ELOXATINE

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而赏堵
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1 衛署藥輸字第號警語愛斯萬膠囊 20 毫克愛斯萬膠囊 25 毫克 capsules 20 mg capsules 25 mg <Tegafur Gimeracil Oteracil potassium 膠囊劑 > 1. 以作為單一藥物癌症化學治療, 應僅用於經適當判斷可給予的患者, 並在具足夠緊急應變設備的醫療院所中, 由具有經驗熟悉癌症化學治療的醫師監督下進行參考治療中每一種併用藥品之仿單, 審慎選擇將要接受包括在內之化學治療的患者用藥前, 患者或其監護人應確知的有效性與治療風險, 並在化學治療開始前, 同意接受治療 2. 因之劑量限制毒性 (dose-limiting toxicity,dlt) 為骨髓抑制 ( 請參照注意事項 4. 不良反應 ), 此與傳統口服 fluorouracil 類藥品有所不同, 故留意臨床檢査數值的變化是必要的, 且應經常進行臨床檢査 3. 因可能發生猛爆性肝炎等嚴重肝功能障礙, 應藉由定期肝功能檢査, 密切監測病人的肝功能, 以及早測得肝功能障礙的發生密切監測可能的倦怠感 (malaise) 及伴隨食慾不振等肝功能障礙徵象或自覺症狀若出現黄疸 ( 眼球變黃 ) 時, 應立即停止的給藥, 並採取適當處置 4. 不應與其他 fluoropyrimidine 類抗惡性腫瘤劑併用, 因與這些藥品之合併治療 ( 如葉酸 (folinate) 加上 tegafur-uracil 合併治療 ) 或與抗真菌劑 flucytosine 併用時, 有可能引起不良反應如嚴重惡血質 (severe blood dyscrasia) 等 ( 請參照注意事項 3. 藥品交互作用 ) 5. 在使用前應詳閱本仿單, 並嚴格遵照用法用量禁忌症 ( 禁止對下列患者給予治療 ) 1. 對成分有嚴重過敏病史之患者 2. 有嚴重骨髓抑制之患者 [ 骨髓抑制可能惡化 ] 3. 有嚴重腎功能障礙之患者 [5-FU 之代謝酶抑制劑 gimeracil 於尿液中之排除明顯減少, 使 5-FU 血中濃度上升, 而可能使如骨髓抑制等不良反應增強 ] ( 請參照藥動學事項 ) 4. 有嚴重肝功能障礙之患者 [ 肝功能障礙可能惡化 ] 5. 接受其他 fluoropyrimidine 類抗惡性腫瘤劑, 包含合併此類藥物治療, 治療中之患者 ( 請參照注意事項 3. 藥品交互作用 ) 6. 接受 flucytosine 治療中之患者 ( 請參照注意事項 3. 藥品交互作用 ) 7. 孕婦或疑似懷孕之婦女 ( 請參照注意事項 6. 懷孕生産或授乳期間之使用 ) 成分組成商品名愛斯萬膠囊 20 毫克成分 / 含量每粒膠囊中含 Tegafur 20 賦形劑描述外觀大小與重量 mg Gimeracil 5.8 mg 與 Oteracil potassium 19.6 mg 愛斯萬膠囊 25 毫克每粒膠囊中含 Tegafur 25 mg Gimeracil 7.25 mg 與 Oteracil potassium 24.5 mg 乳糖硬脂酸鎂明膠十乳糖硬脂酸鎂明膠十二烷基硫酸鈉鹽二氧化鈦二烷基硫酸鈉鹽二氧化鈦黃色 5 號含白色粉末及顆粒之不透明含白色粉末及顆粒之不透硬膠囊製劑, 膠囊帽與膠囊明硬膠囊製劑, 膠囊帽為橙本體皆為白色總長度 :14.5 mm 長徑 ( 膠囊帽 ):5.2 mm 短徑 ( 膠囊本體 ):5.0 mm 重量 : 約 179 mg 色, 膠囊本體為白色 4 號膠囊 4 號膠囊總長度 :14.5 mm 長徑 ( 膠囊帽 ):5.2 mm 短徑 ( 膠囊本體 ):5.0 mm 重量 : 約 214 mg 辨識碼 TC442 TC443 適應症胃癌術後輔助性化療, 用於罹患 TNM Stage II ( 排除 T1) IIIA 或 IIIB 胃癌且接受過胃癌根除性手術的成年患者治療無法切除的晚期胃癌適用於治療局部晚期或轉移性胰臟癌病人用法用量須由醫師處方使用以下所述標準劑量之定義, 通常為依據體表面積之成人初始劑量 ( 單次劑量 ) 於早晚餐後一天共兩次給藥, 連續給予 28 天, 之後停藥 14 天, 即為一個療程體表面積 (m 2 ) 初始劑量 ( 以 tegafur 之含量計算 ) < 至 < mg/ 次 (80mg/ 天 ) 50 mg/ 次 (100mg/ 天 ) 60 mg/ 次 (120mg/ 天 ) 劑量可視患者狀況進行增量或減量的調整調整後的劑量分級為 40 mg 50 mg 60 mg 與 75 mg/ 次等若無因藥物引起之臨床檢查值異常 ( 血液檢査肝及腎功能檢查 ) 且未發生消化道症狀, 即藥物無安全性之疑慮時, 劑量可從初始劑量調整一次, 増加一級給藥的最大劑量為 75 mg/ 次如需減量時, 亦可減量一級, 最低給藥量為 40 mg/ 次用法用量注意事項 1. 當依患者狀況增加或減少劑量時, 應參考下表進行調整減量初始劑增量停藥停藥 40 mg/ 次 40 mg/ 次 50 mg/ 次 50 mg/ 次 60 mg/ 次停藥 40 mg/ 次 50 mg/ 次 60 mg/ 次 75 mg/ 次増量時, 每一個療程不應做超過一級的調整 2. 若停藥期間因治療需要必須縮短時, 應確認無藥物引起之臨床檢查值異常 ( 血液檢査肝及腎功能檢查 ) 且未發生消化道症狀, 即藥物無安全性之疑慮後才可實施但最少必須維持 7 天停藥期 3. 為避免如骨髓抑制及猛爆性肝炎等嚴重不良反應, 在各療程開始前及給藥期間, 應至少每 2 週進行 1 次臨床檢查 ( 血液檢查肝腎功能檢查等 ), 以確實監測病人狀況, 若發現任何異常則應進行適當之處置, 如延長停藥期間依上述方法減量或中止的給藥等特別是在一個療程完成後而需增加劑量時, 應更常進行臨床檢查 ( 請參照臨床試驗 ) 4. 由於基礎研究 ( 大鼠 ) 顯示, 於空腹狀態下給藥會改變 oteracil potassium 的生體可用率, 推測會造成 fluorouracil(5-fu) 的磷酸化被抑制, 而降低抗腫瘤效果, 故須於飯後服用 5. 與胸部或腹部放射線合併療法的有效性與安全性尚未被確立 6. 因肝腎功能不全患者使用之藥動學尚未評估, 故不建議使用注意事項 1. 審慎給藥 ( 對以下患者應審慎給藥 ) (1) 有骨髓抑制之患者 [ 骨髓抑制可能惡化 ] (2) 腎功能障礙之患者 [fluorouracil(5-fu) 之代謝酶抑制劑 gimeracil 之尿液排除明顯減少, 因而使 5-FU 血中濃度上升, 而可能使如骨髓抑制等不良反應增強 ( 請參照藥動學 ) (3) 肝功能障礙之患者 [ 肝功能障礙可能惡化 ] (4) 有感染症之患者 [ 感染症因骨髄抑制而可能惡化 ] (5) 葡萄糖耐受性異常之患者 [ 葡萄糖耐受性異常可能惡化 ] (6) 現行間質性肺炎或有既往病史之患者 [ 間質性肺炎可能惡化或發生 ] (7) 現行心臟疾患或有既往病史之患者 [ 症狀可能惡化 ] (8) 消化道潰瘍或出血之患者 [ 症狀可能惡化 ] (9) 老年患者 ( 請參照注意事項 5. 於老年患者之使用 ) 1

2 2. 重要注意事項 (1) 停止給予後, 至少須經過 7 天之清除期 (washout period) 方可給予其他 fluoropyrimidine 類抗惡性腫瘤劑或抗真菌劑 flucytosine( 請參照注意事項 3. 藥品交互作用 ) (2) 停止給予其他 fluoropyrimidine 類抗惡性腫瘤劑或抗真菌劑 flucytosine 後, 考量上述這些藥品之影響, 必須經過適當之清除期後再給予 ( 請參照注意事項 3. 藥品交互作用 ) (3) 因骨髄抑制引起之嚴重感染症 (septicemia) 造成敗血性休克或泛發性血管內血液凝固症而導致死亡的案例被通報過需注意避免感染症或出血傾向的出現或惡化 (4) 對於有生殖能力之患者, 給藥前應考量其對性腺 (gonadic) 之潛在作用 (5) 可能會引起或惡化間質性肺炎而有致命的可能性因此患者在開始使用治療前, 須先確認間質性肺炎的存在情形, 並在給藥治療時, 適當地監控患者之呼吸狀態以及咳嗽發燒等症狀發生監控方式也應包括胸部 X 光檢查如果觀察到間質性肺炎的發生或進展, 應中止的給藥, 並採取相應措施患有非小細胞肺癌可能比其他癌症的病患, 更容易發生包括間質性肺炎等肺部疾病由一項非小細胞肺癌患者之上市後藥物使用研究指出, 間質性肺炎的發生率為 0.7%(11/1669), 並且其他肺部疾病包括放射性肺炎呼吸困難和呼吸衰竭 0.7%(12/1669) (6) B 型肝炎病毒帶原者 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陰性而 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 陽性患者或是 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陰性而 B 型肝炎表面抗體 (HBsAb) 陽性患者服用時, 可能會造成 B 型肝炎再活化, 因此應確認患者之前暴露於肝炎感染的狀態, 也應在給藥之前有適當的處置措施服用之後, 應特別注意是否有 B 型肝炎再活化之象徵或症狀, 並且建議追蹤檢測肝功能或病毒性肝炎標記 3. 藥品交互作用 (1) 併用禁忌 ( 不可與下列藥品併用 ) 臨床徵候症狀作用機轉藥品名稱及處置方法與危險因子 fluoropyrimidine 類抗惡性腫嚴重惡血質 (blood 所含之 gimeracil 瘤劑 dyscrasia) 以及如腹瀉會抑制併用之 fluorouracil(5-fu) 口內炎等消化道障礙可 fluorouracil 或 tegafur/uracil(uft) 能因併用這些藥物 ( 療 fluoropyrimidine 所產 tegafur(futraful) 法 ) 而提前發生於停止生之 fluorouracil 之代 doxifluridine(furtulon) 給予後, 至少 7 天內謝, 而造成 capecitabine(xeloda) 不應給予這些藥物此 fluorouracil 血中濃度 carmofur(mifurol) 外, 停止給予這些藥物顯著的上升 ( 請參照葉酸 +tegafur-uracil 合併治療後, 考量這些藥物之影藥動學 ) (UZEL/UFT) 響, 必須經過適當清除 Levofolinate 與 fluorouracil 合期 (washout period) 後再併治療 (Isovorin/5-FU) 給予 fluoropyrimidine 類抗真菌劑 Flucytosine(ancotil) (2) 併用注意事項 ( 與下列藥品併用時應謹慎給 ) 藥品名稱臨床徵候症狀及處置方法作用機轉與危險因子 phenytoin 可能發生 phenytoin 中毒 ( 噁心嘔因 tegafur 會抑制吐眼球振顫與運動障礙等 ), 應密 phenytoin 之代謝, 而切監測患者狀態如果檢測到任何異使 phenytoin 之血中濃常現象時, 應進行適當之處置, 例如度上升中止給藥 warfarin warfarin potassium 的作用可能會增機轉不明 potassium 強, 應留意凝血功能的變化其他抗惡性惡血質和消化道障礙等不良反應可相互加劇不良反應腫瘤劑或放射能惡化, 應密切監測患者狀態若檢線治療等測到任何異常現象時, 應進行適當之處置, 例如減少劑量或中止給藥 4. 不良反應單一藥物治療之臨床試驗中, 有 578 例患者可評估不良反應, 其中不 2 良反應的發生率為 87.2%(504 例患者 ) 關於不良反應發生時間及恢復期之分析結果將如後所描述 ( 請參照臨床試驗 ) 單一藥物治療之臨床試驗 ( 不包含乳癌胰臟癌及膽道癌患者 ) 不良反應單一藥物治療全部 #1 578 例患者發生率 87.2% #2 (22.5%) 白血球減少 ( 少於 2000/mm 3 ) 嗜中性白血球減少 ( 少於 1000/mm 3 ) 血紅素減少 ( 少於 8 g/dl) 血小板減少 ( 少於 /mm 3 ) 45.8% (2.8%) 43.9% (8.5%) 38.1% (5.7%) 10.9% (1.6%) AST 上升 (GOT) 11.1% ALT 上升 (GPT) 11.1% 食慾不振噁心嘔吐腹瀉 #3 全身倦怠感 33.9% (3.5%) 22.3% (0%) 7.8% (0.5%) 18.7% (2.9%) 22.3% 口內炎 17.1% 色素沉澱 21.3% 發疹 11.8% #1: 無法進行手術或復發之乳癌胰臟癌及膽道癌除外 #2:CTC 分級係採用 NCI-CTC 或依日本臨床癌症學會 (Japan Society for Clinical Oncology) 之基準 #3: 包括疲勞 (fatigue) GEST 試驗 ( 治療局部晚期或轉移性胰臟癌 ) 中單一藥物治療組之不良反應人數及比率 (%) 單一藥物治療不良反應全部 272 例患者血紅素減少 185 (68.0%) 白血球減少 116 (42.6%) 嗜中性白血球減少 91 (33.5%) 血小板減少 126 (46.3%) ALT 上升 115 (42.3%) AST 上升 132 (48.5%) 膽紅素增加 145 (53.3%) 肌酸酐增加 52 (19.1%) 疲勞 144 (52.9%) 厭食 180 (66.2%) 脫髮 8 (2.9%) 色素沉澱 93 (34.2%) 發疹 51 (18.8%) 腹瀉 105 (38.6%) 口內炎 68 (25.0%) 噁心 147 (54.0%) 嘔吐 86 (31.6%) (1) 具臨床意義的不良反應 1) 骨髓抑制溶血性貧血 : 由於可能發生嚴重骨髓抑制, 如泛血球減少顆粒性白血球缺乏症 ( 症狀 : 發燒咽痛與倦怠感 ) 白血球減

3 少貧血與血小板減少等 ( 發生率如前表所述 ), 以及溶血性貧血 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況若檢測到任何異常現象時, 應採取相應措施, 例如中止的給藥 2) 泛發性血管內血液凝固症 (DIC): 由於可能發生泛發性血管內血液凝固症 (DIC) (0.4%), 應密切監測患者情況如血液檢測, 包括血小板計數血清 FDP 濃度與血漿纖維蛋白原濃度等檢測到任何異常現象時, 應中止的給藥, 並採取相應措施 3) 嚴重肝功能障礙如猛爆性肝炎等 : 由於可能會造成嚴重肝病變如猛爆性肝炎 ( 包括 B 型肝炎病毒再活化 )( 發生率不明 ), 應定期執行肝功能檢驗以監測病人的情況若有發現任何異常, 應採取適當的處置措施如停止給藥 ( 請參照警語 ) 4) 脱水症狀 : 由於可能發生嚴重腹瀉, 而可能導致脱水症狀 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況若檢測到任何這類症狀時, 應中止的給藥, 並採取相應措施, 例如補充體液等 5) 嚴重腸炎 (0.5%): 由於可能發生出血性腸炎缺血性腸炎和壞死性腸炎, 應密切監測患者情況若發生腹部疼痛與腹瀉等嚴重症狀時, 應中止的給藥, 並採取相應措施 6) 間質性肺炎 : 由於可能發生間質性肺炎 (0.3%)( 早期症狀 : 咳嗽呼吸短促呼吸困難與發燒等 ), 應密切監測患者情況如發現異常, 須中止的給藥, 並進行胸部 X 光檢查和給予腎上腺皮質激素等相應措施 7) 心肌梗塞心絞痛心律不整及心臟衰竭 : 由於可能發生心肌梗塞心絞痛心律不整 ( 包括心室心搏過速 ) 及心臟衰竭 ( 這些不良反應發生機率不明 ), 應密切監測患者情況如觀察到胸痛昏厥心悸喘氣等症狀或異常 ECG 時, 須中止的給藥, 並採取相應措施 8) 嚴重之口内炎消化道潰瘍消化道出血與消化道穿孔 : 由於可能發生嚴重之口内炎 ( 發生率不明 ) 消化道潰瘍(0.5%) 消化道出血 (0.3%) 與消化道穿孔 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況如發現異常, 須中止的給藥, 並進行腹部 X 光檢查等相應措施 9) 急性腎衰竭腎病症候群 : 由於可能發生嚴重腎功能障礙如急性腎衰竭腎病症候群 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況若檢測到任何異常現象時, 應中止的給藥, 並採取相應措施 10) 毒性表皮溶解症史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome): 由於可能發生毒性表皮溶解症史蒂芬強生症候群 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況若檢測到任何異常現象時, 應中止的給藥, 並採取相應措施 11) 包括腻白質病或其他症狀等精神神經障礙 : 由於可能發生腻白質病 ( 主要症狀包括意識障礙小腻運動失調與類似痴呆症狀 ) 意識障礙無方向感嗜睡記憶力減退錐體外徑症狀言語障礙四肢麻痺步態不穩尿失禁或知覺障礙 ( 這些不良反應的發生率不明 ), 應密切監測患者情況, 且若檢測到任何這類症狀時, 應中止的給藥 12) 急性胰臟炎 : 由於可能發生急性胰臟炎 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況若檢測到腹部疼痛或血清澱粉酶增加時, 應中止的給藥, 並採取相應措施 13) 橫紋肌溶解症 : 由於可能發生橫紋肌溶解症 ( 發生率不明 ), 其徵候為肌肉痛虛弱無力感肌酸激酶 ( 肌酸磷酸激酶 ) 值增加與血液或尿中肌紅蛋白增加等, 應中止的給藥, 並採取相應措施且應注意避免因橫紋肌溶解症所引起之急性腎衰竭 14) 嗅覺喪失 : 由於可能發生嗅覺障礙 (0.1%), 並造成嗅覺喪失 ( 發生率不明 ), 應密切監測患者情況若檢測到任何異常現象時, 應採取相應措施, 例如中止的給藥 15) 淚管阻塞 : 可能會造成淚管阻塞 ( 發生率不明 ), 且曾報導有些病人接受手術治療若有觀察到任何症狀如流淚, 應採取適當的處置措施如執行眼部檢查 (2) 具臨床意義的不良反應 ( 同類藥 ) 由於下述不良反應曾有報告指出為 tegafur 所引起, 若檢測到任何異常現象時, 應採取相應措施, 例如中止的給藥肝硬化 : 凝血酶原時間延長白蛋白減少膽鹼酯酶減少 (3) 其他不良反應由於可能產生下述不良反應, 若檢測到任何異常現象時, 應採取相應措 3 施, 例如減少劑量或中止給藥若檢測到過敏現象, 應中止的給藥, 並採取相應措施此外, 先前曾治療過的乳癌的案例中, 手足症候群的發生率高 (21.8%) 在上市後臨床試驗中以治療無法手術切除或復發之胃癌患者, 流淚的發生率高 (16.0%) 發生率 5% 0.1% ~ <0.5% 發生率不明分類血液白血球減少嗜中性白出血傾向 ( 皮下出血 - 血球減少血小板減斑鼻出血凝固因子少紅血球減少血紅異常 ) 嗜酸性白血球増素減少血比容值減多白血球増多少淋巴球減少肝臟 AST(GOT) 上升黃疸尿膽素原呈陽性 - ALT(GPT) 上升膽色素反應上升鹼性磷酸酶上升腎臓 - 尿素氮上升肌酸酐上升蛋白尿血尿 - 消化道食慾不振噁心 / 嘔吐腸管閉塞腸梗阻腹腹瀉口内炎味覺異痛腹脹心窩部痛 - 常胃炎腹鳴白色便便秘口角炎口唇炎舌炎口乾皮膚色素沉澱紅斑落屑潮紅水光過敏類似疱手足症候群皮膚盤狀紅斑狼潰瘍皮膚炎落髮瘡的皮疹指甲異常甲溝炎單純疱疹皮膚乾燥 / 粗糙過敏症發疹搔癢 - 精神神經系全身倦怠感發麻頭痛頭重感頭昏感暈眩心血管系統 - 低血壓高血壓心電心悸圖異常雷諾氏症候群眼 - 流淚結膜炎角膜炎角膜潰瘍角膜糜爛眼睛痛視カ減退乾眼其他乳酸脫氫酶上升總蛋發熱全身熱感鼻炎血清澱粉酶白減少白蛋白降低咽炎痰糖尿血糖值上升値上升浮腫肌肉痛肌酸激酶 ( 肌酸磷酸激酶 ) 上升關節痛電解質異常 ( 血清鈉上升血清鈉降低血清鉀上升血清鉀降低血清鈣上升血清鈣降低血清氯上升血清氯降低 ) 體重減少發生率是以核准上市前單一藥物投與治療的臨床試驗結果計算而得之 (4) 其他不良反應 ( 同類藥 ) 由於下述不良反應曾有報告指出為 tegafur 所引起, 若檢測到任何異常現象時, 應採取相應措施, 例如減少劑量或中止給藥脂肪肝吞嚥困難耳鳴興奮血清尿酸值上升男性女乳症 5. 於老年患者之使用由於一般老年患者的生理功能通常會降低, 給予時應審慎, 並注意觀察患者情況 6. 於孕婦及哺乳期婦女之使用 (1) 懷孕或有可能懷孕之患者對於為禁忌症 [ 有報告指出 tegafur/uracil 治療懷孕之婦女而產生畸形兒之案例 ] 動物實驗亦有致畸胎性之報告 [ 於懷孕老鼠及兔子連續經口給予 ( 相當於 tegafur 7mg/kg 與 1.5mg/kg) 後, 檢測到胎兒內臟異常骨骼異常及骨化遲緩等 ] (2) 給予授乳婦女時, 應中止哺乳 [ 目前尚無臨床資料曾有動物 ( 大鼠 ) 實驗報告指出, 本藥品可經乳汁排除 ] 7. 於孩童之使用在體重偏低之出生兒新生兒嬰幼兒或兒童的安全性尚未被建立 [ 尚無臨床資料, 當必須給予孩童時, 應特別留意不良反應之發生, 考量對性腺之影響 ] 8. 使用上的注意事項藥劑交付患者時之注意事項 : 藥品以泡殼 (PTP) 包裝調劑時, 應指導患者於服用前將藥品由包裝中取

4 Relapse-free survival Survival 出 [ 有報告指出, 如誤吞食泡殼包裝, 包裝片的尖角可能刺入食道黏膜中, 而導致如橫隔膜炎等嚴重併發症 ] 9. 其他注意事項 (1) 有報告指出, 以治療的患者, 可能發生急性白血病 ( 於有些病例伴隨有前白血病期 ), 或是骨髓發育不良症候群 (MDS) (2) 有報告指出, 極少數患者缺乏 fluorouracil 之代謝酶 dihydropyrimidine dehydrogenase(dpd), 如對此類患者給予 fluorouracil 類藥品時, 初期給藥時便可能發生嚴重不良反應 ( 如口内炎腹瀉血惡質神經障礙等 ) (3) 雖然曾有發生腻梗塞的報告, 但與的因果關係不明 (4) 有報告指出明顯地降低胃内 ph 值可能引起腹瀉, 這是由於在過酸狀態下,oteracil potassium 在胃液中易於分解 ( 狗的實驗結果 ), 而其組成比例下降時, 緩解腸胃道毒性的效果便會降低 ( 大鼠的實驗結果 ) (5) 有報告指出對狗反覆給予時, 會導致眼球結膜與鞏膜色素沈澱及雲翳藥動學 1. 藥動學 (1) 下表所示之藥動學參數, 係由 12 名癌症患者於餐後口服單次劑量 mg/m 2 測得之血漿濃度而得之藥物服用後 72 小時內排泄於尿液中之總量,gimeracil (CDHP) 佔 52.8% tegafur (FT) 佔 7.8% oteracil potassium (Oxo) 佔 2.2% 代謝物 cyanuric acid (CA) 佔 11.4%, 而 fluorouracil(5-fu) 則佔 7.4% C max (ng/ml) T max (hr) AUC (0-48h) (ng hr/ml) T 1/2 (hr) FT ± ± ± ±3.1 5-FU 128.5± ± ± ±0.4 CDHP 284.6± ± ± ±0.5 Oxo 78.0± ± ± ±1.4 CA 117.9± ± ± ±1.6 (n=12, mean±s.d.) 當以 mg/body 的劑量口服時,FT CDHP Oxo 及 5-FU 的 AUC 與 C max 會隨著劑量增加而增加每天兩次口服 mg/m 2 的連續 28 天下, 在第及 28 天測量的血漿濃度, 可快速達到穩定濃度即使連續給予, 內生性尿嘧啶 (Ura) 仍快速地降低, 且 CDHP 引發的 DPD 抑制作用是可逆的, 亦未顯示有增強作用 1,2) (2) 參考資料 : 將單一藥物或與其他 fluoropyrimidine 類藥品合併使用, 連續經口投與大鼠 7 天, 於最終給藥結束後 2 小時測定 5-FU 之血漿濃度結果發現與 5-FU FT FT/Ura carmofur doxifluridine 或與 flucytosine 併用時, 相較於單一藥物投與時之濃度, 分別為與 2.3 倍顯示與其他 fluoropyrimidine 類藥品併用時, 可能會加重不良反應 3) (3) 參考資料 : 當給予腎功能障礙的兔子時, 相較於對照組,CDHP 的腎清除率降低, 而 5-FU 的血中濃度會顯著地上升顯示不良反應可能會加重 4) (4) 肝腎功能不全患者使用之藥動學尚未評估, 故不建議使用 5) 2. 蛋白質結合的各組成成分以及 5-FU 在人體血清的蛋白質結合率,FT 為 49-56% CDHP 為 32-33% Oxo 為 7-10%, 而 5-FU 為 17-20% ( 體外試驗 ) 6) 3. 代謝酵素報告指出, 人體肝臟微粒體中,CYP2A6 為 FT 代謝轉化為 5-FU 之主要細胞色素 P450 同功酶 ( 體外試驗 ) 臨床試驗 1. 臨床療效 ( 腫瘤抑制效果 ) (1) 晚期胃癌由一天分兩次單一給予口服治療 ( 相當於 FT mg/ 天 ) 之第二期臨床試驗結果顯示 : 以治療之反應率為 46.5% (60/129 例患者 ) 第三期臨床試驗 JCOG 9912 為單一使用於晚期胃癌之試驗 7) 晚期無法切除或復發的胃癌病患隨機分配至三個組別, 對照組為 5-FU, 而兩組治療組分別為 CDDP+CPT-11 及單一治療試驗主要目的為證實在總存活期與 5-FU 相當試驗結果顯示, 單獨治療的總存活期為 11.4 個月並有統計上的意義 (p=0.0005), 證實與 5-FU 治療組總存活期相當 (10.8 個月 ) 而次要療效指標, 組的腫瘤反應率為 28%, 遠比 5-FU 組高 (9%); 無疾病惡化期組為 4.2 個月也明顯比 5-FU 組 2.9 個月長, 且具有統計上的意義 (p=0.001) 次族群分析結果顯示在無法手術切除之初診斷晚期胃癌患者的療效優於復發之晚期胃癌患者此試驗結論證實單一使用在晚期胃癌的療效, 總存活期接近一年, 與 5-FU 相當, 但在其他次要療效指標則比 5-FU 較優越 (2) 胃癌患者術後輔助性化療手術後單一藥物治療 ( 手術後一年,529 例患者 ) 組與僅接受根除性胃切除手術治療 (530 例患者 ) 之第二期或第三期胃癌患者組, 兩者存活效益之比較 ( 手術後觀察期間的中位數 :3 年 ) 相較於單獨接受手術治療之組別, 治療組降低 32% 死亡風險, 整體危險比 (hazard ratio) 為 0.675(95% 信賴區間 : , Log-rank 檢定 p=0.0024) 手術後三年的存活率在投與治療之組別為 80.5%; 單獨手術治療之組別為 70.1% 相較於單獨接受手術治療之組別, 治療組降低 38% 胃癌復發機率, 整體危險比 (hazard ratio) 為 0.622(95% 信賴區間 : , Log-rank 檢定 p<0.0001) 手術後三年的無復發存活率 (three-year relapse-free survival rate) 在投與治療之組別為 72.2%; 單獨手術治療之組別為 60.1% 手術後並已接受隨機分配在投與治療之組別的三年存活率為 80.1%; 單獨手術治療之組別為 70.1% 手術後並已接受隨機分配在投與治療之組別的三年無復發存活率為 72.2%; 單獨手術治療之組別為 59.6% 8) Years after surgery Risk set (case count) (3) 胰臟癌 (%) (%) n = Deaths year survival (%) Years after surgery Risk set (case count) 第三期臨床試驗 TTYTG0702 為單一或合併 Gemcitabine 使用於局部晚期或轉移性胰臟癌之試驗 9) 局部晚期或轉移性胰臟癌病患隨機分配至三個組別, 對照組為 Gemcitabine, 而兩組治療組分別為單一 n = Relapse or deaths year relapse-free survival (%)

5 治療及 +Gemcitabine 試驗主要目的為 : 證實以單一治療之總存活期不劣於 Gemcitabine 單一治療, 及以 +Gemcitabine 合併治療是否優於 Gemcitabine 單一治療試驗結果顯示, 單一治療組之總存活期中位數為 9.66 個月, 與 Gemcitabine 單一治療組 ( MST=8.80 個月 ; hazard ratio = 0.957; p= ) 相似, 且 97.5% 信賴區間之上限 1.175, 低於不劣性臨界值 (margin)1.33, 並具有統計上之意義 (p=0.0003), 顯示單一治療之效果不劣於 Gemcitabine 至於另一組接受 +Gemcitabine 合併治療之病人, 其主要療效指標總存活期之中位數為個月, 較 Gemcitabine 單一治療組之 8.80 個月為長, 但未達統計顯著差異 2. 不良反應 (1) 晚期胃癌針對晚期胃癌之第三期臨床試驗 (JCOG9912) 結果顯示, 單一治療組的第三級以上血液副作用為 leucopenia (1%) neutropenia (6%) anemia (13%), 而第三級以上的非血液毒性主要為 anorexia (12%) diarrhea (8%) nausea (6%) fatigue (5%) 等 (2) 胃癌患者術後輔助性化療由胃癌患者術後輔助性化療之臨床試驗結果顯示, 接受治療組的第三級以上血液副作用主要為 leucopenia (1.2%) anemia (1.2%), 而非血液副作用主要為 anorexia (6%), diarrhea (3.1%) 及 nausea (3.7%) (3) 胰臟癌針對胰臟癌之第三期臨床試驗 TTYTG0702 結果顯示, 單一治療組的第三級以上血液副作用為 leucopenia (3.7%) neutropenia (8.5%) anemia (7.0%), 而第三級以上的非血液毒性主要為 anorexia (6.3%) diarrhea (4.4%) nausea (0.4%) fatigue (3.7%) 等 ;+Gemcitabine 合併治療組的第三級以上血液副作用為 leucopenia (37.5%) neutropenia (61.8%) anemia (14.2%), 而第三級以上的非血液毒性主要為 anorexia (7.5%) diarrhea (4.5%) nausea (3.0%) fatigue (3.7%) 等 (4) 不良反應發生時間及恢復期不良反應發生的時間是值得被注意的, 針對治療不同癌症族群的臨床試驗中所收錄之 453 例患者的不良反應發生時間進行分析, 其結果如下 : 從療程開始, 至臨床檢查異常數値低於標準值, 包括白血球數 3000/m 3 血紅素濃度 8 g/dl 與血小板數 /m 3 等, 而達到最低點數値期間之中位數, 分別是 27 天 25 天與 24 天再者, 確認已恢復至上述標準以上的患者, 由其數值的最低點至恢復之期間的中位數, 分別是 7 天 5.5 天與 6 天達到最低點數值之期間 : 臨床檢查發生中位數異常項目例數 27 天白血球減少 92 例 (4-43 天 ) 25 天血紅素減少 29 例 (5-43 天 ) 24 天血小板減少 28 例 (9-51 天 ) 恢復確認例數 85 例 24 例 25 例達到恢復之期間 : 中位數 7 天 (1-93 天 ) 5.5 天 (1-21 天 ) 6 天 (1-46 天 ) 為了評估與不良反應發生之間的因果關係, 調查第一次給藥開始至不良反應發生的時間直到不良反應如腹瀉發疹與口內炎等症狀的發生期間, 其中位數分別為 24.5 天 21 天及 28 天再者, 從各症狀的最高等級至達到改善之期間的中位數, 分別為 9 天 14 天與 13.5 天異常臨床所見現象腹瀉發疹口內炎藥理學發生例數 100 例 67 例 100 例 10-12) 1. 抗腫瘤活性達發生之期間 : 中位數 24.5 天 (2-189 天 ) 21 天 (2-248 天 ) 28 天 (3-262 天 ) 恢復確認例數 95 例 63 例 94 例達改善之期間 : 中位數 9 天 (1-62 天 ) 14 天 (3-254 天 ) 13.5 天 (2-99 天 ) 對於皮下植入 Yoshida sacroma AH-130 hepatoma Sato lung carcinoma ( 在大鼠 ) Sarcoma-180 Lewis lung carcinoma 及 Colon-26 ( 在小鼠 ) 等腫瘤之生長有抑制作用對於裸大鼠或裸小鼠皮下植入胃癌 5 結直腸癌乳癌肺癌胰臟癌及腎臟癌等人類腫瘤之生長有抑制作用對於小鼠 Lewis lung carcinoma 及 L5178Y 轉移模式亦具有延長存活期間的作用, 且對於在裸大鼠模式中, 原例移植人類胃癌與結直腸癌細胞株之腫瘤生長有抑制作用 13-17) 2. 作用機轉含有 FT CDHP 與 Oxo, 而經口服給予後的抗腫瘤活性是基於 FT 逐漸於體內轉換產生的 5-FU CDHP 選擇性可逆抑制存在於肝臟的 5-FU 分解代謝酶 -DPD, 而提高來自 FT 的 5-FU 濃度伴隨著體內 5-FU 濃度的升高, 腫瘤組織內 5-FU 磷酸化產物 -5-fluoronucleotides 可維持較高濃度, 進而增強抗腫瘤療效 Oxo 口服後分布於胃腸道, 可選擇性可逆抑制 orotate phosphoribosyltransferase, 而選擇性抑制 5-FU 轉化為 5-fluoronucleotides, 在不影響 5-FU 抗腫瘤活性的作用下, 同時也減輕胃腸道毒性 5-FU 主要作用機轉是透過其活性代謝產物 FdUMP 與 dump 與 thymidylate synthase 競爭性結合, 同時與還原型葉酸形成三聚體, 而抑制 DNA 的合成物化性質項目結構式主成分 Tegafur Gimeracil Oteracil potassium 及其鏡像異構物一般名 tegafur gimeracil oteracil potassium 化學名 5-Fluoro-1-[(2RS)- tetrahydrofuran-2-yl] dihydroxypyridine 1,2,3,4-tetrahydro uracil 5-Chloro-2,4- Monopotassium -2,4-dioxo-1,3,5- triazine-6-carboxylate 分子式 C 8H 9FN 2O 3 C 5H 4ClNO 2 C 4H 2KN 3O 4 分子量熔點 C 約 262 C ( 分解 ) 300 C 以上描述 Tegafur 為白色結晶粉末微溶於甲醇或結晶粉末可溶於白色結晶粉末微溶丙酮, 略溶於水與乙氫氧化鈉試液與醇 (95%) 可溶於稀 N,N- 二甲基甲醯釋的氫氧化鈉試液於甲醇溶液 (1: 微溶於乙醇 50) 顯示無旋光性 (99.5%), 略不溶有結晶多形體 Gimeracil 為白色胺, 略溶於甲醇, 醇 (99.5%) 與甲醇於水包裝 :8~1000 粒鋁箔盒裝 Oteracil potassium 為於 ph8.0 的磷酸緩衝液與水, 且難溶於乙儲存 : 室溫 (25 ) 保存, 於密閉容器內, 置於兒童無法有效期間取得之處 : 請見藥品外包裝標示製造廠 :Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tokushima Plant Aza-ebisuno, Hiraishi, Kawauchi-cho, Tokushima-shi, Tokushima, , Japan 委託包裝廠 : 台灣東洋藥品工業股份有限公司中壢廠桃園縣中壢市中華路一段 838 號藥商 : 台灣東洋藥品工業股份有限公司服務電話 : 參考文獻台北市南港區園區街 3-1 號 3 樓 1) Hirata, K. et al.: Clin. Cancer Res., 5: 2000, ) Taguchi, T. et al.: Gan-to-Kagakuryoho (Jpn J. Cancer Chemother.), 24 (15): 2253, ) Yoshisue, K. et al.: In-house data, Research report, No.135, ) Ikeda, K. et al.: Pharmaceutical profile of S-1 in renal failure model.

6 Research report No.138, ) Masuda, H. et al. : Yakubutsudotai (Xenobiotic Metabolism and Disposition), 12 (4): 301, ) Ikeda, K. et al.: Clin. Cancer Res., 6: 4409, ) Narikazu, B.et al.: Lancet Oncol., 10(11): Epub ) Sakuramoto. S. et al.: N. Engl. J. Med., 357(18):810, ) Ueno, H. et al. J Clin Oncol., 31(13): ) Takechi, T. et al.: Cancer Chemother. Pharmacol., 39: 205, ) Shirasaka, T. et al.: Cancer Res., 56: 2602, ) Fukushima, M. et al.: Int. J. Oncol., 13: 693, ) Shirasaka, T. et al.: Anti-Cancer Drugs, 7: 548, ) Tatsumi, K. et al.: Jpn. J. Cancer Res., 78 (7): 748, ) Shirasaka, T. et al.: Cancer Res., 53: 4004, ) Spears, C.P. et al.: ibid., 44: 4144, ) Wilkinson, D.S. et al.: ibid., 35: 3014,

(1) 有骨髓抑制之患者 [ 骨髓抑制可能惡化 ] (2) 腎功能障礙之患者 [fluorouracil(5-fu) 之代謝酶抑制劑 gimeracil 之尿液排除明顯減少, 因而使 5-FU 血中濃度上升, 而可

(1) 有骨髓抑制之患者 [ 骨髓抑制可能惡化 ] (2) 腎功能障礙之患者 [fluorouracil(5-fu) 之代謝酶抑制劑 gimeracil 之尿液排除明顯減少, 因而使 5-FU 血中濃度上升, 而可警語衛署藥輸字第愛斯萬膠囊 20 毫克愛斯萬膠囊 25 毫克 capsules 20 mg capsules 25 mg 1. 以作為單一藥物癌症化學治療, 應僅用於經適當判斷可給予的患者, 並在具足夠緊急