Wuwei Shouwu Capsules in treatment of hyperlipidemia (Liver-Kidney Yin Deficiency) clinical study A Dissertation Submitted for the Master s Degree Can

Transcription

1 密级 : 公开学号 : 硕士学位论 文 五味首乌方治疗高脂血症 ( 肝肾阴虚证 ) 临床观察 研究生指导教师学科专业所在学院毕业时间 雷小军沈建平教授中西医结合临床第一临床医学院 2011 年 06 月

2 Wuwei Shouwu Capsules in treatment of hyperlipidemia (Liver-Kidney Yin Deficiency) clinical study A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate: Lei Xiaojun Adviser: Prof. Shen Jianping Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 五味首乌方治疗高脂血症 ( 肝肾阴虚证 ) 临床观察 作者姓名 雷小军 申请学位级别 临床医学硕士学位 指导教师姓名 沈建平 职 称 教授 主任医师 学科专业 中西医结合临床 研究方向 心血管专业 学习时间自 年 01 月 01 日 起至 2011 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2010 年 04 月 08 日 论文答辩日期 2010 年 06 月 09 日 学位授予单位 南京中医药大学 学位类型 临床医学硕士学位

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘要... III 英文摘要... IV 前言... 1 正文... 2 第一部分理论研究 中医对高脂血症的认识 中医病因病机 中医辨证治疗 中药治疗高脂血症 西医对高脂血症的认识 西医发病机制 降脂的重要性 降脂药物分类 联合降脂 五味首乌方组方分析 方药组成 单位药研究 方解... 7 第二部分临床研究... 9 一 资料与方法 病例数量 来源 诊断标准 病例选择 研究方法与步骤 疗效评价 安全性及终点事件观察 统计学处理 二 研究结果 第三部分讨论 结语 参考文献 附录 攻读硕士学位期间取得的学术成果 I

6 目录 致谢 II

7 南京中医药大学硕士学位论文 摘 要 目的 : 观察五味首乌方对高脂血症患者的临床疗效和不良反应, 客观评价其治疗的有效性和安全性, 以探讨一种安全 可靠 适宜推广的治疗高脂血症的中药制剂, 并初步探讨其作用机制, 为高脂血症的临床治疗提供依据 方法 : 选取的 60 例临床患者均来源于 2010 年 1 至 2011 年 1 月江苏省中西医结合医院心血管内科住院部病例, 符合高脂血症诊断标准, 辨证符合肝肾阴虚证的患者 随机分为两组, 治疗组与对照组, 治疗组 30 例, 对照组 30 例 两组均要求低盐低脂饮食 治疗组给予五味首乌方加阿托伐他汀钙治疗, 对照组采用阿托伐他汀钙治疗 疗程为两个月 治疗前后各记录一次患者血清甘油三脂 (TG), 总胆固醇 (Tc), 低密度脂蛋白 (LDL-c), 高密度脂蛋白 (HDL-c) 同时比较两组治疗前后的血脂水平 依据相应诊断标准, 作出疗效观察 于治疗前后观察两组患者的一般体格检查项目如体温 (T), 脉搏 (P), 呼吸 (R), 血压 (BP), 肝功能, 心电图及不良反应等, 并作出安全性评价 结果 : 在升高 HDL-c 水平方面, 五味首乌方加阿托伐他汀钙联合治疗组较阿托伐他汀钙组效果更为显著 (p<0.05); 在降低 TC TG LDL-c 水平方面两组无明显差异 (P>0.05), 降脂幅度方面, 两组在强化降脂达标方面亦无明显差异, 均能使大部分患者达到强化降脂目标 (P>0.05) 两组治疗前的中医证候积分各自组间比较, 治疗前两组无显著性差异 (P>0.05), 两组治疗后的中医证候积分治疗后均明显低于治疗前 (P<0.05); 用药后治疗组中医症候积分显著低于对照组 (P<0.05) 表明两组患者在治疗后中医证候积分都有明显减低, 但治疗组比对照组降低更为明显 在副作用发生率方面治疗组出现胃肠道反应 1 例 ; 对照组出现胃肠道反应 2 例,ALT AST 异常升高 2 例 说明五味首乌方加阿托伐他汀钙在安全性方面不低于甚至优于阿托伐他汀钙组, 更适合用于中国高危人群的强化降脂 结论 : 五味首乌方加阿托伐他汀钙治疗不但能有效地完成强化降脂目标, 可显著升高 HDL-c 水平, 并在改善中医症状及降低副作用发生方面较单用阿托伐伐他汀具有一定的优势, 其疗效确切可靠, 安全性能好, 无毒副作用 关键词 : 五味首乌方, 高脂血症, 肝肾阴虚证, 中西医结合治疗 III

8 Abstract Abstract Purpose: To observe the clinical efficacy and adverse reactions of the Patients with hyperlipidemia who has taken wuwei shouwu capsules,and objectively evaluate its efficacy and safety of treatment,in order to explore a kind of traditional Chinese medicine mixture which is safe,reliable and suitable for the treatment of hyperlipidemia,and explore its mechanism for hyperlipidemia in clinical therapy. Methods: 60 cases were selected from the Department of Cardiology,the eighth ward inpatient cases of the Jiangsu medicine hospital between 2010 January to January 2011.According to the diagnostic criteria of the patients with hyperlipidemia,randomly divided into two groups,treatment group and control group. The treatment group was maked up of 30 patients,30 patients in control group, The two groups both request low-salt,low-fat diet,the treatment group was given wuwei shouwu capsules, with symptomatic treatment,the control group was given atorvastatin calcium with symptomatic treatment.course of two months. Record values before and after treatment in patients with serum triglyceride(tg),total cholesterol(tc),low density lipoprotein(ldl),h1gh dens1ty 1ipoprotein(HDL),At the same time,compare the blood lipid levels of the two groups before and after treatment. According to the appropriate diagnostic criteria,make observation.to observe the general physical examination before and after treatment items,such as body temperature(t),pulse(p), respiration(r),blood pressure(bp),blood routine,urine routine,stool routine, heart function, liver function, kidney function,e1eetrolyte analysis,ecg and adverse reactions.and make safety assessment. Results:There were no significant difference between the two groups in reducing TC TG LDL-C(P>0.05),They both have significant effects.but the study found that there were a significant difference in the reduction of HDL-C between the treatment group and the control group(p<0.05). The treatment group was significantly better than the control group.two points after treatment of Chinese medicine symptoms were significantly lower than before treatment, statistically significant differences(p<0.05).the two groups before and after treatment in Chinese medicine symptoms integration of their respective groups were compared before treatment was no significant differences between the two groups(p>0.05),treatment group after treatment was significantly lower than the control group,there is a significant differences(p<0.05). Shows that the two groups before and after the traditional Chinese medicine in the treatment of patients with symptoms of points are markedly reduced.but the treatment group was significantly lower than IV

9 南京中医药大学硕士学位论文 in the control group.in the side-effects,the treatment group had one case of gastroenteric reaction..the control group had 2 eases of gastrointestinal reaction and 2 cases of unusual increase in ALT and AST.The two groups were significantly different(p<0.05).the incidence of side effects of the control group was significantly higher than that of the treatment group.using both Wuwei shouwu capsules and atorvastatin calcium can reduce the occurrence of side effects. Conclusion: By contrast with using atorvastatin calcium,using both Wuwei shouwu capsules and atorvastatin calcium can not only effectively achieve the objectives of intensive lipid-lowering,but also improving TCM symptoms reduce side effects. Key words: Wuwei Shouwu Capsules, hyperlipidemia,liver-kidney yin deficiency,combining traditional Chinese and western medicine treatment V

10

11 南京中医药大学硕士学位论文 前 言 高脂血症 (Hyperlipidemia,HLP) 指血中总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白(LDL-c) 甘油三酯 (TG) 超过正常范围一种病理状态 世界范围内的大规模流行病学研究及临床试验证实 :TC TG LDL-c 任何一项升高或 HDL-c 的降低都为冠心病 (CHD) 发病的独立危险因素 我国不同地区居民中的高脂血症患者人数 1999 年较 1984 年增加了 1.1~5.0 倍, 呈明显上升趋势 而同时期内与高脂血症密切相关的冠状动脉粥样硬化的发生比例在 30~50 岁人群中占到了 50% 左右, 其中约 25% 的患者冠脉狭窄超过 50%, 已严重威胁我国居民的健康 高脂血症的危害具有隐匿性 渐进性和全身性的 高脂血症最重要的也是最直接的损害是加速全身动脉粥样硬化, 因为全身的重要器官都要依靠动脉供血 供氧, 一旦动脉被粥样斑块堵塞, 就会导致严重后果 大量研究资料表明, 高脂血症是脑卒中 冠心病 心肌梗死 心脏猝死等的危险因素 此外, 高脂血症也是促进高血压 糖耐量异常 糖尿病的一个重要危险因素 高脂血症还可导致脂肪肝 肝硬化 胆石症 胰腺炎 眼底出血 失明 周围血管疾病 跛行 高尿酸血症 有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状 结节状 掌平面及眼眶周围黄色瘤 青年角膜弓等 一定范围内 TC 下降 1%,CHD 发病率会下降 2%-3%,HDL-c 升高 0.03mmol/L,CHD 发病率会下降 1.5%~3% 因而调脂治疗对于减少心血管疾病的发生率, 提高人们生活质量有着深远的意义, 在我们这样的人口大国中显得尤其重要 五味首乌方由制首乌 熟地黄 生山楂 怀牛膝 仙灵脾组成, 具有滋补肝肾 消导脂浊 活血祛瘀功效 本课题针对高脂血症 ( 肝肾阴虚证 ) 患者服用五味首乌方进行临床观察, 并初步探讨五味首乌方对高脂血症 ( 肝肾阴虚证 ) 的临床疗效及安全性 1

12 第一部分理论研究 正 文 第一部分理论研究 一. 中医对高脂血症的认识 1.1 中医病因病机关于高脂血症的病因, 诸家一致认为其发生与年龄 饮食以及遗传等因素有关, 与肝 脾 肾的盛衰有关, 与气 血 痰 湿的运行有关, 其外因是嗜食肥甘厚味, 内因是脾肾运化输布失调, 肝胆疏泄调畅失司, 而痰浊 瘀血的形成与肝 脾 肾三脏关系十分密切, 其基本病理变化为本虚标实, 即肝 脾 肾虚损为主, 痰瘀为标 中医认为 : 人至中老年, 肝肾渐衰, 如 内经 指出 : 五八, 肾气衰, 七八, 肝气衰 肾脏衰 肾衰则命门火微, 不能温煦脾脏, 肝衰则疏泄不利, 不能助脾运化, 脾脏运化失常, 则脂质运转排泄不及, 易积而为害 至于它病引发, 则往往是其病影响脾肾肝三脏, 妨碍运化疏泄, 泌清别浊, 致使脂质停蓄而成 其分析如下 : 脾为生痰之源, 脾失健运, 不能运化水谷, 津液代谢失常, 凝聚成痰, 瘀阻血脉, 影响气血运行, 导致瘀血, 痰瘀互为因果, 相互转化, 痰瘀同病, 积聚血中, 形成高脂血症 肾为先天之本, 对于体内津液代谢起重要调节作用 肾虚水泛为痰, 痰浊日久不去, 郁阻气血而引发高脂血症 肝的疏泄功能对调畅气机, 促进脾胃运化和血液 津液输布代谢以及调畅情志活动有重要作用 毒邪致病可因毒而成痰成瘀, 反之痰饮, 瘀血作为津液代谢的病理产物, 皆能化为毒, 形成痰毒, 瘀毒, 且津血同源, 痰瘀相关, 毒, 痰, 瘀三者相互促成, 与现代医学炎症而致相吻合, 故而认为 痰瘀内阻 也是其重要发病机制 1.2 中医辨证治疗 : 辨证施治是中医诊断疾病和治疗疾病的基本原则, 也是中医学的基本特点之一 即中医在诊治高血脂患者时, 强调从整体出发, 对于具体情况作具体分析, 并作出相应的处理 [1] 高脂血症的中医辨证方案很多, 如周氏将高血脂症分为两型 : 痰瘀阻滞型应用降脂一号方 ( 制半夏, 瓜蒌皮, 生山楂, 丹参, 生麦芽 ); 肝肾不足型应用降脂二号方 ( 制首乌, [2] 枸杞子, 桑寄生, 泽泻, 决明子 ) 陈氏将高血脂症辨证的分为四型 : 阴虚阳亢型应用天麻钩藤饮加减 ( 天麻, 钩藤, 决明子, 菊花, 牛膝, 栀子, 枸杞子, 制首乌, 生地 ); 气血瘀滞型应用血府逐瘀汤加减 ( 桃仁, 赤芍, 当归, 红花, 丹参, 蒲黄, 山楂, 枳翘, 郁金 ); 痰浊蒙闭型应用温胆汤加减 ( 陈皮, 法半夏, 茯苓, 枳实, 竹茹, 瓜蒌, 胆星, 海 2

13 南京中医药大学硕士学位论文 藻, 僵蚕 ); 脾虚湿盛型应用胃苓汤加减 ( 苍术, 厚朴, 茯苓, 泽泻, 薏苡仁, 茵陈, 白 [3] 豆蔻, 藿香, 石菖蒲 ) 乔振纲将高脂血症分为五种类型进行治疗 :1 健脾利湿 化痰降脂法, 用化痰降脂饮 ( 泽泻 白术 半夏 猪苓 毛橘红 山药 生首乌 生山楂 薏苡仁 车前草 );2 补肾降脂法, 用补肾降脂饮 ( 桂枝 茯苓 猪苓 泽泻 熟地 丹皮 山药 山茱萸 蒸首乌 枸杞子 山楂 墨旱莲 );3 疏肝平肝 育阴降脂法, 方用逍遥降脂饮 ( 柴胡 当归 白芍 茯苓 丹皮 泽泻 白术 薄荷 山楂 川佛手 甘草 ); 4 疏通脉道 活瘀降脂法, 方用活瘀降脂饮 ( 丹参 丹皮 赤芍 川芎 田三七 水蛭 猪苓 泽泻 生山楂 );5 通腑导下 泻浊降脂法, 用泻浊降脂汤 ( 生首乌 生大黄 生 [4] 山楂 泽泻 枳实 川厚朴 油当归 玄参 生地 麦冬 ) 黄永艳高脂血症分为 :1 痰浊内阻证, 治以化痰降浊, 方用温胆汤加减 ( 泽泻 丹参 决明子 何首乌 郁金 山楂 半夏 竹茹 枳实 陈皮 茯苓 );2 脾虚湿盛证, 治以益气健脾 祛湿化浊, 方用参苓白术散加减 ( 泽泻 丹参 决明子 何首乌 郁金 山楂 党参 白术 茯苓 山药 薏苡仁 砂仁 桔梗 );3 肝肾阴虚证, 治以滋补肝肾 养血益阴, 方用一贯煎加减 ( 泽泻 丹参 决明子 何首乌 郁金 山楂 生地 沙参 麦冬 当归 枸杞 川楝子 ) 1.3 中药治疗高脂血症 专方及中成药治疗 [5] 胡郁坤等采用保和丸加减治疗高脂血症患者 39 例 药物组成 : 炒山楂 制半夏 炒麦芽 陈皮 莱菔子 连翘 神曲 随证加减, 每日 1 剂, 分早 中 晚三次, 水煎服, [6] 总有效率为 93.3% 为主, 疗效较为满意 吴致安临床中应用六味调脂方 ( 生山楂 草决明 红花 红景天 葛根 丹参 ) 治疗高脂血症取得了较好的疗效 其认为痰浊混入血中, 由痰浊而致血瘀, 痰瘀互结, 脉络壅塞不畅而致病 心脉痹阻则为胸痹心痛, 脑络痹阻则为中风 肢体不遂 在临床诊治高脂血症中正确应用痰瘀同治法, 可以明显地提高疗效 孙 [7] 元莹等将 75 例患者分为治疗组 45 例和对照组 30 例, 分别服用决明饮子 ( 决明子 钩藤 菊花 生地黄等 ) 和脂必妥片, 疗程为 1 个月 结果两组总有效率分别为 95.56% 和 76.67%, [8] 治疗组效果显著优于对照组 (P<0.05) 李卿慧用松龄血脉康 ( 葛根 珍珠粉等 ) 对经饮食疗法未达正常水平的高脂血症患者进行治疗, 结果表明, 长期服用 2 个月后能有效降低 [9] 血清 TC TG LDL-c 及升高 HDL-c, 且未出现不良反应 陈耀卿等认为 : 肾虚的病理产物是痰湿和瘀血, 无论是痰是瘀, 在血脉都当从瘀论治, 自拟益肾活血汤 ( 何首乌 女贞子 熟地 枸杞 川芎 没药 地龙等 11 味药 ), 连服四周, 治疗 62 例, 其中 25 例 TC 增高患者, 显效 12 例, 有效 9 例, 总有效率 84%,50 例 TG 增高的患者, 显效 29 例, 有 [10] 效 15 例, 总有效率 88% 许兰英等通过临床实践总结, 用化痰降浊汤 ( 半夏 10g 陈皮 10g 竹茹 8g 石葛蒲 10g 丹参 15g 白术 10g 积实 10g 鸡内金 8g 川芎 12g 生山楂 5g),10 天为 1 个疗程, 治疗高脂血症, 治疗组用药后血胆固醇 甘油三脂水平均下降, 有非常显著性差异 (P 均 <0.01), 治疗组降脂作用明显优对照组 单味药治疗 3

14 第一部分理论研究 [11] [12] 邓氏用银杏叶治疗高脂血症, 发现其对 TC 和 TG 均有降低作用 曾氏用莱菔子治 [13] 疗老年性高脂血症 38 例, 结果 TC 和 TG 值平均下降 38% 和 50% 王氏用枸杞子治疗老年性高脂血症 128 例, 中医辨证属肾阴虚 肝阳上亢型,3 个月后血中 TC TG LDL-c 值明 [14] 显下降 (P<0.01) 黄氏用松花粉 ( 每片 5mg, 每次 6 片, 每天 2 次 ), 连服 4 个月, 治疗 [15] 高脂血症 32 例, 结果显效 8 例, 有效 20 例, 无效 4 例, 总有效率为 87.5% 王氏洲等对 27 例高脂血症患者, 用生蒲黄 30g 研末, 每日分 3 次, 温开水冲服, 连用 2 个月为 1 疗程, 结果显示 : 显效 22 例, 有效 4 例, 无效 1 例 总有效率 95.8.% 针灸治疗针刺对脂质及脂蛋白的代谢具有双向调节作用, 其作用机理可能是通过输穴的协同作用而达到通其经脉, 调其气血, 使阴阳归于相对平衡, 脏腑功能趋于调和, 使脂质代谢恢复平衡 目前针灸降脂的方法有多种, 多以活血化瘀 疏肝利胆 温补肾阳 通腑顺气等法, 但一定要抓住脾胃之关键, 立足于脾胃二经, 达到补脾 健脾 温脾 运脾等目的 足阳明经为多气多血之经, 其穴主 血 所生之病 足三里为胃之下合穴, 有补益脾胃 升发脾阳 消滞助运等功能 ; 丰隆为足阳明经络穴, 功能化痰降浊 运脾通腑, 可宣通脾胃二经之气机, 其运化痰浊的作用最显著 三阴交 阴陵泉均为脾经要穴, 分别为足三阴经的交会穴及脾经合穴, 有调理脾胃 化湿利水的功能 脾俞均有强化脾胃 健脾助运的作用 另外对有兼症者, 如兼气瘀血阻者, 可加内关 膻中 ; 肝胆不利者, 加太冲 阳陵泉 ; 肾阳虚衰者, 加灸命门 关元等 也有学者认为针灸可以通过增强交感神经功能, 提高血中的肾上腺素 去甲肾上腺素水平, 而激活细胞膜上腺苷酸环化酶, 使细胞 camp 增加, 从而加强脂肪分解的效应, 消耗过多的脂肪, 而达到降脂作用 总之, 针灸降脂, 疗效稳定, 作用维持时间较长, 价格低廉, 尤其是没有毒副作用的优点为药物所不及 二 西医对高脂血症的认识 2.1 西医发病机制血脂是血浆中的中性脂肪 ( 甘油三脂和胆固醇 ) 和类脂 ( 磷脂 糖脂 固醇 类固醇 ) 总称, 广泛的存在于人体中, 它们是生命细胞基础代谢的必需物质 组成包括 : 甘油三脂 (TG) 磷脂 (PL) 胆固醇(TC) 及游离脂肪酸 (FFA) 等 血脂是脂溶性的, 在血液中必须与蛋白质结合成水溶性物质才能存在和运转, 其中除 FFA 与血浆白蛋白结合外, 其余皆与球蛋白结合成为脂蛋白 各种脂蛋白因所含脂类及蛋白质量不同, 其密度 颗粒大小 表面电荷 电泳行为及免疫性均有不同 血脂高于正常即为高脂血症, 由于血脂在血中以脂蛋白形式运输, 实际上高脂血症也可以认为是高脂蛋白血症 高脂血症的主要危害是动脉粥样硬化, 进而引起许多相关疾病, 如冠心病 (CHD) 和缺血性脑卒中等 严重的乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎 肾动脉硬化, 可使肾脏发生纤维增生, 若肾血管阻塞则相应区域梗死, 梗死灶机化后导致肾小球硬化 ; 脑动脉硬化增加脑卒中的发病率 [16] 此外, 血脂异常也是促 4

15 南京中医药大学硕士学位论文 进高血压 糖耐量异常 糖尿病发病的一个重要危险因素 血脂异常还可导致脂肪肝 肝硬化 胆石症 眼底出血 失明 周围血管疾病 高尿酸血症, 原发性和家族性高脂血症患者还可以出现各种皮肤黄色瘤等 [17] 在正常饮食情况下,2 周内如 2 次测血清总胆固醇 (TC) 6.22mmol/L(240mg/dl) 或甘油三酯 (TG) 2.26mmol/L(200mg/dl), 即可诊断 ; 或原有高脂血症病史, 此次血脂达上述标准 2.2 降脂的重要性积极有效的降脂可明显降低冠心病 (CHD) 的危险, 临床试验表明冠心病高危人群不但要早期服用降脂药物, 更需要强化降脂, 强化降脂不但可以较大幅度降低 LDL-c 水平, 明显减少心脑血管事件发生, 还可能缩小甚至逆转冠状动脉的斑块形成 [18] 2005 年相继发表的 3 项大规模的临床试验 (TNT IDEAL 和 FIFLD 试验 [19-21] ) 结果, 以及 1 项荟萃分析 (CTTC 荟萃分析 [22] ) 结果, 高度一致的证据证明 : 在高危患者强化他汀降脂能进一步减少复合的主要终点事件, 降低 LDL-c 水平发挥主要作用, 为高危患者强化降脂提供了充分的支持, 即 LDL-c 更低一些, 获益更大 通过 4S CARE 等大规模临床试验证实 : 他汀类降脂药能使 TC LDL-c 和 TG 都有降低,HDL-c 有升高, 其中特别是 LDL-c 有大幅的降低, 冠心病死亡率和致残率明显降低, 总体死亡率显著降低, 非心血管病死亡率 ( 如癌症 自杀等 ) 并未增加 [23] 他汀类药物不但能有效降血脂, 而且还可以抗炎 抗增殖及免疫抑制作用 抗肿瘤作用 降低糖尿病风险和增强骨密度及抗老年痴呆等 [24] 现在临床上对于高危人群的强化降脂多以增加他汀类药物剂量为主要手段, 虽然在标准剂量他汀类药物降脂的基础上加倍剂量可增加 6%-8% 的降脂幅度, 最大剂量则可使降脂幅度增加到 50% 但通过 PROVE-IT 试验 AtoZ 试验 TNT 研究均证实, 大剂量他汀类药达到强效降脂的同时其毒副作用也会相应加大, 主要表现为血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 肌酸激酶(CK) 明显升高 这些研究在肯定了应用他汀类降脂治疗的临床益处同时, 也反映出了它的弊端 研究表明他汀类药物治疗血脂异常时, 约有 1% 的患者转氨酶 (ALT AST) 指标会超过正常上限 3 倍, 多发于用药最初 3 个月内, 停药后相关酶学指标即可恢复正常 [25] 他汀类药物还会引起轻度蛋白尿, 这能是他汀类药物抑制了肾脏近曲小管对蛋白质的重吸收所致 [26] 由于存在一定的副作用发生率, 使部分病人不能有效地完成强化降脂疗程 2.3 降脂药物 临床上常用的治疗高脂血症药物大致可分为 5 类 :(1) 他汀类 ;(2) 贝特类 ;(3) 胆固醇吸收抑制剂 ( 依折麦布 );(4) 树脂类 ;(5) 烟酸类 其他如 : 普罗布考 ω-3 脂肪酸 根据 2007 年 中国成人血脂异常防治指南 血脂异常危险分层方案 ( 见附录 1) 和血脂异常患者开始治疗值及目标值 ( 见附录 2) 根据患者的危险因素及临床血脂异常特点选择合适的降血脂药物, 特别是混合性高脂血症合并有其他的疾病时, 需要联合用药, 并要定期复查 一般情况服用药物 1-3 个月后要复查血脂及肝肾功能, 还要定期复查 CK 及尿酸水平 长期服药者 3-6 月复查一次, 及时调整药物及剂量, 防止不良反应及并发症 5

16 第一部分理论研究 其中他汀类是强效的降低 LDL-c 药物, 有洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀等 他汀类药物可降低 LDL-c 18-55% 升高 HDL-c 5-15% 降低 TG 7-30%, 临床主要用于降低 LDL-c, 可降低冠心病和脑卒中的发生, 对于冠心病患者合 [27-29] 理使用他汀类药物可以减少心血管事件死亡率 国外他汀类药物经济适用性研究主要针对需要不同降脂幅度, 具不同心血管危险度及预防 1 例冠心病的患者降脂治疗的成本比较 结果显示 : 在降低 LDL-c 幅度小于 40% 时, 洛伐他汀的费用最低, 当降低 LDL-c 幅度超过 40% 时, 阿托伐他汀的费用最低 2.4 联合降脂 不同调脂药物的联合应用可以带来不同的疗效, 比如他汀类药物联合依折麦布可以在降低 LDL-c 方面有叠加效应, 烟酸与贝特类药物联用在降低 TG 方面有叠加效应, 对一些混合性血脂异常病例 ( 如低 HDL-c, 高 TC 合并小而密 LDL-c 增高 ), 他汀类和烟酸或贝特类联用有互补效应 当然联合治疗也有一些不利因素, 包括可能增加某些副作用 ( 如横纹肌溶解等 ), 增加治疗费用, 而且尚缺乏远期疗效的观察 但也有报指出小剂量联合应用两种或两种以上药物, 药物间可能有互补作用, 并且联合用药比单用种大剂量药物副作用少 三 五味首乌方治疗高脂血症研究 3.1 五味首乌方组方 五味首乌方由制首乌 熟地黄 生山楂 怀牛膝 仙灵脾组成 3.2 单味药研究 制何首乌, 苦 甘 涩, 微温, 归肝肾经, 补肝肾 益精血为君药 ; 何首乌是中医经典延缓衰老延寿的药物, 现代研究表明何首乌具有显著的降血脂 抗动脉粥样硬化的作用, 何首乌所含的二苯烯化合物, 其所含的丰富的卵磷脂都具有降脂作用, 可阻止胆固醇在肝内沉积, 阻止类脂在血清滞留并渗透到动脉内膜从而减轻动脉硬化, 在体外能与胆固醇结合, 阻止胆固醇从肠道吸收, 实验表明何首乌可显著增高 HDL-c 另外何首乌还有抗血小板聚集 抗心肌缺血 改善血液流变学 抗氧化 调节免疫功能 促肾上腺皮质功能的作用 熟地黄, 甘 微温 归肝 肾经, 养血滋阴 补精益髓为臣药 ; 本经逢原 : 熟地黄, 假火力蒸晒, 转苦为甘, 为阴中之阳, 故能补肾中元气 脐下痈, 属肾脏精伤 ; 胫股酸, 系下元不足 ; 目如无所见, 乃水亏不能鉴物, 皆肾所主之病, 非熟地黄不除 熟地黄也有调节免疫功能 降压 降血糖的药理作用, 在本方以滋补肝肾达到降脂目的 生山楂, 酸 甘 微温 归脾 胃 肝经, 消食化积, 活血化瘀, 有助于消导饮食所至之肥甘厚腻为佐药 ; 山楂味酸而甘, 性微温, 入脾 胃二经, 并入血分 其功能主治为消食健胃 行气散瘀 元代医家朱丹溪在 本草衍义补遗 中记载山楂健胃 行结气, 治妇人产后儿枕痛, 恶露不尽 李时珍更指出: 山楂可 化饮食 消肉积 癥瘕, 治疗因食肉类脂肪过多引起的疾患 现代药理研究证明 : 本品含有山楂酸 酒石酸 苹果酸 维 6

17 南京中医药大学硕士学位论文 生素 C 等成分 食之皆能增加胃中酶类分泌, 促进消化功能 本品还含有一种解脂酶, 亦能帮助消化脂肪类食物 山楂能增加冠脉流量, 可提高心肌对强心甙作用敏感性, 并有抗心律失常, 抗心肌缺血降压 降血脂作用 ; 临床已广泛应用山楂制剂或复方山楂煎剂, 治疗高血压 高血脂症 动脉硬化症等 怀牛膝, 苦 酸 平, 归肝 肾经, 补肝肾 活血并能引药下行以入肝肾为使药 怀牛膝在本方意在滋补肝肾以达到降低血脂的目的 仙灵脾为肾之要药, 酸 平, 归肝 肾经, 可加强首乌滋补肝肾, 填精养血, 调脂抗衰之作用 肾为水脏, 内寓真阴真阳, 阴阳互根, 故阴虚每可导致阳虚 ; 中年以上之人, 肝肾阴虚每伴肾阳不足, 故取仙灵脾温助阳, 以冀阳中求阴, 阳生阴长 ; 研究表明仙灵脾具有扩张血管, 减少钙内流抑制血管平滑肌细胞增殖和诱导血管平滑肌细胞凋亡, 从而抑制由高脂血症导致的动脉粥样硬化病变作用 3.3 方解制首乌入肝肾, 有滋补肝肾 填精养血作用, 是为君药 ; 熟地黄苦干凉, 亦入肝肾, 能滋补肝肾, 为臣药 ; 仙灵脾为肾之要药, 可加强首乌滋补肝肾 填精养血之作用, 补肾温阳, 用少量以为佐药, 在补阴之中蕴含 阳中求阴 之义 ; 生山楂入脾胃肝经, 有消食散瘀作用, 有助于消导食源性脂质, 即可辅佐君臣补益肝肾, 调平血脂, 又有一定的活血通脉的作用, 故为佐药 ; 怀牛膝可补肝肾, 能引药诸药下行以补益肝肾, 助山楂活血, 有主于痰瘀的清除, 是为使药 五味首乌方具有滋补肝肾 消导脂浊和活血化瘀的功效, 是标本兼治的纯中药制剂 综上所述, 五味首乌方的组方立法, 不仅切中了高脂血症的病因病机, 而且其药物疗效也得到了现代药理学研究的充分支持和证明, 显示本方可从多个环节上改善脂肪代谢, 抑制胆固醇的吸收和合成, 抑制脂蛋白合成, 加速脂质的分解清除, 有抗脂质过氧化作用, 对动脉粥样硬化有防治作用 此外, 还有抗血小板聚集, 提高纤溶酶原激活物的活性, 抑制实验性血栓形成的作用 因此本方不仅对高脂血症具有良好的治疗作用, 而且对预防和治疗冠心病, 动脉粥样硬化的发生及发展也具有较好的临床疗效 7

18 第二部分临床研究 第二部分临床研究 一 资料与方法 1. 病例数量及来源 1.1 病例来源及分组病例均来源于江苏省中西医结合医院心血管内科自 2010 年 1 月至 2011 年 1 月间住院, 并符合高脂血症的诊断标准, 辨证属于肝肾阴虚证的患者, 共 60 例, 按就诊先后顺序随机分为两组, 治疗组 30 例, 对照组 30 例 1 初筛合格的患者 60 例, 再按照随机方案选择患者 2 自 2010 年 1 月至 2011 年 1 月, 按就诊先后顺序在江苏省中西医结合医院心血管内科住院患者中, 收集符合纳入标准的病例 60 例, 采用简单随机组信封法 依次编好 1-60 的顺序, 把通过随机数字表查得的随机数字按 1-60 排列, 然后按随机数字表原则, 令余数为 0 的随机数字相应序号的受试对象分配至治疗组, 余数为 1 者分入对照组, 分为两组, 治疗组为 30 例, 对照组为 30 例, 将每个数字和分组及治疗方法填入卡表装入信封, 按患者就诊的顺序分别对号拆查 统计结果按真实数字记录 1.2 病例资料 一般资料 1. 年龄分布 : 治疗组年龄在 岁之间, 平均年龄为 (59 士 20 岁 ); 对照组年龄在 岁之间, 平均年龄为 (61 士 18 岁 ),t 检验 P>0.05, 两组年龄及各年龄段分布无明显差异 ( 见表 1) 表 1 两组病例年龄及年龄段分布比较 年龄 ( 岁 ) 治疗组例数 %(n=30) 对照组例数 %(n=30) 注 : 两组年龄及各年龄段分布经 x 2 检验,P> 性别分布 : 两组性别分布无明显差异 治疗组 30 例, 男性 18 例, 女性 12 例 ; 对照组 30 例, 男性 16 例, 女性 14 例 ; 经 x 2 检验性别构成比无显著差异 (P>0.05) ( 见表 2) 表 2 两组病例性别分布比较 性别治疗组例数 %(n=30) 对照组例数 %(n=30) 8

19 南京中医药大学硕士学位论文 男 女 注 : 两组性别分布经 x 2 检验,P> 治疗前血脂异常情况 : 治疗前两组血脂异常分布无明显差异 ( 见表 3) 表 3 治疗前血脂异常情况比较 血脂异常类型治疗组例数 %(n=30) 对照组例数 %(n=30) 高胆固醇血症 高甘油三脂血症 低 HDL-c 血症 注 : 治疗前两组血脂异常清况分布经 x 2 检验,P> 诊断标准 2.1 中医诊断标准根据 中药新药临床指导原则 2002 版 对高脂血症中医临床辨证分型, 其中肝肾阴虚证临床表现如下 : 主症 : 腰酸腿软, 头晕耳鸣 兼症 : 体倦乏力 少寐多梦, 健忘, 遗精盗汗, 目涩口干, 颧红潮热, 五心烦热 脉象 : 舌质红少津或苔少, 脉细数或沉细而数 具备主证 2 项, 或主证 1 项, 次证 2 项, 同时参照上述舌脉象者, 即可诊断 2.2. 症状 体征分级量化标准 ( 见附录表 3) 轻度 : 临床证候积分 <10 分中度 : 临床证候积分 >10 分但 <20 分重度 : 临床证候积分 >20 分 2.3 西医诊断标准参照参照 中药新药临床指导原则 2002 版 和 2007 年 中国成人血脂异常防治指南 标 准进行评定 在正常饮食情况下,2 周内 ( 新病人 ) 如 2 次测血脂符合以下情况之一者, 即 可确诊 : (1) 胆固醇 (TC) 6.22mmol/L(240mg/dl) (2) 甘油三脂 (TG) 2.26mmol/L(200mg/dl) (3) 低密度脂蛋白 (LDL-C) 4.14mmol/L(160mg/dl) 3. 病例选择 3.1 纳入标准符合中西医诊断标准和中医辨证者, 可纳入试验病例 9

20 第二部分临床研究 3.2 排除标准 : 年龄在 30 岁以下或 80 岁以上 半年内曾严重创伤或重大手术后患者 因肾病综合征 甲状腺功能减退 痛风 糖尿病 肝胆疾病等所致的继发性高脂血症 由药物 ( 吩噻秦类 β 受体阻滞剂 肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等 ) 引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇血症 正在使用激素 甲状腺素治疗药和其他影响血脂代谢药物的患者及近 2 周曾采用其他降脂措施的患者 合并肝 肾及造血系统等严重疾病 精神病患者 3.3 退出试验病例标准 严重不良事件或过敏反应, 根据医师判断该停止临床试验者 ; 病情恶化, 根据医师判断应停止临床试验者 ; 临床试验方案实施中发生了严重偏差, 如依从性太差等, 难以评价药物效应 ; 受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验, 向主管医生提出退出临床试验的要求者 4. 治疗方法 4.1 治疗组 : 五味首乌方 ( 制首乌 10g 熟地黄 12g 怀牛膝 10g 生山楂 10g 仙灵脾 10g), 每日一剂, 水煎, 分成 2 袋 (150ml/ 袋 ), 早晚各一袋 ( 质量由江苏省中西医结合医院中药房控制 ); 阿托伐他汀钙,10mg/ 次, 由江苏省中西医结合医院西药房提供 ), 厂家 ( 北京红慧制药有限公司 ), 规格 (10mg/ 片 ) 4.2 对照组 : 阿托伐他汀钙,10mg/ 次, 睡前 4.3 疗程 : 两组均 60 天为 1 个疗程,1 个疗程后进行疗效评估 4.4 观察指标 中医证候及评分 : 用记分法判定治疗前后症状及证候积分的变化, 中医证候在治疗前 治疗后第 周 2 月末各观察 1 次,60 天后判定疗效 血清脂质测定 : 包括 TC TG LDL-c HDL-c 的测定 4.5 安全性观察治疗前后常规检测血 尿 粪常规, 肝 肾功能, 心率, 血压, 治疗期间观察可能出现的不良反应, 包括症状 体征 实验室检查等方面的不良反应 如有发生, 应分析原因, 作出判断, 记录详细情况 处理经过及结果 5. 疗效评定标准 : 5.1 中医证侯疗效判定标准 : 参照 中药新药临床指导原则 2002 版 显效 : 临床症状 体征明显改善, 证候积分减少 70%; 有效 : 临床症状 体征均有好转, 证候积分减少 30%; 10

21 南京中医药大学硕士学位论文 无效 : 临床症状 体征无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少不足 30% 5.2 血脂检查疗效判定标准 : 参照 中药新药临床指导原则 2002 版 和 2007 年 中国成人血脂异常防治指南 标准 显效 : 或达以下任一项者 :TC 下降 20%,TG 下降 40%,HDL-c 升高 0.26mmol/L; 有效 : 或达以下任一项者 :TC 下降 10%-20%,TG 下降 20%-40%,HDL-c 升高 mmol/L; 无效 : 未达到有效标准值者 6. 安全性随访 3 个月, 评定心血管事件及其他不良反应, 如 : 猝死 心肌梗死 心源性休克 再发心肌缺血 脑卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA) 等 7. 统计学处理 1 所有数据采用 SPSS16.O 统计分析软件进行计算 计量资料以 X ± SD 表示, 采用 t 检验分析 ; 计数资料采用 x 2 检验 秩和检验, 统计检验均采用双侧检验,P 值小于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义 2 首先判断所观察指标是否符合正态分布, 并进行方差齐性检验, 如具有配对方差齐性, 则进行成对资料均数的 t 检验, 如不具有配对方差齐性, 则进行秩和检验 二 研究结果 1. 中医症候积分疗效 两组患者治疗前中医症候积分比较无显著差异 (P>0.05), 治疗后中医证候积分均明显降低 (P<0.05), 治疗组比对照组降低更明显 (P<0.05) ( 见表 4) 表 4. 两组治疗前后中医证候积分 (mmol/l;x±s) 组别例数治疗前积分治疗后积分 治疗组 ± ±1.11 对照组 ± ±1.54 注 : 两组治疗后证侯积分比较有显著差异 P< 中医临床疗效 治疗组治疗后的显效率 36.7%, 有效率 50.0%, 总有效率 86.7%, 对照组显效率 20.0%, 有效率 33.3%, 总有效率 53.3%, 治疗组优于对照组 (P<0.05) 提示五味首乌方结合阿托伐他汀治疗高脂血症中医疗效优于单用阿托伐他汀组 表 5. 两组治疗后中医症状改善 组别例数显效有效无效总有效率 治疗组 % 11

22 第二部分临床研究 对照组 % 注 : 两组治疗后组间比较有显著差异 P< 治疗前后血脂改变 两组治疗前 TC TG HDL-c LDL-c 经检验无显著差异 (P>0.05), 治疗后 TC TG LDL-c 均有显著降低 (P<0.05), 药后两组比较 TC TG LDL-c 无显著性差异 (P>0.05); 而 HDL-c 治疗后两组均明显升高, 治疗组较对照组用药后 HDL-c 升高更为显著 提示五味首乌方联合阿托伐他汀治疗高脂血症与单用阿托伐他汀治疗均能有效降低患者血清 TC TG 及 LDL-c 水平, 同时五味首乌方联合治疗组在升高 HDL-c 较但单用阿托伐他汀组更明显 ( 见表 6) 表 6. 两组治疗前后血脂改变 (mmol/l;x±s) 组别 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 治疗前治疗后治疗前治疗后 TC 5.32± ± ± ±0.72 TG 3.08± ± ± ±0.96 HDL-c 1.08± ± ± ±0.43 LDL-c 3.26± ± ± ±0.65 注 : 两组治疗后与治疗前比较有显著性差异 P<0.05; 两组间治疗后比较有显著性差异 P< 安全性方面 治疗组出现胃肠道反应 1 例 对照组出现胃肠道反应 2 例,ALT AST 异常升高 2 例 治疗组在在副作用发生例数上少于对照组, 因样本量较小, 经检验未见显著性差异 治疗期间, 治疗组与对照组均未发生猝死 心肌梗死 心源性休克 再发心肌缺血 脑卒中等心血管事件 说明五味首乌方加阿托伐他汀钙在安全性方面不低于甚至优于阿托伐他汀钙组, 更适合用于中国高危人群的强化降脂 12

23 南京中医药大学硕士学位论文 第三部分讨论 血脂异常是现代医学病名, 它可继发冠心病 心肌梗死及脑血栓等病变 治疗血脂异常可降低冠心病的发病率 死亡率, 减少心绞痛 心肌梗死等的发生率 大多数患者除了调节饮食外, 还必须应用降脂药物治疗, 特别是高危以上人群更需要强化降脂 中医对于血脂异常病因病机的认识为血脂犹如营血津液, 为人体谷所化生的精微物质, 一旦脏腑功能失调, 水津停而成饮, 凝聚成痰, 精化为浊, 痰浊水湿内聚, 就会出现血脂升高, 过量之血脂, 实为痰浊 其发病与肝脾 肾功能失调密切相关, 痰湿 痰热 痰瘀内生, 气滞瘀积阻塞脉道, 清阳不升, 浊阴不降, 是产生本病的关键病理基础 目前中医界多认为痰瘀痹阻, 脏腑功能不足是血脂异常形成的基本病机 五味首乌方由制首乌 熟地黄 生山楂 怀牛膝 仙灵脾组成, 其中何首乌是中医经典延缓衰老延寿的药物, 现代研究表明何首乌具有显著的降血脂 抗动脉粥样硬化的作用, 何首乌所含的二苯烯化合物及其所含的丰富的卵磷脂都具有降脂作用, 可阻止胆固醇在肝内沉积, 在体外能与胆固醇结合, 阻止胆固醇从肠道吸收, 实验表明何首乌可显著增高 HDL-c, 这与本实验的研究结果是相符的 熟地黄养血滋阴 补精益髓的作用, 现代药理研究表明 : 熟地黄有调节免疫功能 降压 降血糖的药理作用 ; 仙灵脾为肾之要药, 亦可加强首乌滋补肝肾 填精养血之作用, 用少量以为佐药, 在补阴之中蕴含 阳中求阴 之义, 近年来对仙灵脾的研究表明其具有降低 TC 的作用, 但对 TG 的影响不大, 并有抗心肌缺血的作用 抗血小板聚集 改善免疫功能的作用 生山楂有消食散瘀作用, 有助于消导食源性脂质, 即可调平血脂, 又有一定的活血通脉的作用, 现代药理研究表明 : 山楂对脂质代谢有改善作用, 可以降低 TC TG LDL-C, 升高 HDL-C, 并减少胆固醇在动脉壁及在器官内的沉积, 并有降压 扩张冠状动脉 抗心肌缺血的作用 怀牛膝可补肝肾, 能引药诸药下行以补益肝肾, 助山楂活血, 有主于痰瘀的清除, 现代药理研究表明 : 熟地黄有调节免疫功能 降压 降血糖的药理作用 五味首乌方具有滋补肝肾 消导脂浊 活血祛瘀功效, 为标本兼治的纯中药制剂, 适合于治疗高脂血症 阿托伐他汀钙是他汀类药物中临床运用较广的药物, 他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶的抑制剂, 可使肝细胞内合成胆固醇减少, 从而反馈性上调细胞表面低密度脂蛋白 (LDL-c) 受体的表达, 使细胞 LDL-c 受体数目增多及活性增强, 加速循环血液中 LDL-c 和极低密度脂蛋白 (VLDL) 残粒的清除 ; 还可抑制肝内 VLDL 的合成, 并在明显降低 TC 和 LDL-c 的同时降低甘油三酯 (TG) 及升高高密度脂蛋白 (HDL-c) 他汀类药物一般可降低 LDL-c 18~55%, 升高 HDL-c 5~15%, 降低 TG 7~30% 饮食控制胆固醇的摄入一般可降低 TC 约 20%, 但 LDL-c 下降不明显,HDL-c 无明显改变 运动有益于血脂的改善 本研究采用中成药五味首乌方加阿托伐他汀钙治疗血脂异常患者, 五味首乌方加阿托 13

24 第三部分讨论 伐他汀钙与单用阿托伐他汀钙均能有效降低 TC TG LDL-c, 两组在强化降脂达标情况上也无明显差异, 均能使大部分患者达到强化降脂目标 但在升高 HDL-c 方面, 五味首乌方加阿托伐他汀钙明显优于对照组, 这可能与五味首乌方中何首乌多靶点干预有关 在安全性方面, 治疗组出现胃肠道反应 1 例 ; 对照组出现胃肠道反应 2 例,ALT AST 异常升高 2 例 治疗组在在副作用发生例数上少于对照组, 因样本量较小, 经检验未见显著性差异 治疗期间, 治疗组与对照组均未发生猝死 心肌梗死 心源性休克 再发心肌缺血 脑卒中等心血管事件 说明五味首乌方加阿托伐他汀钙在安全性方面不低于甚至优于阿托伐他汀钙组, 更适合用于中国高危人群的强化降脂 结论 : 本研究表明五味首乌方联合阿托伐他汀与单用阿托伐他汀相比在升高 HDL-c 效果方面更加显著, 在改善中医证候效果明显, 能显著降低血脂异常患者中的 TC TG LDL-c 水平, 能明显改善血脂异常患者的症状 同时在安全性上不低于甚至优于单用阿托伐他汀治疗高脂血症 五味首乌方具有滋补肝肾, 消导脂浊活血祛瘀功效 通过对中医证候积分分析显示五味首乌方能明显改善中医证候 ( 总有效率 86.7%), 并能有效降低 TC TG LDL-C 及升高 HDL-C, 是一种安全有效的治疗高脂血症的药物, 值得临床应用 但由于样本量偏小, 仍需大样本进一步验证, 其作用机制亦有待于进一步深入研究 14

25 南京中医药大学硕士学位论文 参考文献 1. 周仲英等, 南京中医学院学报 1987 (3):8 2. 陈国华, 云南中医杂志 (3):20 3. 乔振纲. 高脂血证辨证治疗经验浅谈. 光明中医,1996;11(5):9 4. 黄永艳, 李春旺. 中医药治疗血脂异常实验研究进展 [J]. 中医药导报.2006,12(l):77 5. 胡郁坤, 李昆三. 保和丸加减治疗高脂血症 39 例临床观察 [J. 中国中医药杂志,2008:6(s):18 一 吴致安, 王晓峰, 痰瘀同治 治疗高脂血症的体会, 新疆中医药,2002,20(5):5~6 7. 孙元莹, 郭茂松, 赵新广等. 决明饮子治疗原发性高脂血症临床观察 [J]. 辽宁中医药大学学报,2007;9(3):7 一 李卿慧. 松龄降脂方长期降血脂的临床观察 [J]. 华西药学杂志,1999;14(6): 郑全英, 王柏龄, 叶根新 肝脂平冲剂降脂作用的临床观察 上海中医药杂志,1998, 13(5): 许兰英, 王幼. 化痰降浊汤治疗高脂血症 [J]. 现代中医结合杂志.2006:15(11):1465 一 邓杰, 罗攻, 银杏叶治疗高脂血症 [J]. 江苏中医, 1997;184: 曾救凡. 莱菔子治疗老年高脂血症 38 例疗效观察 [J1. 浙江中医杂志, 1995;30(11): 王德山, 肖玉芳, 许亚杰等. 枸杞子对老年性高脂血症降脂作用的临床研究 [J]. 辽宁中医杂志,1996;23(10): 黄远媛. 松花粉治疗高脂血症 32 例 [J. 安徽中医临床杂,1998;10(2): 王建民. 蒲黄治疗高脂血症 J]. 实用中医药杂志,1996;(3): 李晓春, 陈鹏, 朱永良等. 氧化型低密度脂蛋白自身抗体及其免疫复合物与冠心病的相关性 [N]. 浙江大学学报医学版,2002;31:321 一 赵水平. 血脂代谢基础及临床相关问题 [J]. 二临床荟萃,2006;14(989):218 一 韩雅君, 梁戎, 张园. 高危冠心病患者强化降脂治疗的必要性 [J]. 内蒙古医学杂志 (5):637 一 LaRosa J,Grundy,Wates D,et al..for the Treating to New Target(TNT)Investigator.s.Intensive lipid loweing with atorvastatin in patjents with stable coronary disease.n Engl J Med,2005, 352(140): PedersenT Faergeman O,Kastelein J,et al.high-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatinfor secondary prevention after myocardial infarction.the IDEAL study:arandomized controlled trial.jama,2005,294(19): The FIFLD study investigators.effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2diabetes mellitus(the FIFLD study):randomized contorolle,d trial.lancet,2005,366(9500): Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-loweing treatment:prospective meta-analysis of data from participants in 14 trials of statins.laneet,2005,366(9493): 胡大一中国胆固醇教育全国培训教材. 同济大学出版社.2005:1 一 董砚奉, 张秀英. 他汀类药物非降脂作用临床研究进展 [J]. 中国社区医师医学专业半月刊.2008,10(182):7 25..Farmer J A,Torre A G,Comparative toler-ability the HMG 一 CoA reductase inhibitors Drug Safety,2000,23(3):197 15

26 参考文献 26.Grundy S M.The issue of statin safety-where do we stand [J].Circulation, 2005, 111:30167.Farmer J A,Torre A G,Comparative toler-ability the HMG 一 CoA reductase inhibitors Drug Safety,2000,23(3): Andrews TC, Ballantyne CM, Hsia JA, Kramer JH. Achieving and maintaining National Cholesterol Education Program low-density lipoprotein cholesterol goals with five statins. American Journal of Medicine. 2001,111(3): Pickin DM, McCabe CJ, Ramsay LE, et al. Cost effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitor (statin) treatment related to the risk of coronary heart disease and cost of drug treatment. Heart.1999; 82: Hay JW, Yu WM, Ashraf T. Pharmacoeconomics of lipid-lowering agents for primary and secondary prevention of coronary artery disease. Pharmacoeconimics. 1999;15:

27 南京中医药大学硕士学位论文 附录 附表 年 中国成人血脂异常防治指南 血脂异常危险分层方案 危危险因素 无高血压且其他危险因素数 <3 项 TC mmol/L 或 LDL-C mmol/L 低危 TGC 6.22mmol/L 或 LDL-CC 4.14mmol/L 低危 高血压或者其他 低危 中危 危险因素 3 项 高血压或者其他 中危 高危 危险因素 1 项 冠心病及危症 高危 高危 注 : 其他危险因素包括 : 年龄 吸烟 低 HDL-C 肥胖和早发缺血性心血管病家族史 '' 17

28 附录 附表 2. 血脂异常患者开始调脂治疗的 TC 和 LDL-C 值及其目标值 mom/l 危险等级 TC 开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危 :10 年危险性 <5% TC 6.22 LDL-C 4.14 TC 6.99 LDL-C 4.92 TC<6.22 LDL-C<4.14 中危 :10 年危险性 5%-10% TC 5.18 LDL-C 3.37 TC 6.22 LDL-C 4.14 TC<5.18 LDL-C<3.37 高危 : 冠心病或冠心病等危症 10 年危险性 10%-15% TC 4.14 LDL-C 2.59 TC 4.14 LDL-C 2.59 TC<4.14 LDL-C<2.59 极高危 : 急性冠状动脉综合征, 或缺血性心血管病合并糖尿病 TC 3.11 LDL-C 2.07 TC 4.14 LDL-C 2.07 TC<3.11 LDL-C<

29 南京中医药大学硕士学位论文 附表 3. 肝肾阴虚证中医证候计分表 主症 0 分 2 分 4 分 6 分评分 眩晕无头晕眼花, 时作时止视物旋转, 不能行走眩晕欲仆, 不能站立 五心烦热无晚间手足心微热心烦手足心灼热烦热不欲衣被 次症 0 分 1 分 2 分 3 分评分 耳鸣无耳鸣轻微耳鸣重听, 时作时止 耳鸣不止, 听力减退 腰酸无晨起腰酸, 捶打可止持续腰酸, 劳则加重腰酸如折, 休息不止 膝软 无微沉膝软无力膝软不任重物膝软不欲行走 口干无口微干口干少津口干时饮水 睡眠易醒, 或睡而不每日睡眠小于 6 小时, 每日睡眠小于 6 小时, 难失眠实 晨醒过早, 不影难以坚持正常工作以坚持正常工作响工作转瞬即见遗忘不能回忆健忘偶见忘事, 尚可忆起时见忘事, 不易想起 舌脉 0 分 1 分不计分评分 舌象正常舌质红少津或苔少其他异常 : 脉象正常脉细数或沉细而数其他异常 : 证候总积分 中医病情分级 ( ) 轻度 ( ) 中度 ( ) 重度 19

30 附录 缩略词英汉对照 英文缩写 英文全称 中文名词 AS atherosclerosis 动脉粥样硬化 CHD coronary heart disease 冠心病 HDL-c High density lipoprotein cholesterol 高密度脂蛋白胆固醇 HPL hyperlipidemia 高脂血症 LDL-c low density lipoprotein 低密度脂蛋白胆固醇 TG triglyceride 甘油三酯 TC total cholesterol 总胆固醇 VLDL very low density lipoprotein 极低密度脂蛋白 ACS acute coronary syndrome 急性冠脉综合症 AI atherosclerosis index 动脉粥样硬化指数 AMI acute myocardial infarction 急性心肌梗死 CM Chylomicrons 乳糜微粒 FC free cholesterol 游离胆固醇 LPL lipoprotein lipase 脂蛋白脂酶 20

31 攻读硕士学位期间取得的学术成果 攻读硕士学位期间取得的学术成果 [1] 雷小军, 沈建平. 中医药治疗高脂血症研究进展 [J].<< 健康必读 >>.2011,6 月 21

32 致谢 致谢 衷心感谢导师沈建平主任医师, 二年来对我多方面的教育倾注了大量心血, 对本论文的完成给予了悉心指导和大力支持, 他高尚的医德医风 严谨的治学态度 坚持不懈的敬业精神是我心中的榜样, 将激励我在以后的道路上不断追求上进! 衷心感谢心内科全体老师和护理人员对我的帮助和关心 衷心感谢教务处 科研处老师的关怀帮助 同时衷心感谢各位同学及师兄师姐 师弟给予关心和帮助 最后对曾给予我关心 帮助 支持的专家 老师 朋友一并致以真诚的谢意 衷心感谢审阅论文和在百忙之中抽出时间在临现场参加答辩指导的各位专家教授 谢谢! 22