Network Meta-analysis of the Glycemic Control Efficacy of Anti-diabetic Drugs in Treating Type 2 Diabetes Lao Yaoguang A thesis submitted in partial f

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达牧
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1 Network Meta-analysis of the Glycemic Control Efficacy of Anti-diabetic Drugs in Treating Type 2 Diabetes Lao Yaoguang Master of Science 2014 Institute of Chinese Medical Sciences University of Macau

2 Network Meta-analysis of the Glycemic Control Efficacy of Anti-diabetic Drugs in Treating Type 2 Diabetes Lao Yaoguang A thesis submitted in partial fulfillment of the requirement for the degree of Master of Science Institute of Chinese Medical Science University of Macau 2014 Approved by Supervisor Date 糖尿病药物治疗二型糖尿病血糖控制疗效的网络荟萃分析

3 劳耀光理学硕士 2014 澳门大学中华医药研究院

5 原创性声明本人声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的研究计划及指导下, 独立进行研究所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或团体已经发表或撰写过的科研成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在致谢及文中以明确方式标明本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担论文作者签名 : 日期 : 关于学位论文用户许可证的声明本人完全了解澳门大学有关保留使用学位论文的规定, 同意学校保留或向政府有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 ; 本人授权澳门大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文 ( 保密论文在解密后应遵守此规定 ) 论文作者签名 : 导师签名 : 日期 : i

6 致谢转眼间研究生的求学生涯将要结束, 毕业论文是我两年来学习求索的结晶回首两年来在学习上和生活上走过的路, 我要感谢那些曾经给予过我无私帮助和关怀的人们首先我非常感激我的导师梁少伟老师, 从他身上我学到了一生受用的知识和道理在论文的选题和研究上, 他尊重我的兴趣和特长, 不断细心地给予我鼓励和引导, 帮助我开拓思路和解除疑惑在论文的写作上, 他保持一贯严谨的作风, 耐心地帮助我去发现问题和解决问题, 让我的论文不断完善在生活上, 梁少伟老师也给予我无私的关怀和指导, 让我能够专心完成论文的同时学会了一生受用的做人道理, 感谢您! 感谢中华医药研究院老师们的教导与鼓励, 有了你们我才具备了完成毕业论文的基础王一涛教授的远见卓识卞鹰博士的一丝不苟胡豪博士的耐心教导胡元佳博士的认真负责郑力仁博士的鼓励支持, 这些都让我在学习上和生活上都受益匪浅, 感谢你们我还要感谢中华医药研究院所有的老师们和员工们, 你们的努力和奉献才让我有了良好的学习环境, 感谢你们同时, 我还要感谢在我求学生活中与我相互激励的同学们和朋友们, 你们的陪伴和鼓励让我不断成长感谢李宁师弟, 你在我收集文献和数据上给予了我极大的帮助感谢朱双朱红梅张修茜符永钰周怡孙玉囡同学, 你们在我论文写作中给予了许多宝贵的建议很荣幸能够在研究生期间认识你们并与你们一起学习成长, 感谢你们最后, 我还要特别感谢我的父母和家人们感谢你们的宽容与理解, 支持与鼓励, 不管在学习上还是生活上你们永远都是我前进的后盾力量感谢你们无私的爱与关怀一直陪伴着我成长劳耀光二零一三年 ii

7 Abstract Background: This study aims to compare the efficacy of oral anti-diabetes drugs in glycemic control in treating type 2 diabetes patients through network meta-analysis with an automated workflow. Methods: Systematic searching and screening were conducted for the RCTs on the drugs for monotherapy of type 2 diabetes by pre-specified search strategy and selection criteria. Searched databases included PubMed and Cochrane Library. Eligible RCTs were included for data extraction and quality assessment according to Jadad scale and Cochrane risk of bias assessment tool. Mean differences (MD) of the outcomes were analyzed with a random-effects model. Direct and indirect comparisons were conducted to compute the efficacy ranking based on glycated haemoglobin (HbA1c) and Fasting plasma glucose (FPG). Sensitivity analysis based on RCT quality and sample sizes were used to test the robustness of the results. Results: A total of 56 RCTs including patients were included for network meta-analysis. Quality assessment found the included RCTs low in quality. Preliminary analysis results showed that metformin and repaglinide were the top among efficacy ranking based on HbA1c and FPG. Sensitivity analysis indicated that the results were not robust enough. The automated workflow was effective in updating network meta-analysis. Conclusion: Metformin and repaglinide may have the best efficacy in lowering the HbA1c and FPG levels. Keywords: type 2 diabetes, glycemic control, network meta-analysis. iii

8 摘要背景 : 本研究的目的是通过网络荟萃分析评价不同药物治疗成年二型糖尿病控制血糖的疗效并设计一个自动化的网络荟萃分析框架进行数据分析和结果更新方法 : 根据设定的检索策略和筛选标准对选定药物单独治疗成年二型糖尿病病人的随机对照试验 (RCT) 进行系统检索和筛选, 检索数据库为 PubMed 和 Cochrane Library 符合筛选标准的 RCTs 纳入数据提取环节, 并利用 Jadad 评分表和 Cochrane 风险评价工具对 RCTs 的质量进行评价随机效应模型和平均差 MD 值用于药物两两对比的荟萃分析直接比较和间接比较用于评价药物基于 HbA1c 和 FPG 的疗效基于 RCT 质量和样本量的敏感性分析用于评估分析结果的稳定性, 分析结果通过网络荟萃分析框架进行定期更新结果 : 共有 56 篇随机对照试验包含个病人纳入网络荟萃分析质量评价显示纳入的随机对照试验质量偏低初步分析结果显示 metformin 和 repaglinide 位于 HbA1c 和 FPG 疗效排序的的前两位敏感性分析显示由于纳入 RCTs 数量较小, 目前药物排序结果还不够稳定网络荟萃分析框架能够高效实现网络荟萃分析并对结果进行更新结论 : 通过网络荟萃分析得出 metformin 和 repaglinide 可能是基于 HbA1c 和 FPG 疗效最好的药物关键词 : 二型糖尿病血糖控制网络荟萃 iv

9 目录原创性声明... i 关于学位论文用户许可证的声明... i 致谢... ii Abstract... iii 摘要... iv 目录... v 表... viii 图... ix 中英术语对照... x 缩写术语对照... xi 第 1 章研究背景研究目的已发表的糖尿病药物的综合评价药物的选定双胍类 : 二甲双胍磺脲类 : 格列美脲格列本脲格列齐特噻唑烷二酮类 : 吡格列酮罗格列酮二肽基肽酶抑制剂 : 西他列汀维达列汀糖苷酶抑制剂类药物 : 阿卡波糖氯茴苯酸类药物 : 那格列奈瑞格列奈随机对照试验随机对照试验的荟萃分析多个治疗措施互相对比的网络荟萃分析本章小结... 7 第 2 章研究方法选定的随机对照试验... 9 v

10 2.2 随机对照试验的选择标准随机对照试验检索数据源随机对照试验的检索策略随机对照试验的筛选随机对照试验的数据提取随机对照试验的质量评价血糖控制疗效的指标 HbA1c 和 FPG 药物两两对比的荟萃分析直接比较网络荟萃分析间接比较网络荟萃分析直接比较和间接比较结果的合并基于随机对照试验质量和样本量的敏感性分析以 R 语言实现的网络荟萃分析和更新工具本章小结第 3 章 Sitagliptin 对比安慰剂的荟萃分析随机对照试验检索与筛选结果随机对照试验的质量评价荟萃分析结果敏感性分析发表偏倚分析本章小结第 4 章网络荟萃分析结果随机对照试验的检索及筛选结果随机对照试验质量评价结果直接比较结果间接比较结果合并直接比较与间接比较的结果本章小结 vi

11 第 5 章敏感性分析删除 jadad 得分小于 3 分 RCTs 的敏感性分析直接比较间接比较合并直接比较与间接比较的结果删除样本量小于 50 的 RCTs 的敏感性分析排序结果本章小结第 6 章网络荟萃分析结果更新随机对照试验检索与筛选纳入随机对照试验特征六味地黄丸联合西药治疗二型糖尿病荟萃分析结果本章小结第 7 章研究讨论网络荟萃分析敏感性分析研究限制研究意义和展望第 8 章研究结论参考文献 vii

12 表表 2.1 检索策略表 3.1 Sitagliptin 对比安慰剂纳入随机对照试验的特征表 3.2 Sitagliptin 对比安慰剂的随机对照试验质量评价结果表 4.1 纳入随机对照试验的特征表 4.2 随机对照试验的质量评价结果表 4.3 基于 HbA1c 的荟萃分析结果表 4.4 基于 FPG 的荟萃分析结果表 4.5 基于 HbA1c 的间接比较结果表 4.6 基于 FPG 的间接比较结果表 4.7 基于 HbA1c 疗效合并的排序表 4.8 删除矛盾排序后基于 FPG 的可能疗效排序表 4.9 基于 FPG 疗效合并的排序表 5.1 基于 HbA1c 荟萃分析的敏感性分析结果表 5.2 基于 FPG 荟萃分析的敏感性分析结果表 5.3 基于 HbA1c 的敏感性分析合并疗效排序表 5.5 删除小样本随机对照试验后基于 HbA1c 的敏感性分析结果表 5.6 删除小样本随机对照试验后基于 FPG 的敏感性分析结果表 6.1 纳入网络荟萃分析更新的随机对照试验特征表 6.2 六味地黄丸联合西药治疗二型糖尿病荟萃分析结果 viii

13 图图 2.1 直接比较图 2.2 间接比较图 2.3 分析框架流程图图 3.1 Sitagliptin 对比安慰剂基于 HbA1c 的荟萃分析结果图 3.2 Sitagliptin 对比安慰剂基于 FPG 的荟萃分析结果图 3.3 Sitagliptin 对比安慰剂基于 HbA1c 的敏感性分析图 3.4 Sitagliptin 对比安慰剂基于 FPG 的敏感性分析图 4.1 随机对照试验的检索和筛选过程图 4.2 Cochrane 风险评估结果图 4.3 基于 HbA1c 的直接比较网络图图 4.4 基于 FPG 的直接比较网络图图 4.5 基于 HbA1c 的间接比较网络图图 4.6 基于 FPG 的间接比较网络图图 5.1 基于 HbA1c 直接比较敏感性分析网络图图 5.2 基于 FPG 直接比较敏感性分析网络图图 5.3 基于 HbA1c 间接比较敏感性分析网络图图 5.4 基于 FPG 的间接比较敏感性分析网络图图 6.1 六味地黄丸联合治疗随机对照试验的检索与筛选流程 ix

14 中英术语对照二甲双胍格列美脲格列本脲格列齐特维达列汀西他列汀罗格列酮吡格列酮阿卡波糖那格列奈瑞格列奈安慰剂平均差随机效应模型随机序列产生随机隐藏盲法选择性报告不完整结果数据其他偏倚来源 metformin glimepiride glyburide gliclazide vildagliptin sitagliptin rosiglitazone pioglitazone acarbose nateglinide rapaglinide placebo Mean difference Random effects model sequence generation randomized concealment blinding method selective report incomplete outcome other source x

15 缩写术语对照 RCT HbA1c FPG ADA NICE JS SG AC BM SR IO OS N L H 95% CI No. MD I 2 x M (bef,i) x M (aft,i) D i x y Wi 随机对照试验糖化血红蛋白空腹血糖美国糖尿病协会英国国家健康与临床卓越研究所 Jadad 得分随机序列产生随机隐藏盲法选择性报告不完整结果数据其他偏倚来源不清楚低风险高风险 95% 置信区间研究数量平均差异质性在变异中的贡献值 x 药物第 i 个随机对照试验治疗前的平均值 x 药物第 i 个随机对照试验治疗后的平均值 x 药物对比 y 药物第 i 个随机对照试验的平均差第 i 个随机对照试验在荟萃分析中占的权重 xi

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< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA38C6DA2D30362DC3F1D7E5D2BDD2A92E6D6469> 绎 1 2 1. 8300112 援 830000 CNKI 1979-20121989-2013 PubMed/MEDLINE Jadad Cochrane RevMan 5.2.0 Meta 4 360 Meta OS WMD 95%-0.48-0.81-0.160.04-0.150.22 RR 95% 1.671.292.151.220.354.20 doi: 10.11842/wst.2014.08.030