本 品 主 要 成 份 为 盐 酸 吡 格 列 酮 化 学 名 称 : (±)-5-[ [4-[2-(5- 乙 基 -2 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 甲 基 ] -2, 4- 噻 唑 烷 二 酮 盐 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C19H20N2O3S HCl 分 子 量 :

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1 核 准 日 期 :2006 年 11 月 22 日 修 改 日 期 :2007 年 01 月 19 日 2007 年 06 月 25 日 2009 年 01 月 15 日 2010 年 03 月 20 日 2012 年 11 月 02 日 2013 年 12 月 31 日 盐 酸 吡 格 列 酮 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 禁 用 于 对 于 本 品 或 本 品 中 的 任 何 成 分 过 敏 的 患 者 警 告 : 充 血 性 心 力 衰 竭 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物, 包 括 吡 格 列 酮, 在 某 些 患 者 中 有 导 致 或 加 重 充 血 性 心 衰 的 危 险 ( 参 见 [ 注 意 事 项 ]) 开 始 使 用 本 品 和 用 药 剂 量 增 加 时, 应 严 密 监 测 患 者 心 衰 的 症 状 和 体 征 ( 包 括 体 重 异 常 快 速 增 加 呼 吸 困 难 和 / 或 水 肿 ) 如 果 出 现 上 述 症 状 和 体 征, 应 按 照 标 准 心 衰 治 疗 方 案 进 行 处 理, 而 且 必 须 停 止 本 品 的 应 用 或 减 少 剂 量 心 衰 患 者 禁 止 使 用 本 品 药 品 名 称 通 用 名 称 : 盐 酸 吡 格 列 酮 片 商 品 名 称 : 列 洛 英 文 名 称 :Pioglitazone Hydrochloride Tablets 汉 语 拼 音 :Yansuan Bigelietong Pian 成 份

2 本 品 主 要 成 份 为 盐 酸 吡 格 列 酮 化 学 名 称 : (±)-5-[ [4-[2-(5- 乙 基 -2 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 甲 基 ] -2, 4- 噻 唑 烷 二 酮 盐 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C19H20N2O3S HCl 分 子 量 : 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 片 适 应 症 用 于 2 型 糖 尿 病 的 治 疗, 对 于 2 型 糖 尿 病 ( 非 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病,NIDDM) 患 者, 盐 酸 吡 格 列 酮 可 与 饮 食 控 制 和 体 育 锻 炼 联 合 以 改 善 和 控 制 血 糖 盐 酸 吡 格 列 酮 可 单 独 使 用, 当 饮 食 控 制 体 育 锻 炼 和 单 药 治 疗 不 能 满 意 控 制 血 糖 时, 它 也 可 与 磺 脲 二 甲 双 胍 或 胰 岛 素 合 用 2 型 糖 尿 病 的 控 制 还 应 包 括 营 养 咨 询 必 要 的 减 肥 和 体 育 锻 炼 这 些 努 力 不 仅 在 2 型 糖 尿 病 的 初 始 治 疗 时 很 重 要, 在 药 物 维 持 治 疗 时 也 是 如 此 规 格 15mg( 以 吡 格 列 酮 计 ) 用 法 用 量 盐 酸 吡 格 列 酮 应 每 日 服 用 一 次, 服 药 与 进 食 无 关 糖 尿 病 治 疗 应 个 体 化 治 疗 反 应 用 HbA1c( 糖 化 血 红 蛋 白 ) 评 价 更 理 想, 与 单 用 FBG ( 空 腹 血 糖 ) 相 比, 它 是 评 价 长 期 血 糖 控 制 的 更 好 指 标 HbA1c( 糖 化 血 红 蛋 白 ) 反 映 了

3 过 去 2 到 3 个 月 的 血 糖 情 况 临 床 应 用 时, 我 们 建 议, 除 非 血 糖 控 制 变 差, 患 者 的 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 应 足 够 长 (3 个 月 ), 以 评 价 HbA1c( 糖 化 血 红 蛋 白 ) 的 改 变 单 药 治 疗 单 用 饮 食 控 制 和 体 育 锻 炼 不 足 以 控 制 血 糖 时, 可 进 行 盐 酸 吡 格 列 酮 单 药 治 疗, 初 始 剂 量 可 为 15mg( 相 当 于 1 片 ) 或 30mg( 相 当 于 2 片 )1 次 / 日 如 对 初 始 剂 量 反 应 不 佳, 可 加 量, 直 至 45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 如 患 者 对 单 药 治 疗 反 应 不 佳, 应 考 虑 联 合 用 药 联 合 治 疗 磺 脲 : 与 磺 脲 类 药 物 合 用 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 初 始 剂 量 可 为 15mg( 相 当 于 1 片 ) 或 30mg ( 相 当 于 2 片 )1 次 / 日 当 开 始 用 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 时, 磺 脲 剂 量 可 维 持 不 变 当 病 人 发 生 低 血 糖 时, 应 减 少 磺 脲 用 量 二 甲 双 胍 : 与 二 甲 双 胍 合 用 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 初 始 剂 量 可 为 15mg( 相 当 于 1 片 ) 或 30mg( 相 当 于 2 片 )1 次 / 日 开 始 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 时, 二 甲 双 胍 剂 量 可 维 持 不 变 一 般 而 言, 与 二 甲 双 胍 合 用 时, 二 甲 双 胍 无 须 降 低 剂 量 也 不 会 引 起 低 血 糖 胰 岛 素 : 与 胰 岛 素 合 用 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 初 始 剂 量 可 为 15mg( 相 当 于 1 片 ) 或 30mg ( 相 当 于 2 片 )1 次 / 日 当 开 始 用 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 时, 胰 岛 素 用 量 可 维 持 不 变 对 于 联 用 盐 酸 吡 格 列 酮 和 胰 岛 素 的 病 人, 当 出 现 低 血 糖 或 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 低 至 100mg/ 分 升 以 下 时, 可 降 低 胰 岛 素 用 量 10% 到 25% 进 一 步 根 据 血 糖 结 果 进 行 个 体 化 调 整 最 大 推 荐 剂 量 盐 酸 吡 格 列 酮 剂 量 不 应 超 过 45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日, 因 为 超 过 这 一 剂 量 的 用 药 尚 未 进 行 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 剂 量 超 过 30mg( 相 当 于 2 片 ) 的 联 合 用 药 也 尚 未 进 行 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 对 于 肾 功 能 不 全 的 病 人, 剂 量 无 须 调 整

4 如 治 疗 开 始 前, 患 者 出 现 活 动 性 肝 病 的 临 床 表 现 或 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 水 平 升 高 (ALT 超 过 正 常 上 限 2.5 倍 ), 就 不 应 用 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 所 有 病 人 在 开 始 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 前 均 应 监 测 肝 酶, 治 疗 中 也 应 监 测 目 前 尚 无 盐 酸 吡 格 列 酮 在 18 岁 以 下 患 者 使 用 的 数 据, 故 盐 酸 吡 格 列 酮 不 宜 用 于 儿 童 患 者 目 前 尚 无 盐 酸 吡 格 列 酮 与 其 它 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 合 用 的 数 据 不 良 反 应 据 国 外 文 献 报 道 在 世 界 范 围 内 的 临 床 试 验 中, 超 过 3700 名 2 型 糖 尿 病 病 人 接 受 了 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 在 美 国 进 行 的 临 床 试 验 中, 超 过 2500 名 病 人 接 受 了 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗, 超 过 1100 名 病 人 疗 程 达 6 个 月 或 以 上, 超 过 450 名 病 人 疗 程 达 1 年 或 更 久 膀 胱 癌 : 在 国 外 开 展 的 流 行 病 学 研 究 中, 观 察 到 与 糖 尿 病 患 者 使 用 吡 格 列 酮 相 关 的 膀 胱 癌 风 险, 长 期 服 用 吡 格 列 酮 有 风 险 增 加 的 趋 势 一 项 流 行 病 学 研 究 的 中 期 分 析 显 示, 总 体 分 析 结 果 并 没 有 显 示 膀 胱 癌 的 风 险 显 著 性 增 加 (HR 1.2[95%CI ], 但 分 层 分 析 显 示 治 疗 期 为 2 年 或 更 长 时 间 的 患 者 膀 胱 癌 的 风 险 有 所 增 加 (HR 1.4[95%CI ]) 另 一 项 流 行 病 学 研 究 显 示, 使 用 吡 格 列 酮 与 膀 胱 癌 风 险 的 增 加 相 关 (HR 1.22,[ 95%CI ]), 使 用 期 为 1 年 或 更 长 时 间 的 患 者 膀 胱 癌 风 险 进 一 步 升 高 (HR 1.34[95%CI ]) 表 -1 显 示 了 以 盐 酸 吡 格 列 酮 单 药 治 疗 [ 剂 量 7.5mg( 相 当 于 1/2 片 ) 15mg( 相 当 于 1 片 ) 30mg( 相 当 于 2 片 ) 45mg( 相 当 于 3 片 ), 1 次 / 日 ], 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中, 总 体 不 良 反 应 发 生 率 及 其 类 型 表 -1 安 慰 剂 对 照 的 盐 酸 吡 格 列 酮 单 药 治 疗 临 床 研 究 :

5 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 中 不 良 反 应 达 到 5% 不 良 反 应 情 况 ( 病 人 百 分 比 ) 安 慰 剂 盐 酸 吡 格 列 酮 N=259 N=606 上 呼 吸 道 感 染 头 痛 鼻 窦 炎 肌 痛 牙 齿 疾 病 糖 尿 病 恶 化 喉 炎 盐 酸 吡 格 列 酮 与 磺 脲 (N=373) 二 甲 双 胍 (N=168) 或 胰 岛 素 (N=379) 合 用 时, 临 床 不 良 反 应 类 型 与 盐 酸 吡 格 列 酮 单 药 治 疗 相 仿, 唯 一 例 外 是 与 胰 岛 素 合 用 时, 水 肿 发 生 率 增 加 ( 吡 格 列 酮 :15%, 安 慰 剂 :7%) 由 于 不 良 反 应 ( 除 高 糖 血 症 外 ) 退 出 临 床 试 验 的 发 生 率, 安 慰 剂 组 (2.8%) 与 盐 酸 吡 格 列 酮 组 (3.3%) 相 仿 与 磺 脲 或 胰 岛 素 合 用 时, 曾 有 病 人 出 现 轻 至 中 度 低 血 糖 与 一 磺 脲 类 药 物 合 用 时, 安 慰 剂 组 病 人 低 血 糖 发 生 率 为 1%, 盐 酸 吡 格 列 酮 组 为 2% 与 胰 岛 素 合 用 时, 安 慰 剂 组 病 人 低 血 糖 发 生 率 为 5%,15mg 盐 酸 吡 格 列 酮 组 为 8%,30mg 盐 酸 吡 格 列 酮 组 为 15% 在 美 国 进 行 的 双 盲 研 究 显 示, 单 药 治 疗 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 贫 血 发 生 率 为 1.0%, 安 慰 剂 治 疗 病 人 为 0.0% 与 胰 岛 素 合 用 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 组 贫 血 发 生 率 为 1.6%, 安 慰 剂 治 疗 病 人 为 1.6% 与 磺 脲 合 用 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 组 贫 血 发 生 率 为 0.3%, 安 慰 剂 治 疗 病 人 为 1.6% 与 二 甲 双 胍 合 用 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 组 贫 血 发 生 率 为 1.2%, 安 慰 剂 治 疗 病 人 为 0.0%

6 在 美 国 进 行 的 所 有 临 床 试 验 均 显 示, 盐 酸 吡 格 列 酮 组 病 人 水 肿 发 生 率 比 安 慰 剂 治 疗 组 高 单 药 治 疗 时, 盐 酸 吡 格 列 酮 组 4.8% 病 人 有 水 肿, 安 慰 剂 组 水 肿 发 生 率 为 1.2% 与 胰 岛 素 合 用 时, 水 肿 发 生 率 最 高 ( 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 组 为 15.3%, 安 慰 剂 组 为 7.0%) 所 有 病 例 均 仅 为 轻 或 中 度 实 验 室 异 常 血 液 学 : 盐 酸 吡 格 列 酮 可 能 会 使 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 下 降 就 全 部 临 床 研 究 而 言, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 的 病 人 血 红 蛋 白 均 值 降 低 了 2% 到 4% 一 般 而 言, 此 类 变 化 出 现 在 治 疗 最 初 的 4 到 12 周 时, 之 后 相 对 平 稳 这 些 变 化 可 能 与 盐 酸 吡 格 列 酮 造 成 血 浆 容 量 增 加 有 关, 目 前 尚 未 发 现 有 重 要 的 临 床 血 液 学 意 义 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 水 平 : 在 美 国 进 行 的 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中,1526 个 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 中 共 有 4 名 (0.26%),793 个 安 慰 剂 治 疗 病 人 中 共 有 2 名 (0.25%),ALT 3 倍 正 常 高 限 在 美 国 进 行 的 所 有 临 床 研 究 中,2561 名 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 中 共 有 11 名 (0.43%)ALT 3 倍 正 常 高 限 所 有 有 随 访 值 的 病 人 升 高 都 为 可 逆 性 的 在 接 受 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 的 群 体 中, 最 后 一 次 访 视 时 胆 红 素 AST ALT 碱 性 磷 酸 酶 和 GGT 的 均 值 均 低 于 基 线 测 定 时 的 均 值 在 美 国, 因 为 肝 功 能 异 常 退 出 临 床 试 验 的 病 人 不 足 0.12% 在 知 情 同 意 的 临 床 试 验 中, 未 见 导 致 肝 衰 竭 的 体 质 特 异 性 药 物 反 应 CPK 水 平 : 临 床 试 验 中 进 行 必 要 的 实 验 室 检 查 时, 曾 观 察 到 散 发 短 暂 的 肌 酸 磷 酸 激 酶 (CPK) 水 平 升 高 有 7 位 病 人 出 现 过 一 次 单 独 的 CPK 升 高 ( 超 过 正 常 上 限 10 倍, 数 值 为 2150 到 8610) 7 位 病 人 中,5 位 继 续 接 受 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗,2 位 是 在 试 验 结 束 后 出 现 CPK 升 高 的 这 些 升 高 均 得 以 恢 复, 且 无 明 显 临 床 后 遗 症 这 一 情 况 与 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 的 关 系 尚 未 明 确

7 黄 斑 水 肿 : 有 国 外 上 市 后 的 报 道, 服 用 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 包 括 吡 格 列 酮, 发 生 或 加 重 ( 糖 尿 病 ) 黄 斑 水 肿 并 伴 有 视 力 下 降, 但 发 生 频 率 非 常 罕 见 尚 未 明 确 黄 斑 水 肿 是 否 与 服 用 吡 格 列 酮 有 直 接 关 系 如 患 者 出 现 视 力 下 降, 医 生 应 考 虑 是 黄 斑 水 肿 可 能 性 糖 尿 病 患 者 应 定 期 接 受 眼 科 医 师 进 行 的 常 规 眼 科 检 查 除 此 之 外, 无 论 糖 尿 病 患 者 正 在 接 受 治 疗 或 存 在 其 它 体 格 检 查 异 常, 只 要 出 现 任 何 一 种 视 物 症 状 就 应 迅 速 接 受 眼 科 医 生 检 查 骨 折 : 在 国 外 的 一 项 关 于 2 型 糖 尿 病 患 者 ( 平 均 病 程 9.5 年 ) 的 随 机 临 床 试 验 中, 研 究 人 员 注 意 到 服 用 吡 格 列 酮 的 女 性 患 者 骨 折 的 发 生 率 增 加 在 平 均 为 期 34.5 个 月 的 随 访 过 程 中, 吡 格 列 酮 组 的 女 性 患 者 骨 折 发 生 率 为 5.1%(44/870), 而 安 慰 剂 组 仅 为 2.5%(23/905) 这 个 差 异 在 治 疗 开 始 一 年 后 就 出 现 了, 并 在 整 个 研 究 过 程 中 持 续 存 在 女 性 患 者 所 发 生 的 骨 折 为 非 椎 骨 骨 折, 包 括 下 肢 和 远 端 上 肢 男 性 患 者 使 用 吡 格 列 酮 治 疗 的 骨 折 发 生 率 为 1.7% (30/1735), 与 安 慰 剂 组 的 2.1%(37/1728) 没 有 明 显 增 加 在 照 顾 使 用 吡 格 列 酮 治 疗 的 患 者 时, 尤 其 是 女 性 患 者, 要 考 虑 到 骨 折 的 风 险, 并 依 据 目 前 的 护 理 标 准 注 意 评 估 和 维 持 骨 骼 健 康 禁 忌 盐 酸 吡 格 列 酮 禁 用 于 对 此 产 品 或 其 他 任 何 成 分 过 敏 的 病 人 现 有 或 既 往 有 膀 胱 癌 病 史 的 患 者 或 存 在 不 明 原 因 的 肉 眼 血 尿 的 患 者 禁 用 本 品 注 意 事 项 一 般 : 盐 酸 吡 格 列 酮 仅 能 在 胰 岛 素 存 在 下 发 挥 降 糖 作 用, 故 不 应 用 于 1 型 糖 尿 病 或 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 治 疗 低 血 糖 症 : 当 患 者 联 合 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 和 胰 岛 素 或 其 他 口 服 降 糖 药 时, 有 发 生 低 血 糖 症 的 风 险, 此 时 可 能 有 必 要 降 低 同 用 药 物 的 剂 量

8 排 卵 : 绝 经 期 前 不 排 卵 的 胰 岛 素 抵 抗 患 者, 噻 唑 烷 二 酮, 包 括 盐 酸 吡 格 列 酮 的 治 疗 可 能 导 致 重 新 排 卵 作 为 胰 岛 素 敏 感 性 改 善 的 结 果 之 一, 这 些 患 者 如 不 采 取 有 效 避 孕 措 施, 则 有 怀 孕 的 风 险 血 液 学 : 盐 酸 吡 格 列 酮 可 能 造 成 血 红 蛋 白 和 红 细 胞 压 积 的 降 低 就 所 有 临 床 研 究 而 言, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 组 病 人 的 血 红 蛋 白 指 标 降 低 了 2% 到 4% 这 一 变 化 主 要 出 现 在 治 疗 开 始 的 4 到 12 周 时, 之 后 基 本 保 持 平 稳 这 些 变 化 可 能 与 血 浆 容 积 增 加 有 关, 在 血 液 学 方 面 无 重 要 的 临 床 意 义 ( 参 见 不 良 反 应, 实 验 室 异 常, 血 液 学 ) 水 肿 : 水 肿 病 人 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 时 应 谨 慎 在 2 型 糖 尿 病 双 盲 临 床 试 验 中, 曾 有 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 发 生 轻 到 中 度 水 肿 ( 参 见 不 良 反 应 ) 心 脏 : 在 临 床 前 的 试 验 中, 噻 唑 烷 二 酮, 包 括 吡 格 列 酮, 可 造 成 血 浆 容 积 增 加 和 由 前 负 荷 增 加 引 起 的 心 脏 肥 大 一 有 334 名 2 型 糖 尿 病 患 者 参 加 为 期 6 个 月 的 安 慰 剂 对 照 研 究 和 一 有 至 少 350 名 2 型 糖 尿 病 的 长 期 (1 年 或 以 上 ) 开 放 性 研 究 中, 超 声 心 动 显 示 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 平 均 左 室 质 量 指 数 无 显 著 增 加, 平 均 心 脏 指 数 无 显 著 降 低 在 排 除 了 按 照 纽 约 心 脏 病 学 协 会 (NYHA) 标 准 心 功 能 Ⅲ 级 和 Ⅳ 级 的 病 人 后, 在 临 床 试 验 中 未 见 与 容 量 增 加 有 关 的 严 重 心 脏 不 良 反 应 ( 如 充 血 性 心 力 衰 竭 等 ) 在 盐 酸 吡 格 列 酮 临 床 试 验 中, 不 包 括 以 NYHA 标 准 心 功 能 Ⅲ 级 和 Ⅳ 级 的 病 人 对 于 NYHA 标 准 心 功 能 Ⅲ 级 和 Ⅳ 级 的 病 人, 盐 酸 吡 格 列 酮 不 宜 使 用 对 肝 脏 的 影 响 : 曲 格 列 酮 是 噻 唑 烷 二 酮 类 中 的 另 一 药 物, 它 有 体 质 特 异 的 肝 毒 性 上 市 后 的 临 床 应 用 中, 曾 报 道 过 罕 见 的 肝 衰 竭 肝 移 植 和 死 亡 病 例 在 知 情 同 意 的 2 型 糖 尿 病 病 人 对 照 临 床 试 验 中, 与 安 慰 剂 相 比, 曲 格 列 酮 组 具 有 临 床 意 义 的 肝 酶 升 高 (ALT 超 过 3 倍 正 常 上 限 ) 更 多 见, 还 报 道 了 很 少 见 的 可 逆 性 黄 疸 病 例

9 在 世 界 范 围 内 的 临 床 研 究 中, 共 有 超 过 4500 名 受 试 者 接 受 了 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 在 美 国 进 行 的 临 床 研 究 中, 超 过 2500 名 2 型 糖 尿 病 病 人 使 用 了 盐 酸 吡 格 列 酮 结 果 未 发 现 有 药 物 引 起 的 肝 毒 性 和 ALT 升 高 在 美 国 进 行 的 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中,1526 名 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 中 共 有 4 名 (0.26%),793 名 安 慰 剂 治 疗 病 人 中 共 有 2 名 (0.25%) 出 现 过 ALT 超 过 正 常 上 限 3 倍 的 情 况 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 ALT 的 升 高 是 可 逆 的, 且 不 一 定 与 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 有 关 尽 管 无 临 床 数 据 显 示 盐 酸 吡 格 列 酮 存 在 肝 毒 性 或 可 使 ALT 升 高, 但 吡 格 列 酮 与 曲 格 列 酮 在 结 构 上 相 似, 而 后 者 有 体 质 特 异 性 的 肝 毒 性, 并 曾 有 罕 见 病 例 出 现 肝 衰 竭 肝 移 植 和 死 亡 将 来 盐 酸 吡 格 列 酮 投 入 广 泛 临 床 使 用 后, 会 有 规 模 更 大 持 续 时 间 更 长 的 临 床 对 照 试 验, 会 有 上 市 后 的 临 床 数 据, 这 样, 盐 酸 吡 格 列 酮 对 肝 脏 是 否 安 全 将 更 明 确 在 此 之 前, 我 们 建 议 接 受 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 的 患 者 进 行 定 期 的 肝 酶 测 定 在 开 始 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 前, 所 有 病 人 均 应 测 定 血 清 ALT( 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ) 水 平, 在 治 疗 的 第 一 年, 每 两 个 月 再 行 测 定, 之 后 此 项 检 查 也 应 定 期 进 行 当 有 症 状 提 示 病 人 肝 功 能 异 常, 如 : 恶 心 呕 吐 腹 痛 疲 劳 食 欲 不 振 尿 色 加 深 等 时, 也 应 进 行 肝 功 能 测 定, 是 否 继 续 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗, 应 在 实 验 室 测 定 基 础 上 进 行 临 床 判 断 如 出 现 黄 疸, 应 停 药 如 病 人 有 活 动 性 肝 病 的 证 据 或 ALT 水 平 超 过 正 常 上 限 2.5 倍, 不 应 服 用 本 品 治 疗 在 基 线 测 定 或 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 期 间, 肝 酶 轻 度 升 高 (ALT 水 平 在 1 到 2.5 倍 正 常 上 限 之 间 ) 的 病 人, 应 加 以 评 估, 判 断 肝 酶 升 高 的 进 程 对 肝 酶 轻 度 升 高 的 病 人, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 的 开 始 和 继 续 都 应 谨 慎, 应 进 行 适 当 的 临 床 随 访, 包 括 更 频 繁 的 肝 酶 监 测 如 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 水 平 再 升 高 (ALT 超 过 2.5 倍 正 常 上 限 ), 肝 功 能 检 查 应 更 频 繁, 直 到 肝 酶 水 平 恢 复 正 常 或 回 到 治 疗 前 水 平 如 ALT 超 过 3 倍 正 常 上 限, 应 尽 快 重 复 检 验 如 ALT 水 平 仍 超 过 3 倍 正 常 上 限 或 病 人 出 现 黄 疸, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 应 中 止

10 对 于 使 用 曲 格 列 酮 时 出 现 过 肝 脏 问 题 肝 功 能 异 常 或 黄 疸 的 病 人, 目 前 尚 无 数 据 说 明 使 用 吡 格 列 酮 是 否 安 全 服 用 曲 格 列 酮 时 出 现 黄 疸 的 病 人 不 应 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 使 用 曲 格 列 酮 时 肝 酶 正 常 的 病 人, 当 换 用 盐 酸 吡 格 列 酮 时, 我 们 建 议 在 开 始 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 前, 至 少 有 一 周 的 清 洗 期 实 验 室 检 查 为 监 测 血 糖 对 盐 酸 吡 格 列 酮 的 反 应, 应 定 期 测 定 FBG 和 HbA1c 所 有 病 人 在 开 始 治 疗 前 及 治 疗 中 均 应 定 期 进 行 肝 酶 监 测 病 人 宣 教 对 病 人 进 行 如 下 宣 教 是 很 重 要 的 病 人 应 坚 持 饮 食 控 制, 定 期 测 定 血 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 水 平 在 应 激, 如 发 热 外 伤 感 染 手 术 等 期 间, 治 疗 可 能 需 要 调 整, 应 提 醒 病 人 及 时 咨 询 应 告 知 病 人, 治 疗 开 始 前 要 抽 血 检 查 肝 功 能, 同 样 的 检 查 在 治 疗 的 第 一 年 每 两 个 月 进 行 一 次, 以 后 也 要 定 期 进 行 应 告 知 病 人, 有 无 法 解 释 的 恶 心 呕 吐 腹 痛 疲 劳 食 欲 不 振 尿 色 加 深 等 情 况 时, 应 及 时 就 医 应 告 知 病 人, 盐 酸 吡 格 列 酮 每 日 服 药 一 次, 服 药 与 进 餐 无 关 如 漏 服, 次 日 不 应 加 倍 服 药 当 与 胰 岛 素 或 其 他 口 服 降 糖 药 联 合 应 用 时, 会 有 发 生 低 血 糖 的 风 险, 以 及 其 症 状 治 疗 和 易 导 致 低 血 糖 发 生 的 情 况 均 应 向 病 人 及 亲 属 说 明 对 于 绝 经 期 前 无 排 卵 的 胰 岛 素 抵 抗 病 人, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 可 能 使 排 卵 重 新 开 始, 有 可 能 需 考 虑 采 取 避 孕 措 施 治 疗 开 始 之 前, 应 向 患 者 或 其 家 属 充 分 解 释 膀 胱 癌 风 险 当 发 生 任 何 血 尿 尿 急 排 尿 疼 痛 症 状 时, 病 人 必 须 立 即 咨 询 医 生

11 服 用 吡 格 列 酮 过 程 中 应 定 期 检 查, 如 尿 液 检 查 如 观 察 到 异 常, 应 采 取 适 当 的 措 施 此 外, 停 止 服 用 吡 格 列 酮 后 应 继 续 观 察 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 类 型 C 在 器 官 发 生 过 程 中, 大 鼠 口 服 80mg/ 千 克, 兔 口 服 160mg/ 千 克 ( 基 于 mg/ 米 2, 分 别 约 为 人 最 大 推 荐 口 服 剂 量 的 17 倍 和 40 倍 ), 未 见 吡 格 列 酮 存 在 致 畸 性 大 鼠 口 服 达 30mg/ 千 克 / 日 和 以 上 ( 基 于 mg/ 米 2, 约 相 当 于 10 倍 人 最 大 推 荐 口 服 剂 量 ) 时, 可 观 察 到 过 期 产 和 胚 胎 毒 性 ( 表 现 为 种 植 后 流 产 增 加, 发 育 延 迟 和 出 生 体 重 下 降 ) 在 大 鼠 的 后 代 中, 未 见 功 能 性 或 行 为 毒 性 兔 口 服 剂 量 达 160mg/ 千 克 ( 基 于 mg/ 米 2, 约 相 当 于 人 最 大 推 荐 口 服 剂 量 的 40 倍 ) 时, 可 观 察 到 胚 胎 毒 性 大 鼠 在 妊 娠 晚 期 和 哺 乳 期 口 服 10mg/ 千 克 和 以 上 剂 量 ( 基 于 mg/ 米 2, 约 为 人 最 大 推 荐 口 服 剂 量 的 2 倍 ) 时, 其 后 代 体 重 下 降, 出 现 出 生 后 发 育 迟 缓 在 女 性 方 面, 尚 无 足 够 且 控 制 良 好 的 研 究 只 有 当 对 胎 儿 潜 在 的 好 处 超 过 潜 在 风 险 时, 才 应 在 孕 期 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 因 为 现 有 数 据 强 烈 提 示 孕 期 血 糖 异 常 与 先 天 异 常 和 新 生 儿 患 病 率 死 亡 率 升 高 相 关, 大 部 分 专 家 建 议, 怀 孕 期 间 使 用 胰 岛 素 尽 量 将 血 糖 控 制 到 正 常 水 平 哺 乳 期 母 亲 在 泌 乳 大 鼠 中, 吡 格 列 酮 可 分 泌 到 乳 汁 中 尚 不 清 楚 人 可 否 将 盐 酸 吡 格 列 酮 分 泌 入 乳 汁 因 为 许 多 药 物 可 分 泌 入 乳 汁, 母 乳 喂 养 的 妇 女 不 应 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 儿 童 用 药 儿 童 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 是 否 安 全 有 效 尚 无 定 论 老 年 用 药

12 在 安 慰 剂 对 照 的 盐 酸 吡 格 列 酮 临 床 试 验 中, 约 有 500 名 病 人 年 龄 在 65 岁 或 以 上 盐 酸 吡 格 列 酮 的 有 效 性 和 安 全 性 在 这 些 病 人 和 年 轻 病 人 之 间 无 显 著 差 别 药 物 相 互 作 用 口 服 避 孕 药 : 同 时 应 用 另 一 噻 唑 烷 二 酮 和 含 乙 炔 雌 二 醇 炔 诺 酮 的 口 服 避 孕 药 时, 二 者 的 血 浆 浓 度 都 会 降 低 约 30%, 这 可 能 会 使 避 孕 作 用 消 失 同 时 应 用 盐 酸 吡 格 列 酮 和 口 服 避 孕 药 的 药 代 动 力 学 评 价 尚 未 进 行 所 以, 对 于 同 时 使 用 盐 酸 吡 格 列 酮 和 口 服 避 孕 药 的 病 人, 避 孕 应 更 谨 慎 格 列 吡 嗪 : 对 于 健 康 受 试 者, 同 时 应 用 盐 酸 吡 格 列 酮 [45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 ] 和 格 列 吡 嗪 (5.0mg1 次 / 日 ) 共 7 日, 未 改 变 格 列 吡 嗪 的 稳 态 药 代 动 力 学 指 标 地 高 辛 : 对 于 健 康 受 试 者, 同 时 应 用 盐 酸 吡 格 列 酮 [45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 ] 和 地 高 辛 (0.25mg1 次 / 日 ) 共 7 日, 未 改 变 地 高 辛 的 稳 态 药 代 动 力 学 指 标 华 法 林 : 对 于 健 康 受 试 者, 同 时 应 用 盐 酸 吡 格 列 酮 [45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 ] 和 华 法 林, 未 改 变 华 法 林 的 稳 态 药 代 动 力 学 指 标 而 且, 接 受 长 期 华 法 林 治 疗 的 病 人, 服 用 盐 酸 吡 格 列 酮 不 会 对 凝 血 酶 原 时 间 产 生 有 临 床 意 义 的 影 响 二 甲 双 胍 : 对 于 健 康 受 试 者, 服 用 7 日 盐 酸 吡 格 列 酮 [45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 ] 后, 再 同 时 予 二 甲 双 胍 (1000mg) 和 盐 酸 吡 格 列 酮 [45mg( 相 当 于 3 片 )], 未 改 变 二 甲 双 胍 的 单 剂 药 代 动 力 学 指 标 吡 格 列 酮 的 代 谢 需 细 胞 色 素 P450 的 CYP3A4 同 功 酶 需 此 酶 代 谢 的 药 物 还 有 : 红 霉 素 阿 司 咪 唑 钙 通 道 阻 滞 剂 西 沙 必 利 肾 上 腺 皮 质 激 素 环 孢 素 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 tacrolimus 三 唑 仑 trimetrexate 等, 抑 制 此 酶 的 药 物 有 : 酮 康 唑 伊 曲 康 唑 等 盐 酸 吡 格 列 酮 与 上 述 药 物 的 相 互 作 用 尚 未 进 行 特 定 的 正 式 的 药 代 动 力 学 试 验 在 体 外,

13 酮 康 唑 显 著 抑 制 吡 格 列 酮 的 代 谢 由 于 尚 需 收 集 更 多 数 据, 同 时 服 用 酮 康 唑 和 盐 酸 吡 格 列 酮 的 病 人 应 更 频 繁 的 评 估 血 糖 控 制 药 物 过 量 在 对 照 的 临 床 试 验 中, 出 现 了 一 例 病 人 服 用 盐 酸 吡 格 列 酮 过 量 一 男 性 患 者 以 120mg/ 日 ( 相 当 于 8 片 / 日 ) 的 剂 量 服 用 了 4 天, 之 后 的 7 天 里, 用 药 剂 量 达 180mg/ 日 ( 相 当 于 12 片 / 日 ) 他 说, 这 期 间 未 出 现 任 何 临 床 症 状 当 出 现 服 药 过 量 时, 应 根 据 患 者 临 床 症 状 体 征 进 行 适 当 的 支 持 治 疗 临 床 试 验 据 国 外 文 献 报 道 单 药 治 疗 在 美 国, 为 评 价 盐 酸 吡 格 列 酮 单 药 治 疗 2 型 糖 尿 病 的 效 果, 曾 进 行 了 三 个 随 机 双 盲 对 照 研 究, 治 疗 持 续 时 间 为 16 到 26 周 这 些 研 究 对 照 了 盐 酸 吡 格 列 酮 [ 最 高 剂 量 45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 ] 和 安 慰 剂 的 效 果, 共 研 究 了 865 个 病 人 在 一 个 持 续 26 周 不 同 剂 量 的 研 究 中,408 名 2 型 糖 尿 病 病 人 随 机 分 成 5 组, 分 别 接 受 1 次 / 日 的 7.5mg( 相 当 于 1/2 片 ) 15mg( 相 当 于 1 片 ) 30mg( 相 当 于 2 片 ) 45mg( 相 当 于 3 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 或 安 慰 剂 治 疗 曾 进 行 的 降 糖 治 疗 在 双 盲 试 验 开 始 前 8 周 即 停 止 了 图 -1 在 一 持 续 26 周 安 慰 剂 对 照 不 同 剂 量 研 究 中 的 血 糖 参 数

14 在 试 验 结 束 时,15mg( 相 当 于 1 片 ) 30mg( 相 当 于 2 片 ) 和 45mg( 相 当 于 3 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 组 在 HbA1c 和 空 腹 血 糖 (FBG) 等 指 标 上, 与 安 慰 剂 组 相 比 有 显 著 差 异 图 -1 显 示 了 此 26 周 研 究 中, 全 部 参 加 研 究 者 随 时 间 变 化 的 FBG 和 HbA1c 指 标 情 况 表 -2 显 示 了 全 部 参 加 研 究 者 的 HbA1c 和 FBG 值 表 -2 在 一 持 续 26 周 安 慰 剂 对 照 不 同 剂 量 研 究 中 的 血 糖 参 数 安 慰 剂 盐 酸 吡 格 列 酮 盐 酸 吡 格 列 盐 酸 吡 格 列 15mg( 相 当 酮 30mg( 相 酮 45mg( 相 于 1 片 )1 次 / 当 于 2 片 )1 当 于 3 片 )1

15 日 次 / 日 次 / 日 全 部 对 象 周 数 HbA1c(%) N=79 N=79 N=85 N=76 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 + ) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 + ) -1.0* -1.0* -1.6* FBG(mg/ 分 升 ) N=79 N=79 N=84 N=77 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 + ) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 + ) -39* -41* -65* + 针 对 基 线 抽 样 中 心 抽 样 中 心 治 疗 相 互 作 用 进 行 的 调 整 * 与 安 慰 剂 相 比,p 研 究 对 象 中, 包 括 未 经 过 任 何 降 糖 治 疗 的 病 人 ( 未 治 疗 31%) 和 选 入 时 在 接 受 治 疗 的 病 人 ( 曾 治 疗 69%) 表 -3 显 示 了 未 治 疗 和 曾 治 疗 亚 组 的 数 据 在 双 盲 治 疗 前, 所 有 病 人 都 接 受 了 8 周 的 清 洗 / 预 备 期 预 备 期 中, 未 治 疗 组 HbA1c 和 FBG 值 从 筛 查 到 基 线 测 定 时 无 明 显 变 化 ; 而 曾 治 疗 组 在 清 洗 期 中 血 糖 控 制 不 佳,HbA1c 和 FBG 升 高 虽 然 与 基 线 测 定 时 比, 治 疗 组 接 受 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 的 大 多 数 病 人 HbA1c 和 FBG 降 低 了, 但 在 不 少 病 人 中, 此 二 值 在 试 验 结 束 时 未 降 回 到 筛 查 时 的 水 平 此 试 验 的 设 计 限 制 了 对 由 其 他 治 疗 直 接 转 入 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 病 人 的 评 价 表 -3 在 一 持 续 26 周 安 慰 剂 对 照 不 同 剂 量 研 究 中 的 血 糖 参 数

16 安 慰 剂 盐 酸 吡 格 列 盐 酸 吡 格 列 酮 盐 酸 吡 格 列 酮 酮 15mg( 相 30mg( 相 当 于 45mg( 相 当 于 3 当 于 1 片 )1 2 片 )1 次 / 日 片 ) 次 / 日 1 次 / 日 未 治 疗 HbA1c(%) N=25 N=26 N=26 N=21 筛 查 ( 均 值 ) 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 *) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 *) FBG(mg/ 分 升 ) N=25 N=26 N=26 N=21 筛 查 ( 均 值 ) 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 *) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 *) 曾 治 疗 HbA1c(%) N=54 N=53 N=59 N=55 筛 查 ( 均 值 ) 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 *)

17 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 *) FBG(mg/ 分 升 ) N=54 N=53 N=59 N=55 筛 查 ( 均 值 ) 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 *) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 *) + 针 对 基 线 抽 样 中 心 进 行 的 调 整 在 一 项 持 续 24 周 的 研 究 中,260 名 患 2 型 糖 尿 病 的 病 人 被 随 机 分 入 两 个 剂 量 渐 增 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 组 之 一, 或 分 入 模 拟 剂 量 渐 增 的 安 慰 剂 组 此 前 的 降 糖 治 疗 均 在 双 盲 期 开 始 前 6 周 停 止 在 第 一 个 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 组 中, 患 者 接 受 了 7.5mg( 相 当 于 1/2 片 )1 次 / 日 的 初 始 治 疗,4 周 后, 剂 量 增 至 15mg( 相 当 于 1 片 )1 次 / 日, 再 过 4 周 后, 增 至 30mg ( 相 当 于 2 片 )1 次 / 日 并 延 续 到 研 究 结 束 ( 共 16 周 ) 在 第 二 个 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 组, 患 者 的 初 始 治 疗 为 15mg( 相 当 于 1 片 )1 次 / 日, 剂 量 增 加 情 况 同 第 一 组 在 结 束 时, 与 安 慰 剂 组 相 比, 在 HbA1c 和 FBG 上, 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 产 生 了 统 计 学 上 显 著 的 改 善 ( 参 见 表 -4) 表 -4 在 一 持 续 24 周 安 慰 剂 对 照 剂 量 渐 增 研 究 中 的 血 糖 参 数 安 慰 剂 盐 酸 吡 格 列 酮 盐 酸 吡 格 列 酮 30mg( 相 当 于 2 45mg( 相 当 于 3 片 )1 次 / 日 + 片 )1 次 / 日 + 全 部 对 象 HbA1c(%) N=83 N=85 N=85

18 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 ++ ) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 ++ ) -1.5* -1.5* FBG(mg/ 分 升 ) N=78 N=82 N=85 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 ++ ) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 ++ ) -62* -68* + 剂 量 增 至 的 最 终 值 ++ 针 对 基 线 抽 样 中 心 抽 样 中 心 治 疗 相 互 作 用 进 行 的 调 整 * 与 安 慰 剂 相 比,p 对 于 未 接 受 过 降 糖 治 疗 的 病 人 (24%), 筛 查 时 HbA1c 均 值 为 10.1%,FBG 均 值 为 238mg/ 分 升 在 基 线 测 定 时,HbA1c 均 值 为 10.2%,FBG 均 值 为 243mg/ 分 升 与 安 慰 剂 相 比, 剂 量 渐 增 至 30mg( 相 当 于 2 片 ) 和 45mg( 相 当 于 3 片 ) 的 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 使 HbA1c 均 值 分 别 由 基 线 降 低 了 2.3% 和 2.6%, 使 FBG 均 值 分 别 降 低 了 63mg/ 分 升 和 95mg/ 分 升 对 于 接 受 过 降 糖 治 疗 的 病 人 (76%), 在 筛 查 时, 以 前 的 治 疗 就 中 断 了 筛 查 时,HbA1c 均 值 是 9.4%,FBG 均 值 是 216mg/ 分 升 在 基 线 测 定 时,HbA1c 均 值 是 10.7%, FBG 均 值 是 290mg/ 分 升 与 安 慰 剂 相 比, 剂 量 渐 增 至 30mg( 相 当 于 2 片 ) 和 45mg( 相 当 于 3 片 ) 的 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 使 HbA1c 均 值 由 基 线 分 别 下 降 了 1.3% 和 1.4%,FBG 均 值 分 别 降 低 了 55mg/ 分 升 和 60mg/ 分 升 在 研 究 结 束 时, 不 少 试 验 前 曾 接 受 过 治 疗 的 病 人 HbA1c 和 FBG 值 未 降 至 筛 查 时 水 平

19 在 一 持 续 16 周 的 研 究 中,197 位 2 型 糖 尿 病 病 人 被 随 机 分 入 1 次 / 日 的 30mg( 相 当 于 2 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 或 安 慰 剂 治 疗 组 此 前 的 降 糖 治 疗 在 双 盲 期 开 始 前 6 周 全 部 中 断 在 结 束 时, 与 安 慰 剂 相 比, 在 HbA1c 和 FBG 指 标 上,30mg( 相 当 于 2 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 产 生 了 有 统 计 学 显 著 性 的 改 善 表 -5 在 一 持 续 16 周 安 慰 剂 对 照 研 究 中 的 血 糖 参 数 安 慰 剂 盐 酸 吡 格 列 酮 30mg( 相 当 于 2 片 )1 次 / 日 全 部 对 象 HbA1c(%) N=93 N=100 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 + ) 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 + ) -1.4* FBG(mg/ 分 升 ) N=91 N=99 基 线 ( 均 值 ) 基 线 变 化 ( 校 正 均 值 + ) 8-50 与 安 慰 剂 的 差 别 ( 校 正 均 值 + ) -58* + 针 对 基 线 抽 样 中 心 抽 样 中 心 治 疗 相 互 作 用 进 行 的 调 整 * 与 安 慰 剂 相 比,p 对 于 未 接 受 过 降 糖 治 疗 的 病 人 (40%) 筛 查 时,HbA1c 均 值 为 10.3%,FBG 均 值 为 240mg/ 分 升 基 线 测 定 时,HbA1c 均 值 为 10.4%,FBG 均 值 为 254mg/ 分 升 与 安 慰 剂 相 比, 30mg( 相 当 于 2 片 ) 的 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 使 HbA1c 均 值 由 基 线 降 低 了 1.0%, 使

20 FBG 均 值 降 低 了 62mg/ 分 升 对 于 之 前 接 受 过 降 糖 治 疗 的 病 人 (60%), 在 筛 查 时, 以 前 的 治 疗 就 中 断 了 筛 查 时,HbA1c 均 值 是 9.4%,FBG 均 值 是 216mg/ 分 升 在 基 线 测 定 时,HbA1c 均 值 是 10.6%,FBG 均 值 是 287mg/ 分 升 与 安 慰 剂 相 比, 30mg( 相 当 于 2 片 ) 的 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 使 HbA1c 均 值 由 基 线 下 降 了 1.3%,FBG 均 值 降 低 了 46mg/ 分 升 在 研 究 结 束 时, 不 少 试 验 前 曾 接 受 过 治 疗 的 患 者,HbA1c 和 FBG 值 未 降 回 到 筛 查 时 水 平 联 合 治 疗 为 评 价 对 于 用 磺 脲 二 甲 双 胍 或 胰 岛 素 未 能 良 好 控 制 血 糖 (HbA1c 8%) 的 2 型 糖 尿 病 病 人, 对 盐 酸 吡 格 列 酮 的 治 疗 效 果, 进 行 了 三 个 持 续 16 周 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 试 验 前 的 降 糖 治 疗 或 为 单 药 或 为 联 合 用 药 在 一 个 联 合 治 疗 研 究 中, 共 有 560 名 2 型 糖 尿 病 病 人, 试 验 前, 他 们 或 单 用 一 磺 脲 类 或 用 一 磺 脲 类 和 另 一 降 糖 药 治 疗 他 们 被 随 机 分 入 1 次 / 日 的 15mg( 相 当 于 1 片 ) 30mg ( 相 当 于 2 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 组 或 安 慰 剂 组, 接 受 治 疗 研 究 期 间, 他 们 继 续 使 用 原 来 的 磺 脲 类 治 疗, 除 磺 脲 类 外 的 其 他 治 疗 则 停 止 了 与 安 慰 剂 相 比, 盐 酸 吡 格 列 酮 与 磺 脲 合 用 使 HbA1c 均 值 明 显 降 低, 达 0.9%(15mg 组 ) 和 1.3%(30mg 组 ) 与 安 慰 剂 相 比,FBG 均 值 降 低 了 39mg/ 分 升 (15mg 组 ) 和 58mg/ 分 升 (30mg 组 ) 无 论 患 者 使 用 的 磺 脲 剂 量 是 低 中 或 高 (<50%,50% 或 >50% 最 高 建 议 用 量 ), 盐 酸 吡 格 列 酮 和 磺 脲 联 合 使 用 都 可 发 挥 治 疗 效 果 第 二 个 联 合 治 疗 研 究 包 括 328 名 2 型 糖 尿 病 患 者, 实 验 前, 他 们 或 单 用 二 甲 双 胍 或 用 二 甲 双 胍 和 另 一 降 糖 药 他 们 被 随 机 分 入 1 次 / 日 的 30mg( 相 当 于 2 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 组 或 安 慰 剂 组 治 疗, 并 继 续 使 用 二 甲 双 胍 治 疗, 除 二 甲 双 胍 外, 以 前 的 其 他 治 疗 则 停 止 了 与 安 慰 剂 相 比, 盐 酸 吡 格 列 酮 与 二 甲 双 胍 合 用 可 使 HbA1c 均 值 显 著 降 低 达 0.8%, 使 FBG 均

21 值 降 低 达 38mg/ 分 升 无 论 患 者 使 用 的 二 甲 双 胍 剂 量 是 低 或 高 (<2000mg/ 日 或 2000mg/ 日 ), 盐 酸 吡 格 列 酮 和 其 联 合 使 用 均 可 发 挥 治 疗 效 果 第 三 个 联 合 治 疗 研 究 包 括 566 名 2 型 糖 尿 病 患 者, 实 验 前, 他 们 或 接 受 中 位 数 60.5 单 位 / 日 的 胰 岛 素 治 疗, 或 合 用 另 一 降 糖 药 他 们 被 随 机 分 入 1 次 / 日 的 15mg( 相 当 于 1 片 ) 30mg( 相 当 于 2 片 ) 盐 酸 吡 格 列 酮 组 或 安 慰 剂 组 治 疗 除 胰 岛 素 继 续 使 用 外, 以 前 的 其 他 降 糖 药 均 不 再 使 用 与 安 慰 剂 相 比, 盐 酸 吡 格 列 酮 和 胰 岛 素 合 用 使 HbA1c 均 值 ( 15mg 组 : 0.7%;30mg 组 :1.0%) 和 FBG 均 值 (15mg 组 :35mg/ 分 升 ;30mg 组 :49mg/ 分 升 ) 均 明 显 降 低 无 论 患 者 使 用 的 胰 岛 素 剂 量 是 低 是 高 (<60.5 单 位 / 日, 或 60.5 单 位 / 日 ), 盐 酸 吡 格 列 酮 与 胰 岛 素 合 用 都 可 发 挥 治 疗 效 果 药 理 毒 理 药 理 作 用 本 品 属 噻 唑 烷 二 酮 类 口 服 抗 糖 尿 病 药, 为 高 选 择 性 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 激 活 受 体 (PPAR) 的 激 动 剂, 通 过 提 高 外 周 和 肝 脏 的 胰 岛 素 敏 感 性 而 控 制 血 糖 水 平 其 主 要 作 用 机 理 为 激 活 脂 肪 骨 骼 肌 和 肝 脏 等 胰 岛 素 所 作 用 组 织 的 PPAR 核 受 体, 从 而 调 节 胰 岛 素 应 答 基 因 的 转 录, 控 制 血 糖 的 生 成 转 运 和 利 用 毒 理 研 究 重 复 给 药 毒 性 : 小 鼠 (100mg/kg) 大 鼠 ( 4mg/kg) 和 犬 (3mg/kg) 经 口 重 复 给 予 本 品 ( 按 体 表 面 积 折 算, 分 别 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 11 1 和 2 倍 ), 均 发 现 心 脏 增 大 在 大 鼠 经 口 给 药 1 年 的 试 验 中,160 mg/kg/ 日 ( 按 体 表 面 积 折 算, 分 别 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 35 倍 ) 组 动 物 发 生 明 显 的 心 脏 功 能 衰 竭, 从 而 导 致 与 给 药 相 关 的 动 物 提 前 死 亡 猴 口 服 本 品 剂 量 8.9mg/kg( 按 体 表 面 积 折 算, 分 别 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量

22 的 4 倍 )13 周, 也 发 现 心 脏 增 大, 但 给 药 52 周, 剂 量 达 32 mg/kg( 按 体 表 面 积 折 算, 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 13 倍 ) 却 未 见 心 脏 增 大 遗 传 毒 性 :Ames 试 验 哺 乳 动 物 细 胞 正 向 基 因 突 变 试 验 (CHO/HPRT 和 AS52/XPRT) CHL 细 胞 体 外 细 胞 遗 传 学 试 验 非 程 序 性 DNA 合 成 试 验 和 体 内 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 在 交 配 前 及 整 个 妊 娠 期, 每 日 经 口 给 予 本 品 剂 量 达 40 mg/kg/ 日 ( 按 体 表 面 积 折 算, 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 9 倍 ), 对 雌 雄 大 鼠 的 生 育 力 未 见 不 良 影 响 在 器 官 形 成 期 经 口 给 药, 大 鼠 剂 量 达 80mg/kg/ 日 家 兔 达 160 mg/kg/ 日 ( 按 体 表 面 积 折 算, 分 别 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 17 和 40 倍 ), 均 未 见 致 畸 性 大 鼠 经 口 给 药 剂 量 40 mg/kg/ 日, 可 见 分 娩 延 迟 和 胚 胎 毒 性, 表 现 为 着 床 后 丢 失 率 增 加 发 育 延 迟 和 低 出 生 体 重 对 仔 鼠 的 功 能 和 行 为 未 见 毒 性 反 应 家 兔 经 口 给 药 剂 量 为 160 mg/kg 时, 可 见 胚 胎 毒 性 大 鼠 妊 娠 后 期 和 授 乳 期 经 口 给 药 剂 量 10mg/kg( 按 体 表 面 积 折 算, 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 2 倍 ) 仔 鼠 出 生 后 发 育 延 迟 ( 体 重 下 降 ) 尚 无 充 分 和 严 格 控 制 的 孕 妇 临 床 研 究 资 料 只 有 当 有 潜 在 利 益 大 于 胎 儿 的 潜 在 危 险 性 时, 孕 妇 才 可 以 服 用 本 品 本 品 能 在 大 鼠 的 乳 汁 中 分 泌, 但 人 乳 汁 中 是 否 分 泌 本 品 尚 不 清 楚 由 于 许 多 药 物 通 过 乳 汁 排 泄, 故 哺 乳 妇 女 不 应 该 使 用 本 品 致 癌 性 : 用 雌 雄 大 鼠 进 行 了 一 项 为 期 2 年 的 致 癌 性 试 验, 经 口 给 药 剂 量 达 63 mg/kg/ 日 ( 按 体 表 面 积 折 算, 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 14 倍 ), 结 果 显 示, 除 膀 胱 外, 其 他 器 官 未 出 现 给 药 所 致 的 肿 瘤 给 药 剂 量 4mg/kg/ 日 ( 按 体 表 面 积 折 算, 几 乎 与 临 床 推 荐 最 大 剂 量 相 等 ) 时, 在 雄 性 大 鼠 体 内 发 现 良 性 和 / 或 恶 性 过 渡 性 细 胞 肿 瘤 这 些 结 果 与 人 之 间 的 相 关 性 尚 不 清 楚 用 雌 雄 小 鼠 进 行 了 为 期 2 年 的 致 癌 性 试 验, 经 口 给 药 剂 量 达 100mg/kg/ 日 ( 按 体 表 面 积 折 算, 相 当 于 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 11 倍 ), 结 果 任 何 器 官 均 未 出 现 因 给 药 所 致 的 肿

23 瘤 在 对 临 床 试 验 中 接 受 本 品 一 年 的 1800 多 名 患 者 进 行 的 尿 细 胞 学 前 瞻 性 评 价 中, 未 发 现 膀 胱 肿 瘤 药 代 动 力 学 据 国 外 文 献 报 道 1 次 / 日 口 服 给 药 24 小 时 后, 总 吡 格 列 酮 ( 吡 格 列 酮 和 其 活 性 代 谢 产 物 ) 血 清 浓 度 仍 比 较 高 7 天 内, 吡 格 列 酮 和 总 吡 格 列 酮 达 到 稳 态 血 清 浓 度 稳 态 时, 吡 格 列 酮 的 两 个 有 药 理 活 性 的 代 谢 产 物, 代 谢 产 物 Ⅲ(M-Ⅲ) 和 Ⅳ(M-Ⅳ), 血 清 浓 度 达 到 或 超 过 吡 格 列 酮 的 水 平 在 健 康 志 愿 者 和 2 型 糖 尿 病 人 中, 吡 格 列 酮 占 总 吡 格 列 酮 峰 浓 度 的 30%~50%, 占 血 清 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 (AUC) 的 20%~25% 分 别 给 药 15mg/ 日 ( 相 当 于 1 片 / 日 ) 及 30mg/ 日 ( 相 当 于 2 片 / 日 ), 吡 格 列 酮 和 总 吡 格 列 酮 的 血 清 峰 浓 度 (Cmax) AUC 和 谷 血 清 浓 度 (Cmin) 均 成 比 例 增 加 而 以 60mg/ 日 ( 相 当 于 4 片 / 日 ) 给 药 时, 吡 格 列 酮 和 总 吡 格 列 酮 的 增 长 略 低 于 此 比 例 吸 收 : 口 服 给 药 后, 空 腹 情 况 下,30 分 钟 后 可 在 血 清 中 测 到 吡 格 列 酮,2 小 时 后 达 到 峰 浓 度 食 物 会 将 峰 浓 度 时 间 推 迟 到 3~4 小 时, 但 不 改 变 吸 收 率 分 布 : 单 剂 给 药 后 吡 格 列 酮 的 平 均 表 观 分 布 容 积 (Vd/F) 是 ( 平 均 值 + 标 准 差 ) 升 / 千 克 体 重 在 人 血 清 中, 吡 格 列 酮 蛋 白 结 合 率 很 高 (>99%), 主 要 结 合 于 血 清 白 蛋 白, 也 与 其 它 血 清 蛋 白 结 合, 但 亲 和 力 低 代 谢 物 M-Ⅲ 和 M-Ⅳ 与 血 清 白 蛋 白 的 结 合 率 也 很 高 (>98%) 代 谢 : 吡 格 列 酮 通 过 羟 基 化 和 氧 化 作 用 代 谢, 代 谢 产 物 也 部 分 转 化 为 葡 萄 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物 在 2 型 糖 尿 病 动 物 模 型 中, 代 谢 产 物 M-Ⅱ M-Ⅳ( 吡 格 列 酮 的 羟 基 化 衍 生 物 ) 和 M-Ⅲ( 吡 格 列 酮 的 酮 代 谢 产 物 ) 均 有 药 理 活 性 在 多 次 给 药 后, 人 血 清 中 主 要 的 药 物 形

24 式 除 吡 格 列 酮 外, 还 有 M-Ⅲ 和 M-Ⅳ 稳 态 时, 在 健 康 志 愿 者 和 2 型 糖 尿 病 人 中, 吡 格 列 酮 均 占 血 清 总 峰 浓 度 的 30%~50% 和 总 AUC 的 20%~25% 当 与 表 达 人 的 P450 或 人 肝 微 粒 体 一 起 孵 育 时, 吡 格 列 酮 主 要 形 成 M-Ⅳ, 也 生 成 少 量 的 M-Ⅱ 在 吡 格 列 酮 肝 代 谢 中, 细 胞 色 素 P450 的 主 要 同 功 酶 为 CYP2C8 和 CYP3A4, 其 他 很 多 同 功 酶, 包 括 主 要 分 布 在 肝 外 的 CYP1A1 也 参 与 代 谢 在 体 外 等 摩 尔 浓 度 时, 酮 康 唑 可 抑 制 达 85% 的 吡 格 列 酮 经 肝 代 谢 与 人 P450 肝 微 粒 体 孵 育 时, 吡 格 列 酮 并 不 抑 制 P450 活 性 尚 未 进 行 人 体 内 的 研 究 确 定 吡 格 列 酮 是 否 可 诱 导 CYP3A4 生 成 排 泄 和 清 除 : 空 腹 给 药 后, 约 相 当 于 15% 到 30% 剂 量 的 吡 格 列 酮 在 尿 中 出 现 排 泄 药 物 主 要 是 代 谢 产 物 及 其 结 合 物, 而 肾 对 吡 格 列 酮 的 清 除 可 忽 略 据 研 究, 大 部 分 口 服 药 以 原 形 或 代 谢 产 物 形 式 排 泄 入 胆 汁, 并 从 粪 便 清 除 吡 格 列 酮 和 总 吡 格 列 酮 的 平 均 血 清 半 衰 期 分 别 为 3~7 小 时 和 16~24 小 时 计 算 出 的 吡 格 列 酮 表 观 清 除 率 (CL/F) 为 5~7 升 / 小 时 特 殊 人 群 肾 功 能 不 全 : 在 中 度 ( 肌 酐 清 除 率 毫 升 / 分 钟 ) 至 重 度 ( 肌 酐 清 除 率 <30 毫 升 / 分 钟 ) 肾 功 能 不 全 的 病 人 中, 吡 格 列 酮 M-Ⅲ 和 M-Ⅳ 的 血 清 清 除 半 衰 期 与 在 正 常 人 中 的 相 同 肾 功 能 不 全 患 者 用 药 无 须 调 整 肝 功 能 不 全 : 与 正 常 对 照 相 比, 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 分 级 B 或 C) 患 者 吡 格 列 酮 和 总 吡 格 列 酮 平 均 峰 浓 度 降 低 约 45%, 而 平 均 AUC 值 不 变 如 患 者 有 活 动 性 肝 疾 病 的 临 床 证 据 或 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 水 平 超 过 正 常 高 限 的 2.5 倍 时, 不 应 用 盐 酸 吡 格 列 酮 治 疗 老 年 人 : 与 年 轻 人 比, 健 康 老 年 人 吡 格 列 酮 和 总 吡 格 列 酮 的 血 清 峰 浓 度 无 明 显 变 化, AUC 值 略 高, 最 终 半 衰 期 略 长 这 些 变 化 没 有 什 么 重 要 的 临 床 意 义

25 儿 童 : 尚 无 儿 童 的 药 代 动 力 学 数 据 性 别 : 女 性 中, 平 均 Cmax 和 AUC 值 增 加 20% 到 60% 无 论 单 药, 还 是 与 磺 脲 二 甲 双 胍 或 胰 岛 素 合 用, 在 男 性 和 女 性 中, 盐 酸 吡 格 列 酮 均 可 改 善 血 糖 控 制 在 对 照 临 床 试 验 中, 糖 化 血 红 蛋 白, 即 血 红 蛋 白 A1C(HbA1c) 基 线 浓 度 的 降 低, 女 性 比 男 性 大 一 些 (HbA1c 均 值 的 差 别 平 均 为 0.5%) 为 达 到 良 好 血 糖 控 制, 治 疗 应 个 体 化, 但 无 须 仅 就 性 别 差 别 而 进 行 剂 量 调 整 种 族 : 尚 未 获 得 不 同 种 族 的 药 代 动 力 学 数 据 贮 藏 遮 光, 密 封 保 存 包 装 铝 塑 泡 罩 包 装,7 片 / 板,1 板 / 盒 ;7 片 / 板,2 板 / 盒 有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 标 准 WS1-(X-059) Z 批 准 文 号 国 药 准 字 H 生 产 企 业 企 业 名 称 : 北 京 万 辉 双 鹤 药 业 有 限 责 任 公 司 生 产 地 址 : 北 京 市 门 头 沟 区 石 龙 经 济 开 发 区 上 园 路 1 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 :

26 传 真 号 码 :