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目择茅
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1 疾病名干燥综合征英文名 Sjogren syndrome 别名 autoimmune exocrine gland disease;exocrinopathy; 干燥综合症 ; 口眼干燥关节炎综合征 ; 舍格伦综合征 ; 斯约格伦综合征 ; 自身免疫性外分泌腺病 ;Gougerot-Houwe syndrome;gougerot-mikulicz-sjogren syndrome;sjogren's disease;sjogren 氏综合征 ; 古 - 豪二氏综合征 ; 古 - 米 - 斯三氏综合征 ; 自身免疫性外分泌腺体病 ;keratoconjunctivitis sicca; Sjouml gren 综合征 ; 干燥性角结膜炎 ICD 号 N16.4* 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展干燥综合征 (SS) 是以淋巴细胞在唾液腺和泪腺浸润后导致腺体分泌不足为特征, 眼口腔干燥为主要临床表现的自身免疫性疾病同时还可累及肾肺甲状腺和肝等多种器官, 部分患者可向恶性淋巴瘤发展根据目前的研究, 干燥综合征发病主要与病毒感染免疫遗传内分泌失调有关病毒感染作为始动因素导致干燥综合征的作用未完全明确, 目前研究最多并且与 SS 发病相关的候选的致病病毒有 EpsteinBarr 病毒 (EB 病毒 ) 和逆转录病毒免疫遗传学的研究发现,HLA-2Ⅱ 类抗原与不同自身抗体的形成有关在干燥综合征中, 与抗 SS-A/B 抗体形成有关的 DRB1 03 DQB1 02 DQA 单倍体均包含有跨种族的 DQbeta-DI 基序对 DQalpha-34Q 和 DQbeta-26 L 存在剂量依赖性说明 HLA-DQ 对抗 SS-A/B 抗体的形成有一定的帮助总之, HLA-DR 和 HLA-DQ 的共同作用与抗 SS-A/B 抗体的形成有关 90% 以上的干燥综合征患者为女性, 由于雌激素能增强 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的反应性, 故雌激素对发病有明显影响研究还发现干燥综合征患者中血清催乳素水平中度升高, 并且其水平与疾病的内脏损伤积分相关 2. 发病机制研究进展 SS 的致病机制至今尚不明确, 现对近年来的研究进行综述 (1) 免疫因素 : 1T 细胞及其受体 :T 细胞在体液和细胞免疫反应中占据中心地位, 能识别 MHC 分子 - 抗原肽复合物,T 细胞表面的抗原受体 (TCR) 决定 T 细胞的特异性, 大多数成熟 T 细胞的受体由 α 和 β 链构成, 少数为 γ 和 δ 链, 同免疫球蛋白

2 一样, TCR 基因由 V D J C 基因片段连接而成, 胚系中多个 V D J 片段及其重排产生巨大数量的 TCR, 识别各种抗原 T 细胞在发育过程中, 经历阴性选择和阳性选择, 主要的自身反应性 T 细胞被清除免疫组化证实 SS 患者唾液腺泪腺和肾脏浸润淋巴细胞主要为 CD αβt 细胞, 在炎症部位的 T 细胞的受体互补决定区 3(CDR3) 显示保守的氨基酸序列, 提示 T 细胞识别自身抗原相对限制的表位为了解唾液腺浸润的 CD αβt 细胞的特性, 用定量 PCR 法检测 TCR 库发现,SS 患者 TCR 的 Vβ2 和 Vβ13 基因在唇小唾液腺中优势表达, 而在健康人唇部和 SS 患者的外周血淋巴细胞 (PBL) 未发现这种 Vβ 基因表达优势, 这提示 Vβ2 和 Vβ13 阳性 T 细胞在 SS 的促发机制中可能发挥重要作用 Smith 等用免疫荧光检查发现 SS 的唇唾液腺炎症部位 Vβ2 和 Vβ8 阳性 T 细胞增多, 与前者的结果有类似之处同 PBL 相比, 逆转录 PCR(RT-PCR) 证实 TCRα 链在唾液腺优先表达 Vα2 Vα11.1 和 Vα17.1 基因片段, 在 CDR3 发现保守的氨基酸序列 (GGPKT,VDxG),TCRα 链某些基因优势表达及 CDR3 的保守序列支持唇部浸润的 T 细胞识别与 MHC 结合的抗原肽的有限表位, 而不是超抗原的刺激作用用单链构造多态性 (SSCP) 分析显示, 在一些 SS 患者中, 泪腺和唾液腺浸润的 CD αβt 细胞有共同的 6~16TCRVβ 基因而且在 4 个 SS 患者的上述腺体中发现高度保守的 CDR3, 提示浸润至泪腺和唾液腺的自身反应性 T 细胞可能识别自身抗原上共同的表位 SS 的间质性肾炎患者也显示浸润细胞为 CD, 同唇唾液腺和 PBL 的 T 细胞相比, 其 TCRVβ2 基因在 86% 的 SS 患者中表达,Vβ2 基因 CDR3 区的保守序列在肾脏的发生率为 48%, 在唇仅为 15.4% Kay 等流式细胞仪分析伴高 γ 球蛋白血症的原发性 SS 患者, 发现外周血的淋巴细胞 TCRVβ6.7a 阳性 T 细胞数目下降, 其降低是由于 TCRVβ6.7b 等位基因的出现率增高进一步发现原发性 SS 患者外周血 TCR BV13S2 纯合子明显增加, 而 TCR BV13S2 和 TCR BV6S7 连锁不平衡, 推断 TCR Vβ13.2 阳性 T 细胞可能在高 γ 球蛋白血症的 SS 患者中发挥重要的自身免疫作用 2 自身抗体及靶抗原 :SS 中的自身抗体主要是针对 Ro/SSA 和 La/SSB 自身抗原及抗 IgG(RF), 抗 Ro/La 自身抗体可用免疫电泳免疫印迹 ELISA 等技术检测, 抗 Ro 抗体在 60% 的 SS 患者中发现, 但不是特异性标记 ; 抗 La 抗体在大约 40% 患者中出现, 抗 -La 抗体通常出现在抗 Ro 抗体阳性的血清中, 是 SS 的重

3 要血清学标记, 对诊断和预后具有重要意义自身抗体是在抗原驱动下 T 细胞依赖性的单克隆 B 细胞增殖的产物, 但自身抗体在 SS 的病因或免疫病理机制中的作用有待进一步研究大量研究证实 SS 的自身抗原可能是表达在细胞表面的某些蛋白成分, 包含蛋白 - 蛋白或 RNA- 蛋白的结构, 如 Ro/SSA 和 La/SSB 自身抗原是与一些小 RNA 分子结合的抗原性蛋白, 这些 RNA- 蛋白颗粒在所有人细胞上发现并且在不同物种具有保守性 Ro/SSA 52kDa 是主要分布于胞浆的核糖体蛋白, 也表达于细胞表面 Namekawa 发现 Ro/SSA52kDa 反应性 T 细胞在 SS 唾液腺有较高的检出率, 且在 Ro/SSA 蛋白上发现一个 T 细胞表位, 因此认为 Ro/SSA 蛋白可能是 SS 患者唾液腺自身反应性 T 细胞识别的自身抗原另一可能的自身抗原是 EB 病毒, EB 病毒基因组在唾液腺泪腺活检中有较高检出率, 特别是 EBV GP110 蛋白具有与 HLA-DRB1 等位基因同源的序列 QKRAAQRAA, 很可能 GP110 通过分子模拟机制启动自身免疫, 但没有在唾液腺或泪腺发现 EBV 反应性 T 细胞和病毒参与 SS 发生的直接证据在 SS 患者和动物模型中,Hayashi 等鉴定出 120kD 的 α-fodrin 是 SS 发病的重要自身抗原, 但 α-fodrin 断裂导致 SS 组织损伤的机制尚不明确从 SS 鼠模型唾液腺分离的组织浸润 CD4+T 细胞带有大量 Fas 配基, 而唾液腺导管细胞有凋亡受体 Fas, 在体外抗 Fas 抗体诱导唾液腺细胞凋亡, 导致 α- fodrin 特异性地断裂为 120kD 片段, 用 caspase 抑制剂预孵育可抑制 120kDαfodrin 片段化, 因此认为凋亡蛋白酶如 caspase 活性增强可能参与 SS 发展过程中 α-fodrin 蛋白裂解及组织破坏 3B 细胞克隆的异常增殖 : 部分 SS 患者可发展为 B 细胞非何杰金淋巴瘤 (NHL), 但发病率不超过 10%, 主要见于原发 SS 患者, 最常见的是淋巴结外低度 B-NHL 腮腺持续性增大, 淋巴结肿大, 单克隆 γ- 球蛋白升高都可能是向淋巴瘤转变的征象, 尽管单克隆增殖并不意味恶性, 但可看作是 SS 向 NHL 发展的前奏 SS 患者发生淋巴瘤涉及的因素包括 : 凋亡失调 B 细胞过度刺激和感染的影响 SS 代表了从多克隆 B 细胞活化到单克隆 B 细胞扩增的病理模型, 最后发展为真正的淋巴增殖性疾病上述过程中可出现 Ⅱ 型混合冷球蛋白, 其单克隆成分是具有 RF 活性的 IgM, 混合型冷球蛋白血症 (MC) 的机制与之类似, 而丙型肝炎病毒感染在后者的发病中发挥重要作用, 尽管 SS 和 MC 有明显的不同, 但共有的一些临床和免疫学特征提示两种疾病在发病机制上可能有相似之处

4 为阐明慢性自身免疫反应部位的单克隆 B 淋巴细胞增殖,Sugai 等研究淋巴上皮皮损处 RF 相关胚系基因 Vg 和 bcl-2 的表达, 发现 SS 患者外周血白细胞优势表达 Vg 或 Vg 样基因, 淋巴上皮皮损内或周围淋巴细胞表达丰富的 bcl-2 蛋白提示 RF 克隆活化和 bcl-2 高表达, 进而抑制细胞凋亡, 导致单克隆增殖 (2) 病毒感染因素 :EBV 在 SS 发病中的可能作用受到许多研究者重视, 除认为是自身抗原以外, 为进一步分析 EBV 的活化机制,Saito 测定 EB 病毒编码的早期基因产物 ZEBRA, 后者在 EBV 的活化中具有必不可少的作用, 发现 SS 患者 PBL 导管上皮细胞和浸润 B 细胞的 ZEBRA 表达增强情况 Takeda 对 SS 唾液腺浸润 T 细胞进行功能性研究, 检测是否存在 EBV 特异记忆 T 细胞, 发现损害处 EBV 特异性 CTL 的功能状态与 EBV 活化有较强相关病毒在 SS 的淋巴增殖中扮演重要角色,SS 可发生在人类免疫缺陷病毒 (HIV) 人类 T 细胞白血病病毒 1(HTLV-1) 丙型肝炎病毒和疱疹病毒感染的患者, 逆转录病毒如 HTLV-1 HIV 可能与 SS 相关, 而且内源性逆转录序列在 SS 唾液腺中有较高检出率 Mariette 等原位杂交和 PCR 序列分析, 提出 30% 原发性 SS 患者唾液腺具有与 HTLV-1tax 区同源的序列但在病毒感染过程中发生的 SS 患者血清中常不能查到抗 SSA SSB 抗体, 因此有人提出这种 SS 与经典的自身免疫 SS 有一定区别 (3) 遗传因素 : 1 人白细胞抗原 (HLA):CugEenbull 等在 1998 年即发现 HLA-DRBI 杂合型与 SS 自身抗体 ( 类风湿因子抗 SS-A 抗体抗 SS B 抗体等 ) 的产生明显相关随后 Robert L 等在早期研究中发现 SS 患者中 HLA-DR3 和 B8 抗原频率较正常人明显增高,HLA-DR4 频率则降低后来的研究还发现在 HLA-DQ 位点上如为 DQ1 和 DQ2 杂合子, 容易产生高滴度的抗 SS-A 或抗 SS-B 抗体在不同种族的人群中, 还发现原发性 SS 与 HLA 的相关存在不同, 如在希腊人为 HLA-DR5, 在犹太人为 HLA-DR11, 而在日本人则为 HLA-DRw53, 目前还没有发现一个与所有人种都相关的 HLA 位点基因迄今为止, 有关 SS 与 HLA 相关性的进一步深人研究报道却并不多 2 腺上皮细胞 : 对多种原癌基因在 SS 患者唾液腺中的表达研究显示,cfos c-jun 的转录在各种细胞中都很活跃, 但 c-myc 的转录仅限于腺上皮细

5 胞这也提示腺上皮细胞可能还有特殊的活性正常腺上皮细胞一般不表达 HLAⅡ 类分子, 而 Ruddy S 等研究发现 SS 患者下颌下腺的上皮细胞却高水平表达 HLAⅡ 类分子, 进而可能向局部浸润的淋巴细胞递呈自身抗原, 导致淋巴细胞的激活激活的淋巴细胞又可以分泌一些细胞因子, 诱导更多的腺上皮细胞表达 HLAⅡ 类分子, 加重和延续自身免疫应答, 导致炎症迁延和腺体损伤从某种角度上说, 淋巴细胞的浸润可被看作是因腺上皮细胞持续表达抗原引起的慢性炎症反应的一种特殊表现另有研究发现 SS 患者的唾液腺上皮细胞能表达共刺激分子 CD80 和分泌多种促炎细胞因子如白细胞介素 1(IL-1) 及白细胞介素 6(IL-6) 以上现象均表明腺上皮细胞在 SS 的发病中不只是免疫反应攻击的靶子, 它还是炎症迁延慢性化的重要因素, 积极地参与了 SS 的发病过程 3 细胞因子与组织免疫病理损伤 : 除了浸润的淋巴细胞,SS 患者外分泌腺内的细胞因子在近年来也受到越来越多的重视在 SS 发病的早期就可以在唇腺组织中检测到白细胞介素 4(IL-4), 提示它可能在 SS 发病的炎症启动中发挥作用还有研究检测到 SS 患者下颌下腺中含有促炎细胞因子 IL-1 及 IL-6, 而且其 mrna 在浸润的淋巴细胞和腺体上皮细胞中都有表达另外, 肿瘤坏死因子 α(tnf-α) γ 干扰素 (IFN-γ) 白细胞介素 12(IL-12) 及粘附分子 ICAM-1 VCAM-1 LFA-1 等亦被发现在 SS 患者的腮腺组织中表达 4 其他分子 : 在对 SS 患者的唇腺组织进行病理研究的过程中, 许多学者都注意到即使是在干燥症状十分明显的患者, 其唇腺组织也极少遭到完全破坏, 这提示可能还有其他因素促使腺体外分泌功能的丧失通过对 SS 鼠模型的研究, 发现以上所指的其他因素可能与 SS 患者体内存在的抗己酰胆碱 M3 受体抗体有关 Bacman 等用 ELISA 方法证实,SS 患者的 IgG 能和合成的 M3 受体膜外的某一肽段反应, 并能激活与受体相联的一氧化氮合成酶近年来的研究还显示, 水分子通道蛋白在 SS 的发病中亦具有重要的作用, 特别是与在光镜下显示正常的腺体组织的功能障碍有关目前针对 M3 受体的选择性 M3 受体激动剂已被试用于 SS 的治疗 (4) 环境因素 : 虽然遗传因素在 SS 发病中起着重要作用, 但即使遗传背景完全相同的同卵双生子同时患病机率也非常低, 这提示了环境因素的致病作用导致 SS 的环境因素有以下几种 :1 无处不在的疱疹病毒 : 如 EB 病毒人类疱疹病毒 Ⅳ 型等 ;2 局部存在的病毒 : 如 C 型肝炎病毒 ;3 外源性逆转录病

6 毒 : 如人类 T 细胞淋巴病毒 I 型 HIV 等 ;4 与逆转录病毒序列同源的内源性激活基因 ;5 外源性化学物质, 如硅酮毒性油和特殊药物等现在的研究认为 SS 患者唾液腺中 EB 病毒抗原的高表达是 SS 的后果, 而非病因近年动物模型研究表明感染巨细胞病毒后, 由于 Fas 介导的细胞凋亡途径异常, 不能有效地清除巨细胞病毒, 可导致外分泌腺出现类似人 SS 的病理改变感染因子导致自身免疫性疾病的可能机制常被认为是分子模拟但是, 除了分子模拟之外, 感染因子还可通过其他途径导致疾病的发生, 如组织破坏隔离抗原的释放, 以增加 MHC 的表达使隐蔽的自身抗原决定簇生效分子异位表达细胞因子在细胞表面重新分布细胞因子表达上调和细胞因子谱的改变 T 细胞旁路激活等诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 1 一般检查 : 可有轻度贫血白细胞减少, 多数有血沉增快 2 血液生化检查 : 血清球蛋白多克隆性增高伴胆汁性肝硬化者可出现血清胆红素增高, 转氨酶增高, 碱性磷酸酶及 γ- 谷氨酰转肽酶增高, 尤以后两者明显当存在远端肾小管酸中毒时可出现低血钾 3 免疫血清学检查 : 可以出现抗核抗体, 以抗 SS-A(RO) 抗体和抗 SS-B(La) 抗体为主, 后者是 SS 的特异性抗体类风湿因子多为阳性血清补体水平一般正常伴胆汁性肝硬化者, 抗线粒体抗体常为阳性, 血清 Ig 水平呈多克隆性增高 4 尿常规检查 : 合并有肾小管酸中毒者, 尿 ph 常大于 6 部分肾病变明显者可有尿蛋白排出量增多 5 唇腺活检 : 局灶性淋巴细胞浸润在 4mm 组织切片范围内至少 50 个淋巴细胞为一个浸润灶, 用浸润灶的数目可以做半定量干燥综合征患者的活检常出现一个或一个以上的浸润灶 (2) 特殊检查进展 : 1 眼科检查 : 泪液滤纸浸湿试验 Ⅰ(Schirmer testⅠ) 泪膜破裂时间角膜染色试验结果异常, 结膜活检见灶性淋巴细胞浸润

7 2 口腔科检查 : 可见唇及舌干燥, 口腔内唾液少, 舌下缺乏正常时存在的唾液池, 龋齿多部分患者腮腺有反复或持续肿大的现象, 腮腺造影检查可见导管走向僵直, 部分导管扩大, 末端导管存留造影剂增多呈泡状 3 同位素检查 : 腮腺及颌下腺摄取及排泄同位素能力降低 2. 临床诊断进展干燥综合征的诊断标准尚未统一 2002 年欧美专家组对 1989 年与 1996 年欧美专家提出的分类标准做了修改, 提出了一个最新的分类标准 :1 眼部症状 (3 项中有 1 项或以上 ): 每日感到不能忍受的眼干持续 3 个月以上 ; 感到反复的沙子进眼或砂磨感 ; 每日需用人工泪液 3 次或 3 次以上 2 口腔症状 (3 项中有 1 项以上 ): 每日感到口干持续 3 个月以上 ; 成人后腮腺反复或持续肿大 ; 吞咽干性食物时需用水帮助 3 眼部体征 ( 下述检查任 1 项或 1 项以上阳性 ): Schirmer 试验 Ⅰ(+)( 5mm 5min ); 角膜染色 (+)( 4, Van Bijsterveld 计分法 ) 4 组织学检查 : 小唇腺淋巴细胞浸润灶 1 5 唾液腺受损 ( 下述检查任 1 项或 1 项以上阳性 ): 未刺激的唾液流率 (+)( 1.5mL 15min ); 腮腺造影 (+); 唾液腺同位素检查 (+) 6 自身抗体检查 : 抗 SS-A 和 ( 或 ) 抗 SS-B 抗体 (+) (1) 原发性干燥综合征的诊断 : 无任何潜在疾病情况下, 符合下述两条 : 1 具有上述条目中 4 条或 4 条以上者, 但必须包括条目组织学检查和 ( 或 ) 自身抗体检查 2 条目眼部体征组织学检查唾液腺受损自身抗体检查 4 条中任 3 条阳性 (2) 继发性干燥综合征的诊断 : 患者有一个潜在的疾病 ( 如另外任一确定的弥散性结缔组织病 ), 符合上述条目眼部症状和口腔症状中任 1 条, 同时符合条目眼部体征组织学检查唾液腺受损中任 2 条 (3) 上述诊断必须除外 : 颈头面部放疗史, 丙型肝炎病毒感染, 艾滋病, 原已患有淋巴瘤结节病移植物抗宿主病 (GVH) 及近期应用抗乙酰胆碱药 ( 停药时间短于药物的 4 倍半衰期 ) 诊断干燥综合征时, 应当与能引起口干眼干的其它疾病进行鉴别治疗与预防方法研究的进展目前尚无根治方法, 主要是替代治疗和对症治疗, 当有脏器受累时应该使用激素和免疫抑制剂仅有口眼干燥的患者, 主要进行对症治疗

8 1. 眼干治疗对眼干可以使用泪液的替代剂, 如果人工泪液有效但持续时间比较短时, 可以采用硅酮栓或电烙术对泪点进行封闭国外学者报告, 用低剂量的糖皮质激素或环孢素局部应用可以减轻结膜表面的炎症 2. 口干治疗对口干可以采用匹鲁卡平 (Pilocarpine) 口服, 它是一种蕈毒碱 (muscarine)m 受体的兴奋剂, 有轻度的 β- 肾上腺能活性, 对口干比对眼干的治疗作用更明显, 平均剂量是每次 5mg,4 次 /d 副作用有出汗潮红和排尿次数增加 Cevimeline 是一种持续时间比匹鲁卡平长副作用比匹鲁卡平小的药物, 值得应用由于口腔唾液减少导致抵抗力下降, 龋齿发病增多及口腔念珠菌感染, 可以分别采用含氟牙膏刷牙及抗霉菌药物漱口部分口干患者用溴己新 ( 必嗽平 ) 后, 口干症状有改善中药六味地黄丸对部分患者的口干症状也有改善作用国外学者报告, 在一个单盲临床对照试验中, 干扰素 -α 每次 150U,3 次 /d, 口服, 疗程 6 个月, 可增加唾液流量及改善症状重复唇腺活检显示淋巴细胞浸润减少, 完整的腺体组织增加应用羟基氯喹 400mg d 口服可以降低患者的血清 IgG IgM 和血沉 Miyawaki 等报告对有口干症状的患者使用小剂量糖皮质激素口服治疗有很好的效果强的松龙初始剂量 15mg d, 维持剂量 5~7.5mg d 用药后唾液量明显增加, 口腔干燥症状改善血清 IgG 抗 SS-A/Ro 抗体抗 SS-B/La 抗体及类风湿因子浓度下降 3. 熊去氧胆酸 13~15mg kg d 口服, 对相伴的原发性胆汁性肝硬化有一定的疗效 4. 糖皮质激素和 ( 或 ) 免疫抑制剂当患者有内脏器官的损害时, 应该进行糖皮质激素和 ( 或 ) 免疫抑制剂的系统治疗其使用原则与系统性红斑狼疮伴内脏损害者相同 Schnabel 等报道, 采用大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗包括干燥综合征在内的 6 例弥散性结缔组织病伴发的间质性肺病 (interstitial lung disease,ild) 每 4 周为 1 个周期, 每个患者用 6~9 个周期, 每周期用环磷酰胺 0.5g m 体表面积加液体 250ml 静脉滴注一次其后用羟氯喹硫唑嘌呤或环孢素维持所有患者的肺功能及运动耐受性均得到改善, 采用高分辨 CT 检查肺部,4 例患者肺部低强度的不透光区消退,2 例依旧 ; 而网状浸润无变化他们认为这种治疗有效, 耐受性好 ; 主要对病变中

9 的炎性成分有效 ; 应该将它保留为对有高度炎性成分的进展性 ILD 的治疗手段 5. 中医药治疗 (1) 辨证论治 : 冯建华将本病分为 5 型 :1 肺胃阴伤型 : 方选沙参麦冬汤百合固金汤玉女煎等化裁 ;2 肝肾阴虚型 ; 方选杞菊地黄丸左归丸一贯煎化裁 ;3 脾肾阴虚型 : 方选益胃汤生脉散六味地黄丸加减 ;4 脾胃阳虚型 ; 方选补中益气汤理中汤参苓白术散化裁 ;5 气滞血瘀型 ; 方选血府逐瘀汤桃红四物汤加减董振华不仅通过辨证分型治疗将本病分为 4 型 :1 阴虚津亏证 : 自拟养阴生津方 ( 生地 15g, 麦冬 20g, 元参 25g, 升麻 10g, 葛根 10g, 当归 10g, 枸杞子 10g, 天花粉 20g) 加减 ;2 气虚失运证 : 用补中益气汤加减 ;3 瘀血内阻证 : 用桃红四物汤或血府逐瘀汤,4 阴虚夹湿证 : 用甘露饮加减还根据此病对不同系统的损伤进行辨证施治 :1 皮肤黏膜受损 : 分血虚寒凝证方用当归四逆汤加减 ; 血热瘀阻证 : 方用清热地黄汤合三紫汤 ( 傅宗翰方 ) 加减 2 呼吸系统受损 : 分虚热肺痿证方用清燥救肺汤加减 ; 虚寒肺痿证方用升陷汤加减 : 痰热阻肺证方用千金苇茎汤加减 3 消化系统受损 : 分阴虚气滞证方用益胃汤加味 ; 肝胆湿热证方用逍遥散加减 4 肾脏损害 : 方用补中益气汤合六味地黄汤加麦门冬五味子益智仁等治之王礼门将本病分 5 型 :1 邪犯上焦燥热内灼型 : 桑杏汤合沙参麦冬汤加减 ;2 燥热伤津肺胃伤阴型 : 沙参麦冬合五汁饮加减, 亦可用玉液汤加味 ; 3 燥热伤津, 瘀热内阻型 : 常用方沙参麦冬汤血府逐瘀汤 ;4 津枯血燥肝肾阴虚型 : 方用大补阴丸或大定风珠加减 ;5 久病伤气气血两虚型 : 补中益气丸合沙参麦冬汤加减傅新利等总结了张鸣鹤治疗本病的思路, 概括为 5 方面 : 首重清热解毒, 药宜甘寒凉润, 如金银花连翘蒲公英紫花地丁夏枯草等 ; 兼顾滋养胃阴, 多选用乌梅山楂等酸甘化阴之品 ; 燮理脏腑功能, 心肾不交, 方选黄连阿胶汤加减, 心脾两虚, 方选归脾汤加减 ; 积极处理兼证, 既要分清原发病与干燥综合征的主次关系, 又要注意两者用药间的相互影响 ; 注重涤痰化瘀马武开将本病分为 4 型 :1 阴虚内热型 ; 偏于肝肾阴虚者, 用杞菊地黄丸合一贯煎加减, 偏于脾胃阴虚者, 用益胃汤合玉女煎加减, 偏于肺胃阴虚者,

10 用百合固金场合益胃汤玉女煎等加减 ;2 气阴两虚型 : 用生脉散合八珍汤一贯煎加减 ;3 气虚 ( 阳 ) 失运型 ; 用补中益气汤理中汤参苓白术散或八味肾气丸等加减 ;4 气滞血瘀型 : 用血府逐瘀汤桃红四物汤等加减姜迎萍等查阅近 10 年文献, 统计了辨证分型治疗干燥综合征的病例 968 例, 其中燥邪犯肺型 (12.5%) 阴虚内热型(37.6%) 气血瘀阻型(19.4%) 气虚阳弱型 (16.6%) 在本病中所占的比例较高燥邪犯肺型, 以桑杏汤加减 ; 阴虚内热型 : 偏于肝肾阴虚者, 用杞菊地黄丸合一贯煎加减, 偏于脾胃阴虚者, 用益胃汤合玉女煎加减, 偏于肺胃阴虚者, 用百合固金汤合益胃汤玉女煎加减 ; 气滞血瘀型, 以血府逐瘀汤加减 ; 气虚阳弱型, 以补中益气汤或桂附理中汤加减 (2) 中西医结合治疗 : 黄华锋等使用雷公藤总萜片观察的 18 例患者中, 对口干明显的患者, 加服必嗽平口服及 3% 的碳酸氢钠液含漱, 经 1 个疗程的治疗后, 显效 5 例, 有效 11 例, 无效 2 例赵丽娟等用清开灵注射液 40ml 加入 5% 葡萄糖注射液 500ml 静脉滴注, 结果各项指标均有较好的改善唐云平等用生津液 ( 沙参玄参天门冬麦门冬天花粉茯苓党参甘草各 9g, 鲜石斛 12g) 配伍左旋咪唑治疗 SS36 例, 左旋咪唑 15~45mg/ 次,3 次 /d, 每周连服 2 日治疗结果总有效率为 86.11% 马琳等用养阴生津液,( 组成天花粉茯苓党参沙参玄参天门冬麦门冬各 9g, 鲜石斛 12g) 同时用左旋咪唑 15~45mg/ 次,3 次 /d, 每周连服 2 日 ; 浓维生素 AD 肌注, 或浓鱼肝油滴剂口服结果总有效率为 70% 陆安康治疗 SS18 例,15 例明确诊断干燥性角膜结膜炎用人工泪液 (0.5% 经甲基纤维素 ) 滴眼,18 例中 12 例使用免疫抑制剂氯喹 400mg/d, 或硫唑嘌呤 50mg/d 中医分阴虚内热型气阴两虚型气血瘀阻型湿热型脾胃阳虚型, 按辨证进行加减用药治疗结果显效 4 例, 有效 11 例, 无效 3 例 (3) 针灸治疗 : 美国和瑞典有专门的机构研究针灸对口干症的作用机理和应用, 实验结果表明 : 针灸可增加不同病因引起的口干症的唾液流量,1 个治疗周期 4 个月, 疗效明显,1 年需治疗 1~2 次, 无副作用针灸不但可增加唾液分泌, 而且可改善味觉, 减少唾液黏稠度, 改善睡眠及减少疲劳针灸治疗的机理是通过针灸刺激神经元, 促进释放脉管活性内肽 (vasoactive intestinal

11 polypeptide) 及 CGP ( calcitonin generelated peptid), 增加唾液流量, 并可长期作用于腺上皮及血管内皮细胞, 改善腺体功能及血供目前存在问题和研究热点 1. 加强对干燥综合征的基础的研究干燥综合征是一种常见的慢性自身免疫性疾病, 分为原发性干燥综合症和继发性干燥综合征虽然干燥综合征的研究历史已有一百余年, 但其病因和发病机制至今尚未完全明了干燥综合征起病的隐匿给探究其发病机制带来了困难目前认为, 对干燥综合征患者外分泌腺组织中免疫反应的启动和延续进行进一步的研究是彻底阐明干燥综合征发病机制的关键 2. 加强对干燥综合征的临床的研究干燥综合征的诊断标准尚未统一目前尚无根治方法, 主要是替代治疗和对症治疗随着病因和发病机制的进一步的阐明, 随着提高对干燥综合征的认识, 必将能早日提高对干燥综合征的防治的水平 3. 加强对干燥综合征的中医学的研究通过临床研究报道, 中医对干燥综合征有了更为全面的辨证论治, 中医药治疗效果肯定中医的辨证和西医的辨病相结合, 以及治疗的中西医结合将对治疗效果的增强临床症状的改善不良反应的减轻患者生活质量的提高有促进作用但中医药治疗干燥综合征的研究还存在以下问题有待进一步解决 : (1) 本病的辨证分型多样化, 没有统一的标准, 因此, 需要有大样本的研究, 尽快统一辨证分型, 为指导临床用药及疗效的观察提供依据 (2) 针灸治疗本病的临床报道不多, 应充分发挥针灸的治疗优势, 针药并用, 进一步提高临床疗效 (3) 减少因本病导致的其他脏器受损, 是临床治疗上比较关注的问题, 早期的中药治疗在防止脏器受累方面能否起到一定的作用, 目前对这方面的研究甚少 (4) 中药对本病治疗有效的基础研究不多, 中药发挥疗效的有效成分作用方式, 途径和靶点的研究机制不清, 因此, 需要用现代的研究技术, 从免疫分子生物学角度开展中医药基础研究, 为中医药治疗提供临床指导近期期刊发表的部分论文中西医治疗干燥综合征研究进展

12 原发性干燥综合征诊治进展唾液检测对干燥综合征的诊断意义干燥综合征发病机制研究进展干燥综合征合并肾脏损害 147 例临床病理及随访情况干燥综合征患者外周血中 T 淋巴细胞亚群的分析与临床意义

材料方法

材料方法生物技术通报张发洲杨慧兰为了构建单纯疱疹病毒型感染细胞多肽真核表达质粒应用技术从株的基因组中扩增基因并连接至真核表达载体对阳性克隆进行菌落酶切和测序鉴定后成功构建了重组质粒用转染试剂盒将重组质粒转染至细胞中并用及检测其表达情况结果显示基因在细胞中得到正确表达真核表达质粒的构建成功为进一步研究对宿主细胞的影响奠定了基础单纯疱疹病毒型感染细胞多肽