中国循证医学杂志 2011, 11(2): 168~173 心律失常因此, 应用循证医学系统评价方法, 全面客观地收集回顾近年发表的有关中药抗心律失常的文献资料, 并与临床常用的抗心律失常西药比较, 有利于正确认识中药抗心律失常的临床价值鉴于目前尚无参松养心胶囊与普罗帕酮美西律及胺碘酮比较的

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巫冯
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1 Review Articles Chin J Evid-based Med 2011, 11(2): 参松养心胶囊抗心律失常的疗效和安全性系统评价胡昊唐海沁 * 李洁华杨琳琳唐文娟周忠冉安徽医科大学第一附属医院老年心血管科 ( 合肥 ) 摘要目的系统评价参松养心胶囊抗心律失常的有效性和安全性方法计算机检索 CBM CNKI VIP 万方 PubMed Cochrane 图书馆临床对照试验资料库等数据库, 同时筛查纳入文献的参考文献, 按纳入与排除标准纳入参松养心胶囊防治心律失常的随机对照试验 (RCTs) 由两名评价员独立评价文献质量提取资料并交叉核对, 而后采用 RevMan 5.0 软件进行 Meta 分析结果共纳入 13 个研究, 包括例患者, 其研究质量均为 C 级 Meta 分析结果显示 : 与对照组比较,1 在疗效方面, 参松养心胶囊优于美西律 [OR=2.96,95%CI(1.79,4.87)] 心律平 [OR=2.41,95%CI(1.60,3.62)], 但与胺碘酮无显著差异 [OR=1.25,95%CI(0.88,1.71)] 2 在安全性方面, 致心律失常发生率参松养心胶囊明显低于心律平 [OR=0.06,95%CI(0.01,0.35)] 和胺碘酮 [OR=0.05,95%CI(0.02, 0.17)], 胃肠道不良反应发生率参松养心胶囊与对照组相比差异无统计学意义结论现有证据表明, 参松养心胶囊抗心律失常疗效与目前常用的西药相当, 而致心律失常率发生较低, 胃肠道不良反应发生率与西药无明显差异受纳入文献质量限制, 其疗效评价需更多高质量的随机双盲对照试验加以证实关键词参松养心胶囊 ; 心律平 ; 美西律 ; 胺碘酮 ; 抗心律失常 ;Meta 分析 ; 系统评价 Efficacy and Safety of Shen Song Yang Xin Capsule for Cardiac Arrhythmia: A Systematic Review HU Hao, TANG Hai-qin *, LI Jie-hua, YANG Lin-lin, TANG Wen-juan, ZHOU Zhong-ran Department of Geriatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei , China Abstract Objective To evaluate the efficacy and safety of Shen Song Yang Xin Capsule for cardiac arrhythmia. Methods Randomized controlled trials (RCTs) were searched from the following electronic databases: WanFang, CNKI, CBM, VIP, PubMed, and The Cochrane Library. Quality assessment and data extraction were conducted by two reviewers independently. Disagreement was resolved through discussion. All data were analyzed by using RevMan 5.0 software. Results Thirteen studies involving 1896 participants were included. The results of meta-analyses showed that compared with the control group, a) efficacy: Shen Song Yang Xin Capsule was superior to mexiletine (OR=2.96, 95%CI 1.79 to 4.87), and propafenone (OR=2.41, 95%CI 1.60 to 3.62), but was not superior to miodarone (OR=1.25, 95%CI 0.88 to 1.71); b) safety: Shen Song Yang Xin Capsule was superior to propafenone and miodarone in reducing the incidence of cardiac arrhythmia (OR=0.06, 95%CI 0.01 to 0.35; OR=0.05, 95%CI 0.02 to 0.17), but no significant difference was found between the two groups in incidence of gastrointestinal adverse reactions. Conclusion Based on the current studies, Shen Song Yang Xin Capsule is not inferior to the commonly-used anti-arrhythmic medicine at present. It has lower incidence of cardiac arrhythmia, and has no significant difference in the incidence of gastrointestinal adverse reactions compared with western drugs. For the quality restrictions of the included studies, more double blind RCTs with high quality are required to further assess the effects. Key words Shen Song Yang Xin Capsule; Propafenone; Mexiletine; Amiodarone; Anti-cardiac arrhythmia; Metaanalysis; Systematic review 作者简介 : 胡昊, 女 (1986 年 ~), 硕士, 以老年心血管病为主要研究方向 huhaohh@yeah.net * 通讯作者, tanghq898@sina.com.cn 168 中药抗心律失常在临床取得较好疗效, 特别是基础研究表明中药组方具有多重离子通道效应, 更加引起临床关注目前临床常用的抗心律失常西药, 如普罗帕酮胺碘酮美西律等疗效肯定, 但均对患者的肝肾功能和甲状腺功能有不同程度的影响, 且这些抗心律失常药物有可能导致其他类型的 2011 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

2 中国循证医学杂志 2011, 11(2): 168~173 心律失常因此, 应用循证医学系统评价方法, 全面客观地收集回顾近年发表的有关中药抗心律失常的文献资料, 并与临床常用的抗心律失常西药比较, 有利于正确认识中药抗心律失常的临床价值鉴于目前尚无参松养心胶囊与普罗帕酮美西律及胺碘酮比较的系统评价, 我们开展了本项研究, 旨在为参松养心胶囊的临床应用提供证据 1 资料与方法 1.1 纳入标准研究类型随机对照试验 (RCT) 或半随机对照试验, 无论是否用盲法, 语种限中英文研究对象按照内科学制定的心律失常分类诊断标准, 符合西医室早房早房颤诊断, 且经心电图动态心电图或心脏彩超检查确诊 ; 或符合中医心悸诊断, 辨证为气阴两虚心络瘀阻证患者年龄性别不限干预措施在常规治疗基础上, 治疗组给予参松养心胶囊 4 粒 tid, 对照组给予普罗帕酮 200 mg tid 或美西律 150 mg tid/ 100 mg tid, 胺碘酮 0.2 g tid(1 周后改为 0.2 bid 两周后改为 0.2 qd) 结局指标主要观察指标 : 心律失常病死率病死率, 全因病死率 ; 次要观察指标 : 用药前后主要临床症状心悸胸闷气短等症状缓解好转率, 致心律失常率及胃肠道不良反应发生率 1.2 排除标准 1 动物实验及非原始文献 ;2 治疗组干预措施除参松养心胶囊外还给予了对照组未使用的其他治疗方法 ; 对照组干预措施使用其他抗心律失常的中药 ;3 自身对照试验 ;4 患有短期可能死亡的疾病 ;5 文章的文献中重要数据前后不一致为保证分析结果的客观性, 若文章作者参与了研制生产和销售参松养心胶囊, 则此文不纳入 1.3 检索策略运用系统评价方法, 检索中国生物医学文献数据库 (CBM) 中国学术期刊全文数据库维普中文科技期刊数据库万方数据库 Cochrane 图书馆临床对照试验资料 MEDLINE EMbase 筛选中英文文献及其参考文献检索日期截至 2010 年 2 月英文检索式 : #1 shen song yang xin capusle #2 mexiletine OR propafenone OR amiodarone #3 cardiovascular disease OR cardiovascular events OR arrhythmia OR premature 2011 中国循证医学杂志编辑部论著二次研究 beats OR atrial premature contractions OR ventricular premature contractions #4 risk factors OR coronary heart disease OR hypertension OR myocardial disease OR random controlled trials OR random OR control OR trials #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4 中文检索式 : #1 参松养心胶囊 #2 美西律或普罗帕酮或胺碘酮 #3 心血管疾病或心血管事件或心律失常或早搏或室早或房早 #4 危险因素或冠心病或高血压病或心肌病或随机对照试验或随机或对照或试验 #5 #1 和 #2 和 #3 和 #4 1.4 文献质量评价与资料提取纳入文献的质量评价纳入研究的方法学质量评价采用 Cochrane 系统评价员手册对随机对照试验的质量评价标准进行, 包括随机方法分配隐藏盲法及退出 / 失访情况 4 条完全满足以上 4 条质量标准, 发生各种偏倚的可能性最小 (A 级 ); 有一项或一项以上标准未描述则为不清楚或部分满足, 发生偏倚的可能性为中度 (B 级 ); 有一项或一项以上标准不正确或未使用, 发生各种偏倚的可能性高 (C 级 ) 资料提取由两名评价员独立评价和提取资料, 应用事先设计的表格从原始文献中提取资料, 如遇分歧, 通过讨论解决资料提取包括 : 受试者临床特征 ( 性别平均年龄种族有无已发心血管疾病 ), 干预措施的特点 ( 治疗组试验组以及对照组的剂量给予时间疗程伴随治疗 ), 疗效评价指标及研究结果等 1.5 资料分析分析采用 RevMan 5.0 软件以 OR 及其 95%CI 为效应量首先分析各纳入研究的临床异质性, 然后采用卡方检验分析其统计学异质性 P>0.05 时可认为多个同类研究间具有同质性, 选用固定效应模型进行分析 ; 当 P<0.05, 且 I 2 >50% 时, 分析异质性产生的原因, 并可做以下处理 :1 亚组分析, 如按照不同设计方案, 研究质量高低, 发表年代等进行亚组分析 2 选用随机效应模型及混合效应模型, 控制混杂因素, 降低异质性程度 ; 若个体研究资料比较完整, 还可考虑 Meta 回归分析 3 若异质性过大, 则应放弃 Meta 分析, 只进行描述性分析 169

3 Review Articles 2 结果 2.1 纳入研究的一般情况初检出相关文献 117 篇, 其中万方数据库 41 篇,CNKI 44 篇,VIP 32 篇经阅读文题和摘要, 排除重复和无关文献后初步纳入 32 篇文献按纳入 [1-13] 与排除标准, 最终纳入 13 个研究, 共例患者, 以美西律心律平胺碘酮单一西药为阳性对照, 均为中文文献, 试验地点均在中国 [1,2,4-10,13] 纳入的 13 个研究中 : 有 10 个研究对干预前的年龄性别病程病因等因素进行了基 [3,11,12] 线一致性分析 ;3 个研究只是报道了所纳入试验的人群年龄性别及病因情况, 并未进行基线一致性分析 13 个研究均提及随机字样, 除一 [4] [2] 个研究提及具体的随机方法, 一个研究采用双盲外, 其余研究均未提及具体的随机方法是否 Chin J Evid-based Med 2011, 11(2): 采用盲法及分配隐藏有 2 个研究 [6,9] 报道了失访人数及其原因, 但未采用意向治疗分析 13 个研究的疗程均为 4 周, 质量等级均为 C 级纳入研究的基本情况及方法学质量评价具体结果详见表异质性分析对纳入研究各结局指标进行异质性检验, 结果显示均无统计学异质性, 故采用固定效应模型进行 Meta 分析 2.3 疗效分析有效性参松养心胶囊组与美西律组比较, 两组差异有统计学意义 [OR=2.96,95%CI(1.79, 4.87)], 参松养心胶囊组抗心律失常有效性优于美西律组参松养心胶囊组与心律平组比较, 两组差异有统计学意义 [OR=2.41,95%CI(1.60,3.62)], 参松养心胶囊组抗心律失常有效性优于心律平组表 1 纳入研究的基本情况纳入研究例数 ( 试验组 / 对照组 ) 基线情况试验组 (4 周 ) 干预措施及疗程对照组 (4 周 ) 结局指标随机方法分类隐藏方法方法学质量评价双盲退出与失访质量等级邹建刚 2007 [1] 164(108/56) 相似参松养心胶囊 4 粒 tid 向立权 200(100/100) 相似参松养心胶 2007 [2] 囊 4 粒 tid 李树青 164(112/52) 未知参松养心胶 2007 [3] 囊 4 粒 tid 黄绍湘 126(84/42) 相似参松养心胶 2007 [4] 囊 4 粒 tid 吴乐文 100(50/50) 相似参松养心胶 2007 [5] 囊 4 粒 tid 罗建军 213(110/103) 相似参松养心胶 2007 [6] 囊 4 粒 tid 严明 138(72/66) 相似参松养心胶 2007 [7] 囊 4 粒 tid 王利俊 106(56/50) 相似参松养心胶 2007 [8] 囊 4 粒 tid 杨剑 2008 [9] 128(68/60) 相似参松养心胶囊 4 粒 tid 蔺虹 110(57/53) 相似参松养心胶 2009 [10] 囊 4 粒 tid 陶莹 191(98/93) 未知参松养心胶 2009 [11] 囊 4 粒 tid 邹文淑 2009 [12] 120(60/60) 未知参松养心胶囊 4 粒 tid 孙俊华 136(76/60) 相似参松养心胶 2009 [13] 囊 4 粒 tid 美西律 150 mg tid 动态心电图室早变化临床症状变化不良反应美西律 150 mg tid 动态心电图室早变化临 N N Y N C 床症状变化不良反应心律平 150 mg tid 临床症状变化不良反应心律平 150 mg tid 心律平 100 mg tid 心律平 100 mg tid 心律平 150 mg tid 动态心电图室早频率心率震荡变化心电图心律失常变化临床症状变化不良反应动态心电图早搏变化不良反应动态心电图心律失常变化临床症状变化不良反应动态心电图早搏变化不良反应动态心电图室早变化临床症状变化不良反应动态心电图房颤变化不良反应动态心电图早搏变化临床症状变化不良反应动态心电图室早变化临床症状变化不良反应动态心电图室早变化临床症状变化不良反应随机 N N N C 数字 N N N 7 例 C N N N 6 例 C N: 未描述 ;Y: 描述 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

4 中国循证医学杂志 2011, 11(2): 168~173 论著二次研究图 1 参松养心胶囊与西药对照组抗心律失常效果比较的 Meta 分析图 2 参松养心胶囊与西药对照组致心律失常比较的 Meta 分析 2011 中国循证医学杂志编辑部 171

5 Review Articles Chin J Evid-based Med 2011, 11(2): 图 3 参松养心胶囊与西药对照组胃肠道不良反应比较的 Meta 分析图 4 参松养心胶囊与西药对照组有效性比较的漏斗图分析参松养心胶囊组与胺碘酮组比较, 两组差异无统计学意义 [OR=1.25,95%CI(0.88,1.71)], 参松养心胶囊组与胺碘酮组疗效相当 ( 图 1) 安全性致心律失常发生率参松养心胶囊组与心律平组比较, 两组差异有统计学意义 [OR=0.06, 95%CI(0.01,0.35)], 参松养心胶囊组致心律失常发生率低于心律平组参松养心胶囊组与胺碘酮组比较, 虽参松养心胶囊组致心律失常发生率低于胺碘酮组, 但两组差异无统计学意义 [OR=0.05,95%CI(0.02,0.17)]( 图 2) 胃肠道不良反应发生率参松养心胶囊组与美西律组比较, 虽参松养心胶囊组胃肠道不良反应发生率低于美西律组, 但两组差异无统计学意义 [OR=0.82,95%CI(0.34,1.95)] 参松养心胶囊组与心律平组比较, 虽参松养心胶囊组胃肠道不良反应发生率低于心律平组, 但两组差异无统计学意义 [OR=0.69,95%CI(0.35,1.36)] 参松养心胶囊组与胺碘酮组比较, 参松养心胶囊组胃肠道不良反应发生率稍低于胺碘酮组, 但两组差异无统计学意义 [OR=0.97,95%CI(0.57,1.64)] ( 图 3) Editorial Board of Chin J Evid-based Med

6 中国循证医学杂志 2011, 11(2): 168~ 发表偏倚以图 4 中间竖直的虚线为中心, 纳入的研究分布较好, 小样本研究结果大致分布在总体效应或大样本研究周围, 呈倒漏斗形, 说明纳入试验的偏倚较小 3 讨论 3.1 参松养心胶囊的有效作用机制心脏正常电活动基础由组成心脏的每一个细胞动作电位活动的整体来协调, 而每一个细胞的动作电位又取决于细胞的各种跨膜电流我国自主研发的参松养心胶囊成份主要为人参麦冬山茱萸丹参炒酸枣仁桑寄生赤芍土鳖虫甘松黄连南五味子龙骨, 其抗心律失常的作用机制主要是对多种离子通道的阻滞作用 :1 参松养心胶囊干粉提取液阻滞 Ⅰ K1 Ⅰ to Ⅰ K, 显示类似胺碘酮的多离子通道阻滞作用该药可能通过延长 APD, 降低异位心肌的兴奋性, 抑制触发机制而发挥抗心律失常作用 [14] 2 参松养心胶囊干粉溶液对 Ⅰ Na 峰值电流有抑制作用, 同时对 Ⅰ Ca,L 具有一定程度的浓度依赖性阻滞作用参松养心胶囊可使两种电流的电流密度电压曲线均上移, 但不改变峰值激活和反转电位, 提示参松养心胶囊在不同膜电位水平对 Ⅰ Na Ⅰ Ca,L 均具有阻滞作用并且参松养心胶囊能改善心肌缺血和保护缺血心肌, 并能对抗哇巴因引起的触发性心律失常, 这些均可能与参松养心胶囊 [15] 阻滞 Ⅰ Ca,L 有关 3.2 参松养心胶囊与西药的疗效比较本系统评价结果表明 : 参松养心胶囊在抗心律失常作用方面优于心律平美西律, 与胺碘酮疗效无显著性差异 ; 与常规西药相比, 致心律失常发生率较低, 胃肠道不良反应发生率与对照组无明显差异表明心律失常患者采用参松养心胶囊治疗室早房早房颤可取得较好疗效 3.3 本研究的局限性现今诊疗指南均针对西药提出规范, 对中成药尚缺少公认标准的指标本次系统评价仅纳入 13 个研究共例患者该 13 个 RCT 中绝大多数未描述随机方法分配隐藏方法是否应用双盲论著二次研究有无退出与失访, 或描述不全, 因而报告质量等级为 C 级, 提示可能存在选择性偏倚和实施偏倚各纳入研究疗程均为 4 周, 采用的结局指标大部分是次要结局指标, 且并未进行后续随访, 因此远期效果如何, 不得而知综上述所述, 本系统评价结果显示, 参松养心胶囊抗心律失常的疗效与西药相当, 而安全性则优于现有西药但本系统评价受纳入文献质量及样本量的限制, 故参松养心胶囊的临床疗效需要进一步开展严格设计的随机对照试验, 特别是大样本多中心的临床随机对照试验来验证参考文献 1 邹建刚, 曹克将, 李东野, 等. 参松养心胶囊治疗室性早搏的多中心随机对照研究. 疑难病杂志, 2007, 6(3): 向立权, 杨义航. 参松养心胶囊改善冠心病室性早搏的临床观察. 络病学基础与临床研究, 2007, (3): 李树青, 张凤香. 参松养心胶囊抗心律失常作用的临床研究. 络病学基础与临床研究, 2007, (3): 黄绍湘, 解蓓, 杨小英. 参松养心胶囊对病人室性早搏及窦性心率震荡现象的影响. 心血管康复医学杂志, 2007, 16(5): 罗建军. 参松养心胶囊治疗期前收缩的临床研究. 中外健康文摘 ( 医药月刊 ), 2007, 4(8): 吴乐文, 吕健, 杨帆, 等. 参松养心胶囊治疗冠心病心律失常的临床观察. 2007, 29(8): 王利俊, 韩清华. 参松养心胶囊治疗心律失常疗效观察. 2007, 7(9): 严明, 陈兰. 参松养心胶囊治疗心律失常 72 例疗效观察. 2007, 31(9): 杨剑, 应淑琴. 参松养心胶囊治疗室性期前收缩疗效观察. 现代中西医结合杂志, 2008, 17(31): 孙俊华, 袁义强, 刘怀霖, 等. 参松养心胶囊治疗室性早搏的疗效观察. 中国实用医药, 2009, 4(16): 陶莹, 张微, 杨艳波. 参松养心胶囊治疗急性冠脉综合征合并室性心律失常. 航空航天医药, 2009, 20(10): 邹文淑. 参松养心胶囊治疗老年冠心病室性早搏 120 例临床研究. 疑难病杂志, 2009, 8(3): 蔺虹. 参松养心胶囊治疗心房纤颤 57 例临床观察. 云南中医中药杂志, 2009, 30(6): 李宁, 吴相锋, 马克娟, 等. 参松养心胶囊对心室肌细胞钾通道的影响疑难病杂志, 2007, 6(3): 李宁, 霍有平, 马克娟, 等. 通络药物对心肌细胞钠钙通道的影响. 络病学基础与临床研究 (3): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 杜亮 2011 中国循证医学杂志编辑部 173

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的