第二节 物质代谢的相互联系 Metabolic Interrelationships

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1 第十二章 物质代谢的整合与调节 Metabolic Interrelationships & Regulation

2 第二节 物质代谢的相互联系 Metabolic Interrelationships

3 一 各种能量物质的代谢相互联系 相互制约 三大营养素可在体内氧化供能 三大营养素各自代谢途径 糖 脂肪 共同中间产物 乙酰 CoA 共同代谢途径 TAC 2H 氧化磷酸 蛋白质 CO 2 化 ATP

4 从能量供应的角度看, 三大营养素可以互相代替, 并互相制约 一般情况下, 机体优先利用燃料的次序是糖原 (50-70%) 脂肪(10-40%) 和蛋白质 供能以糖及脂为主, 并尽量节约蛋白质的消耗

5 饥饿时 : 肝糖原分解, 肌糖原分解 1 ~ 2 天 肝糖异生, 蛋白质分解 3 ~ 4 周 以脂酸 酮体分解供能为主 蛋白质分解明显降低

6 任一供能物质的代谢占优势, 常能抑制和节约其他物质的降解 例如 : 脂肪分解增强 ATP 增多 ATP/ADP 比值增高 糖分解被抑制 磷酸果糖激酶 -1 被抑制 ( 糖分解代谢关键酶之一 )

7 二 糖 脂和蛋白质代谢通过中间 代谢物而相互联系 糖 脂 蛋白质和核酸通过共同的中间代谢物 柠檬酸循环 生物氧化等彼此联系且相互转变 一种物质代谢障碍可引起其他物质代谢的紊乱

8

9 ( 一 ) 糖和脂的代谢关系 1. 摄入的糖量超过能量消耗时 : 合成糖原储存 ( 肝 肌肉 ) 葡萄糖 乙酰 CoA 合成脂肪 ( 脂肪组织 )

10 2. 脂肪的甘油部分能在体内转变为糖 脂肪 甘油 甘油激酶 肝 肾 肠 磷酸 - 甘油 葡萄糖 脂酸乙酰 CoA 葡萄糖

11 3. 脂肪的分解代谢受糖代谢的影响 饥饿 糖供应不足或糖代谢障碍时 : 脂肪大量动员 酮体生成增加 糖不足 草酰乙酸相对不足 高酮血症 氧化受阻

12 ( 二 ) 葡萄糖与氨基酸的代谢关系 1. 大部分氨基酸脱氨基后, 生成相应的 α- 酮酸, 可转变为糖 例如 : 丙氨酸 脱氨基 丙酮酸 糖异生 葡萄糖

13 2. 糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需 氨基酸 丙氨酸天冬氨酸乙酰 CoA 糖丙酮酸草酰乙酸 α- 酮戊二酸 柠檬酸 谷氨酸

14 ( 三 ) 氨基酸和脂类的代谢关系 1. 氨基酸可以转变为脂肪 氨基酸乙酰 CoA 脂肪 2. 氨基酸可作为合成磷脂的原料 丝氨酸 胆胺 胆碱 磷脂酰丝氨酸 脑磷脂 卵磷脂

15 3. 脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸 脂肪甘油磷酸甘油醛 糖酵解途径 某些非必需氨基酸 丙酮酸 其他 α- 酮酸 但不能说, 脂类可转变为氨基酸

16 ( 四 ) 一些氨基酸 糖及核苷酸的代谢联系 1. 氨基酸是体内合成核酸的重要原料 甘氨酸 天冬氨酸 谷氨酰胺 一碳单位 合成嘌呤 合成嘧啶 2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供

17 第三节 肝在物质代谢中的作用 Function of Liver in Material Metabolism

18 概 述 肝是人体最大的实质性器官 ; 肝也是体内最大的腺体 ; 成人肝 1500g±, 占体重的 2.5%

19 含酶丰富 ( 类 量 ) 代谢活跃 物质代谢中枢 丰富的肝血窦门 V 含大量营养物血液供应丰富肝 A 携带氧气 营养物 代谢产物 两条输出通路 ( 肝 V 胆管 ) 独特的形态结构致功能的异质性

20 一 肝是维持血糖水平相对稳定的 重要器官 作用 : 维持血糖水平相对稳定, 保障全身各 组织, 尤其是大脑和红细胞的能量供应

21 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢? 饱食状态 : 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪 空腹状态 : 肝糖原分解 饥饿状态 : 以糖异生为主 脂肪动员 酮体合成 节省葡萄糖

22 二 肝在脂质代谢中占据中心地位 作用 : 在脂类的消化 吸收 合成 分解与运输均具有重要作用

23 ( 一 ) 肝在脂质消化吸收中具有重要作用 肝细胞合成和分泌的胆汁酸, 是脂质消化 吸收必不可少的物质 肝功能下降胆道阻塞 厌油腻 脂肪泻等

24 ( 二 ) 肝是甘油三酯和脂肪酸代谢的中枢器官 饱食后合成甘油三酯 胆固醇 磷脂, 并以 VLDL 形式分泌入血, 供其他组织器官摄取与利用 ; 饥饿时, 肝脂肪酸 β- 氧化产生的大量乙酰辅酶 A 有两条去路, 一是彻底氧化供能, 二是生成酮体 合成分泌的载脂蛋白 CⅡ 是毛细血管内皮细胞 脂蛋白脂肪酶的激活剂

25 ( 三 ) 肝是维持机体胆固醇平衡的主要器官 肝是合成胆固醇最活跃的器官, 是血浆胆固醇的主要来源 ; 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径 ; 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官 ; 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用

26 ( 四 ) 肝是血浆磷脂的主要来源 体内大多数组织都能合成磷脂, 但肝合成最 活跃 肝可利用糖及某些氨基酸合成磷脂, 是血 液中磷脂的主要来源

27 三 肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃 ( 一 ) 肝合成多数血浆蛋白质 肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质 ; 肝还是清除血浆蛋白质 ( 清蛋白除外 ) 的重要器官

28 ( 二 ) 肝内氨基酸代谢十分活跃 1) 约 80% 的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解 肝细胞受损 GPT 逸出细胞进入血浆 ( 肝病的辅助诊断 ) 2) 约 85% 的 NH 3 在肝内合成尿素, 以解除 NH 3 毒 3) 肠菌腐败产生的胺类, 主要在肝内代谢转化

29 四 肝参与多种维生素和辅酶的代谢 ( 一 ) 肝在脂溶性维生素吸收和血液运输中具有重要作用 胆汁酸 脂溶性维生素 A D E 和 K 吸收视黄醇结合蛋白 结合运输视黄醇维生素 D 结合蛋白 结合运输维生素 D ( 二 ) 肝储存多种维生素

30 ( 三 ) 肝参与多数维生素的转化 胡萝卜素 维生素 A 维生素 PP NAD + 和 NADP + 泛酸 辅酶 A 维生素 B1 焦磷酸硫胺素 维生素 D3 25- 羟维生素 D3

31 五 肝参与多种激素的灭活 激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化 降解或失去活性的过程称为激素的灭活 主要方式 : 生物转化作用

32 第五节 物质代谢调节的主要方式 The Way for Regulation of Metabolism

33 代谢调节普遍存在于生物界, 是生物的重要特征 单细胞生物主要通过细胞内代谢物浓度的变化, 对酶的活性及含量进行调节, 这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节

34 高等生物 三级水平代谢调节 细胞水平代谢调节 激素水平代谢调节 高等生物在进化过程中, 出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官, 其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用 整体水平代谢调节 在中枢神经系统的控制下, 或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响, 或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能, 并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节

35 一 细胞水平的代谢调节主要调节关键酶活性 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节 细胞内酶呈隔离分布 代谢途径的速度 方向由其中的关键酶 (key enzyme) 的活性决定 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的

36 ( 一 ) 各种代谢酶在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础 代谢途径有关酶类常常组成多酶体系, 分布于 细胞的某一区域

37 酶隔离分布的意义 : 提高同一代谢途径酶促反应速率 使各种 代谢途径互不干扰, 彼此协调, 有利于调节物 对各途径的特异调节

38 ( 二 ) 关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向 关键酶 (key enzymes) 代谢过程中具有调节作用的酶 关键酶催化的反应特点 : 1 常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应, 速度最慢, 其活性能决定整个代谢途径的总速度 2 常催化单向反应或非平衡反应, 其活性能决定整个代谢途 径的方向 3 酶活性除受底物控制外, 还受多种代谢物或效应剂调节

39 某些重要代谢途径的关键酶 代谢途径糖原降解糖原合成糖酵解糖有氧氧化糖异生脂肪酸合成胆固醇合成 关键酶磷酸化酶糖原合酶己糖激酶磷酸果糖激酶 -1 丙酮酸激酶丙酮酸脱氢酶系柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖双磷酸酶 -1 乙酰辅酶 A 羧化酶 HMG 辅酶 A 还原酶

40 1 快速调节 ( 改变酶分子结构 ) 数秒 数分钟 改变单个酶分子的催化能力 别构调节 化学修饰调节 2 迟缓调节 ( 改变酶含量 ) 数小时 几天 调节酶的合成与降解速度

41 ( 三 ) 别构调节通过别构效应改变关键酶活性 1. 别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式 一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合, 改变酶蛋白分子构象 从而改变酶活性, 这种调节称为酶的别构调节 (allosteric regulation)

42 被调节的酶称为变构酶或别构酶 (allosteric enzyme) 使酶发生变构效应的物质, 称为变构效应剂 (allosteric effector) 变构激活剂 allosteric effector 引起酶活性增加的变构效应剂 变构抑制剂 allosteric effector 引起酶活性降低的变构效应剂

43 一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂 代谢途径 变构酶 变构激活剂 变构抑制剂 糖酵解 己糖激酶 AMP ADP FDP Pi G-6-P 磷酸果糖激酶 -1 FDP 柠檬酸 丙酮酸激酶 ATP, 乙酰 CoA 三羧酸循环柠檬酸合酶 AMP ATP, 长链脂酰 CoA 异柠檬酸脱氢酶 AMP,ADP ATP 糖异生丙酮酸羧化酶乙酰 CoA,ATP AMP 糖原分解磷酸化酶 b AMP,G-1-P,Pi ATP,G-6-P 脂酸合成乙酰辅酶 A 羧化酶柠檬酸, 异柠檬酸长链脂酰 CoA 氨基酸代谢谷氨酸脱氢酶 ADP, 亮氨酸, 蛋氨酸 GTP,ATP,NADH 嘌呤合成 谷氨酰胺 PRPP 酰胺转移酶 AMP,GMP 嘧啶合成天冬氨酸转甲酰酶 CTP,UTP 核酸合成脱氧胸苷激酶 dctp,datp dttp

44 2. 别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性 别构酶 催化亚基 调节亚基 别构效应剂 : 底物 终产物 其他小分子代谢物

45 别构效应剂 + 酶的调节亚基 疏松 紧密 酶的构象改变 亚基聚合 亚基解聚 酶的活性改变 ( 激活或抑制 ) 酶分子多聚化

46 3. 别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调 别构效应剂 ( 底物 终产物 其他小分子代谢物 ) 细胞内浓度的改变 ( 反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求 ) 关键酶构象改变, 影响酶活性 调节相应代谢的强度 方向, 以协调相关代谢 满足相应代谢需求

47 1 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶, 使代谢物不致生成过多 乙酰 CoA 乙酰 CoA 羧化酶 丙二酰 CoA 长链脂酰 CoA

48 2 变构调节使能量得以有效利用, 不致浪费 + 糖原合酶 G-6-P 糖原磷酸化酶 促进糖的储存 抑制糖的氧化

49 3 变构调节使不同的代谢途径相互协调 + 柠檬酸 乙酰辅酶 A 羧化酶 磷酸果糖激酶 -1 促进脂酸的合成 抑制糖的氧化

50 ( 四 ) 化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性 1. 酶促共价修饰有多种形式 酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰 (covalent modification), 从而引起酶活性改变, 这种调节称为酶的化学修饰

51 化学修饰的主要方式 : 磷酸化 去磷酸乙酰化 脱乙酰甲基化 去甲基腺苷化 脱腺苷 SH 与 S S 互变

52 酶促化学修饰对酶活性的调节 酶 化学修饰类型 酶活性改变 糖原磷酸化酶 磷酸化 / 脱磷酸 激活 / 抑制 磷酸化酶 b 激酶 磷酸化 / 脱磷酸 激活 / 抑制 糖原合酶 磷酸化 / 脱磷酸 抑制 / 激活 丙酮酸脱羧酶 磷酸化 / 脱磷酸 抑制 / 激活 磷酸果糖激酶 磷酸化 / 脱磷酸 抑制 / 激活 丙酮酸脱氢酶 磷酸化 / 脱磷酸 抑制 / 激活 HMG-CoA 还原酶 磷酸化 / 脱磷酸 抑制 / 激活 HMG-CoA 还原酶激酶 磷酸化 / 脱磷酸 激活 / 抑制 乙酰 CoA 羧化酶 磷酸化 / 脱磷酸 抑制 / 激活 脂肪细胞甘油三酯脂肪酶 磷酸化 / 脱磷酸 激活 / 抑制 黄嘌呤氧化脱氢酶 SH/-S-S- 脱氢酶 / 氧化酶

53 ATP ADP Thr 蛋白激酶 Thr Ser -OH Ser -O-PO 3 2- Tyr 酶蛋白 Pi 磷蛋白磷酸酶 H 2 O Tyr 磷酸化的酶蛋白 酶的磷酸化与脱磷酸化

54 2. 酶促化学修饰的特点 : 1 酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应, 在不同酶的作用下, 酶蛋白的活性状态可互相转变 催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控 2 具有放大效应, 效率较变构调节高 3 磷酸化与脱磷酸是最常见的方式 同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节

55 激素 ( 胰高血糖素 肾上腺素等 )+ 受体 腺苷环化酶 ( 无活性 ) ATP 腺苷环化酶 ( 有活性 ) PKA ( 无活性 ) camp PKA ( 有活性 ) 磷酸化酶 b 激酶 磷酸化酶 b 激酶 -P Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 糖原合酶糖原合酶 -P 磷酸化酶 b 磷酸化酶 a-p Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 磷蛋白磷酸酶抑制剂 -P PKA( 有活性 ) 磷蛋白磷酸酶抑制剂

56 ( 五 ) 通过改变细胞内酶含量调节酶活性 1. 诱导或阻遏酶蛋白基因表达调节酶含量 加速酶合成的化合物称为诱导剂 (inducer) 减少酶合成的化合物称为阻遏剂 (repressor) 诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用, 影响转录较常见

57 常见的诱导或阻遏方式 : Ⅰ 底物对酶合成的诱导和阻遏 Ⅱ 产物对酶合成的阻遏 Ⅲ 激素对酶合成的诱导 Ⅳ 药物对酶合成的诱导

58 2. 调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度通过改变酶蛋白分子的降解速度, 也能调节酶的含量 溶酶体 释放蛋白水解酶, 降解蛋白质蛋白酶体 泛素识别 结合蛋白质 ; 蛋白水解酶降解蛋白质

59 二 激素通过特异受体调节物质代谢 激素作用机制 : 内 外环境改变 机体相关组织分泌激素 靶细胞产生生物学效应, 适应内外环境改变 激素与靶细胞上的受体结合

60 激素 ( 胰高血糖素 肾上腺素等 )+ 受体 腺苷环化酶 ( 无活性 ) ATP 腺苷环化酶 ( 有活性 ) PKA ( 无活性 ) camp PKA ( 有活性 ) 磷酸化酶 b 激酶 磷酸化酶 b 激酶 -P Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 糖原合酶糖原合酶 -P 磷酸化酶 b 磷酸化酶 a-p Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 Pi 磷蛋白磷酸酶 -1 磷蛋白磷酸酶抑制剂 -P PKA( 有活性 ) 磷蛋白磷酸酶抑制剂

61 三 机体通过神经系统及神经 - 体液途径 整体调节体内物质代谢 整体水平调节 : 在神经系统主导下, 调节激素释放, 并通过激素整合不同组织器官的各种代谢, 实现整体调节, 以适应饱食 空腹 饥饿 营养过剩 应激等状态, 维持整体代谢平衡

62 ( 一 ) 饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关 混合膳食 胰岛素水平中度升高 : (1) 机体主要分解葡萄糖供能 (2) 未被分解的葡萄糖, 部分合成肝糖原和肌 糖原贮存 ; 部分在肝内合成甘油三酯, 以 VLDL 形 式输送至脂肪等组织 (3) 吸收的甘油三酯, 部分经肝转换成内源性 甘油三酯, 大部分输送到脂肪组织 骨骼肌等转 换 储存或利用

63 高糖膳食 胰岛素水平明显升高, 胰高血糖素降低 : (1) 部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和 VLDL (2) 大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织 骨骼肌 脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用

64 高蛋白膳食 胰岛素水平中度升高, 胰高血糖素水平升高 : (1) 肝糖原分解补充血糖 (2) 肝利用氨基酸异生为葡萄糖补充血糖 (3) 部分氨基酸转化成甘油三酯 (4) 还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌

65 高脂膳食 胰岛素水平降低, 胰高血糖素水平升高 : (1) 肝糖原分解补充血糖 (2) 肌组织氨基酸分解, 转化为丙酮酸, 输送至肝异生为葡萄糖, 补充血糖 (3) 吸收的甘油三酯主要输送到脂肪 肌组织等 (4) 脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时, 也部分分解脂肪成脂肪酸, 输送到其他组织 (5) 肝氧化脂肪酸, 产生酮体

66 ( 二 ) 空腹机体物质代谢以糖原分解 糖异生和中度脂肪动员为特征 空腹 : 通常指餐后 12 小时以后, 体内胰岛素水平降低, 胰高血糖素升高 (1) 餐后 6~8 小时肝糖原即开始分解补充血糖 (2) 餐后 16~24 小时肝糖原即将耗尽, 糖异生补充血糖 脂肪动员中度增加, 释放脂肪酸 肝氧化脂肪酸, 产生酮体, 主要供应肌组织 骨骼肌部分氨基酸分解, 补充肝糖异生的原料

67 ( 三 ) 饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能 1. 短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强 短期饥饿 : 通常指 1~3 天未进食 糖原消耗 血糖趋于降低 胰岛素分泌减少 胰高血糖素分泌增加 引起一系列的代谢变化

68 (1) 机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主 : 除脑组织细胞和红细胞外, 组织细胞减少摄取利用葡萄糖, 增加摄取利用脂肪酸和酮体 (2) 脂肪动员加强且肝酮体生成增多 : 脂肪动员释放的脂肪酸约 25% 在肝氧化生成酮体 (3) 肝糖异生作用明显增强 (150g/d) : 以饥饿 16~36 小时增加最多 原料主要来自氨基酸, 部分来自乳酸及甘油 (4) 骨骼肌蛋白质分解加强 : 略迟于脂肪动员加强 氨基酸异生成糖

69 2. 长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命 长期饥饿 : 指未进食 3 天以上 (1) 脂肪动员进一步加强 : 生成大量酮体, 脑利用酮体超过葡萄糖 肌组织利用脂肪酸 (2) 蛋白质分解减少 : 释出氨基酸减少 (3) 糖异生明显减少 ( 与短期饥饿相比 ): 乳酸和丙酮酸成为肝糖异生的主要原料 肾糖异生作用明显增强, 几乎与肝相等

70 ( 四 ) 应激使机体分解代谢加强 概念 : 应激 (stress) 指人体受到一些异乎寻常的刺激, 如创伤 剧痛 冻伤 缺氧 中毒 感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的 紧张状态

71 机体整体反应 : 交感神经兴奋 肾上腺髓质及皮质激素分泌增多 胰高血糖素 生长激素增加, 胰岛素分泌减少 引起一系列的代谢变化

72 代谢改变 : 1. 应激使血糖升高 这对保证大脑 红细胞的供能有重要意义 2. 应激使脂肪动员增强 为心肌 骨骼肌及肾等组织供能 3. 应激使蛋白质分解加强 骨骼肌释出丙氨酸等氨基酸增加, 氨基酸分解增强, 负氮平衡

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