密级：

Transcription

1 密级 : 公开学号 : 硕士学位论 文 泰山磐石散加减结合健黄治疗对多囊卵巢综合征妊娠结局影响的临床研究 研究生 邵芳 指导教师 谈勇教授 学科专业 中医学 ( 中西医结合 )( 本硕连读 ) 所在学院第一临床医学院毕业时间 2009 年 6 月

2 The clinical research on the effect of the result of PCOS abortion with the treatment of Taishanpanshisan and enhanceing the function of corpus luteum A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:ShaoFang Adviser: Prof. TanYong Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China II

3 学号 : 硕士学位论文 泰山磐石散加减结合健黄治疗对多囊卵巢综合征妊娠结局影响的临床研究 作者姓名 邵芳 申请学位级别临床医学硕士学位 指导教师姓名谈勇 职 称 教授 学科专业中医学 ( 中西医结合 )( 本硕连读 ) 研究方向中医妇科学先兆流产 学习时间自 2002 年 9 月 1 日 起至 2009 年 6 月 30 日止 论文提交日期 2009 年 4 月 10 日 论文答辩日期 2009 年 5 月 31 日 学位授予单位南京中医药大学 学位类型临床医学硕士学位

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 中文摘要...III ABSTRACT...IV 前言...1 第一部分绪论 祖国医学对多囊卵巢综合征病理状态导致妊娠丢失的认识 多囊卵巢综合征的古代文献研究 多囊卵巢综合征的现代中医文献研究 中医对多囊卵巢综合征所致不孕的治疗进展 从中医角度分析 PCOS 妊娠丢失的相关因素 中医对妊娠丢失的治疗进展 西医学对多囊卵巢综合征妊娠丢失的认识 多囊卵巢综合征的基本概述及发病机理 西医对多囊卵巢综合征所致不孕的治疗进展 现代西医对 PCOS 妊娠丢失相关因素的分析 西医对多囊卵巢综合征合并妊娠丢失的治疗 第二部分临床研究 一般资料 病例资料 设备资料 诊断标准 纳入病历标准 排除病例标准 剔除病例和脱落病例 试验方法 临床病例分组 观察指标 观察期限...16 i

6 目录 2.5 疗效评定标准 安全性评价标准 统计分析计划 治疗结果 三组治疗前的一般情况比较 治疗后妊娠情况 影响流产因素分析 结论 讨论 DHEA-S 及 SHBG 对 PCOS 妊娠丢失的影响 泰山磐石散的组方 方义及现代药理作用研究 临床使用泰山磐石散的心得 性激素三项及 B 超的动态连续监测对于 PCOS 合并早期妊娠患者的必要性及重要性 展望 课题中存在的不足及进一步的研究设想 结论 参考文献 附录 攻读硕士学位期间取得的学术成果 致谢 ii

7 南京中医药大学硕士学位论文 中文摘要 目的 : 通过泰山磐石散加减结合健黄治疗对多囊卵巢综合征 (PCOS) 妊娠结局影响的临床研究, 探讨其作用机理 临床效应, 并分析可能导致妊娠丢失的原因, 探讨防止 PCOS 妊娠早期流产的有效方法 方法 : 选取 2008 年 8 月至 2009 年 02 月在南京中医药大学附属医院生殖中心就诊的 PCOS 合并妊娠的病人 60 例, 严格控制可变因素 此 60 例病人于妊娠前分别检测过性激素结合球蛋白 (SHBG), 睾酮 (T), 硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S) 中药组 20 例, 采用泰山磐石散加减 西药组 20 例, 采用每日肌注黄体酮兼口服地屈孕酮 中西药组 20 例, 两种方法兼用 各组均治疗 2 个周期 在此过程中动态监测血清 E2 P β-hcg 及 B 超情况, 观察其妊娠率 流产率, 并分析妊娠丢失的原因, 探讨本治疗方法的作用 结果 : 三组均能有效改善 PCOS 合并妊娠患者早期的中医证候, 泰山磐石散结合健黄治疗组疗效明显优于单纯西药组 中药组, 前者的治疗效果与后两者有显著性差异 (P<0.01) 泰山磐石散结合健黄治疗进行保胎的流产率较其他两组低 经过泰山磐石散结合健黄治疗的 PCOS 患者妊娠的第 8 周及第 12 周的 E2 P β-hcg 水平及 B 超显示的胎儿情况高于及优于西药组 单纯中药组, 前者的治疗效果与后两者有显著性差异 (P<0.01) PCOS 患者妊娠前的性激素结合球蛋白 (SHBG), 睾酮 (T), 硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S) 的激素水平更接近正常水平的流产率较低 经统计学分析,PCOS 妊娠丢失与流产史 清宫史 卵巢的多囊程度 糖尿病病史呈相关性 (P<0.05) 与年龄 病程 初潮年龄无显著相关性 (P>0.05) 可能与样本量小有关 结论 : 泰山磐石散加减健黄治疗能明显有效降低 PCOS 患者的流产率, 提高妊娠率, 对妊娠期间的激素水平维持及增长有着很好的治疗和推动作用, 对宫内胎儿的发育有着较好的推进作用 此治疗方法有望成为干预 PCOS 患者妊娠丢失的有效方法 关键词 : 泰山磐石散 ; 健黄治疗 ; 多囊卵巢综合征 ; 妊娠结局 ; 妊娠丢失 iii

8 ABSTRACT Abstract Objective: By the Clinical research of the result of the patients suffering from PCOS who were treated by Taishan panshi san and enhanceing the function of corpus luteum, discuss its action mechanism, the clinical effect, analyzes the possibly reason which caused the pregnancy loss, and discuss effective methods to prevent the early pregnancy of PCOS. Methods: Select 60 patients suffering from PCOS merge pregnancy who have see a doctor in the reproduction center of Nanjing Chinese medicine University affiliated hospital from August, 2008 to February, 2009,and strictly control the invariable factors. This 60 patients have examined SHBG, T and DHEA-S separately in front of the pregnancy. 20 patients in chinese medicine group,they were treated by the Taishan panshi san addition and subtraction.20 patients in western medicine group,they were treated by daily intermuscular injecting Huang Titong and take bends the progesterone.20 patients in Chinese and western drugs group,they were treated by the two methods above. In this process we dynamic monitor blood serum E2, P, β-hcg and B ultra,observes its rate of pregnancy, the rate of abortion, and analyzed the reason of the pregnancy loses, discusses this method of the treatment. Results: Three groups can improve the PCOS merge pregnancy patients early chinese medicine symptom.the The Taishan panshi san adds and subtracts the ehanceing function of corpus luteum group is obviously better tan western medicine group and Chinese medicine group. (P<0.01) The patients treated by The Taishan panshi san adds and subtracts the ehanceing function of corpus luteum,their rate of abortion is lower than the others.the patients who were treated by the Taishan panshi san adds and subtracts the ehanceing function of corpus luteum,their E2,P,β-HCG and Embryo situation were better than the others at the 8,12th weeks of the Pregnancy. (P<0.01) PCOS patients with pre-pregnancy sex hormone-binding globulin (SHBG), testosterone (T), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) of the hormone levels to normal levels closer to the lower abortion rate.by statistical analysis, The PCOS pregnancy loss and abortion history,the clear palace history, the ovary multi-pouch degree, the family history of diabetes assumes the relevance. (P<0.05) With age, course of an illness, first menstruation age not remarkable relevance. (P>0.05)Maybe the sample size slightly concerns with it. Conclusion: The Taishan panshi san adds and subtracts the ehanceing function of corpus luteum, Can obviously reduce the rate of abortion of the patients suffering from PCOS,enhance the rate of pregnancy, It has a very good treatment and impetus function to the pregnancy period hormone level maintenance and growth. It has a good advancement function to the embryo's growth. This method of treatment may be an effective method which can intervene the PCOS patient pregnancy loses. iv

9 南京中医药大学硕士学位论文 Key words: The Taishan panshi san; Enhanceing the function of corpus luteum, Polycystic Ovary Syndrome;Pregnancy result; Pregnancy loss v

10

11 南京中医药大学硕士学位论文 前言 多囊卵巢综合征 (PCOS) 是妇科最常见的内分泌紊乱性疾病, 涉及内分泌 代谢 遗传 免疫等诸多因素, 育龄妇女的发病率约为 5%-10%, 无排卵性不孕者中 75% 与此相关, 而且 PCOS 患者妊娠后的早期流产率高达 30%-50% 流产原因除了常见的染色体异常 解剖异常 感染 免疫因素等外, 可能主要与 PCOS 患者自身的高 LH 高雄激素及高胰岛素血症等内分泌紊乱有关 张景岳认为 : 气有虚而不安者, 最费调停, 然有先天虚者, 有后天虚者, 胎元攸系, 尽在于此, 先天虚者, 由于禀赋, 当随其阴阳之偏, 渐加倍补, 万无欲速, 以其保全 后天虚者由于人事, 凡色欲劳倦饮食七情之类, 皆能伤及胎气 景岳全书 妇人规 从今天的临床来看, 先兆流产的病因以肾气不足为主, 不能系固胞胎, 冲任损伤, 胎元不固 在孕后劳累过度, 或房事不节, 或五志化火, 跌扑闪挫等原因诱导下发病, 形成偏阳虚或偏阴虚的病理机转 常见的病因病机有肾虚 血热 气血虚弱和血瘀 根据导师多年临床深入分析 PCOS 的病理实质, 对其容易妊娠丢失重新认识, 阴精亏乏, 癸水不足, 导致胚胎早期受损, 引起胚胎停止发育生长或者胎元不固导致滑胎 因此把握这一点, 结合早期妊娠的特点, 试图寻求补肾安胎的良法 研究表明, 泰山磐石散加减运用其补肾健脾, 气血双补的根本特点对 PCOS 容易早期妊娠丢失具有一定的治疗效果 本文从中西医结合的角度, 找到防治 PCOS 妊娠早期流产的有效方法 以期能进一步在临床推广 1

12 第一部分绪论 第一部分绪论 1 祖国医学对多囊卵巢综合征病理状态导致妊娠丢失的认识 1.1 多囊卵巢综合征的古代文献研究中医理论中无 多囊卵巢综合征 这一病名, 根据其临床表现, 当属于中医 月经病 不孕 症瘕 等范畴 中医认为月经是是脏腑 经络 气血 阴阳作用于胞宫的正常生理现象 脏腑经络气血阴阳在肾气盛, 天癸至的前提下, 通过相互间的制约联系, 导致月经的来潮 校注妇人良方 曰 : 女子二七而天癸至, 肾气全盛, 冲任流通, 经血既盈, 应时而下, 否则不通也 这说明了肾气旺盛, 天癸的产生, 冲任盛与通, 对月经的来潮有着极为重要和直接的作用 素问 上古天真论 指出 : 肾者, 主水, 受五脏六腑之精气藏之 意为生殖发育之源 素问 奇病论 又说 : 胞脉者, 系于肾 月经的规律来潮, 均依赖于肾 故有 经水出诸于肾 之说 体现了肾虚是多囊卵巢综合征的基本病机 闭经最早记载于 内经, 称为 女子不月 月事不来 医学正传 : 月水全借肾水施化, 肾水既乏, 则经血日以干涸 阐明肾亏闭经之由 景岳全书 妇人规 闭经以 血枯 血隔 分虚实立论 : 正因阴竭, 所以血枯 欲其不枯, 无如养 ; 欲以通之, 无如充之 今为治者, 不论有滞无滞, 多兼开导之药 其有甚者, 则专以桃仁红花之类, 通利为事 岂知血滞者可通, 血枯者不可通也 说明闭经分为虚实, 又提出了不同的治疗原则 女科切要 云 : 肥人经闭, 必是痰湿与脂膜奎塞之故 提示我们痰湿亦可导致闭经 石室秘录 中云: 肾水亏者, 子宫燥涸, 禾苗无雨露之濡亦成亏萎 说明了肾阴癸水之不足, 既不能涵养子宫, 又不能滋养禾苗, 自然不能发育成熟结出稻谷 指出肾虚导致不孕 1.2 多囊卵巢综合征的现代中医文献研究现代医家以中医基础理论为指导, 根据宏观辨证及微观辨证, 结合现代医学理论和临床经验, 创造性地发展了 PCOS 的病因病机理论, 多认为 PCOS 的发生主要因肾 肝 脾功能失调及痰湿 瘀血阻滞所致 本综合征多为本虚标实之证, 本虚者肾 肝 脾脏腑机能减退 功能失调, 标实者有气滞 血瘀 痰湿诸端, 病久则虚实夹杂 寒热转化不定 本虚标实是本病的病机关键, 概括起来主要有以下儿个方面 : 1 先天禀赋不足, 或房事不节, 或惊恐伤肾, 或邪气损伤, 造成肾的生理功能失常, 致使肾的阴阳失衡, 生精化气生血功能不足, 天癸的产生与分泌至失调, 冲任失养或不畅 ;2 素性忧郁, 情怀不畅或大怒伤肝, 肝气郁结, 疏泄失常, 气血不和, 血为气滞, 冲任失调 ;3 素体脾肾阳虚或饮食寒凉生冷 膏粱厚味损伤脾阳 脾喜燥恶湿, 脾阳不振, 则运化失职, 水液失于输布, 停留体内, 日久凝聚成痰, 痰湿阻滞冲任 胞宫 ;4 肾虚 脾虚 肝郁 气滞或感受寒热之邪皆可导致血瘀, 瘀血阻滞, 胞宫冲任不畅 ;5 素体肥胖, 痰湿壅盛 ; 或寒湿之邪内侵, 酿而成痰 ; 脾肾阳虚, 运化无力, 痰湿内生 ; 或肝肾阴虚化火, 煎熬津液成痰 痰浊阻滞, 2

13 南京中医药大学硕士学位论文 冲任胞宫不畅 1.3 中医对多囊卵巢综合征所致不孕的治疗进展 补肾为主, 兼顾他证 [1] 女性生殖功能正常与否与肾的功能关系密切, 谈勇教授认为肾虚是多囊卵巢综合征 [2] 病法之先导, 中医药治疗多以补肾为基本原则, 兼化痰利湿 活血化瘀之法 陈玲等自拟 健脾益化痰汤治疗 30 例 PCOS, 基本方药为 : 当归 10g, 淫羊藿 10g, 党参 10g, 黄精 10g, 巴戟天 10g, 苍白术 10g, 茯苓 10g, 胆南星 10g, 姜半夏 10g, 陈皮 6g, 白芥子 6g, 炙甘草 6g, 阳虚畏寒加淡附片 6g, 桂枝 10g, 每日 1 剂, 7 日 1 疗程, 共服 5~8 个疗程, 治愈 24 例, 好转 4 [3] 例, 2 例无效 孙卓君教授认为, 在补肾填精的基础上加强温阳 活血 理气, 即可促使卵子排出 其临床验方 促排汤 即以肉从蓉 菟丝子为君药, 熟地 山茱萸 当归为臣药, 养血填精, 辅以三棱 红花 柴胡, 活血理气, 共奏阴阳双补, 理气活血促排卵之功效 [4] 尤昭玲教授临证首重补肾, 治疗上离不开补肾活血 常用紫石英 补骨脂 锁阳 覆盆子 桑寄生 菟丝子 山茱萸 地龙 三七 泽泻 泽兰等基本方随症加减 重用紫石英 30g 为君, 有温肾助阳 暖宫助孕之功 辨证论治, 对症下药 [5] 临床上根据辨证分型论治, 取得良好疗效 张氏分 4 型 :1 脾肾阳虚型 : 治宜温肾健脾调补冲任, 以巴戟天 鹿角片 仙灵脾 覆盆子 菟丝子温补肾阳, 黄芪 山药 党参 白术 甘草补气健脾, 当归 白芍 首乌补血调冲任 2 肝肾阴虚 : 治宜滋补肝肾, 以麦冬 杞子 女贞子 旱莲草滋肝补肾, 白芍 炒枣仁 合欢皮养心血 安心神, 陈皮 麦芽健胃, 甘草调和诸药 3 气滞血瘀 : 治宜舒肝理气, 活血化瘀, 以柴胡 陈皮 郁金舒肝解郁, 桃仁 红花 泽兰 益母草活血化瘀, 茯苓 白术 山药养血健脾 4 脾虚湿阻 : 治宜健 [6] 脾利湿, 山药 白术 云苓补气健脾, 陈皮 苍术 泽泻 猪苓燥湿利湿 俞瑾分 3 型 : 1 肾虚痰实型 : 治宜补肾化痰, 用药 : 熟地 山药 仙灵脾 补骨脂 菟丝子 黄精 皂角刺 山慈菇 桃仁各 12g, 山甲 9g; 怕冷加附子 9g, 肉桂 3g 2 肾虚肝郁型 : 治宜清肝补肾, 用药 : 丹皮 柴胡 青皮各 6g, 熟地 当归 炒山栀 仙灵脾 补骨脂 巴戟肉 皂角刺 山慈菇 山甲各 12g 3 肾阴虚痰实血瘀型 : 治法 : 益肾化瘀祛痰 用药 : 知母 生地 白芍 当归 桃仁 仙灵脾 菟丝子 补骨脂 虎杖 黄芩各 12g 并随证加减 人工周期, 遣方用药 [7] 林至君创立了补肾 - 活血化瘀 - 补肾 - 活血调经的中药人工周期疗法 它是根据中医理论, 结合现代医学月经周期中卵巢功能变化的规律, 模仿女性月经周期, 以辨证论治为基点, 调整肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫生殖轴功能, 以达到治疗妇科疾病尤其与月经相关的疾病为目的的一种方法 中药人工周期疗法治疗 PCOS 具有以下作用 :1 调节卵巢的功能, 主要为调整黄体生成素和卵泡刺激素之比和雌二醇水平 ;2 降低 T 水平 ;3 降低肥胖患者体重 中医学的肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫生殖轴与西医学的下丘脑 - 垂体 - 卵巢 - 子宫生殖轴极为相似, 韩玲 [8] 娣主张辨病与辨证相结合 ; 根据月经周期, 因势利导 1 行经前期 : 以 阴阳平补 调理 3

14 第一部分绪论 气血, 常用药物如旱莲草 女贞子 仙灵脾 仙茅 生地 当归 川芎 郁金 乌药 元胡 青皮等 若见面色苍白 腰酸腿软 舌淡苔白者, 可加首乌 紫河车 2 排卵期 : 治宜行气活血 温阳, 常用药物如肉桂 炮姜 当归 川芎 赤芍 郁金 青皮 乌药 鸡血藤 肾阳不足, 重宜温肾以益火之源, 加附子 肉桂 巴戟天 肉苁蓉 补骨脂 3 月经期 : 宜行气活血为主, 常用药物如当归 川芎 党参 鸡血藤 赤芍 桃仁 红花 香附 郁金 元胡 丹皮 青皮 乌药等, 如乳房胀痛加橘核 荔枝核 青皮, 痛经加白芷 元胡, 小腹冷加小茴香 肉桂 紫石英等 气阴两虚挟瘀加太子参 白术 黄芪 阿胶 五灵脂 4 行经后期 : 治宜调和气血 补肾养阴, 常用药物如当归 赤芍 鸡血藤 香附 枳壳 云苓 脾肾两虚者加党参 白术 菟丝子 枸杞 熟地 巴戟天 肉苁蓉 补骨脂 [9] 皆是先调经, 减轻后或治愈后才可受孕 夏桂成教授从中医整体观念出发, 掌握月经周期中阴阳转化 4 个时期的规律 月经后期以补阴为主, 经间期补阴助阳, 调理气血, 经前期以补阳为主, 佐以理气, 行经期以调血为安 经后期时治疗排卵障碍性不孕患者, 促进卵泡充分发育成熟, 及时受孕成胎, 是治疗的关键所在, 调治当以滋阴养血为主 分 3 个阶段, 即初 中 末期, 经后初期滋阴养血方取归芍地黄汤 ; 经后中期宜滋阴养血, 佐以助阳, 方取归芍地黄汤合菟蓉散, 即在上方基础上加肉苁蓉 菟丝子 ; 经后末期是排卵的前期, 是阴长运动较高时期, 阴长水平已接近重阳的准备时期, 有较多的带下或夹有少量锦丝状白带, 此期宜滋阴养血, 补肾助阳, 阴阳平调, 方取补天五子种玉丹 排卵期阴血充, 阳气盛, 雌激素分泌形成高峰, 脑垂体分泌大量黄体生成素, 锦丝状白带增多, 当以补肾助阳, 佐调气血以促排卵, 方取补肾促排卵汤 经前期治宜补肾助阳, 养血理气疏肝, 方取毓麟珠合越鞠丸 月经期治宜疏肝调经, 方取越鞠丸合五味调经散 治疗 3 个月为 1 个疗程, 妊娠率为 71.8% 专方论治, 疗效显著 [10] 章巧萍用补肾活血汤治疗 PCOS 肾虚血瘀型 52 例, 方用菟丝子 淫羊藿 女贞子 熟地黄 怀山药 补骨脂 鸡血藤 刘寄奴 王不留行 制香附 生麦芽等组方治疗患者 52 [11] 例, 有效率 90% 张海峰用归芍地黄汤合越鞠丸治疗 60 例, 兼胸闷加胆星 10g, 便秘加大黄 10g, 小腹冷加补骨脂 10g, 口苦加黄连 3g 自月经干净后开始 1 剂 / 日, 连服 3 个月为 1 个疗程 [12] 2 个疗程后有效率为 71.7% 张蔚莉等采用益坤丸治疗多囊卵巢综合征 60 例, 功效燥湿化痰, 健脾益肾, 理气活血 药物组成 : 法半夏 石菖蒲 神曲 茯苓 陈皮 菟丝子 枸杞子 仙灵脾 益母草 泽兰 鸡血藤 蒲黄 香附等 1 个月为 1 个疗程,3 个月后治愈 [13] 44 例, 有效率 90% 肖承悰教授采用石英毓麟汤补肾活血, 调经种子 其中紫石英 仙灵脾补肾, 当归 牛膝养血活血, 川断补肾活血, 川椒专入督脉, 温肾补火 临床证实可提高雌激素水平, 用于无排卵者, 可使基础体温转为双相, 提高妊娠率 针灸促排 [14] 中医治疗 PCOS 不孕重在促排卵, 针灸促排治疗已得到广泛认同 马仁海等报导针灸治疗 PCOS98 例, 取主穴为腹部六针 ( 关元 中极 子宫 大赫 ) 三阴交为主穴 脾肾气虚者配脾俞 肾俞 足三里 太白 公孙, 用补法加灸加电针 ; 肝郁气滞者配肝俞 厥阴俞 4

15 南京中医药大学硕士学位论文 [15] 期门, 用平补平泻法加电针 共治疗 6 个疗程 治疗组治愈率 94.0%, 妊娠率 81.25%, 蔡恒 等应用中药加针刺联合治疗 36 例 针刺以任督脉 肾经 脾经 胃经经穴为主, 关元 气 海 子宫 三阴交 肾俞 太溪用补法, 百会 丰隆 归来 水道 大椎用平补平泻手 法 4 周为 1 个疗程, 连续针灸 4 个疗程 ; 中药基本方组成 : 熟地黄 巴戟天 淫羊藿 续断 当归 川芎 山药 山茱萸 香附 苍术 贝母 皂角刺各 10g, 菟丝子 丹参各 15g,1 剂 / 日,4 周为 1 个疗程, 连服 4 个疗程 结果 :26 例月经紊乱患者总有效率 88.5%;10 例闭经患者总有效率为 70.0% 22 例出现排卵现象, 排卵率为 84.6%; 受孕 20 例, 占 55.5%, 其中流产 1 例 1.4 从中医角度分析 PCOS 妊娠丢失的相关因素妊娠丢失当属中医 胎漏 胎动不安 妊娠腹痛 等范畴, 中医对其认识由来已久 金匮要略 妇人妊娠病脉证并治 中谓 妇人有漏下者, 有半产后因续下血都不绝者, 有妊娠下血者, 胶艾汤主之 脉经 首先提出胎漏 胎动不安的名称 隋代巢元方 诸病源候论 较全面地论述了胎漏 胎动不安的病因病机, 如劳累过度, 感受外邪, 饮食不调, 起居不慎, 或素体虚弱, 均可致冲任脉虚, 胎元不固而致胎漏 胎动不安, 指出有 其母有疾以动胎 和 胎有不牢固 的母体 胎元两大类因素, 提出 治母则胎安, 治胎则母瘥 的分治原则 张景岳认为 : 气有虚而不安者, 最费调停, 然有先天虚者, 有后天虚者, 胎元攸系, 尽在于此, 先天虚者, 由于禀赋, 当随其阴阳之偏, 渐加倍补, 万无欲速, 以其保全 后天虚者由于人事, 凡色欲劳倦饮食七情之类, 皆能伤及胎气 从今天的临床来看, 先兆流产的病因以肾气不足为主, 不能系固胞胎, 冲任损伤, 胎元不固 在孕后劳累过度, 或房事不节, 或五志化火, 跌扑闪挫等原因诱导下发病, 形成偏阳虚或偏阴虚的病理机转 常见的病因病机有肾虚 血热 气血虚弱和血瘀 肾藏精, 主生殖 精, 是由禀受于父母的生命物质与后天水谷精微相融合而形成的一种物质 脾主运化, 主中气 脾胃为后天之本, 气血生化之源 脾气健运, 才能血旺而肾精足 否则, 脾气虚弱, 气血不旺, 肾精不足 可以看出, 脾肾双补才可达到补肾气的根本目的 总结 PCOS 的病理实质与发病机理, 联系先兆流产重新认识, 阴精亏乏, 癸水不足, 导致胚胎早期受损, 引起胚胎停止发育生长或者胎元不固导致滑胎 发病根本与肾之健固, 冲任之协调, 气血之盛衰有密切关系 在其演变过程所涉及的病理变化又常与脾虚相联, 因而我们将 PCOS 合并早期妊娠容易丢失的病机归咎于脾肾虚弱 其中由于体质因素, 脾虚气血不足, 病情的反复, 病势的迁延, 常常累及肾, 难以治愈 所以脾虚气血不足的因素作为本病发生之先导, 肾虚为病发之本, 影响疾病康复, 胎元难固 然屡孕屡堕, 久病及肾, 反复发作之后, 则致肾气亏损, 肾气亏虚则冲任不固, 胎失所系, 迁延日久, 从而酿成恶性循环, 故每至孕必堕 所以在 PCOS 合并早期妊娠的治疗中当脾肾兼顾, 尤其侧重于补肾, 这一原则应贯穿本病的整个治疗过程 1.5 中医对妊娠丢失的治疗进展 5

16 第一部分绪论 辨证论治 [16] 笪氏为 4 型 : 1 肾虚型 : 治宜健脾补肾, 养血安胎 方用寿胎丸加味 ( 菟丝子 枸杞 子 桑寄生 覆盆子 川续断 杜仲, 阿胶 党参 白术 ) 2 气血虚弱型 : 治宜补气养血, 固肾安胎 方用胎元饮加减 ( 党参 熟地 白术 白芍 杜仲 陈皮 炙甘草 黄芪 阿 胶 菟丝子 桑寄生 续断 ) 3 血热型 : 治宜滋阴清热, 养血安胎 方用保阴煎加味 ( 生地 熟地 白芍 续断 黄柏 黄芩 苎麻根 山药 女贞子 旱莲草 桑寄生 菟丝子 ) 4 血瘀型 : 治宜益气活血, 和血安胎 方用当归芍药散加减 ( 党参 黄芪 当归 川芎 续断 赤芍 白芍 茯苓 白术 丹参 何首乌 仙鹤草 ) 共治疗 100 例, 有效 92 例, 总有效率为 92% 古方加减 从肾论治 [17] 李善霞用加味寿胎丸 [ 菟丝子 桑寄生 川续断 阿胶 ( 烊化 ) 党参 黄芪 白术 白芍药 甘草 ] 治疗先兆流产, 共治疗 60 例, 痊愈 50 例, 有效 7 例, 无效 3 例, 总有效率 95% 从肝论治 [18] 江氏从肝论治, 运用清肝泻火法, 方选丹栀逍遥散加减, 方药 : 炒丹皮 炒山栀 柴胡 炒生地 炒当归 炒白芍 茯苓 甘草 苎麻根, 共治疗 86 例, 有效率为 95.3% 从脾论治 [19] 丁氏运用升阳举陷, 补脾安胎法治疗先兆流产, 方选补中益气汤加减 基本方 : 黄芪 人参 白术 当归 陈皮 升麻 柴胡 炙甘草 槐花 地榆 侧柏炭 治疗 68 例, 有效 66 例, 有效率为 97.06% 从血瘀论治 [20] 水正等用活血化瘀法治疗先兆流产, 方用少腹逐瘀汤 ( 小茴香 干姜 延胡索 没药 当归 川芎 肉桂 赤芍 蒲黄 五灵脂 ) 治疗 68 例, 有效 62 例, 总有效率为 92.1% 专方治疗 [21] 夏氏胎动不安分五法 : 即补肾必合宁心以治胎动, 健脾气以安胎动, 滋阴清热以治胎动, 养血化瘀以理胎动, 健脾补肾以固胎动 其它疗法 针灸 [22] 黎静霞等灵龟八法针刺法及常规辨证取穴法 ( 肾气不固型取肾俞 命门穴, 气血亏虚型取血海 三阴交穴, 血热内扰型取血海 太冲穴, 阴虚内热型取太冲 太溪穴, 外伤损络型取血海 三阴交穴 ) 各治疗先兆流产 30 例, 临床治愈率分别为 90%,60% 贴敷法 [23] 赵氏菟丝子 续断 杜仲 阿胶 艾叶各等份, 研末混匀, 调香油或蜂蜜外敷脐部, 配合内服胎元饮 共治疗 30 例先兆流产, 有效 27 例 6

17 南京中医药大学硕士学位论文 食疗 : [24] 刘敏如等鸡子羹治疗血虚型先兆流产, 方法 : 鸡子 1 枚 阿胶 清酒 盐, 将阿胶 清酒入锅中, 用文火煮使阿胶溶化, 打入鸡子 1 枚, 加盐, 和匀即成, 上药分 3 次口服 2 西医学对多囊卵巢综合征妊娠丢失的认识 2.1 多囊卵巢综合征的基本概述及发病机理 多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome,pcos) 是 1935 年 Stein 和 Leventhal 首次报告, 故又称 Stein Leventha 它是最常见的与生殖和代谢异常相关的内分泌疾病, 国际上目前还没有一个准确和统一的定义, 认为是一种发病多因性, 临床表现呈多态性的内分泌失调综合征, 以雄激素过多和持续无排卵为临床主要特征, 是导致生育期妇女月经紊乱 无排卵性不孕最常见的病因, 同时它增加了子宫内膜癌 Ⅱ 型糖尿病 心血管疾病及呼吸睡眠暂停综合征的风险 有遗传学研究专家认为多囊卵巢综合征具有家族性, 但由于多囊卵巢综合征与不孕 多基因的失调 多囊卵巢综合征对男性的基因表型目前还没认定, 而且缺乏大的家谱系联系研究, 因此不能排除它是一个多基因 多样性 多因素的遗传学疾病 [25] 准确导致多囊卵巢综合征病理生理的机理目前还不清楚 多囊卵巢综合征的主要内分泌特征包括 :1 雄激素过多 ;2 高分泌的黄体生成素 ;3 高胰岛素血症 产生以上变化的机制涉及以下几方面 在黄体生成素的刺激下, 卵泡膜细胞合成雄激素 雄激素的生物合成是经细胞色素 (cytochromep-450c17) 酶介导的, 这种酶具有 17-α 羟化酶和 17,21- 裂解酶的活性, 孕酮被二者作用后形成雄烯二酮 雄性甾体类激素被 17β- 羟类固醇脱氢酶 (17β-HSD) 转化为睾酮或被芳香化酶芳香化形成雌酮 当黄体生成素在卵泡膜细胞调节形成雄激素时, 卵泡刺激素在颗粒细胞上调节芳香化作用, 因此决定产生多少雌激素以雄激素前体形式 当黄体生成素浓度相对高于卵泡刺激素时, 卵巢倾向于合成雄激素 [26-27] 在促性腺细胞上, 下丘脑促性腺释放激素脉冲频率决定了部分黄体生成素与卵泡刺激素按比例合成 增加下丘脑促性腺释放激素脉冲频率, 使黄体生成素 β- 亚单位比卵泡刺激素 β- 亚单位更易形成 降低下丘脑促性腺释放激素脉冲频率, 使卵泡刺激素 β- 亚单位更易形成, 因此使黄体生成素与卵泡刺激素的比值下降 因为在多囊卵巢综合征妇女显示出增高的黄体生成素, 通过它可以推断在多囊卵巢综合征中促性腺释放激素脉冲频率是增高的 目前还不清楚是否这是由于内源性不正常的 GnRH 的脉冲频率或是长期不排卵所致的相当低孕激素导致 因此低孕激素使 GnRH 的脉冲频率增加, 多囊卵巢综合征妇女低孕激素水平导致 GnRH 的脉冲频率加, 从而使黄体生成素增加从而使卵巢大量分泌雄激素 [28-30] 胰岛素对多囊卵巢综合征中高雄激素的发病机制起直接和间接的作用 直接作用指高胰岛素血症通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞, 引起功能性雄激素过多 间接作用指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌, 间接参与卵巢雄激素过多的形成 在卵泡膜细胞胰岛素协同黄体生成素合成雄激素 胰岛素抑制肝脏与性激素结合球蛋 7

18 第一部分绪论 白结合, 在循环蛋白中性激素结合球蛋白是重要的结合睾酮蛋白, 因此增加了循环血中非结合形式具有生物活性自由状态的睾酮比例 因此典型的多囊卵巢综合征妇女具有高胰岛素血症及高水平的自由睾酮, 但总的睾酮浓度在正常水平高线或仅仅在中等水平 2.2 西医对多囊卵巢综合征所致不孕的治疗进展 克罗米酚 (CC) CC 作为抗雌激素作用, 一方面阻断垂体的雌激素正回馈作用, 降低 LH 分泌, 降低雄性激 [31] 素的合成和释放 ; 另一方面阻断雌激素的负反馈, 增加 FSH 分泌, 促进卵泡发育 李国屏等认为通常 CC 的开始剂量为 50mgPd, 从月经周期的第 5 天开始服用, 月经周期第 天开始 B 超监测卵泡, 如果患者无反应, 可将剂量增至 100mgPd 对没有反应的病例, 剂量可进一步增加 mgPd 排卵率可达 80% 以上, 妊娠率达 30%-60% 一般不超过 6 个排卵周期 促性腺激素 (Gn) 常见的有 : 人促性腺激素 (HMG) FSH 纯 FSH 制剂等 有些患者对不能产生反应或有卵泡发育仍不能获得妊娠, 可采用促性腺激素促排卵 但对妇女必须小心使用, 必须有盆腔 [32] 超声监测来减少多胎妊娠的危险 常规使用可以改善妊娠率 常用方案是 75U/d 持续 14d, 然后每周根据卵巢反应增加 37.5U/d, 直至卵巢出现反应并维持至卵泡成熟, 该方案可较好地促进单卵泡发育, 减少和多胎妊娠的发生 胰岛素增敏剂常见的有二甲双胍与格列酮类药物, 降低胰岛素抵抗, 调节生殖功能和改善糖代谢异 [33] 常 叶碧绿等研究认为, 二甲双胍与复方环丙孕酮联合应用治疗 PCOS 更能有效抑制高 LH 和高雄激素血症, 改善高脂血症 格列酮类作用机制是通过与核受体结合, 使胰岛素关键 [34] 信号蛋白的表达增加 谭秀群认为应用罗格列酮每日 4mg(1 片 ), 联合 CC, 服用 3 个月, 既可改善胰岛素抵抗状态, 又可提高排卵率,90% 的患者可恢复排卵 格列酮类的副反应是可导致肝功能异常, 因此有必要监测肝功能 手术治疗类近年来常见的手术治疗有卵巢楔形切除术 微型腹腔镜下卵巢楔形切除 腹腔镜下双侧卵巢打孔术 (LOD) 腹腔镜下卵巢打孔术 阴道超下卵巢水凝术 经阴道注水腹腔镜(THL) 等, 多适用于抗 CC 患者 仍有部分学者认为不提倡手术治疗 PCOS 最早应用的卵巢楔型切除以及近年使用的卵巢打孔和卵泡穿刺, 是基于卵巢局部雄激素引流的原理而提出的 该手术后最初几个月血清睾酮水平下降 月经规则 排卵恢复和部分患者妊娠 但该手术毕竟是创伤性手术, 容易造成粘连, 如打孔技术掌握不好, 甚至可引起卵巢功能障碍 而且, 术后排卵功能持续时间不长, 血清雄激素可恢复到原来水平 尤其是楔型切除毕竟使患者丢失很多始基卵泡, 会引起远期的卵巢功能障碍或卵巢早衰 辅助生殖技术常见的有体外受精 胚胎移植 (IVF-ET) 未成熟卵的体外培养(IVM) 等 乔杰教授 8

19 南京中医药大学硕士学位论文 [35] 认为对于应用 6 个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的 PCOS 患者, 或多 种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者, 体外受精和胚胎移植 (IVF-ET) 是一种有效的治疗方法 但由于 PCOS 患者在进行 IVF 治疗时易发生 Gn 的高反应, 导致卵泡数过多 血 E2 过高, 进而增加 OHSS 的发生率, 过高的 LH 水平使卵细胞质量下降, 受精 [36] 率降低, 这些使 PCOS 患者成为 IVF 治疗中的相对难点问题 陈子江教授认为 PCOS 患者早期卵泡募集亢进, 而选择障碍, 凋亡蛋白表达减少, 且由于高 LH 对卵子发育的不良影响及 PCOS 患者卵泡局部各种因子调节异常对卵泡产生的负面影响, 这可能是造成卵泡发育停滞的原因之一,IVM 正是脱离卵巢的雄性激素的微环境, 获取不成熟卵子体外受精 有研究发现 PCOS 患者进行 IVM 治疗时其临床妊娠率和种植率分别是 30%-35% 和 10%-15%, 因此 IVM 可替代常规的 IVF 治疗, 并且避免了发生 OHSS 的风险 生活方式的调整治疗合理的营养膳食, 限制热量 糖 脂肪的摄入和加强锻炼以增加体内能量消耗和降低血黏度 超重会降低性激素结合球白 (SHBG) 水平 增加雄激素和胰岛素的分泌以及胰岛素抵抗, 高浓度胰岛素和雄激素又进一步导致脂肪分布异常 2.3 现代西医对 PCOS 妊娠丢失相关因素的分析据统计 50% 的 PCOS 患者伴高雄激素血症, 容易导致妊娠丢失 其病理机制复杂, 病因涉及下丘脑 垂体 卵巢轴 肾上腺轴 胰岛及遗传等方面, 至今尚无定论 可能卵巢内局部环境的改变影响了卵泡的正常生长和发育, 使卵泡发育到一定阶段后静止 这种处于静止期的卵泡在一定促排条件下可继续发育, 成熟并排卵, 进而受精妊娠 但由于这些卵泡已受不良卵巢内环境较长时间的影响, 故卵子质量仍存在缺陷, 导致胚胎流产 有研究表明,PCOS 高发流产的原因归于 : 1a 黄体生成素 LH 增高, 可能的机理如下 : 为增高的 LH 改变了卵泡的性甾体激素环境, 主要是雄激素 ( 抗生殖激素 );b 升高的 LH 引起卵泡过早成熟, 提前完成第一次有丝分裂, 从而影响了卵母细胞和胚胎质量导致早期流产, 而 LH 在正常妊娠妇女早孕时开始下降, 且不影响子宫内膜生长, 故不可能影响受孕后的妊娠过程 2 胰岛素抵抗 / 高胰岛素血症 [37] :a 胰岛素和雄激素 - 高浓度的胰岛素通过胰岛素受体直接作用于卵巢的泡膜细胞, 使卵泡膜内的细胞色素 P45017α 酶活性增加, 加速细胞内孕酮转化为 17α- 羟孕酮, 并促进 17α 羟孕酮转化为雄烯二酮及睾酮, 引起功能性雄激素分泌过多, 高胰岛素还可以促进肾上腺源性的雄激素分泌增加和抑制肝脏合成性激素结合球蛋白, 使雄激素的生物利用度增加, 故高胰岛素血症可增加雄激素影响 PCOS 患者的受孕及胚胎着床 b 胰岛素和血纤溶系统 - 血液中的纤溶活性调节主要决定于组织纤溶酶原启动物 (t-pa) 和它的抑制物纤溶酶原启动抑制物 (PAI-1) 的比值,PAI-1 的合成受到胰岛素的调节, 在肥胖 2 型糖尿病等高胰岛素血症患者中, 肝脏合成 PAI-1 增加, 认为低纤溶是流产的一个重要原因 但也有研究者有异议, 认为其流产机制为血 PAI-1 升高, 纤溶活性下降, 诱发胎盘血栓形成导致胎儿血供不足, 造成滋养细胞生长阻碍而流产 c 高胰岛 9

20 第一部分绪论 素血症 - 它降低 IGFBP-1 的水平 这可能意味着 PCOS 患者妊娠早期子宫内膜上皮和间质功能受损, 影响胚胎着床而导致流产 3 肥胖和 PCOS 患者存在黄体不足的情况均可导致妊娠丢失的发生 [38] 4 卵母细胞与胚胎品质 : 有学者认为 PCOS 患者的卵子虽然形态上与正常卵子没有差别, 但长期暴露于卵巢局部异常的微环境中, 可能对卵母细胞基因表达有一定影响, 卵母细胞主要表现于减数分裂和胚胎早期发育相关基因表达的缺欠, 因而推测这与 PCOS 患者妊娠失败率高和高流产率可能有关 5 子宫内膜容受性 :PCOS 不孕患者子宫内膜 α,β3 整合素表达减少, 而且血清也降低,glycodelin 被认为具有介导母胎界面母体对胚胎的免疫反应的作用, 有利于胚胎种植和发育 国内有学者采用基因芯片技术对患者和正常对照组种植窗期子宫内膜进行全基因组检测, 发现患者大部分基因表达下调, 尤其是与细胞膜整合 黏附 侵袭性生长和细胞骨 [39] 架相关基因, 推测患者存在子宫内膜容受性下降的状态 6 孕激素 (P)/ 雌激素 (E2) 比例失调 : 患者在经过促排卵治疗后常出现孕激素相对不足, 这与患者黄体功能缺陷和多个小卵泡分泌过量雌激素有关 合适的 P/E 比值是刺激种植期子宫内膜表现最佳容受性的重要调节因素, 此调节作用通过雌孕激素受体来完成 正常有排卵女性, 受排卵后升高的影响, 子宫内膜雌激素受体 (E2) 和孕激素受体 (P) 受雌激素正回馈和孕激素负反馈作用, 在分泌中期表达下调, 是子宫内膜达到容受状态的首要条件, 而在患者子宫内膜这种调节机制异常, 出现 ER PR 增高, 导致 α β3 整合素延迟表达或不表达, 使子宫内膜发育与胚胎发育不同步, 这与患者种植失败和早期自然流产相关 7 雄激素升高 : 其导致流产的原因不是十分明确 过去认为可能 T 升高对卵母细胞直接影响 升高的 T LH 与子宫内膜上的受体相结合, 拮抗了雌激素受体, 损害了子宫内膜的生长, 从而影响胚胎着床而导致流产 也可以说, 正常情况下, 子宫内膜上皮细胞雄激素受体 (AR) 受卵巢雌孕激素的调节作用, 分泌期表达下降, 而 PCOS 患者分泌期子宫内膜腺上皮 AR 表达增高 ;AR 表达还受雄激素的正调节作用, 患者性激素结合球蛋白 (SHBG) 的下降使血清游离雄激素升高, 这在子宫内膜局部更进一步促进了 AR 的表达,AR 与 PE 作用类似, 同样降低 α,β3 整合素的表达, 这可能与患者种植失败和高流产率有一定关系 [40] 8 高同型半胱氨酸血症 : 有研究发现在肥胖型和非肥胖型的 PCOS 患者中血浆同型半胱氨酸水平都出现增高, 同型半胱氨酸能通过增加血管内皮的氧化应激, 启动血小板, 减少血流量, 刺激血管平滑肌细胞增殖, 还可能作为诱发血管内皮细胞凋亡的信号之一 增高的同型半胱氨酸在子宫母胎接口局部干扰子宫内膜血流和血管完整性, 使子宫内膜环境不利于胚胎种植或使早期自然流产可能性增加, 这可以解释在纠正了高雄激素和高水平情况下, 部分患者胚胎种植失败以及高流产率仍然没有改善的现象, 但目前尚不确定高同型半胱氨酸血症与胰岛素抵抗 (IR) 相关还是独立于胰岛素抵抗 (IR) 存在 9 患者不孕的药物治疗对妊娠的影响 : 在 PCOS 患者采用不同的促排卵方案对子宫内膜局部 ER PR 的表达有不同的影响 一般认为氯米芬 (CC)/HCG,CC/HMG/HCG 方案较易 10

21 南京中医药大学硕士学位论文 产生超生理剂量的雌二醇 (E2), 使 P/E2 比例失调, 子宫内膜 PR 表达升高, 对整合素的抑制作用增强, 对子宫内膜容受性产生不利影响, 而 GNRH-a/HMG/HCG 方案中 E2 较接近生理水平, 对子宫内膜容受性损害较小, 但同样存在黄体功能缺陷, 需要黄体支持 此外,OHSS 的发生对妊娠的维持也有不利因素 芳香化酶抑制剂单独使用或联合使用促排卵, 不产生超生理剂量的雌激素, 可以改善高雌激素状态对卵母细胞发育和子宫血流的不利影响, 是它有利于妊娠的一面, 但由于其抑制雄激素向雌激素的转化, 导致体内雄激素蓄积, 对于妊娠结局的影响尤其对于患者还不明确, 因此用药方案方面还需要进一步研究探索 2.4 西医对多囊卵巢综合征合并妊娠丢失的治疗 PCOS 患者流产的预防策略 控制体重肥胖可以导致月经失调 不孕 对促排卵药物反应不良, 自然周期和不孕治疗周期的受孕率均低, 也是自然流产的高危因素之一, 尤其是在体重指数 (body,bmi) 高且为中心性肥胖时更为明显 超重会降低 SHBG 水平, 增加雄激素和胰岛素的分泌以及胰岛素抵抗, 高浓度胰岛素和雄激素又进一步加重脂肪分布异常 因此, 通过低热量饮食和耗能锻炼可以提高 PCOS 患者的生育成功率, 降低早期妊娠流产率 胰岛素增敏剂一些研究认为, 孕前期使用二甲双胍可以降低 PCOS 自然流产率, 且临床观察中未发现二甲双胍的应用增加先天畸形的发生率 PCOS 患者确定妊娠后, 能否继续在孕早期应用二甲双胍来预防妊娠流产, 目前存在一定的争议 有部分研究认为, 在早孕期包括辅助生育周期胚胎移植后使用二甲双胍可以降低 PCOS 患者早期妊娠流产率, 但这些研究多数为小样本或非前瞻性随机对照的研究或存在样本的选择性偏倚, 并且二甲双胍的妊娠期用药的胎儿安全性问题目前缺乏确定的临床证据 [41] 黄体支持 PCOS 患者妊娠后易出现黄体功能不足, 与其 LH 升高和卵巢颗粒细胞功能缺陷有关, 在促排卵治疗周期多用黄体酮进行黄体支持, 以调整合适的 P/E2 比值更利于妊娠的维持, 在非卵泡刺激周期选用 HCG 进行黄体支持也是有效预防早期自然流产的措施之一 而在 PCOS 患者妊娠后一般采用黄体酮 HCG 注射液肌注以维持黄体功能, 达到保胎的治疗目的 黄体酮注射液黄体酮是人工合成的孕激素, 能使子宫内膜由增殖期转变为分泌期, 子宫充血 内膜增厚 糖元沉积, 为孕卵着床做好物质准备 ; 促进妊娠期蜕膜组织生长, 有利于早期孕卵的发育, 同时抑制子宫收缩, 使先兆流产时着床不牢靠的孕卵继续成活, 发育为成熟的胚胎 有研究表明长期大量使用黄体酮和它的衍生物可能增加胚胎稽留 子宫内膜粘连和胚胎发育畸形等副作用 [42] 地屈孕酮地屈孕酮是一种口服孕激素 [43], 其分子结构与内源性孕激素相似, 与孕激素受体有很 11

22 第一部分绪论 强的亲和力, 与其它合成孕激素相比, 地屈孕酮无雌激素 雄激素及肾上腺皮质激素作用, 不会导致女胎男性化 与黄体酮不同, 地屈孕酮口服后仍具有高度生物活性, 因此, 地屈孕酮可安全地应用于孕妇的保胎治疗 地屈孕酮能以剂量依赖方式诱导淋巴细胞生成孕酮诱导阻滞因子 (progesterone-induced blocking factor,pibf), 此作用通过与淋巴细胞上的孕激素受体结合来实现, 并可被孕激素受体拮抗剂米非司酮所抑制 PIBF 影响涉及细胞和体液免疫系统的多个方面, 产生抗流产作用并抑制花生四烯酸的释放 PIBF 可启动淋巴细胞合成非细胞毒性 Th2 型细胞因子 IL-10, 降低细胞毒性 Th1 型细胞因子的水平, 并在母胎界面抑制 NK 细胞活性,PIBF 还有助于封闭抗体的合成 地屈孕酮可阻止声压激发的流产, 并检测到具妊娠保护作用的 Th2 型细胞因子 IL-4 升高 此外, 孕酮可降低 IL-8 cyclo-oxygensase-2 和单核细胞趋化蛋白 -1 的水平, 从而稳定子宫内膜 因此, 孕激素类药物可能从多方面机制实现维持妊娠的作用 总之, 地屈孕酮可有效治疗先兆流产, 且服用方便, 副作用小, 无致畸作用, 可广泛应用于临床 绒毛膜促性腺激素由黄体功能不全导致的 E2 P 激素水平下降引起先兆流产, 绒毛膜促性腺激素 (HCG) 不足, 又能使黄体功能不足, 导致子宫肌肉应激性增强, 子宫内膜准备不良或受孕后 HCG 的生物活性下降和分泌模式改变都可导致 P 分泌不足而引起早期流产 绒毛膜促性腺激素是由合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素, 在妊娠早期, 分泌量增加很快, 约每 1.7 日增加 1 倍 妊娠 8-10 周, 血清浓度达最高峰, 持续 1-2 周后迅速下降, 妊娠中 晚期血清浓度仅为峰值的 10%, 持续至分娩 绒毛膜促性腺激素具有类似黄体激素的作用, 可以刺激妊娠黄体分泌雌激素和孕激素, 有利于子宫内膜局部内分泌 - 免疫细胞 - 细胞因子网络功能的稳定, 促进胎盘血管的生成, 胚胎的正常生长发育 同时, 绒毛膜性腺激素 (HCG) 本身无雌激素或激素的活性, 不会影响胎儿的性器官发育 12

23 南京中医药大学硕士学位论文 第二部分临床研究 1 一般资料 1.1 病例资料选取 2008 年 8 月至 2009 年 02 月在南京中医药大学附属医院生殖中心就诊的病人 60 例, 严格控制可变因素 此 60 例患者均为多囊卵巢综合征合并妊娠, 此 60 例病人于妊娠前分别检测过性激素结合球蛋白 (SHBG), 睾酮 (T), 硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S) 1.2 设备资料临床检测项目所需仪器设备临床协作单位已具备, 检测技术符合要求, 采用化学发光法监测孕后血清 E 2 β-hcg P;B 超型号 : 美国 GE 公司的 LOGIC500B 超声诊断仪 1.3 诊断标准 西医诊断标准参照 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 ) 及 妇产科学 的有关标准拟订 PCOS 的诊断标准 1 临床出现持续无排卵或偶发排卵 ; 2 临床和 / 或生化指标提示高雄激素血症, 并排除其他可能导致高雄激素的因素 ; 3 卵巢呈多囊样改变 ; 4 符合 任 2 项者诊为 PCOS 妊娠诊断标准 1 有停经史及伴随症状如恶心呕吐 头晕 尿频等早孕反应 ; 2 妊娠试验阳性尿 HCG 阳性或血 HCG>6ug/ml; 3B 型超声宫内见妊娠囊及卵黄囊, 排除异位妊娠 ; 4BBT 双相, 且体温持续升高 18 日不下降 妊娠丢失的诊断标准 1 根据病史 临床表现如停经史 早孕反应 阴道流血和腹痛 ; 2B 超妊娠囊形态异常 ; 根据 临床妇产科超声诊断学, 有以下声像图表现 : 妊娠囊小于停经周数, 宫内光点回声增多, 胎心微弱或消失, 妊娠囊位置下移 根据正常早期妊娠的超声特征 :30 天 - 胎儿大小 0.2cm, 超声看不清妊娠迹象 50 天 - 胎儿大小 1.33cm, 超声清楚看到胎芽及胎心跳, 胎囊约占宫腔 1/3 70 天 - 胎儿大小 2.83cm 胚囊开始消失, 月芽形胎盘可见, 胎儿活跃于羊水中. 12 周 - 胎儿大小 4.58cm 颅骨光环清楚, 可测双顶径, 明显的畸形可以诊断, 此后各脏器趋于完善 ; 3 妊娠试验连续测定血 β-hcg 的动态变化, 若血 β-hcg 每 48 小时增加不到 66%, 提示妊娠预后不良 ; 4 其他检查孕激素 HPL 的连续测定有助于判断妊娠预后 中医辨证分型诊断标准 中药新药临床研究指导原则 第三辑, 中医妇科学 和临床制定相关症候诊断标 13

24 第二部分临床研究 准 肾虚型 : 主症 : 阴道少量出血, 色暗淡, 质薄 ; 小腹坠痛, 腰酸痛 ; 两膝酸软 次症 : 头晕耳鸣, 夜尿频多, 或曾屡有堕胎 舌脉 : 舌质淡, 苔薄白, 脉细缓略滑 中医证候评价标准, 主症与次症的评分标准参照卫生部颁发的 中药新药临床研究指 导原则 (2002 年版 ) 制定, 设计的中医证候评分表如下 : 主症 : 轻 (2 分 ) 中 (4 分 ) 重 (6 分 ) 1 阴道少量出血 : a 时间 5 天 6-9 天 10 天 b 出血量 时有时无, 点滴而下 淋漓难净, 量少持续不净, 需用垫纸 c 出血色质 ( 色淡暗, 质薄 ) 淡紫质薄 淡暗质清稀 淡黯如黑豆汁 ( 色淡红, 质清稀 ) 淡红质薄 淡红质清稀 淡红, 有水迹 ( 色鲜红或深红, 质稠 ) 鲜红质稠 深红质稠 紫红质稠 2 腰酸胀痛腰酸胀不适时有时无腰酸胀不适持续存在 腰酸胀痛持续存在 3 小腹疼痛或坠胀小腹疼痛或坠胀不适, 时有时无 小腹疼痛或坠胀不适, 持续存在 小腹疼痛伴坠胀不适, 持续存在 4 两膝酸软 时有时无 持续存在 不欲行走 5 神疲肢倦 时有时无 持续存在 懒于行动 6 口干咽燥 时有口干咽燥 口干咽燥欲饮 口干咽燥喜饮 次症 轻 (1 分 ) 中 (2 分 ) 重 (3 分 ) 1 头晕耳鸣 偶有出现 时有时无 频繁出现 2 夜尿频多 夜尿 2 次 夜尿 3 次 夜尿大于等于 4 次 3 有自然堕胎史 1 次 2 次 大于等于 3 次 4 心悸气短 活动后出现 轻微活动后出现 休息时亦出现 5 面色无华或萎黄 面色少华 面色无华 面色萎黄 6 心烦少寐 心烦失眠, 时有出现心烦易燥, 常见失眠心烦易怒, 难以入睡 7 手足心热 时感手足心热 常感手足心热 手足心热, 持续存在 8 小便黄 偏黄 黄 深黄 9 大便秘结 干燥,1 日 1 次 秘结,2 日 1 次 干结, 大于等于 3 日 1 日 病情分度 轻中重 : 以综合症候积分涵盖总分的 1/3 比例分级, 判定病情程度 根据症状在症候积分 中的权重, 分别设定不同分值 无症状设为 0 分 14

25 南京中医药大学硕士学位论文 1.4 纳入病历标准 1 有 PCOS 合并早期妊娠的妇女 ; 2 符合西医诊断标准者 ; 3 符合中医肾虚型诊断标准者 ; 4 知情同意 志愿受试 1.5 排除病例标准 1 有 PCOS 基础疾病但未妊娠的妇女或已妊娠而无 PCOS 基础疾病的妇女 ; 2 中医辨证不属于肾虚型者 ; 3 有外伤 遗传 免疫因素而导致的妊娠丢失者 ; 4 不符合纳入标准, 未按规定用药或无法合作, 无法判断疗效, 或资料不全等影响疗 效或安全性判断者 ; 5 过敏体质或对多种药物过敏者 ; 6 合并有心 肝 肾和造血系统等严重疾病者 ; 7 正在参加其他药物临床试验的患者 1.6 剔除病例和脱落病例 1 纳入后发现不符合纳入标准的病例, 需予剔除 ; 2 受试者依从性差 发生严重不良事件 发生并发症或特殊生理变化不宜继续受试 自动退出者均为脱落病例 2 试验方法 2.1 临床病例分组 1 中药组 20 例, 采用泰山磐石散加减 ; 2 西药组 20 例, 采用黄体酮针剂 + 地屈孕酮 ; 3 中西药组 20 例, 按照中药加西药组进行治疗 ; 各组均治疗 2 个周期, 采用动态监测血 β-hcg E2 P 及 B 超,B 超提示胚胎停止发 育且连续检查 2 次或孕囊枯萎, 可以马上终止妊娠 2.2 试验方法 1 中药组采用泰山磐石散加减 : 党参 10g, 白术 10g, 白芍 12g, 熟地 10g, 当归 8g, 川芎 8g, 川断 15g, 黄芩 10g, 炙甘草 3g, 砂仁 5g( 后下 ), 苎麻根 10g 采用汤剂型, 每日一剂, 取头煎 二煎 先用 300ml 温水浸泡半小时, 文火至沸, 煮沸 20 分钟后取头煎约 200ml, 再加自来水 200 ml, 煎煮 20 分钟, 取二煎 150ml, 两煎和匀, 分两次服用 自怀孕后开始服用, 每周辨证加减 2 西药组 : 每日肌注黄体酮 20mg, 口服地屈孕酮 20mg 每日一次 3 将中药组与西药组结合使用, 用法用量一致 4 服药时间 : 一个月为一个疗程, 共观察 2 个疗程, 直至妊娠 12 周为止 期间动态 15

26 第二部分临床研究 监测 β-hcg E2 P 及 B 超 2.3 观察指标 一般项目 包括年龄 性别 职业 药敏史 西医诊断 中医辨证 病史 ( 流产史, 尤其是 PCOS 患者的第一次流产史, 多囊卵巢程度, 家族糖尿病史 ) 等 安全性观测 安全性观测 : 临床上应密切观察受试者可能出现的不良反应症状, 如嗜睡 头晕 胃 脘不适 恶心 呕吐 皮疹 皮肤瘙痒和便秘等 对临床出现的不良反应按无关 可能有 关 很可能有关 肯定有关 无法判定进行分析 疗效性观测 1 治疗每周后孕妇症状改善情况等 ; 2 治疗每周后血激素中人绒促性腺素 (β-hcg) 孕酮 (P) 雌激素 (E2) 的变化情况 3 治疗每周后 B 超显示的胚胎大小及活动情况 由于 PCOS 患者卵泡发育缓慢, 排卵 推后, 一般妊娠后 6 周左右 B 超大多数无法显示胚心, 则重点观测孕第 5 周, 第 8 周, 第 12 周的妊娠情况 2.4 观察期限开始用药后的每个月为一个疗程, 共 2 个疗程 2.5 疗效评定标准 根据国家中医药管理局 1994 年发布的 中医病症诊断疗效标准 制定 1 治愈 : 血止胎安, 兼症消失, 观察 2 个疗程后, 各项检查证实正常妊娠 2 好转 : 漏红减少, 兼症改善, 各项检查为正常妊娠 3 未愈 : 出血不止, 甚至堕胎流产, 或胎死腹中 证候疗效评定标准 1 痊愈治疗后治疗后各症状消失, 证候积分值减少大于等于 95% 2 显效治疗后各症状明显减轻, 证候积分值减少大于等于 70%, 小于 95% 3 有效治疗后各症状有所减轻, 证候积分值减少大于等于 30%, 小于 70% 4 无效治疗后各症状无减轻或有减重, 证候积分值减少小于 30% 注 : 计算公式 ( 尼莫地平法 ) 为 : ( 治疗前积分一治疗后积分 ) ( 治疗前积分 ) X100% 2.6 安全性评价标准 1 级 : 安全, 无任何不良反应 2 级 : 比较安全, 如有不良反应, 不需做任何处理可继续给药 3 级 : 有安全性问题, 有中等程度的不良反应, 做处理后可继续给药 4 级 : 因不良反应中止服药 3 统计分析计划 1 统计分析将采用 SPSS l1.5 软件进行统计学处理 16

27 南京中医药大学硕士学位论文 2 资料均用 SPSS l1. 5 软件进行统计学处理 计量资料以 X 士 SD 表示, 并用 t 检验 及卡方检验 ; 计数资料用 XZ 检验或校正 XZ 检验 ((5>X2>1),P<0.05 为差异有统计学意义 4 治疗结果 4.1 三组治疗前的一般情况比较 表 2-1 三组的一般情况比较 (Three groups of the general situation in comparison) 组别年龄 ( 岁 ) 病程 ( 年 ) 初潮年龄 ( 岁 ) 中药组 29.50± ± ±0.97 西药组 28.90± ± ±1.65 中西药组 28.80± ± ±1.30 三组一般情况比较无显著性差异 (P>0.05), 具有可比性 表 2-2 治疗前 ( 妊娠第 5 周 ) 血清 E2,P,β-HCG 情况比较 (Before treatment(pregnancy 5th week),blood serum E2,P,β-HCG situation comparison) 组别 E2(ng/ml) P(ng/ml) β-hcg(miu/ml) 中药组 ± ± ±91.33 西药组 ± ± ± 中西药组 ± ± ± 三组一般情况比较无显著性差异 (P>0.05), 具有可比性 表 2-3 三组治疗前症状总积分 (Symptoms beforer treatment compared total score 组别 治疗前症状总积分 中药组 28.57±3.07 西药组 28.88±3.27 中西药组 29.62±3.70 三组一般情况比较无显著性差异 (P>0.05), 具有可比性 4.2 治疗后妊娠情况 17

28 第二部分临床研究 表 2-4 成功妊娠 12 周,12 周前流产率比较 Treatment after pregnancy, abortion rates 组别 例数 流产例数 妊娠率 流产率 中药组 % 40% 西药组 % 45% 中西药组 % 10% 由上表可知, 三组治疗后中西药组的妊娠率分别高于中药组, 西药组, 且中西药组与中药组, 西药组相比差异有显著性 (P<0.01), 西药组妊娠率低于中药组, 但无差异 (P>0.05), 可能与样本样数量过少有关 治疗后中西药组的流产率分别低于中药组, 西药组 中西药组与中药组, 西药组相比差异有显著性 (P<0.01) 表 2-5 治疗前后 ( 第 5 周, 第 8 周, 第 12 周 ) 血清 E2,P,β-HCG 情况比较 (Before and after treatment(pregnancy 5th week,8th week and 12th week),blood serum E2,P, β-hcg situation comparison) 血清指标 E2(ng/ml) P(ng/ml) β-hcg(miu/ml) 中药组 治疗前 ± ± ±91.33 治疗第 8 周 ± ± ± 治疗第 12 周 ± ± ± 西药组 治疗前 ± ± ± 治疗第 8 周 ± ± ± 治疗第 12 周 ± ± ± 中西药组治疗前 ± ± ± 治疗第 8 周 ± ± ± 治疗第 12 周 ± ± ± 由上表可知, 三组治疗前 ( 妊娠第 5 周时 ), 血 E2,P,β-HCG 无差异 (P>0.05), 治疗至妊娠第 8 周时, 前后治疗效果比较, 三组血 E2,P,β-HCG 的水平都有了提高, 中西药组的效果明显优于中药组 西药组, 有显著性差异 (P<0.01) 在 P 的改善上, 西药组效果优于中药组, 有差异 (P<0.05) 在 E2 和 β-hcg 的改善上, 西药组与中药组无差异性 (P>0.05) 治疗至妊娠第 12 周时, 前后治疗效果比较, 三组血 E2,P,β-HCG 的水平仍具有明显的提高, 中西药组的治疗效果明显优于中药组与西药组, 有显著性差异 (P<0.01) 而中药组与西药组相比较, 从三项的改善情况来看, 无差异性 (P>0.05) 说明: 中药组 18

29 南京中医药大学硕士学位论文 的作用发挥需要时间的持续, 从远期来看, 治疗效果可以值得肯定 表 2-6 三组治疗前后症状总积分比较 (Symptoms before and after treatment compared total score 组别例数治疗前症状总积分治疗后症状总积分 中药组 ± ±4.28 西药组 ± ±3.40 中西药组 ± ±3.17 上表可知, 三组患者治疗前积分无差异 (P>0.05), 治疗后积分均减小, 与治疗前有显著性差异 (P<0.01), 说明三组治疗均有改善临床症状作用 且中西药组治疗后积分小于中药组及西药组, 其疗效优于中药组和西药组, 与这两组相比, 差异具有显著性 (P<0.01) 表 2-7 三组综合临床疗效比较 (General clinical efficacy ) 组别痊愈显效有效无效总有效率中药组 % 西药组 % 中西药组 % 由上表可知, 三组治疗总有效率分别为 80% 85% 95%, 中西药组明显高于单纯中药组和单纯西药组 经统计学分析, 三组之间有差异 (P<0.05) 中西药组与其他两组之间分别具有差异性 (P<0.05), 而中药组与西药组之间无差异 (P>0.05) 4.3 影响流产因素分析 妊娠丢失与孕前 SHBG, DHEA-S,T 关系表 2-8 保胎成功病例与流产病例孕前 SHBG, DHEA-S,T 的关系 Baotai successful group before pregnancy and abortion group SHBG,DHEA-Scomparison 组别 SHBG DHEA-S T 保胎成功病例 45.07± ± ±0.73 流产病例 35.25± ± ±0.16 由上表可知 : 流产病例与保胎成功病例相比, 孕前 SHBG, DHEA-S,T 对流产有一定的影响, 有差异性 (P<0.05) 妊娠丢失与年龄病程的关系 19

30 第二部分临床研究 表 2-9 保胎成功组与流产组一般情况的比较 Baotai successful abortion group andthe comparison group general 组别 年龄 ( 岁 ) 初潮年龄 ( 岁 ) 病程 ( 年 ) 保胎成功病例 29.19± ± ±3.54 流产病例 29.08± ± ±2.35 由上表可知 : 两组 P>0.05, 统计无显著性差异, 说明妊娠丢失与年龄 初潮年龄 病 程关系不大, 但考虑病例数的原因, 其关系有待进一步研究 妊娠丢失与既往流产史, 清宫史, 卵巢多囊程度, 糖尿病家族史的关系的关系 表 2-10 妊娠丢失与流产史的关系 (History of pregnancy loss and the relationship between abortion) 组别 有流产史 ( 例数 ) 无流产史 ( 例数 ) 保胎成功病例 流产病例 13 6 由上表可知 :P<0.05, 有差异, 具有统计学意义, 说明妊娠丢失与流产史有相关联系 表 2-11 妊娠丢失与既往清宫的关系 Pregnancy loss and the relationshipbetween the past Qinggong 组别 清宫 ( 例数 ) 未清宫 ( 例数 ) 保胎成功病例 流产病例 12 7 由上表可知 :P<0.05, 有差异, 具有统计学意义, 说明 : 妊娠丢失与既往清宫史有相 关联系 表 2-12 妊娠丢失与卵巢多囊程度的关系 Pregnancy Loss and polycystic ovarianthe relationship between 组别 保胎成功病例 流产病例 单侧 PCO( 例数 ) 21 5 双侧 PCO( 例数 ) 由上表可知 :P<0.05, 可知妊娠丢失与卵巢多囊程度相关, 双侧 PCO 更易发生妊娠丢 失 表 2-13 妊娠丢失与糖尿病家族史的关系 (Pregnancy loss and diabetes family history relations) 组别 有糖尿病家族史 ( 例数 ) 无糖尿病家族史 ( 例数 ) 保胎成功病例 流产病例 12 7 由上表可知 :P<0.05, 说明妊娠丢失与有糖尿病家族史有相关联系 20

31 南京中医药大学硕士学位论文 5 结论 通过上述对三组用药的临床观察, 可以得出以下结论 : 1 治疗 2 个周期之后, 中西药组的妊娠率高于中药组 西药组两组, 而流产率低于这两组 说明泰山磐石散加减结合健黄治疗的疗效优于单纯西药组与单纯中药组 2 PCOS 保胎成功病例与流产病例相比较, 前者孕前 SHBG, DHEA-S,T 更接近正常水平 说明如果在孕前对这三项指标加以治疗改善, 可以降低 PCOS 合并妊娠患者的流产率 3 三组早期妊娠患者经过治疗后, 同一时期 ( 第 8 周, 第 12 周 ) 的血清 E 2 P β-hcg 水平, 中西药组明显高于中药组 西药组, 且有显著性差异 不易流产 提示泰山磐石散加减结合健黄治疗能提高妊娠率, 降低流产率 4 通过对保胎成功病例 流产病例一般情况的观察和统计, 得出 PCOS 妊娠丢失与年龄 病程 初潮年龄无明显相关性 5 本研究表明 :PCOS 妊娠丢失与既往流产史 清宫史 卵巢多囊程度 糖尿病家族史有相关性联系 提示既往有流产史 清宫史 卵巢双侧 PCO 更容易导致妊娠丢失 6 讨论 6.1 DHEA-S 及 SHBG 对 PCOS 妊娠丢失的影响 DHEAS 是一类性激素前体物质, 不具有雄激素的生物活性, 在有关酶的作用下转化为雄烯二酮 睾酮和雌酮, 在女性由肾上腺皮质合成 以往研究指出的 PCOS 患者存在高雄激素主要是针对血液中的睾酮浓度, 而并未关注到 DHEAS 等 直到近来国外研究发现,PCOS 妇女血浆中 DHEAS 水平明显比同期妇女要高的多, 使人们意识到雄激素的其它组成成份可能也参与了 PCOS 的形成 大多数 PCOS 患者存在高胰岛素高雄激素血症, 此类病人由于胰岛素水平的升高, 促使肾上腺对 ACTH 的敏感性增加, 产生 DHEA-S 增加, 后者可进一步转化为睾酮 同时, 胰岛素通过直接结合卵巢上的胰岛素受体和胰岛素样因子受体增加 P450C17 a 活性, 促进卵巢间质合成雄激素, 使血中雄激素增加 另一方面高胰岛素抑制肝脏合成 SHBG, 使血 SHBG 浓度降低, 呈现出 DHEAS 与 SHBG 负相关的现象 SHBG 是一种由肝脏产生, 与性激素结合有较高亲和性的糖蛋白, 它与 T 的亲和力较 E2 大, 特异性地结合和转运性激素, 调控血液中生物活性性激素浓度 一方面影响 T E2 的生物活性作用, 另一方面又受 T 及 E2 的反馈调节 SHBG 是作为雄激素调节剂输送至组织的,SHBG 是雄激素 / 雌激素相对平衡的间接指标 而 SHBG 与雄激素 DHEAS T 等雄激素的结合能力比雌激素强,SHBG 浓度的降低使血游离雄激素增加较游离雌激素增加更为明显, 表现高雄激素活性 升高的 DHEAS 能够诱发卵泡发生闭锁及囊状扩张卵泡改变, 在卵泡细胞内可能经 Δ5 途径促进睾酮的合成, 使血睾酮水平升高, 促进多囊卵巢发生及高雄激素血症 雄激素水平的增加减少了胰岛素的清除并增加了游离脂肪酸的转化率, 从而诱导肌肉组织产生胰岛素抵抗, 肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖利用率减少 进而促使机体胰岛素分泌增加, 形成高胰岛素血症, 最终导致恶 21

32 第二部分临床研究 性循环的形成, 从而容易造成早期妊娠的丢失 6.2 泰山磐石散的组方 方义及现代药理作用研究泰山磐石散出于明 徐春甫所辑 古今医统大全, 主要药物有人参 ( 党参 ) 黄芪 白术 炙甘草 当归 川芎 白芍 熟地 川断 黄芩 砂仁 有益气健脾, 养血安胎之效 原方指证 : 治妇人血气两虚, 或肥而不实, 或瘦而血热, 或脾气素虚, 倦怠少食, 屡有堕胎之患 妇人规 云 : 妊娠之数见堕胎, 必以气脉亏损而然 传统上主治气血两虚, 胎失所养所致的胎动不安 滑胎 而脾胃为后天之本, 气血生化之源, 益气健脾, 水谷精微得到滋养, 肾精肾气充足, 以后天之本养先天之肾气 补肾健脾, 气血双补, 符合 PCOS 合并早期妊娠的治疗原则 细思之, 人参 黄芪除补益脾气外, 尚可补益肾气 ; 熟地 白芍 川芎除养血外, 尚可益肾阴 ; 川断除安胎外, 尚可助肾阳 ; 白术与黄芩合用健脾清热, 为安胎要药, 且黄芩又能缓参 芪之温热, 白术可防地 芍之滋腻 ; 砂仁理气醒脾, 与白术相协使诸药补而不滞 所以本方既补肾, 又健脾 ; 既补气, 又养血 ; 既滋肾阴, 又助肾阳, 受孕后能够安胎, 防止流产 党参性味甘平, 入脾肺经, 健脾益气, 生津养血 中药材手册 曰 : 治虚劳内伤, 肠胃中冷, 滑泻久痢, 气喘烦渴, 发热自汗, 妇女血崩 胎产诸病 本草从新 曰: 补中益气, 和脾胃除烦渴 黄芪, 味甘性微温, 入脾肺经, 健脾益气 药品化义 曰 : 黄芪, 性温能升阳, 味甘淡, 用蜜炒又能温中, 主健脾, 故内伤气虚, 少用以佐人参, 使补中益气 白术, 味苦甘性温, 入脾胃经, 健脾益气, 气血生化有源, 寓固后天之本以补养先天, 达固肾安胎之功 因 气以载胎, 故于方药中加入益气之白术, 以佐助君药之效, 非专为脾虚而设 本草从新 曰 : 白术, 甘补脾, 温和中, 苦燥湿 补脾则能进饮食, 祛劳倦, 止肌热, 化癥癖, 和中则能止呕吐, 定痛安胎 白芍, 味苦酸性微寒, 入肝脾经, 养血敛阴, 柔肝止痛, 安胎 本草备要 曰 : 补血, 泻肝, 益脾, 敛肝阴, 治血虚之腹痛 甘草, 味甘性平, 入心肺脾胃经, 有补脾益气, 缓急止痛, 缓和药性之功它能通行十二经脉, 可升降, 能和能缓, 又解又补, 故有调和诸药之性, 白芍与甘草缓急止痛, 本草汇言 曰: 甘草, 和中益气, 补虚解毒之药也 当归味甘辛性温, 归肝心脾经, 既能补血, 又能活血, 主治一切血症, 养血安胎, 缓急止痛, 疏通脉络, 调畅胞宫气血, 以养胎元 本草正 曰 : 当归, 其味甘而重, 故专能补血, 其气轻而辛, 故又能行血, 补中有动, 行中有补, 诚血中之气药, 亦血中之圣药也 大约佐之以补则补, 故能养营养血, 补气生精, 安五脏, 强形体, 益神志凡有形虚损之病, 无所不宜 川芎, 始载于 神农本草经, 味辛, 微苦, 性温, 有活血化瘀, 理气止痛作用 熟地, 入肝肾经, 滋阴清热, 养血凉血 川断, 味苦甘辛性微温, 入肝肾经, 具有补肝肾强筋骨, 调冲安胎, 行血脉补而不滞, 有利于气血的滋生, 用于胎动不安, 可谓之圣药, 也是补肾之药 张氏谓 大有连属维系之意, 用药心得十讲 曰: 肝肾 续筋骨, 通血脉, 利关节安胎 黄芩性寒味苦, 清热止血安胎, 滇南本草 云: 上行泻肺火, 下行泻膀胱火 胎有火热不安, 清胎热 朱震亨言 : 素以黄芩为寒而不敢用, 概不知胎孕宜清热凉血, 22

33 南京中医药大学硕士学位论文 血不妄行, 乃能养胎, 黄芩乃上 中二焦药, 能降火下行 砂仁辛温, 归脾胃经, 有化湿行气温中安胎的效果 现代药理研究证明, 以上中药调节下丘脑一垂体一卵巢轴之间的平衡, 可促进性腺机能, 促进生长发育, 加强垂体 - 卵巢促黄体的作用, 增强免疫力, 且具有雌激素样作用 党参 : 具有使巨噬细胞数量明显增加, 吞噬能力增强的作用, 能对抗垂体后叶素对子宫的兴奋作用, 有抗不良应激能力, 能引起一系列神经内分泌反应 人参 : 具有增强机体抵抗力, 调整机体的功能, 促进物质代谢, 调节中枢神经和内分泌等作用 具有改善微循环 提高组织抗缺氧能力 抑制血小板聚集 钙离子拮抗作用 影响前列腺素 (PGs) 代谢 抗肿瘤 抗衰老 抗辐射等多种生物活性 有实验结果显示 : 能显著增加孕鼠胚胎胎盘的血管分布面积, 并能显著促进胚胎的生长发育, 也不会因活血而引起流产 黄芪 : 有增强免疫功能, 有抗菌抗病毒作用 ; 有镇静镇痛作用, 对造血功能的保护和促进作用 ; 黄芪中所含的黄酮化合物抑制子宫平滑肌收缩, 促黄体 促子宫发育的作用 ; 它能改善子宫的血液循环及营养状况, 能增加机体抵抗力, 提高机体抵抗细菌感染及病毒感染的能力, 防止细菌病毒对胎儿可能带来的致畸作用 白术 : 可以促进网状内皮系统吞噬能力, 增强抵抗力, 避免感染 ; 白术挥发油有镇痛作用 ; 白术所含苍术醇有促进造血功能和促进蛋白质合成, 促进消化和血循环, 对胎儿发育有促进作用 ; 白术对家兔 肠鼠 大鼠和小鼠的子宫平滑肌有明显抑制作用 白芍 : 有增强体内免疫系统, 有镇静 镇痛作用, 有抗炎 抗菌作用 ; 对子宫具有特异性作用, 芍药提取物对小鼠离体子宫运动, 高浓度时呈抑制作用, 且能对抗乙酞胆碱 组织胺 催产素引起的收缩, 因此它可抑制子宫平滑肌收缩, 促黄体 促子宫发育的作用 ; 白芍所含的白芍昔可以减低脊髓反射兴奋, 有缓解子宫肌肉痉挛的作用 甘草 : 有增强免疫功能, 有解痉作用, 有抗炎 抗菌抗病毒作用, 有解毒作用 甘草甜素剂量增大时反而可增强雌激素样作用 当归 : 有造血与抗贫血作用, 增强免疫的作用, 有镇静 镇痛作用 当归挥发油对多种动物的己孕 未孕的离体子宫均有直接抑制作用, 作用迅速而持久, 能使子宫节律性收缩减少, 能对抗脑垂体后叶素 组织胺 肾上腺素及乙酞胆碱等引起的子宫收缩, 使子宫肌肉弛缓, 血流通畅, 局部营养改善, 有利于胚胎的生长发育 川断 : 含有大量维生素 E, 含有丰富的甾醇或甾酮, 与甾体激素的成分相似, 雌激素样活性, 促黄体 促进子宫和胚胎生长发育 ; 抑制子宫平滑肌收缩 ; 有止血 镇痛作用 含有丰富的 Zn Fe Cu Mn 等微量元素 黄芩粗粉提取物 : 可使动物子宫收缩频率减慢, 收缩振幅变小, 子宫张力明显降低 ; 有研究表明黄芩有增加淋巴细胞产生白细胞介素 2 的作用, 说明黄芩在机体免疫应答过程中, 能够增强细胞免疫 川芎嗪 : 可抑制血小板聚集, 故可改善微循环, 有利于疾病的痊愈 它改变血液流变 23

34 第二部分临床研究 性的机制可能在于它能改变血小板内 camp cgmp 的含量, 减少 PIP2, 抑制蛋白磷酸化, 抗血小板聚集, 降低 RBC 的压积, 以及改变 TXAZ2/PGI2 的比例 6.3 临床使用泰山磐石散的心得结合导师临床经验, 本方中黄芪甘温, 由于妊娠期的生理特点, 阴血下聚胎元, 相对不足, 虚火上逆, 出现虚热之象, 而且 PCOS 患者有阳亢体怔, 忌温燥之品, 故不宜用黄芪 党参 太子参益气补益脾肾, 宜重用之, 酌加杜仲 桑寄生 菟丝子等益肾安胎之品 保胎应遵循 早期, 大量, 足量 的原则, 用药应超过既往流产月份, 这是治疗成功的关键 在具体运用中因人 因时 因地制宜, 灵活变化, 临证加减, 如热多者倍用黄芩, 减少砂仁用量, 以防辛温助热 若胃弱者, 则减少黄芩用量, 重用砂仁, 以助脾运 在容易流产的月份, 服用本方可去川芎 当归 ; 恶心纳少者, 去滋腻碍脾之熟地, 加竹茹 苏叶 生姜 ; 腹痛者, 增加白芍用量, 另加苏梗 ; 血热出血不止者加仙鹤草 苎麻根 ; 心火盛者加黄连 钩藤等 总之, 补肾健脾, 气血双补为总的治则 同时予患者必要的心理疏导, 嘱其注意休息静养, 节制性生活, 从而维护肾气, 免伤胎元 尤其需要注意的是孕后处方用药应注意妊娠禁忌, 凡峻下 破瘀 逐水 催胎 滑利 有毒之品均须禁用或慎用 6.4 性激素三项及 B 超的动态连续监测对于 PCOS 合并早期妊娠患者的必要性及重要性 雌二醇 (E2) 的动态监测对于防治 PCOS 合并早期妊娠患者妊娠丢失的重要性在受孕前,E1 E2 主要由卵巢分泌,E3 则是外周代谢产物 ; 妊娠期雌激素的主要来源是胎儿胎盘单位, 在妊娠 6 周前,E2 还主要来源于卵巢, 其后主要来源于胎盘 卵巢内卵泡主要是优势卵泡分泌的 E2 占育龄期体内生成量的 95%; 在孕期不仅雌激素量明显增加, 而且 3 种成分的构成与非孕期比也有显著区别 妊娠初期 E2 水平可反映优势卵泡的质量和卵巢黄体的功能,E2 超过排卵的域值证明胎盘接替了卵巢黄体的功能维持继续妊娠,E2 水平的快速上升反映了胎儿胎盘单位功能良好并存活 有研究表明 [44], 正常妊娠组 4-8 周孕妇血清 E2 水平随妊娠周数增加而且呈正相关 (r=0.94,p<0.05). 如果 4-8 周各个孕周孕妇血清 E2 水平较正常妊娠组的相应孕周血清 E2 水平均有显著下降 (P 均 <0.01); 且下降到一定水平妊娠难以维持, 会发生流产 提示 E2 对妊娠的维持和继续过程中起重要作用, 是维持妊娠的主要因素之一 ; 且早期妊娠孕妇血清 E2 水平的高低可以提示妊娠的结局 提示动态观测 E2 水平是极其必要的 孕酮 (P) 的动态监测对于防治 PCOS 合并早期妊娠患者妊娠丢失的意义受孕后, 母体血液中孕酮水平随着孕期的增长而稳步上升, 血清孕酮在妊娠 8 周前滋养细胞及卵巢妊娠黄体分泌, 妊娠 8-10 周后, 胎盘逐渐替代卵巢成为持续分泌血孕酮的主要场所, 孕 12 周后胎盘完全形成, 合成能力上升, 血清孕酮水平迅速升高,12 周前维持一定水平, 即非孕龄依赖 早期妊娠血清孕酮的分泌分为三个阶段, 先来自卵巢, 以后卵巢和滋养层各半, 最后基本上来自滋养层 第一阶段一般在孕 5-6 周时, 血清 β-hgg 刺激黄体产生孕酮 通常认为在妊娠 7 周切除黄体可导致血清孕酮下降而流产 第二阶段一般在孕 7-9 周时, 逐渐过渡致胎盘产生, 又称黄体胎盘转移, 切除黄体仅使血清孕酮 24

35 南京中医药大学硕士学位论文 暂时下降, 但不发生流产 第三阶段一般在孕 周后胎盘完全形成, 合成能力上升, 胎盘产生孕酮明显增加, 血清孕酮水平迅速升高, 这时胎盘产的滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠, 有利于受精卵在宫腔内正常生长发育 血清孕酮量在整个孕期中逐渐升高, 孕早期上升速度较慢, 中期加快, 至足月妊娠时达到高峰 血清孕酮的作用在于影响子宫平滑肌细胞的通透性, 使细胞内钾离子浓度降低, 钠离子浓度升高, 肌纤维松弛, 兴奋性降低 同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性, 从而减少子宫收缩, 主要作用在于保证受精卵的着床和维持妊娠 妊娠后, 同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性, 从而减少子宫收缩, 有利于受精卵在子宫内生长发育 有研究提示 [45], 孕酮可预测早期妊娠的预后, 孕酮 <10 mg/l 是高危妊娠, 孕酮 10 mg/l, 妊娠失败的危险性则降低 孕酮高于 16.3 mg/l 时, 在排除宫外孕后, 则保胎成功的可能性很大 β-hcg 的动态监测对防治 PCOS 合并早期妊娠患者妊娠丢失的必要性血清绒毛膜促性腺激素 (HCG) 是妊娠时由绒毛滋养层的合体细胞分泌的一种糖蛋白激素, 由 α β 两个亚基组成 HCG 与脑垂体产生的其他糖蛋白激素, 如卵泡刺激素 (FSH) 黄体生成素 (LH) 甲状腺刺激素(TSH) 一样, 均是由两条多肽链所组成, 分别定名为 α β 亚基,α 亚基和 β 亚基分别由不同效量的氨基酸, 并配以若干个分子侧链所组成 正常宫内妊娠时血液中 p-hcg 可检出的时间是卵子受精后 7-10 天, 即在月经周期的第 23 天左右, 其浓度随孕周的增加而递增 在受精后的最初 3 周内,HCG 倍增时间约为 天 ; 在 4-6 周内则为 天 妊娠 8 周内,HCG 呈指数增长, 第 10 周到达峰顶, 接下来的 10 周内慢慢降至峰顶的 1/5, 并且一直保留到分娩 影响血液中 HCG 量的因素较多, 如停经时间 胚囊着床部位 滋养细胞数量的多少 滋养细胞的质量等, 个体间 HCG 差异非常大, 变异高达 20 倍 若血清 β-hcg 低于所在孕周的正常值或不符合其变化规则时, 则提示滋养细胞数量较少或不良, 导致孕囊异常或停止持续生长 血清 β-hcg 值上升缓慢或者持续平峰, 提示胚胎绒毛分泌功能不足, 就会引起早期流产 ; 如果血清 β-hcg 持续下降, 就会对妊娠黄体刺激不足, 黄体分泌减少, 影响了绒毛的发育及胎盘的形成, 最后导致胚胎枯萎, 引起小产 因此, 血清 β-hcg 的动态监测, 为临床的治疗用药及疗效判定提供了依据 本临床研究显示 : 妊娠丢失组的患者的早期血清说明妊娠早期此三项血激素处于低水平状态易导致流产 故对多囊卵巢综合征患者应在妊娠早期纠正血清激素低水平, 此次研究提示 : 若妊娠早期发现血生化检查处于低水平, 即表明有妊娠丢失的可能, 临床上遇到此情况时应积极保胎, 中药补肾安胎, 结合健黄治疗则效果更佳 B 超的动态监测对防治 PCOS 合并早期妊娠患者妊娠丢失的必要性超声诊断早期流产预后重点放在观察宫腔中妊娠囊的位置 形态 大小的变化, 胎芽及原始心管搏动, 胎膜后出血等征象以及孕囊 胚芽与妊娠月份是否相符合来判定治疗效果和预后 可以较客观反映治疗结果 6.5 展望 25

36 第二部分临床研究 1 用现代科学技术方法和手段, 深入地揭示中医药治疗本病的本质, 指导临床用药 2 结合现代医学研究流产的病因病机, 掌握保胎的时机和适应证, 提高保胎成功率, 是 当前中医治疗本病的发展趋势 3 借助现代药理实验方法, 结合可靠临床经验筛选出一些对流产有直接治疗作用的中 药成分或方剂, 开发新药 成药以方便临床应用 4 现代医学研究表明补肾中药可通过调节生殖免疫 内分泌起到安胎的作用, 这为中 医 肾主生殖 的理论及中药治疗机制的深入研究提供了理论依据 5 结合现代药理学研究, 大胆应用某些过去认为的妊娠禁忌药, 体现和发展中医 有故 无陨, 亦无陨也 的理论, 有助于提高中医药治疗流产的疗效及可重复性 6.6 课题中存在的不足及进一步的研究设想 本课题由于时间和经费等原因的限制, 存在许多不足之处 1 病例数量少 2 疗程结束后, 已经治愈的患者的随访情况未进行下去 ; 对泰山磐石散的长期疗效和 以后的胎儿的体格及智力发育是否有影响而未跟踪随访 3 在判断疗效上, 单纯从血清 P 值 血清 E2 血清 β-hcg 值 B 超情况的角度, 来探 讨中医药治疗保胎成功率, 略显不足, 如能加入封闭因子作为监测指标, 将会更客观反映治疗效果, 这有待今后进一步的临床观察与研究 7 结论泰山磐石散加减健黄治疗能明显有效降低 PCOS 患者的流产率, 健脾补肾, 气血两补, 对 PCOS 患者内分泌紊乱状态有着很好的改善 妊娠期间的激素水平的早期连续动态监测对妊娠期间的激素水平维持及胎儿发育有着较好的推动及治疗作用 对多囊卵巢综合征患者应在妊娠早期纠正血清激素低水平, 降低妊娠丢失的可能性 临床上遇到此情况时应积极保胎, 中药补肾安胎, 结合健黄治疗则效果更佳 此治疗方法有望成为干预 PCOS 患者妊娠丢失的有效方法 26

37 南京中医药大学硕士学位论文 参考文献 [1] 徐京晓, 谈勇 多囊卵巢综合征从肾论治理论探析 [ J ]. 中华中医药学刊, 第 25 卷第 8 期 2007 年 8 月 [2] 陈玲, 王丽英健脾益肾化痰汤治疗多囊卵巢综合征 30 例 [ J ]. 江苏中医, 1999, 20 (7) : 31 [3] 徐莲薇, 沈明洁, 桑珍. 孙卓君治疗排卵障碍经验 [ J ]. 中医杂志 2008 年第 49 卷第 1 期 [4] 孙晓锋, 谢卉. 尤昭玲教授治疗多囊卵巢综合征经验介绍 [ J ]. 新中医, 2007 年 2 月第 39 卷, 第 2 期. [5] 张鲜桃. 辨证治疗多囊卵巢综合征 [ J ]. 四川中医,2004,22(5): [6] 俞瑾. 多囊卵巢综合征的中西医治疗 [ J ]. 中国实用妇科与产科杂志,2002,18(11): [7] 刘霞, 覃菁. 多囊卵巢综合征性不孕症的中西医结合治疗 [ J ]. 中国妇幼健康研究 2007 年第 18 卷第 1 期. [8] 吴霞, 韩玲娣. 治疗不孕症经验 [ J ]. 四川中医 2005 年第 23 卷第 5 期 [9] 史玉梅, 吴芹, 指导夏桂成. 夏桂成教授补肾调经治疗排卵障碍性不孕症经验撷要 [ J ] 山西中医 2006 年 4 月第 22 卷第 2 期 [10] 章巧萍. 浅谈补肾活血法治疗多囊卵巢综合征 [ J ]. 中国中医药信息杂志,2004(11):1014 [11] 张海峰. 归芍地黄汤合越鞠丸治疗多囊卵巢综合征 60 例 [ J ]. 实用中医药杂志,2004,20(2):70. [12] 张蔚莉等. 益坤丸治疗多囊卵巢综合征 60 例 [ J ]. 四川中医, (7):64 [13] 肖承悰. 中医药治疗多囊卵巢综合征研究近况 [ J ]. 北京中医药大学学报 ( 中医临床版 ).2007 年 1 月,14(1) [14] 马仁海等针灸治疗多囊卵巢综合征 98 例临床观察 [ J ]. 中国针灸.1996,(11):18-19 [15] 蔡恒, 钟志国, 陈雪松. 中药针灸结合治疗多囊卵巢综合征 [ J ]. 四川中医,2006,24(7): [16] 红英. 辨证治疗早期先兆流产 100 例 [J]. 长春中医药大学学报,2007,23(5):73. [17] 李善霞, 陈海燕. 中西医结合治疗早期先兆流产疗效观察 [ J ]. 河北中医,2005,3(3):216. [18] 江伟华. 加减丹栀逍遥散治疗先兆流产 86 例 [ J ]. 浙江中医杂志,1998,33(6):269. [19] 于安华, 徐美洁, 于美红. 补中益气汤治疗先兆流产 68 例 [J]. 国医论坛,2005,20(5):28. [20] 水正, 刘传珍, 陈华英. 少腹逐瘀汤治疗先兆流产 68 例 [J], 山东中医杂志,2003,22(6):348. [21] 周英, 罗颂平, 许丽绵, 等. 助孕 3 号方对肾虚黄体不健流产大鼠 TCRγδT 细胞的影响 [J]. 广州中医药大学学报,2007,24(5)404~407. [22] 黎静霞, 谢感共. 灵龟八法及针刺治疗先兆流产 60 例疗效观察 [J]. 深圳中西结合杂志,2005,15(2):106. [23] 赵伟. 脐疗法配合胎元饮治疗先兆流产 30 例 [J]. 河南中医,2007,27(9):51. [24] 刘敏如, 谭万信. 中医妇产科学 ( 中医学高级丛书 ) [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2001:484. [25] Amato P,simposon JL.The genetics of polycystic ovary syndrome.best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2004,18(5): [26]S.Franks,D.White,C.Gilling-Smith,A.et al.hypersecretion ofandrogens by polycystic ovaries:the role of genetic factors in theregulation of cytochrome P450c17.Balliere's Clinical Endocrinology and Metabolism,1996,10: [27] Nelson VL,Legro RS,Strauss JF III,McAllister JM.Augmented androgen production is a stable 27

38 参考文献 steroidogenic phenotype of propagated theca cells form polycystic ovaries.mol Endocrinol 1999,13: [28]M.Menon,H.Peegel and V.Katta.Estradiol potentiation of go-nadotrophin-releasing hormone responsiveness in the anterior pitu-itary is mediated by an increase in gonadotrophin-releasing hor-mone receptors.american Journal of Obstetrics and Gynecology,151(1985),pp [29] Nelson VL,Qin KN,Rosnfield RL,et al.the biochemical basis forincreased testosterone production in theca cells propagated formpatients with polycystic ovary syndrome.j clin Endocrinol Metab,2001,86: [30]Eagleson CA,Gingrich MB,Pastor CL,et al.polycystic ovarian syn-drome:evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadortropin-releasing hormone pulse generator to inhibition byestradiol and progesterone.j Clin Endocrinol Metab,2000,85: [31] 李国屏 李晓红 李国屏等 62 例多囊卵巢综合征所致不孕治疗后妊娠的临床分析 [J] 第 8 期 [32] 韩莉莉. 多囊卵巢综合征性不孕治疗进展 [J]. 中国医药 2006 年 11 月第 1 卷第 11 期 [33] 碧绿, 杨海燕, 赵军招, 等. 二甲双胍与复方醋酸环丙孕酮联合应用对多囊卵巢综合征患者内分泌及代谢的影响 [J]. 中华妇产科杂志,2003,38(12):745~748 [34] 谭秀群. 多囊卵巢综合征并不孕的治疗进展 [J]. 广西医学 2005 年 9 月第 27 卷第 9 期 [35] 乔杰. 多囊卵巢综合征的辅助生育治疗 [J]. 江苏中医药.2006 年第 27 卷第 3 期. [36] 秀梅秦英慧综述陈子江审校. 多囊卵巢综合征的综合治疗新进展 [J]. 国外医学计划生育分册 2005 年 24 卷第 2 期 [37]Deugarte CM, BartolucciAA, AzzizR. Prevalence of insulin re-sistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasismodel assessment[j]. FertilSteri,l 2005, 83 (5): [38] JenniferR,DanielA, DavidH, eta.l Molecularabnormalities in oocytes from women with polycystic ovary syndrome revealed bymicroarray analysis[j]. JClin EndocrinolMetab, 2007,92: [39] 王丽娜, 乔杰. 应用基因芯片技术研究多囊卵巢综合征患者种植期子宫内膜的差异表达基因 [C] 哈尔滨多囊卵巢综合征国际论坛资料汇编, 2006: [40] YilmazM, BiriA, BukanN, eta.l Levelsof lipoprotein and ho-mocysteine in non-obese and obese patientswith polycystic ovarysyndrome[j]. GynecolEndocrino,l 2005, 20: [41]LegroRS, BarnhartHX, SchlaffWD, eta.l Clomiphene, met-formin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome[j]. N E JMed, 2007, 356(6): [42] 管军, 姚晓平, 吴孟超, 等. 微波组织凝固诱导荷瘤宿主的抗肿瘤效应 [J]. 中华物理医学与康复杂志,1999,21:97~299. [43] Gruber C J,Huber J C.The role of dydrogesterone in recurrent(habitual)abortion[j].j Steriod Biochem Mol Biol,2005,97(5): [44] 高青王美红等. 妊娠 4~8 周孕妇血清雌二醇水平及其与先兆流产的关系. 山东大学学报 [J] 2008 年第 46 卷第 9 期 [45]Abbott L. Ectopic pregnancy: symptoms, diagnosis and management. NursTimes,2004,100:

39 南京中医药大学硕士学位论文 附录 PCOS 合并妊娠患者的临床观察表 姓名 : 年龄 : 首次就诊时间 : 病程 : 电话 : 简要病史 : 现病史 : 既往史 : 婚育史 : 家族史 : 不良生活习惯及诱发因素 : 曾经使用过哪些药物进行治疗 ( 包括疗程 ): 月经异常 : 治愈 : 是否评价时间 : LH FSH LH/FSH PRL T FT DHEA E2 SHBG INS (IU/L) (IU/L) ug/l nmol/l pg/ml nmol/l pmol/l 激素三项及 B 超 妊娠周期 孕酮 (P) 雌二醇 (E2) 人绒毛促性腺素 (β-hcg) B 超显示宫内胎儿发育情况

40 附录 中医证候评价标准, 主症与次症的评分标准参照卫生部颁发的 中药新药临床研究指 导原则 (2002 年版 ) 制定, 设计的中医证候评分表如下 : 主症 : 轻 (2 分 ) 中 (4 分 ) 重 (6 分 ) 1 阴道少量出血 : a 时间 5 天 6-9 天 10 天 b 出血量 时有时无, 点滴而下 淋漓难净, 量少持续不净, 需用垫纸 c 出血色质 ( 色淡暗, 质薄 ) 淡紫质薄 淡暗质清稀 淡黯如黑豆汁 ( 色淡红, 质清稀 ) 淡红质薄 淡红质清稀 淡红, 有水迹 ( 色鲜红或深红, 质稠 ) 鲜红质稠 深红质稠 紫红质稠 2 腰酸胀痛腰酸胀不适时有时无腰酸胀不适持续存在 腰酸胀痛持续存在 3 小腹疼痛或坠胀小腹疼痛或坠胀不适, 时有时无 小腹疼痛或坠胀不适, 持续存在 小腹疼痛伴坠胀不适, 持续存在 4 两膝酸软 时有时无 持续存在 不欲行走 5 神疲肢倦 时有时无 持续存在 懒于行动 6 口干咽燥 时有口干咽燥 口干咽燥欲饮 口干咽燥喜饮 次症 轻 (1 分 ) 中 (2 分 ) 重 (3 分 ) 1 头晕耳鸣 偶有出现 时有时无 频繁出现 2 夜尿频多 夜尿 2 次 夜尿 3 次 夜尿大于等于 4 次 3 有自然堕胎史 1 次 2 次 大于等于 3 次 4 心悸气短 活动后出现 轻微活动后出现 休息时亦出现 5 面色无华或萎黄 面色少华 面色无华 面色萎黄 6 心烦少寐 心烦失眠, 时有出现心烦易燥, 常见失眠心烦易怒, 难以入睡 7 手足心热 时感手足心热 常感手足心热 手足心热, 持续存在 8 小便黄 偏黄 黄 深黄 9 大便秘结 干燥,1 日 1 次 秘结,2 日 1 次 干结, 大于等于 3 日 1 日 病情分度 轻中重 : 以综合症候积分涵盖总分的 1/3 比例分级, 判定病情程度 根据症状在症候积分中的权重, 分别设定不同分值 无症状设为 0 分 30

41 多囊卵巢综合征人绒毛膜促性腺激素性激素结核球蛋白促性腺释放激素硫酸脱氢表雄酮睾酮雌二醇孕酮黄体生成素卵巢过度刺激综合征克罗米芬促性腺激素胚胎移植未成熟卵的体外培养体重指数胰岛素抵抗 南京中医药大学硕士学位论文 英文缩写 PCOS HCG SHBG GNRH DHEA-S T E2 P LH OHSS cc Gn IVF-ET IVM BMI IR 31

42 攻读硕士学位期间取得的学术成果 攻读硕士学位期间取得的学术成果 邵芳. 多囊卵巢综合征所致不孕的中西医治疗概述. 光明中医 [ J ], (2009)

43 南京中医药大学硕士学位论文 致谢 衷心感谢导师谈勇教授两年来对我的教诲和指导, 感谢她对我工作 学习 科研 生活等诸方面的培养和关怀 导师丰富的经验和严谨的治学态度令我受益匪浅, 导师的教诲将永远激励着我在人生道路上奋斗不息 衷心感谢江苏省中医院妇科夏桂成教授 卢苏主任 时燕萍主任 陆启滨主任 施艳秋主任 钱菁主任 张昱老师及其他各位老师, 感谢她们在临床工作中对我的精心指导, 使我的专业水平有了很大的提高 衷心感谢南京中医药大学妇科教研室, 感谢她们对本课题提出了宝贵的指导性建议 感谢七年中所有关心和帮助过我的同学和朋友们, 你们和我在一起的时光很快乐 同时, 感谢养育我的父母和亲人, 他们无私的奉献和支持使我在人生的路上度过了一个又一个难关, 对于七年求学生涯的理解与支持! 33