠 X 线检查内镜检查及手术探查看到肠道的基本病变是自食管下段开始的多发性溃疡, 回盲部为受累最多的部位, 进行内镜检查的 15 例中有 7 例此处有溃疡, 其次为升结肠降结肠胃食管等处, 总之这种病变可出现在自口到肛门的全消化道的任一部位重者合并溃疡出血肠麻痹肠穿孔腹膜炎瘘管形成食管狭窄等合并症, 甚至可以因此而死亡 (2) 神经系统病变 : 本型又称神经 - 贝赫切特病见于 10% 的患者, 男性并发此病变明显多于女性 (10 4), 除个别外都在基本症状出现后的数月到数年内出现临床表现随其受累部位而不同脑脊髓的任何部位都可因小血管炎而受损 ( 即使在同一患者, 神经系统可多部位受累 ), 因此患者神经系统的临床表现极为多样化北京协和医院收治 14 例中有 6 例表现为精神行为异常, 甚至失语,2 例有意识障碍和抽搐,2 例有恶心呕吐,2 例出现脊髓病变, 有肢体麻

14 木痛觉过敏, 其中 1 例出现大小便功能障碍 1 例除有脑梗死外尚合并有周围神经病变 1 例无神经系统症状并发神经系统病变者多发病急骤, 根据其症状可分为脑膜炎脑干损害良性颅内高压脊髓损害周围神经受损等类型, 现将各类型的症状列举如下 : 1 脑膜炎型 : 头痛意识障碍精神异常视盘水肿脑膜刺激征双侧锥体束征偏瘫等 2 脑干损害型 : 头晕头痛耳鸣意识障碍眼震 Horner 综合征脑神经麻痹吞咽困难发呛呼吸障碍癫痫等 3 良性颅压增高 : 头痛呕吐 4 脊髓型 : 双下肢无力麻木感觉障碍不同程度截瘫, 尿潴留大小便失禁, 病理反射阳性 5 周围神经型 : 四肢无力麻木周围型感觉障碍肌萎缩腱反射低下等合并周围神经病变者明显少于中枢神经病变者, 仅为中枢病变的 1/10 脑脊液的异常为颅内压力增高, 约 80% 有轻度白细胞增高, 单核细胞或多核细胞各占一半 33%~65% 有蛋白的升高脑 MRI 对诊断有一定的帮助, 可见到脑组织不同部位 ( 额叶枕叶颞叶小脑基底 ) 多发性梗死, 有少数尚伴有局部出血 1 例动脉造影可见左侧颈总动脉左锁骨下动脉严重狭窄神经病变的复发率和病死率都很高, 约 77% 病人经治疗病情缓解但仍遗有后遗症死亡多出现在神经系统发病后的 1~2 年内 (3) 血管炎 : 本型又称血管 - 贝赫切特病本节所指的是大中血管炎, 见于 10% 的患者所谓大中血管炎指任何部位的大中动脉炎和大中静脉炎此型多见于男性北京协和医院 21 例血管 - 贝赫切特病中, 动脉受累 4 例, 静脉受累 15 例, 动静脉同时受累 2 例 1 大中动脉炎 : 当主动脉及其分支出现血管壁的炎症时, 首先使管壁增厚, 继而血栓形成终致管腔变窄, 持续的炎症反应使动脉壁的弹力纤维遭到破坏, 丧失其坚韧性而形成动脉瘤样的局部扩大同时营养该部位的滋养血管也因炎症而使该处大血管壁病变加重动脉狭窄的临床表现有患侧无脉或弱脉, 血压低, 或在健侧根本测不到, 局部出现血管杂音 ( 颈腹部等处 ) 脑动脉狭窄者, 有头晕头痛, 严重者晕厥肾动脉狭窄时出现肾性高血压, 冠状动脉

15 受累时出现心肌缺血, 甚至心肌梗死当有动脉瘤形成时局部出现搏动性肿块有患者因主动脉根瘤样扩张而引起主动脉瓣关闭不全, 最终导致右心衰竭亦有出现肺动脉高压中等度血栓性静脉炎多见于四肢, 尤其是下肢浅表的静脉炎通过一般体检就能发现, 但在深静脉的炎症栓塞引起下肢肿胀则有赖于局部血管造影方能确诊北京协和医院追查了在该院就诊的 6 例贝赫切特病合并大中静脉炎者, 除一例失访外, 其余均存活 5 年以上, 但都丧失了劳动力大中血管炎的诊断有赖于病史及细致的体格检查, 血管造影 Doppler 检查是明确诊断和受累范围的可靠检查 2 白塞病心脏的受累并不少见可因主动脉根部瘤样扩张而出现主动脉瓣闭锁不全三尖瓣闭锁不全而致右心功能不全另外, 亦有合并房室传导阻滞心肌受损心包积液的报道 (4) 关节炎 : 关节痛见于 30%~50% 的白塞病病人, 表现为单个关节或少数关节的痛肿, 甚至活动受限其中以膝关节受累最为多见大多数仅表现为一过性的关节痛, 可反复发作并自限, 偶尔可在 X 线上表现出关节骨面有凿样破坏, 很少有关节畸形受累关节出现滑膜炎病变滑膜病理改变主要表现为滑膜浅层有中性多形核细胞浸润和血管充血渗出等急性炎症性病变滑膜细胞的增殖淋巴细胞的浸润和淋巴滤泡的形成都很少见, 说明它的滑膜炎和类风湿关节炎有明显的不同骶髂关节炎在本病少见 ( 图 11)

16 (5) 肺病变 : 并发肺部病变者略少肺的小动脉炎引起小动脉瘤和 ( 或 ) 局部血管的血栓而出现咯血胸痛气短肺梗死等症状约 4%~5% 的病人可以出现肺间质病变, 但严重的少见有肺梗死者预后不佳 (6) 肾病变 : 表现为血尿 ( 镜下或肉眼 ) 蛋白尿, 均不严重, 多为一过性, 未有影响肾功能者, 曾有人对 5 例临床有肾受累表现者进行肾穿刺, 发现其病理各不相同,2 例为 IgA 肾病,1 例为淀粉样变,1 例为局灶性肾小球硬化,1 例为肾小球微小病变有人报道 BD 可以因膀胱黏膜溃疡而导致尿异常 (7) 附睾炎 : 并发本症状的约 4.5% 可以累及双侧或单侧, 表现为附睾肿大疼痛和压痛, 在经适当的治疗后能完全消失 (8) 其他症状 : 有部分病人在疾病活动或有新脏器受损时出现发热, 以低热多见北京协和医院将近 10 年内 138 例 BD 患者的系统表现总结如下 ( 表 2)

17 并发症可造成失明, 角膜溃疡, 视网膜血管炎, 球后视神经炎, 可发生眼底出血, 玻璃体混浊, 青光眼 ; 神经系统损害可发生意识障碍精神异常癫痫感觉障碍等 ; 心血管病变可至动静脉阻塞, 发生动脉瘤和静脉曲张, 大动脉受累时表现为无脉症 ; 消化道受累可发生溃疡, 穿孔 ; 肺部可发生支气管瘘或肺梗死等并发症实验室检查 1. 皮肤刺激试验前臂屈面皮内注射生理盐水 0.1ml,48h 出现直径大于 2mm 红色硬结或小脓疱小丘疹者为阳性, 提示中性白细胞趋化性增强, 阳性率约 40% 2.C- 反应蛋白 (CRP) 测定 CRP 在眼部炎症发作前后均有升高, 特别是在发作前不久最明显 ;CRP 增高同时有中性粒细胞数值增多者,1 周内眼病发作的阳性率达 86.1%, 因此认为测定 CRP 对预测眼部炎症发作有一定价值 3. 红细胞沉降速度及白细胞分类本病发病时, 血沉明显加快中性粒细胞比值亦显著增高 4. 病理学检查所有受害器官的基本病理改变为血管炎大多为渗出性, 少数为增生性, 或两者兼而有之急性渗出性病变表现为管腔充血血栓形成, 管壁及其周围组织纤维蛋白样变性, 并有中性粒细胞浸润和红细胞外溢

18 中性粒细胞核常破碎成核尘有明显的水肿纤维素渗出脓肿形成增生性病理所见也无例外 5. 有条件或必要时, 还可做血清纤维蛋白溶解系统和免疫遗传学方面 (6 号染色体短臂 ) 检查其他辅助检查 1.X 线检查消化道钡餐检查, 病程在 7 年以内的患者, 常合并胃十二指肠球部及小肠溃疡个别病例可发生溃疡穿孔小肠可出现不同程度的功能性改变, 可见肠腔增宽, 小肠黏膜皱襞增粗, 有分节现象, 有时可见部分空肠肠壁平直而呈香肠状病程在 10 年以上的晚期患者, 可有胃小肠及结肠广泛性小息肉样充盈缺损, 以小肠及结肠部为明显, 在回盲部及升结肠部位可表现有增殖性大小不等的结节状充盈缺损, 黏膜皱襞紊乱, 病理诊断为溃疡性回结肠炎肺部表现较少见若肺血管梗死或出血, 常表现在肺野或肺门区有类似肺炎肺转移瘤的密度增高圆形或椭圆形阴影, 心脏影可增大气脑造影可有轻度脑室扩大脊髓造影可发现蛛网膜粘连血管造影可发现肾动脉肠系膜动脉脑动脉等不同部位的血管呈节段性狭窄性改变 ( 图 12,13,14,15)

20 2. 心电图部分患者可出现 ST 段与 T 波改变, 多数有窦性心动过速 3. 脑电图神经系统受累时, 多数表现有弥漫性慢波, 但也可有多种波形变化而无特征性波形有脑干症状者可出现弥漫性慢波, 无脑干症状者可出现轻度到中度慢波

21 4. 针刺反应这是本病目前惟一的特异性较强的试验它的做法是用无菌皮内针头在前臂屈面的中部刺入皮内, 然后退出,48h 后观察针头刺入处的皮肤反应, 局部若有红丘疹或红丘疹伴有白疱疹则视为阳性结果同时进行多部位的针刺试验时, 有的出现阳性结果, 但有的却为阴性病人在接受静脉穿刺的检查或肌内注射的治疗时, 也往往出现针刺阳性反应静脉穿刺出现阳性率高于皮内穿刺的阳性率针刺的阳性反应与疾病受累的部位无明显关系, 但与本病的活动性呈正相关针刺试验阳性结果出现在我国 60% 以上的 BD 患者, 而在地中海沿岸国家阳性率达 80% 欧美国家本试验的阳性率较低本试验假阳性较少, 其特异性达 90% 5. 其他相关检查根据患者的临床表现进行受累系统的相关检查, 包括磁共振等影像学血管造影超声心血管检查内镜脑脊液等诊断白塞病国际诊断标准 1. 反复口腔溃疡有医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡或瘢痕,1 年内反复发作 3 次 2. 反复生殖器溃疡有医生观察到或患者诉说生殖器有阿弗他溃疡, 尤其是男性 3. 眼病变前和 ( 或 ) 后葡萄膜炎, 裂隙灯检查时玻璃体内可见有细胞浸润, 或视网膜血管炎 4. 皮肤病变结节红斑样病变假性毛囊炎脓性丘疹痤疮样皮疹 ( 未服用糖皮质激素而出现者 ) 5. 针刺反应阳性以 20 号无菌针头, 斜刺入皮内,24~48h 由医生判定结果凡有反复口腔溃疡并伴有其余 4 项中的 2 项者, 可确诊为本病其他与本病密切相关并有利于本病诊断的症状有 : 关节痛 ( 关节炎 ) 皮下栓塞性静脉炎深部静脉栓塞动脉栓塞和 ( 或 ) 动脉瘤中枢神经病变消化道溃疡附睾炎和家族史 ( 表 3)

22 口腔溃疡虽本身特异性不强, 但它出现于 98% 的 BD, 且当它与外阴溃疡眼病变皮肤病变相结合后特异性大大提高, 因此它被认为是 BD 的基本症状之

23 一当口腔溃疡外生殖器溃疡和眼部损害三大主要症状中有两个症状存在时, 在排除其他有关疾病的前提下, 即可诊断为白塞病鉴别诊断 1. 系统性红斑狼疮可有眼部病变口腔溃疡及神经心血管系统病变, 但其病情进行性加重, 并不呈周期发作性, 而且 LE 细胞抗核抗体阳性, 这些异常发现决不见于白塞病 2. 韦格内肉芽肿虽有眼部病变及多系统损伤, 但其病情进行性恶化, 肺部 X 线检查可见有变化多端的浸润影, 有时可有空洞形成, 组织病理特征为肉芽肿性血管炎, 而且肾功能损害严重, 无阴部溃疡, 针刺试验阴性, 很易与白塞病相鉴别 3. 结核性关节炎有时伴有结节性红斑, 但无眼部损害及阴部溃疡, 一般也无心血管及神经系统损害, 抗结核治疗有效虽然结核菌感染可引起白塞病, 对抗痨治疗有效, 但结核杆菌引起的白塞病不仅有结节性红斑和关节炎, 而且还有血管系统神经系统及黏膜改变, 二者鉴别并不困难 4. 多发性大动脉炎当白塞病以血管病变为主要临床表现时, 应与多发性大动脉炎相区别后者主要表现为上肢或下肢无脉症, 无口腔阴部溃疡, 组织病理改变为巨细胞动脉炎, 无静脉改变, 针刺反应阴性, 很少有皮损 5. 克罗恩病肠道白塞病与克罗恩病有相似的临床表现, 但仍应作为两种不同的疾病对待不完全型肠道白塞病与克罗恩病都伴有口腔会阴溃疡者, 临床上不易鉴别此时通过组织病理及血管造影可将两者加以区分开来治疗急性发作时, 应严格卧床休息, 食用富有营养及易消化的食物, 忌生冷食物及饮酒若有血管闭塞或动脉瘤, 可考虑进行血管重建术或其他外科手术处理白塞病的治疗需要内科眼科口腔科等密切配合, 不同病情又有其侧重面, 治疗方案需高度个体化, 常局部治疗与全身药物治疗并用中西医结合治疗常可提高临床疗效 1. 西医治疗 (1) 一般治疗 : 急性活动期, 尤其是重要脏器受累时, 应卧床休息发作间歇期应预防复发, 例如保持口腔内清洁, 避免进食刺激性食物, 及时控制口腔咽部感染, 可预防口腔病变发作皮肤和眼部同样也应保持清洁肠白塞

24 病急性期腹泻腹痛及便血严重时, 应禁食, 给予胃肠外营养输液甚或输血等支持治疗有报道小剂量阿司匹林 (80mg/d) 能预防血栓形成, 可试用于本病 (2) 药物治疗 : 目前尚无特效的根治药物, 但是只要接受正规治疗, 尚能缓解症状, 控制病情发展常用的主要药物有以下几类 1 激素 : 是治疗本病的主要药物, 可以减轻各种症状, 能改善黏膜溃疡和关节疼痛, 对有眼部受损和中枢神经受损者, 宜及时应用较大剂量 2 免疫抑制药 : 是治疗本病的另一种重要药物, 可以阻止疾病发展, 与激素有协同作用, 并能减少激素的用量常用的有环磷酰胺甲氨蝶呤等, 此外还可用环孢素 3 抗结核药物 : 有结核病者, 经抗结核治疗后病情缓解常用抗结核药物有异烟肼利福平利福定乙胺丁醇等 4 非甾体类抗炎药 : 常用阿司匹林吲哚美辛尼美舒利舒林酸 ( 奇诺力 ) 双氯芬酸( 扶他林 ) 布洛芬( 芬必得 ) 等, 对关节痛关节炎有效 5 其他药物 : 如秋水仙碱, 可抑制白细胞趋化, 减少刺激与炎症反应激素与免疫抑制药治疗 BD 的药物剂量方法和指征, 见表 4

25 (3) 对症治疗 : 本病一般病情不甚严重, 但是有少数病人可发生严重的或致命的并发病, 如脑膜炎等中枢神经系统病变胃肠道穿孔引起急性腹膜炎大血管病变引起主动脉破裂等因此, 临床应根据不同情况进行及时的必要的治疗 1 口腔溃疡 : 局部涂以糖皮质激素糊膏或贴膜,3~5 次 /d 次或局部滴 5% 四环素液, 以减轻疼痛, 加速愈合雷公藤总苷 ( 雷公藤多甙 )1mg/(kg d), 2~3 个月, 沙利度胺 ( 肽胺哌啶酮 ) 每天 200~300mg, 分次服用, 可防止口腔溃疡复发 2 眼部病变 : 急性眼色素膜炎时, 需要扩瞳以防止色素膜粘连, 用 0.5% 可的松每天滴眼 3~4 次, 连用 4~5 天, 严重时于球结膜下注射地塞米松 5mg, 1~2 次, 可减轻炎症渗出全身用药可采用环磷酰胺冲击治疗, 对后葡萄膜炎或视网膜血管炎前葡萄膜炎及神经炎均有可靠疗效通常以环磷酰胺 1.0g/m 体表面积, 静脉注射, 每月 1 次, 加用泼尼松龙 ( 强的松龙 )0.5mg/(kg d), 疗效较好无效时可试用环孢素治疗 3 皮肤病变及外阴溃疡 : 一般用高锰酸钾溶液清洗阴部后涂以抗生素软膏, 用非甾体抗炎药缓解外阴溃疡疼痛严重皮肤病变亦可考虑糖皮质激素小剂量短疗程疗法 4 神经白塞病 : 一般采用大剂量泼尼松 ( 强的松 ) 每天 60~120mg, 合并免疫抑制药治疗, 如环磷酰胺苯丁酸氮芥甲氨蝶呤及雷公藤总苷等一旦病情控制, 糖皮质激素应及时减量 5 肠白塞病 : 肠白塞病尤其有胃肠出血症状时, 治疗应积极而又慎重, 首选雷公藤总苷或系统地使用抗结核药物治疗, 一般不宜用糖皮质激素类药物内科不能控制的肠白塞病可考虑手术治疗, 但可能引致创口愈合不良, 且复发率较高 6 血栓静脉炎或静脉血栓形成 : 口服肠溶阿司匹林 0.3g, 双嘧达莫 ( 潘生丁 )25mg,3 次 /d 此外其他免疫调节剂左旋咪唑转移因子生物反应调节剂 γ 干扰素中性粒细胞功能抑制剂如秋水仙碱等也可适当选用 7 防治复发 : 白塞病有缓解与复发交替倾向, 防止复发甚为重要应特别注意防止各种感染, 注意口部眼部阴部清洁及饮食卫生一旦有复发现象应抓紧进行联合治疗

26 2. 中西医结合治疗方案 (1) 早期 ( 急性发作期 ): 此期可出现发热血沉增快或急性严重的多系统多部位局部损害等, 西药应根据损害部位加强局部用药, 如有危及生命的中枢神经系统病变时, 应及时短期使用皮质类固醇制剂, 如泼尼松每天 60~80mg, 分次服用, 病情控制后, 及时调整剂量急性发作期中医症状一般以湿热毒邪熏蒸为主, 中药治疗以清热利湿解毒泻火为主要治疗法则, 可用龙胆泻肝汤黄连解毒汤为基本方进行加减组方治疗 (2) 中期 : 此期多为病情迁延不愈, 多系统多部位局部损害呈反复性发作与缓解交替出现, 病情一般不重中医症状以阴虚津亏邪热留恋为主西药治疗应根据个体情况应用免疫抑制剂, 可选用硫唑嘌呤环磷酰胺环孢素 ( 环孢菌素 A) 甲氨蝶呤等中药治疗常需攻补兼施, 以益气养阴清热除湿为主要法则, 可选用六味地黄汤 ( 丸 ) 甘草泻心汤为基本方进行加减组方治疗此期病程一般较长, 应正确立法, 守方稳进, 坚持治疗 (3) 晚期 : 由于病情迁延, 晚期表现主要是不可逆的各系统损害, 如局部溃疡瘢痕视力显著减退或失明血管损害血栓形成致心肺功能减低或严重并发症等中医症状主要为肝肾阴虚脾肾阳虚虚实恶化等症候此期西药治疗应充分个体化, 竭力缓解病情对血栓性病变一般主张使用肠溶阿司匹林双嘧达莫丹参片等作用缓和的抗凝药物, 慎用或避免使用肝素和华法林 ( 华法令 ) 内科治疗不能奏效者, 应及时手术治疗中药治疗以滋补肝肾温阳健脾活血化瘀清热解毒为法则, 常用六味地黄汤 ( 丸 ) 参苓白术散合四物汤赤小豆当归散血府逐瘀汤基本方加减组方治疗预后 1. 口腔溃疡有自限性, 多于 2 周左右愈合 ; 反复发作性, 每年至少发作 3 次以上 ; 继发性病变实质为血管 BD, 预后较好 2. 眼部损害占 50%~85%, 男性一般较易受累, 症状严重, 预后差脉络膜视网膜炎球后视神经炎眼底出血或眼底动静脉炎视神经萎缩玻璃体病变, 可导致视力严重下降甚至失明

27 3. 常继发于大动脉阻塞动脉瘤出血等, 若有实质损害, 多局限于病变动脉的供血区 4. 神经 BD 约占 BD 患者的 20% 原发性实质病变是真正的神经 BD, 预后差继发性病变实质为血管 BD, 预后较好 5. 消化道损害占 8.4%~27.5% 溃疡单发或多发, 平均直径为 2.7cm, 可并发穿孔或出血, 大多数病人在切除后易复发 6. 肺部损害可因动脉瘤破裂出血及肺脓肿形成造成死亡预防注意劳逸结合, 保持良好情绪 ; 注意清洁卫生, 防止各种感染 ; 加强营养, 提高机体抗病能力, 可缓解病情减少复发

白塞病

疾病名白塞病英文名 Behcet disease 缩写 BD 别名 Behcet's disease;silk route disease; 贝赫切特病 ; 贝切特病 ; 贝切特氏病 ; 口眼生殖器三联征 ; 丝绸之路病 ;Adamentiade;Behcet 病 ;Behcet 三联征 ;Halush-Behcet 综合征 ;Touraine 口疮病 ; 白赛综合征 ; 贝赫切特综合征 ;Behcet