12 刘 大 勇, 王 文 豪, 时 文 中 : 阿 奇 霉 素 合 成 研 究 的 进 展 H H H H H 贝 克 曼 重 排 H H H H + H CH 3 H CH 3 H CH 3 Ⅰ Ⅱ Ⅲ H 1. 还 原 2.H 2 /H + H H H H CH 3 H H 甲 基 化 H H
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- 酒早 农
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1 第 24 卷 第 2 期 2009 年 4 月 Vol. 24 o. 2 Apr 天 中 学 刊 Journal of Tianzhong 阿奇霉素合成研究的进展 刘大勇 王文豪 时文中* 黄淮学院 河南 驻马店 摘 要 阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种新大环内酯类广谱抗生素 其抗菌谱广 抗菌活性高 药 代动力学性能好 有着极其重要的应用和发展前景 已被列入未来 10 年的畅销药物之一 综述了国内外阿奇霉 素的合成路线与工艺流程 国内外阿奇霉素合成工艺研究现状 讨论分析了各合成步骤的技术关键 展望了阿奇 霉素合成研究的趋势 关键词 阿奇霉素 红霉素肟 合成 贝克曼重排 甲基化 中图分类号 62 文献标识码 A 文章编号 (2009) 阿奇霉素 Azithromycin 是在红霉素结构上修饰后得 到的一种大环内酯类广谱抗生素 它的开发解决了红霉素因 硫氰酸 红霉素 酸缩酮化形成 8,9-脱水红霉素-6,9-半缩酮而失效的问题 提 三乙胺 高了血药浓度 增强了疗效 延长了半衰期 减少了用药量 对甲苯 磺酰氯 和副作用 已被列入未来十年的畅销药物之一[1~5] 阿奇霉素在国外上市也只有几年时间 但已是国际药物 碳酸钠 水溶液 甲醛溶液 钾硼氢 总规模将达 40 亿美元以上 市场前景令人乐观[6~8] 我国阿 重排 奇霉素的市场需求正在逐年增加 近几年国内用量逐年增 长 据 SFDA 南方医药经济研究所数据库显示 阿奇霉素占 还原 甲酸 阿奇霉 素粗品 在的 63%以上 国内市场前景非常广阔[9] 目前我国生产阿 奇霉素的企业虽然总数已超过 110 家 但由于氢化关键 甲基化 物 丙酮 据大环内酯类药物的市场份额已由 5 年前的 38%上升到现 精制 真空 干燥 甩滤 纯化水 技术不成熟 制剂档次低 生产成本偏高和产量低等问题 过筛 普遍缺乏国际竞争力 因此 开展阿奇霉素合成工艺改进研 究[10]是我国阿奇霉素生产企业的当务之急 阿奇霉素的合成路线与工艺流程 重排 甲醇 市场上炙手可热的产品 到 2010 年其系列产品的全球市场 1 红霉 素肟 肟化 盐酸烃 胺 2 阿奇霉 素成品 质量检验 图1 阿奇霉素合成路线 包装 入库 阿奇霉素合成现状 阿奇霉素是第二代红霉素的代表品种 是当前应用最广 在阿奇霉素生产工艺中 由于硫氰酸红霉素或红霉素的 泛的抗生素之一 它是由红霉素 E 肟(Ⅰ)经贝克曼重排 内在质量差异较大 造成肟化难以控制 影响了贝克曼 得到红霉素 6,9-亚胺醚(Ⅱ) 还原得到二氢高红霉素(Ⅳ) 重排产物的质量和整体工艺的先进性[11~14] 中间体红霉素 A 然后进行甲基化得到阿奇霉素一水合物(Ⅴ) 重结晶后得到 E 肟的含量 是阿奇霉素合成中的关键质量控制点 还 阿奇霉素二水合物( Ⅵ ) 其合成工序常分为红霉素肟的制 原工艺是生产工艺的技术关键[15~16] 其突破点是最好用硼氢 备 贝克曼重排 红霉素亚胺基醚的还原和二氢高红霉素发 化钠[17]和硼氢化钾[18]还原 这样可以大幅度降低生产成本 生甲基化与结晶等 4 段 目前较好的阿奇霉素合成路线 2.1 和工艺流程分别如图 1 图 2 所示 红霉素肟的合成研究 红霉素本身所具有的酸碱不稳定性给酸催化的肟化反 收稿日期 基金项目 河南省科技发展计划重点科技攻关项目 驻马店市科技发展计划科技攻关资助项目 作者简介 刘大勇 1974~ 男 安徽合肥人 黄淮学院化学化工系讲师 工学硕士 通信作者 时文中 1964~ 男 河南上蔡人 黄淮学院化学化工系教授
2 12 刘 大 勇, 王 文 豪, 时 文 中 : 阿 奇 霉 素 合 成 研 究 的 进 展 H H H H H 贝 克 曼 重 排 H H H H + H CH 3 H CH 3 H CH 3 Ⅰ Ⅱ Ⅲ H 1. 还 原 2.H 2 /H + H H H H CH 3 H H 甲 基 化 H H H 3 C H CH 3 H H H 重 结 晶 H H 2 Ⅳ Ⅴ Ⅵ 图 2 阿 奇 霉 素 合 成 工 艺 流 程 图 H 3 C H H CH 3 H 2H 2 应 带 来 了 很 大 的 难 度, 因 此 关 于 红 霉 素 A 肟 的 合 成 工 艺 改 进 长 期 以 来 一 直 是 化 学 工 作 者 的 研 究 热 点 年,Z.Tamburasov 与 S.Djokic 等 为 了 进 一 步 研 究 红 霉 素 中 C-9 位 羰 基 对 其 抗 菌 活 性 的 影 响, 借 用 传 统 的 羰 基 肟 化 反 应, 在 无 水 甲 醇 中 用 碳 酸 钡 游 离 盐 酸 羟 胺 与 红 霉 素 反 应, 第 一 次 合 成 了 红 霉 素 A 肟 [19], 收 率 48.3%. 虽 然 首 次 找 到 了 合 成 红 霉 素 A 肟 的 方 法, 但 是 该 法 没 有 考 虑 红 霉 素 酸 性 降 解 反 应 与 肟 化 反 应 的 竞 争, 没 有 找 到 合 适 的 ph 值, 没 有 考 虑 采 用 何 种 手 段 控 制 所 需 的 ph 来 优 化 工 艺 年,E.H.Massey 等 在 研 究 红 霉 素 的 衍 生 物 时 发 现, 用 盐 酸 羟 胺 与 红 霉 素 在 无 水 甲 醇 中, 于 室 温 下 反 应 得 到 的 红 霉 素 肟 [20] ( 收 率 约 为 50%) 的 物 性 参 数 与 Z.Tamburasov 等 制 备 的 红 霉 素 肟 有 很 大 的 差 异. 经 核 磁 共 振 晶 体 X- 射 线 等 方 法 仔 细 研 究, 他 们 发 现 Z.Tamburasov 等 人 制 备 时 产 品 没 有 与 碱 进 行 中 和, 所 以 得 到 的 不 是 红 霉 素 肟, 而 是 红 霉 素 肟 的 盐 酸 盐.1984 年,Pfizer 公 司 在 研 究 红 霉 素 的 衍 生 物 时, [21] 用 吡 啶 作 溶 剂 制 备 红 霉 素 肟 获 得 成 功. 用 醇 作 溶 剂 沸 点 较 高, 成 本 便 宜, 但 由 于 真 空 浓 缩 使 之 成 本 较 高, 无 法 实 现 工 业 化.1987 年,T.Adachi S.Morimoto 等 用 咪 唑 来 游 离 盐 酸 羟 胺, 室 温 下 在 无 水 甲 醇 中 反 应 4 天, 制 得 红 霉 素 肟, 收 率 可 达 87.6% [22]. 但 由 于 反 应 时 间 过 长 以 及 咪 唑 价 格 比 较 昂 贵 且 不 易 处 理 而 没 有 工 业 化 生 产. 他 们 接 着 又 对 这 一 方 法 进 行 了 改 进, 用 醋 酸 钠 代 替 咪 唑, 得 到 了 近 似 的 收 率 [23], 此 法 对 实 现 工 业 化 比 较 有 利 年,M.Hasegawa 等 为 了 避 免 使 用 价 格 较 贵 的 盐 酸 羟 胺 及 盐 酸 羟 胺 使 用 过 程 中 产 生 大 量 无 机 盐 带 来 的 问 题, 研 究 了 红 霉 素 A 肟 反 应 体 系 中 影 响 因 素, 提 出 了 酸 催 化 具 有 既 能 加 速 反 应 又 能 造 成 红 霉 素 分 子 内 缩 合 降 低 收 率 的 两 面 性, 认 为 反 应 较 优 的 ph = 6.0~7.0. 这 对 以 后 的 红 霉 素 A 肟 合 成 工 艺 改 进 具 有 重 要 的 意 义. 他 们 主 要 采 用 羟 胺 的 水 溶 液 作 为 肟 化 试 剂 [24], 加 入 90% 甲 酸 ( 体 系 ph = 6.26), 于 58 下 反 应 4.5 h 后, 在 40 时 过 夜, 再 于 5 时 搅 拌 3 h, 过 滤, 干 燥, 得 红 霉 素 肟 甲 酸 盐. 再 用 氨 水 中 和 该 盐, 并 用 二 氯 甲 烷 提 取, 无 水 硫 酸 镁 干 燥, 蒸 去 二 氯 甲 烷, 得 红 霉 素 肟, 收 率 为 82%.1991 年,Gasc 等 在 合 成 罗 红 霉 素 时, 用 三 乙 胺 作 为 游 离 盐 酸 羟 胺 的 碱 制 备 红 霉 素 肟 [25], 收 率 达 到 73%. 此 工 艺 比 较 简 单, 但 产 率 不 高. 其 缓 冲 体 系 需 进 一 步 改 进, 才 能 有 效 地 抑 制 红 霉 素 A 的 酸 性 降 解.1997 年, 美 国 雅 培 [26] 公 司 在 其 专 利 中 提 到 了 一 种 采 用 羟 胺 水 溶 液 代 替 盐 酸 羟 胺, 甲 酸 或 乙 酸 代 替 盐 酸, 中 等 极 性 的 异 丙 醇 代 替 甲 醇 制 备 红 霉 素 肟 的 方 法. 其 中, 以 乙 酸 为 催 化 剂 时 转 化 率 可 达 97.6%~99.0%; 以 乙 醇 为 溶 剂 乙 酸 为 催 化 剂 时 收 率 为 98.7%; 以 甲 醇 为 溶 剂 甲 酸 为 催 化 剂 时 收 率 为 90.7%. 该 专 利 指 出, 由 于 反 应 原 料 红 霉 素 盐 酸 羟 胺 以 及 产 物 红 霉 素 肟 易 溶 于 醇 类, 且 醇 溶 剂 沸 点 较 高, 成 本 便 宜, 所 以 红 霉 素 肟 化 反 应 多 采 用 醇 类 作 反 应 溶 剂. 该 专 利 首 次 提 到 了 红 霉 素 A 肟 合 成 过 程 中 E 式 和 Z 式 的 比 例 问 题, 讨 论 了 不 同 的 重 结 晶 条 件 对 于 产 品 收 率 纯 度 晶 型 E/Z 比 例 等 的 影 响, 提 出 控 制 副 反 应 的 发 生 提 高 产 品 E/Z 比 例 的 方 法. 但 此 工 艺 所 用 羟 胺 水 溶 液 稳 定 性 较 差, 生 产 安 全 隐 患 大 年,B.Immaculada 等 对 各 种 红 霉 素 肟 盐 的 中 和 反 应 做 了 详 细 研 究 [27], 认 为 适 宜 采 用 的 中 和 条 件 是 芳 香 类 溶 剂 - 水 作 反 应 体 系, 氨 水 氢 氧 化 钠 等 作 碱, 反 应 温 度 50 左 右, 终 点 ph = 9.0~10.0, 目 标 物 收 率 93%, 纯 度 98.5%. 他 们 考 虑 了 红 霉 素 酸 性 降 解 与 肟 化 反 应 的 竞 争, 找 到 了 合 适 的 ph 缓 冲 体 系 和 有 效 控 制 所 需 ph 的 手 段, 抑 制 了 红 霉 素 A 的 酸 性 降 解. 目 前 国 内 阿 奇 霉 素 原 药 生 产 技 术 相 当 于 国 外 20 世 纪 70 年 代 至 末 90 年 代 初 的 水 平, 阿 奇 霉 素 生 产 流 程 中 红 霉 素 肟 E 的 收 率 偏 低. 如 何 在 反 应 中 抑 制 Z 肟 的 生 成, 寻 找 合 适 的 ph 范 围 和 保 持 ph 基 本 稳 定 仍 将 是 研 究 的 难 点. 生 产 技 术 存 在 的 主 要 问 题 是 : 原 料 易 得, 但 产 率 较 低, 一 般 不 超 过 80%; 或 收 率 高, 但 工 艺 条 件 要 求 高, 安 全 性 差.2002 年 姚 国 伟 等 研 究 了 反 应 体 系 的 ph 值 反 应 温 度 以 及 盐 酸 羟 胺 用
![究 热 点. 1967 年,Z.Tamburasov 与 S.Djokic 等 为 了 进 一 步 研 究 红 霉 素 中 C-9 位 羰 基 对 其 抗 菌 活 性 的 影 响, 借 用 传 统 的 羰 基 肟 化 反 应, 在 无 水 甲 醇 中 用 碳 酸 钡 游 离 盐 酸 羟 胺 与 红 霉 素 反 应, 第 一 次 合 成 了 红 霉 素 A 肟 [19], 收 率 48.3%.](/docs-images/43/23148825/images/page_2.jpg "虽 然 首 次 找 到 了 合 成 红 霉 素 A 肟 的 方 法, 但 是 该 法 没 有 考 虑 红 霉 素 酸 性 降 解 反 应 与 肟 化 反 应 的 竞 争, 没 有 找 到 合 适 的 ph 值, 没 有 考 虑 采 用 何 种 手 段 控 制 所 需 的 ph 来 优 化 工 艺. 1970 年,E.H.")
3 刘 大 勇, 王 文 豪, 时 文 中 : 阿 奇 霉 素 合 成 研 究 的 进 展 13 量 等 因 素 对 合 成 红 霉 素 肟 的 影 响, 首 次 采 用 酸 碱 缓 冲 体 系 合 成 红 霉 素 肟 [10~17], 目 标 物 收 率 95% 以 上, 产 品 纯 度 93.5%, 其 中 含 红 霉 素 E 肟 82.9%, 红 霉 素 Z 肟 10.6%. 他 们 还 首 次 采 用 了 红 霉 素 硫 氰 酸 盐 为 原 料 进 行 红 霉 素 肟 化 反 应 研 究, 目 标 物 收 率 达 68%~70%, 水 份 5% 以 下. 该 研 究 成 果 处 于 国 际 领 先 水 平, 引 起 了 国 内 外 红 霉 素 衍 生 物 企 业 的 极 大 关 注. 2.2 红 霉 素 肟 贝 克 曼 重 排 工 艺 的 研 究 红 霉 素 肟 的 重 排 反 应 产 物 组 成 复 杂, 且 人 们 对 其 反 应 机 理 反 应 体 系 中 异 构 体 转 化 机 理 和 不 同 溶 剂 中 转 化 机 理 的 研 究 还 不 深 入, 影 响 了 重 排 反 应 合 成 工 艺 的 选 取 和 产 物 的 质 量. 另 外, 合 成 工 艺 后 处 理 得 到 的 重 排 产 物 非 单 一 组 分, 影 响 了 后 续 还 原 反 应 的 进 行 年,G.Kobrehel 和 G.Radobolja 等 首 次 研 究 了 红 霉 素 肟 的 贝 克 曼 重 排 反 应. 采 用 对 甲 基 苯 磺 酰 氯 作 酸 性 催 化 剂, 丙 酮 - 水 作 反 应 体 系, 低 温 合 成 了 红 霉 素 肟 的 重 排 产 物 红 霉 素 A-6,9- 亚 胺 醚, 产 率 78.3%. 并 于 1982 年 发 布 了 其 美 国 专 利 [28].1984 年, 他 们 又 系 统 研 究 了 反 应 条 件 对 于 重 排 反 应 的 影 响, 发 现 可 直 接 用 红 霉 素 A 肟 盐 酸 盐 进 行 重 排 反 应 [29], 收 率 74.3%.1992 年, 默 克 公 司 对 红 霉 素 A(Z) 肟 的 重 排 反 应 做 了 大 量 的 研 究, 采 用 IR 1 HMR 13 CMR 等 分 析 手 段 确 定 了 三 种 主 要 的 异 构 产 物 [30]. 在 不 同 条 件 下, 他 们 合 成 了 不 同 比 例 的 异 构 产 物, 异 构 比 例 随 溶 剂 温 度 磺 酰 氯 种 类 等 条 件 的 改 变 而 改 变.1993~1995 年, 辉 瑞 公 司 对 红 霉 素 A(E) 肟 重 排 异 构 化 现 象 进 行 了 系 统 的 研 究, 合 成 [4, 并 分 离 确 定 了 主 要 的 3 种 异 构 产 物 31]. 发 现 低 温 有 利 于 对 甲 基 苯 磺 酰 氯 与 红 霉 素 A(E) 肟 反 应, 重 排 反 应 的 最 佳 条 件 是 -40 ~-50, 对 甲 基 苯 磺 酰 氯 与 红 霉 素 A 肟 的 最 佳 摩 尔 比 是 2 : 1; 在 四 氢 呋 喃 二 氯 甲 烷 氯 仿 等 溶 剂 中 加 入 酸 性 物 质, 有 利 于 红 霉 素 A-9,11- 亚 胺 醚 的 生 成.1997 年 Wilkening 等 研 究 了 纯 红 霉 素 A 肟 的 E 型 和 Z 型 两 种 异 构 体 的 贝 克 曼 重 排 反 应 产 物 在 酸 性 介 质 中 的 降 解 情 况 [32]. 发 现 在 不 同 的 反 应 体 系 中, 重 排 产 物 具 有 较 大 的 差 异 性.1999 年 西 班 牙 的 B.Immaculada 等 人 对 红 霉 素 肟 重 排 工 艺 做 了 进 一 步 的 优 化 [33], 认 为 较 理 想 的 反 应 条 件 是 : 丙 酮 - 水 体 系, 碳 酸 氢 钠 作 碱, 对 甲 基 苯 磺 酰 氯 与 红 霉 素 A(E) 肟 摩 尔 比 1~1.5, 水 和 丙 酮 比 例 1.5~0.67, 反 应 温 度 -5 ~30, 直 接 中 和 可 使 产 品 收 率 达 90% 以 上, 红 霉 素 A6,9- 亚 胺 醚 纯 度 达 到 90%. 目 前 国 内 基 本 采 用 丙 酮 - 水 为 反 应 体 系 [16], 对 反 应 体 系 出 现 的 竞 争 反 应 和 重 排 机 理 认 识 不 够, 导 致 生 产 工 艺 中 红 霉 素 6,9- 亚 胺 醚 含 量 不 高, 杂 质 较 多, 不 利 于 阿 奇 霉 素 前 体 的 合 成. 2.3 红 霉 素 亚 胺 基 醚 还 原 工 艺 的 研 究 [34] 1986 年,Djokic 等 采 用 Pt 2 作 催 化 剂, 由 红 霉 素 A 肟 制 备 的 红 霉 素 6,9- 亚 氨 基 醚 还 原 可 得 到 9a- 脱 氧 -9a- 氮 杂 -9a- 高 红 霉 素 A( 即 二 氢 高 红 霉 素 ), 收 率 为 79%. 药 品 质 量 很 好, 但 贵 金 属 催 化 剂 的 使 用 加 大 了 整 个 反 应 的 成 本, 使 得 阿 奇 霉 素 的 价 格 居 高 不 下.1987 年,Kobrehel 和 Djokic 在 专 利 AU 中 描 述 了 通 过 电 还 原 来 制 备 阿 奇 霉 素 的 方 法, 收 率 达 81.55%. 但 电 解 设 备 较 昂 贵, 不 适 于 大 规 模 生 产.1993 年,Yang [4] 利 用 Pt 2 作 催 化 剂 还 原 了 红 霉 素 9,11- 亚 胺 醚, 压 力 略 有 降 低, 但 反 应 时 间 过 长, 即 反 应 2 d 后 才 得 到 阿 奇 霉 素 前 体, 收 率 为 85.8%. 专 利 W94/26758 报 导 了 通 过 氢 化 红 霉 素 A 肟 或 在 高 压 且 Pt 2 存 在 条 件 下 的 制 备 [35] 技 术, 但 生 产 成 本 较 高.1997 年,Wilkening 等 研 究 了 利 用 硼 氢 化 钠 还 原 不 同 的 重 排 产 物 的 方 法, 对 不 同 的 还 原 剂 也 [12] 进 行 了 尝 试, 但 收 率 都 不 尽 如 人 意.1998 年,Willian 等 利 用 Rh/C 为 催 化 剂 进 行 还 原, 工 作 压 力 为 70bar, 室 温 反 应, 时 间 仅 为 4 h, 但 催 化 剂 价 格 较 贵, 工 业 化 较 困 难.1999 年, [37] 廖 联 安 等 报 道 利 用 abh 4 -BF 3 : Et 2 体 系 产 生 的 乙 硼 烷 还 原 红 霉 素 亚 胺 醚, 产 率 91.6%, 但 乙 硼 烷 与 氧 气 混 合 易 爆 炸, 工 艺 存 在 安 全 隐 患. 专 利 US 和 US 中 公 开 了 通 过 在 铑 铂 钯 或 钌 金 属 或 金 属 氧 化 物 催 化 剂 的 存 在 下, 在 高 氢 气 压 力 下 进 行 氢 化 合 成 的 方 法. 由 于 使 用 了 昂 贵 的 贵 金 属 催 化 剂 和 高 压 力 氢 气, 成 本 太 高, 无 法 进 行 工 业 化 大 生 产. 专 利 US 公 开 了 用 诸 如 abh 4 的 还 原 剂 在 4 的 甲 醇 溶 液 中 还 原 红 霉 素 亚 胺 醚 的 方 法. 该 法 需 要 大 大 过 量 的 abh 4, 并 且 以 硼 酸 配 合 物 形 式 存 在 的 还 原 产 物 要 用 盐 酸 等 无 机 酸 进 一 步 水 解, 水 解 反 应 诱 导 副 反 应, 产 生 大 量 杂 质, 距 工 业 化 的 要 求 还 较 远. 专 利 C A 公 布 了 用 少 量 abh 4 还 原 6,9- 亚 氨 基 醚 和 柠 檬 酸 酸 性 溶 液 处 理 反 应 混 合 物 的 方 法, 中 和 后 可 较 高 收 率 得 到 二 氢 高 红 霉 素, 避 开 了 还 原 后 期 的 酸 性 水 解, 但 阿 奇 霉 素 酯 化 合 物 不 完 全 水 解, 产 物 有 残 留 杂 质, 重 结 晶 收 率 过 低, 没 有 工 业 应 用 前 景. 还 原 工 艺 路 线 大 致 有 以 Pt 2 Rh/C 等 贵 金 属 催 化 还 原 工 艺, 电 解 还 原 工 艺, 金 属 硼 氢 化 物 乙 硼 烷 等 化 学 还 原 工 艺 等. 但 存 在 着 成 本 过 高 设 备 要 求 苛 刻 操 作 较 繁 产 率 较 低 和 杂 质 去 除 难 度 大 等 不 足. 因 此, 优 化 还 原 反 应 工 艺 条 件 是 阿 奇 霉 素 生 产 降 低 成 本 提 高 产 率 的 关 键 和 研 究 重 点. 2.4 二 氢 高 红 霉 素 的 甲 基 化 和 阿 奇 霉 素 结 晶 工 艺 阿 奇 霉 素 的 还 原 工 艺 决 定 阿 奇 霉 素 甲 基 化 工 艺. 以 催 化 还 原 合 成 的 阿 奇 霉 素 前 体 为 原 料 进 行 甲 基 化 反 应 后, 产 物 可 直 接 重 结 晶 得 到 阿 奇 霉 素 成 品 ; 若 前 体 采 用 化 学 还 原 工 艺, 则 甲 基 化 产 物 需 增 加 水 解 反 应 后, 再 经 重 结 晶 得 到 阿 奇 霉 素 成 品 二 氢 高 红 霉 素 的 甲 基 化 2000 年,Willian 等 尝 试 了 在 一 个 反 应 设 备 中 利 用 Rh/C 催 化 剂 和 氢 气 实 现 还 原 和 甲 基 化 两 个 化 学 反 应 的 方 法. 反 应 中 首 次 采 用 了 非 卤 反 应 试 剂 丙 酮, 这 是 甲 基 化 反 应 较 大 的 一 个 突 破, 是 对 阿 奇 霉 素 的 一 锅 煮 工 艺 的 有 益 探 索.2002 年,Bosch 等 对 多 种 非 卤 代 试 剂 ( 如 乙 腈 丙 酮 DMF 异 丙 醇 等 ) 的 甲 基 化 反 应 做 了 研 究, 得 到 了 令 人 满 意 的 结 果, 收 率 较 高, 药 品 质 量 较 好. 但 此 实 验 研 究 未 进 行 放 大 实 验, 工 业 应 用 情 况 还 未 得 知. 专 利 C A 详 述 了 将 红 霉 素 A 衍 生 物 溶 于 甲 苯 和 极 性 非 质 子 溶 剂 中 进 行 选 择 性 甲 基 化 的 低 成 本 方 法, 虽 进 一 步 优 化 了 红 霉 素 A 衍 生 物 甲 基 化 反 应 的 工 艺, 但 没 有 很 好 地 避 免 其 副 反 应 产 生. 专 利 C A 制 得 的 阿 奇 霉 素 稳 定 性 外 观 纯 度 等 都 较 好, 方 法 简 便, 除 去 了 杂 质, 减 少 了 临 床 的 副 反 应, 但 成 本
4 14 刘大勇 王文豪 时文中 阿奇霉素合成研究的进展 较高 目前 二氢高红霉素甲基化工序的总体缺陷是周期时 胶囊剂和颗粒剂 改善制剂性能 其工艺简单 成本较低 间长 动力消耗大 成本高 有待进一步优化工艺 降低成 瓦 解 了 Pfizer 公 司 对 该 品 种 在 我 国 独 占 的 企 图 专 利 本 促进阿奇霉素平民化 C A 有效地解决了成本较高 控制有关物质含量符 阿奇霉素的结晶工艺 合药品要求难度大等问题 使制备的盐酸阿奇霉素产率可达 阿奇霉素水合物中的水分子 能够影响分子内的相互作 用 无序结晶 自由能 热动力学性质 溶解度 溶解速度 稳定性和生物利用度等 阿奇霉素的不同水合物影响着药物 95.0%以上 安全 操作简单 有利于工业大规模生产 3 阿奇霉素合成研究的展望 的理化性质 工艺 机械和密质性 因此 阿奇霉素结晶问 加入 WT 后 我国的药品知识产权问题凸现 研究具 题研究是十分有益的 目前阿奇霉素的结晶工艺已基本成 有自主知识产权 低成本的阿奇霉素合成新工艺 能解决贵 熟 晶体稳定性 溶剂的优选 晶型 水份的含量 安 族药品平民化的问题 必将推动我国医药工业的发展 进一 全性 成本等问题基本解决 研究降低成本的空间已不大 步优化阿奇霉素的生产工艺条件 实现操作简单 成本低廉 专利 US 和 EP298650B1 描述了将得到的阿 和环境更友好性是今后研究的目标 因此 今后应着力去研 奇霉素于氯仿溶液蒸干 乙醇稀释溶解加水结晶 50 干燥 究 红霉素肟合成工艺中最佳酸度和保持酸度的方法 抑制 24 h 得到吸湿性阿奇霉素一水物的制备方法 制得的阿奇霉 Z 肟的生成 提高 E 肟的含量 红霉素肟的贝克曼重排 素一水合物在空气中极易吸湿 常温下不易保存 溶剂残留 机理 异构体转化机理 不同溶剂中的影响机制和体系 高 不符合药用标准 专利 EP 和 US 也介 中的竞争 红霉素亚胺基醚还原工艺路线的选择优化 绍了制备阿奇霉素一水合物的方法 给出了计算硼酸酯在中 性条件下水解程度的可能公式以及工业化生产的步骤 且醇 参考文献 类 醚类化合物和醇醚混合作为结晶时的溶剂 虽然此工艺 [1] Gabrijela K Gorjana L Slobodan D et al Synthesis and 较好 但安全系数小 EP 介绍了一种把 9-脱氧-9a- antibacterial activity of methylazithromycin derivativ- 氮杂-9a-同型红霉素 A 溶于非卤代烃形成溶液 先加入甲酸 es[j] Antibiot (4) 527 再加入甲醛 回流 用氢氧化钠将溶液的 ph 值调整为 10~11 过滤除去不溶物 在滤液中加入水析出阿奇霉素一水合物的 方法 专利 C 中介绍了一种将阿奇霉素溶于与水 混溶的极性有机溶剂 然后加水 同时减压蒸馏出有机溶剂 最后干燥分离可得稳定的阿奇霉素一水合物结晶及制备方 法 纯度达 98%以上 制得的结晶物稳定性良好 长时间放 置后基本不降解 可用于制备药物制剂 该专利优选出了有 机溶剂 采用减压蒸馏使体系内的温度较低 避免了温度高 而发生降解 而且还降低了残留溶剂的含量 [2] Peters DH Friedel HA Mclavish D Azithromycin carovieiv of its antimicrobial activity pharmacokinetic properties and clinical efficacy[j] Drugs (5) 754 [3] Centellas Vctor Garcia Rafael Poch Marta et al Macrolides[P] W [4] Yang Bing-wei Intermediate for azithromycin[p] W [5] 万献尧 毕丽岩 阿奇霉素[J] 日本医学介绍 (7) 297~299 US 介绍了一种制备阿奇霉素结晶的方法 但未 [6] Felmingham D Robbins M J Sanghrajkam M et al The 涉及晶型 水份含量和结晶水 专利 EP298650B 描述了一 in vitro activity of some 14-,15-,16- membered macrolides 种比一水合物更稳定的二水合物及其制备方法 但制得的二 against Staphylococcus spp.,legionella spp.,mycoplasma 水合物晶型过细 流动性不好 结晶也不太稳定 不利于直 spp. and Ureaplasma urealyticum[j] Drugs.Exp.Clin.Res. 接用于制剂制作 US 描述了一种稳定的不吸湿的阿 (2) 91~99 奇霉素二水结晶制备方法 该方法优点是减少了溶剂 劳动 力和设备成本 不足之处在于使用的四氢呋喃和 C5~C7 脂 肪烃试剂价格昂贵以及沸点相差较小 溶剂回收困难 专利 US 描述了阿奇霉素的不同盐溶液蒸发溶 剂后 冷冻干燥从水溶液中分离盐酸阿奇霉素的方法 收率 54.4% 质量较好 但冷冻干燥成本较高 专利 C 描述了将溶解于低级醇或酮的阿奇霉素与溶解于低级醇的 HCl 溶液 通过加入非溶剂物将盐酸阿奇霉素沉淀出来 的方法 收率 98.5% 但成本较高 控制有关物质含量符合 [7] 孙曼琴 康子胜 许军 等 Azithromytcin 的体内抗菌 作用研究[J] 中国抗生素杂志 (5) 32 [8] George H Mccracken J R Microbiologic activity of the newer macrolide antibiotics[j] Pediatr.Infect.Dia (1) 432 [9] 石翔 阿奇霉素进入缓冲区 在医院市场放慢脚步[] 医药经济报 [10] 史颖 新型红霉素衍生物的合成 阿奇霉素新工艺 研究[D] 北京 北京理工大学博士学位论文 ~19 药品要求难度大 专利 C 描述了一种在特定条 [11] Miguel Bayod Jasanada Rodrigo J Fernando Lopez 件下将阿奇霉素直接置水溶性有机溶剂和水的混合物中结 rtiz Sythesis of 9-deoxo-9a-aza-9a-Homoery thromycin A 晶 得到含水量相对稳定阿奇霉素结晶二水合物的制备方 11,12-hydrogen borate and azithromycinall 12-hydrogenb- 法 其该结晶具有良好的流动性 可直接用于药物制剂 如 orate A new procedure to obtain azithromycindehydrate[j]
5 15 刘大勇 王文豪 时文中 阿奇霉素合成研究的进展 rg.chem 1997 (62) 7479~7481 [12] Heggle Willan Mouro Vaz Azavedo Hendes Preparation of azithromycin[p] EP [13] Purohit Manish Mukarram Siddiqui Mohammad Jaw aithani Pankaj Kumar et al Processes for the preparation of azithromycin[p] W [14] Miguel Bayod Jasanada Isidro Liorente Garcia Felix Fernandez Mari Preparation of noncrystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin[p] EP therof[p] EP [25] Gasc E C Ambrieres S G ew ether oxime derivatives of erythromycina and a structure-activity relationship study [J] J.Antibio (3) 313~330 [26] Chang S J Process for preparing erythromycina oxime [P] W [27] Bosch Immaculada Cemtellas Victor Diago Jose Erthromycina oxime solvates[p] US [28] Kobrehel G Radobolja G Tamburasev Z et al [15] 森本繁夫 安达孝 朝贺俊文 等 红霉素肟衍生物 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycina and derivatives 的制备方法[P] 日本专利 昭 there of as well as a process for their preparation[p] [16] 叶东 红霉素肟及其衍生物罗红霉素的合成研究[D] 北京 北京理工大学 ~53 [17] 马敏 姚国伟 梁建华 一锅煮合成法制备 9-脱氧-9a氮杂-9a-高红霉素[J] 现代化工 2006 (7) 238~240 [18] 张建州 阿奇霉素的合成工艺研究[J] 广州化工 (2) 34~36 US [29] Kobrehel G M Milj enko C Process for the manufacture of 7,16-dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12--desosaminyl-4, 5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo(11, 2,1)-hexadeca-1(2)-ene-8-one and novel intermediate used in this process[p] EP [19] Tamburasov Zrinka Djokic Slobodan erythromycinoxime and 9-amino-3-o-clandinosyl-5-o-desosaminyl-6,11, 12-trih ydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethyl-pentadecane-olide[p] US [30] Wilkening Robert R 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers[p] EP [31] Yang B V Miriam G A novel product from Beckmann rearrangement of erythromycin A 9(E)oxime[J] Tetrahed- [20] Massey E H Kitchell B Martin L D Gerzon K Murphy H W Erythromycylamine[J] Tetrahedron Lett (2) 157~160 ron Lett (19) 3025~3028 [32] Robert R Wilkening Romald W Ratcliffe ovel transannular Beckmann rearrangement of azalide imino- [21] Michael B G Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermedfates therefore[p] EP [22] Adachi Takashi Morimoto Shigeo Watanabe Yoshiaki et al Production of oxime derivaive of erythromycin[p] JP ethers[j] Tetreahedron (50) 16923~16944 [33] Bosch Immaculada Centellas Victor Diago Jose Macrolide intermediates[p] W [34] Slobodan Djokic Gabrijela Kobrebel Ring expansion of erythromycin Aoxime by the Beckmann Rearrangem- [23] Adachi Takashi Morimoto Shigeo Asaga Toshibumi et al Production of oxime derivaive of erythromycin[p] JP ent[db/l] asp?doi=p [35] 谭春燕 廖联安 乙硼烷对红霉素类衍生物亚胺醚的还 [24] Amano Takehiro Goi Masami,Sekiuchi Kazuto et al 原[J] 厦门大学学报 自然科学版 (10) 531 Process for preparing erythromycin A oxime or a salt 责任编辑 牛建兵 Progress in Synthesis Research of Azithromycin LIU Da-yong WAG Wen-hao SHI Wen-zhong (Huanghuai University, Zhumadian Henan , China) Abstract: Azithromycin is a new broad-spectrum macrolide antibiotics that is modified in the structure of erythromycin. It is a broad-spectrum antibbiotic with strong antibacterial activity and more favorable pharmacokinetic behavior. And it shows a bright future in the application and development. It has been included one of the best-selling drug in the next ten years. It was reviewed about the synthesis process line of azithromycin and azithromycin Synthesis research at home and abroad. It was discussed the key technology of various steps and prospected of the trends of Azithromycin synthesis. Key words: azthromycin; oximation of erythromycin; synthesis; beckmann rearrangement; methylation
![Processes for the preparation of azithromycin[p] W2007080507 2007-07-19 [14] Miguel Bayod Jasanada Isidro Liorente Garcia Felix Fernandez Mari Preparation of noncrystalline and crystalline dihydrate](/docs-images/43/23148825/images/page_5.jpg "forms of azithromycin[p] EP1103558 2001-05-30 therof[p] EP0342990 1989-11-23 [25] Gasc E C Ambrieres S G ew ether oxime derivatives of erythromycina and a structure-activity relationship study [J] J.")
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河 北 师 范 大 学 学 报 新 时 期 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 问 题 探 讨 郑 若 玲 王 晓 勇 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 是 新 时 期 推 进 海 峡 两 岸 高 等 教 育 交 流 与 合 作 的 重 要 尝 试 系 统 梳 理 改 革 开 放 以 来 两 岸 招 生 政 策 与 就 学 人 数 发 展 变 化 的 历 史 进 程 可 发 现 促 进 两
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则!! # #
马 克 思 主 义 公 正 观 的 基 本 向 度 及 方 法 论 原 则 马 俊 峰 在 社 会 公 正 问 题 的 大 讨 论 中 罗 尔 斯 诺 齐 克 哈 耶 克 麦 金 泰 尔 等 当 代 西 方 思 想 家 的 论 述 被 反 复 引 用 和 申 说 而 将 马 克 思 恩 格 斯 等 经 典 作 家 的 观 点 置 于 一 种 被 忽 视 甚 至 被 忘 却 的 状 态 形 成 这 种
科 学 出 版 社 科 学 出 版 社 前 言 本 书 是 针 对 普 通 高 等 院 校 经 济 类 和 工 商 管 理 类 本 科 专 业 财 务 管 理 学 的 教 学 需 求, 结 合 教 育 部 经 济 管 理 类 本 科 财 务 管 理 学 课 程 教 学 大 纲 编 写 而 成 的 本 书 执 笔 者 都 是 长 期 工 作 在 财 务 管 理 教 学 一 线 的 专 业 教 师,
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 3 无 轻 伤 责 任 事 故 目 标 30 及 事 无 重 大 质 量 工 作 过 失 故 管 无 其 他 一 般 责 任 事 故 理 在 公 司 文 明 环 境 创 建 中, 无 工 作 过 失 及 被 追 究 的
第 期 马 海 燕 等 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 材 料 与 方 法 臭 氧 水 的 制 取 臭 氧 水 处 理 超 声 波 处 理 超 声 波 和 臭 氧 水 协 同 处 理 对 照 处 理 邻 苯 二 胺 分 光 光 度 法 测
第 卷 第 期 年 月 食 品 与 生 物 技 术 学 报 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 马 海 燕 张 慜 孙 金 才 食 品 科 学 与 技 术 国 家 重 点 实 验 室 江 南 大 学 江 苏 无 锡 海 通 食 品 集 团 股 份 有 限 公 司 浙 江 慈 溪 由 于 速 冻 蔬 菜 加 工 过 程 中 的 热 烫 处 理 对
国债回购交易业务指引
附 件 1 上 海 证 券 交 易 所 新 质 押 式 国 债 回 购 交 易 业 务 指 引 一 总 述 根 据 上 海 证 券 交 易 所 债 券 交 易 实 施 细 则, 上 证 所 将 于 2006 年 5 月 8 日 起 推 出 新 质 押 式 国 债 回 购 新 质 押 式 回 购 与 现 行 质 押 式 回 购 相 比 区 别 主 要 在 以 下 几 个 方 面 :1 新 质 押 式
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药学 实践 杂志 药理 年第 卷第 期 生 物 技 术 药 品 近年 来 的 发 展 杨玉 龙 任海 祥 南 京军 区 南京 总 医 院 南京 本 文 概 述 了 近 年 来 国 内 外 生 物 技 术 药 品 与 生 化 药 品 的 研 究 与 发 展 论 述 了生 物 技 术与 生 物 药 品 摘要 间 的 关 系 介 绍 了 近 代 生物 技 术 在某 些 生 物 药 品 生 产 中 的应 用
随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。
2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 教 务 处 二 零 一 三 年 三 月 1 目 录 1 前 言 3 2 2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 4 附 件 1:2012 年 中 医 类 别 医 师 资 格 综 合 笔 试 院 校 学 科 成 绩 分 析 报 告 附 件 2:2013
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中 国 应 对 气 候 变 化 的 政 策 与 行 动 2013 年 度 报 告 国 家 发 展 和 改 革 委 员 会 二 〇 一 三 年 十 一 月 100% 再 生 纸 资 源 目 录 前 言... 1 一 应 对 气 候 变 化 面 临 的 形 势... 3 二 完 善 顶 层 设 计 和 体 制 机 制... 4 三 减 缓 气 候 变 化... 8 四 适 应 气 候 变 化... 20
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
2006年顺德区高中阶段学校招生录取分数线
2014 年 顺 德 区 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 录 取 根 据 佛 山 市 办 提 供 的 考 生 数 据, 现 将 我 区 2014 年 高 中 阶 段 学 校 考 试 提 前 批 第 一 批 第 二 批 学 校 的 录 取 公 布 如 下 : 一 顺 德 一 中 录 取 分 第 1 志 愿, 总 分 585, 综 合 表 现 评 价 A, 考
生 物 技 术 通 报 材 料 方 法 导 致 的 重 复 序 列 不 稳 定 性
生 物 技 术 通 报 赵 宏 宇 蔡 禄 赵 秀 娟 王 晶 妍 陈 元 秀 刘 水 峰 重 复 序 列 异 常 扩 增 或 删 除 会 引 起 多 种 人 类 遗 传 疾 病 目 前 其 不 稳 定 性 机 制 还 不 清 楚 为 了 探 索 化 学 药 物 对 重 复 序 列 的 作 用 采 用 甲 基 磺 酸 乙 酯 和 丝 裂 霉 素 连 续 多 次 处 理 含 重 复 序 列 质 粒 的
中 国 软 科 学 年 第 期!!!
山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 陶 厚 永 李 燕 萍 骆 振 心 武 汉 大 学 经 济 与 管 理 学 院 武 汉 大 学 中 国 产 学 研 合 作 问 题 研 究 中 心 湖 北 武 汉 北 京 大 学 经 济 研 究 所 光 华 天 成 博 士 后 工 作 站 北 京 本
( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,
![( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,](/thumbs/39/20125331.jpg "( 二 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 培 养 人 的 创 新 精 神,,,,,,,,,,,,, [ ],,,,,,,,,,, :, ;,,,,,,? ( 三 ) 现 行 统 一 高 考 制 度 不 利 于 全 体 学 生 都 获 得 全 面 发 展,, [ ],,,,,,,,,,,")
( ) ( )... 李 雪 岩, 龙 耀 (. 广 西 民 族 大 学 商 学 院, 广 西 南 宁 ;. 中 山 大 学 教 育 学 院, 广 东 广 州 ) : 高 等 教 育 是 专 业 教 育 高 考 是 为 高 等 教 育 服 务 的, 是 为 高 等 专 业 教 育 选 拔 有 专 业 培 养 潜 质 的 人 才 现 行 高 考 制 度 忽 略 专 业 潜 质 的 因 素, 过 份 强
导 数 和 微 分 的 概 念 导 数 的 几 何 意 义 和 物 理 意 义 函 数 的 可 导 性 与 连 续 性 之 间 的 关 系 平 面 曲 线 的 切 线 和 法 线 导 数 和 微 分 的 四 则 运 算 基 本 初 等 函 数 的 导 数 复 合 函 数 反 函 数 隐 函 数 以
2015 年 考 研 数 学 二 考 试 大 纲 考 试 科 目 : 高 等 数 学 线 性 代 数 考 试 形 式 和 试 卷 结 构 一 试 卷 满 分 及 考 试 时 间 试 卷 满 分 为 150 分, 考 试 时 间 为 180 分 钟. 二 答 题 方 式 答 题 方 式 为 闭 卷 笔 试. 三 试 卷 内 容 结 构 高 等 教 学 约 78% 线 性 代 数 约 22% 四 试 卷
名 称 生 命 科 学 学 院 083001 环 境 科 学 1 生 物 学 仅 接 收 院 内 调 剂, 初 试 分 数 满 足 我 院 生 物 学 复 试 最 低 分 数 线 生 命 科 学 学 院 071300 生 态 学 5 生 态 学 或 生 物 学 生 命 科 学 学 院 040102
华 中 师 范 大 学 2016 年 接 收 校 内 外 优 秀 硕 士 研 究 生 调 剂 信 息 表 名 称 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020101 政 治 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校 不 低 于 我 校 办 学 层 次 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020105 世 界 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
课程类 别
美 声 演 唱 方 向 培 养 方 案 一 培 养 目 标 本 方 向 要 求 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 培 养 能 在 文 艺 团 体 从 事 声 乐 演 唱 及 能 在 艺 术 院 校 从 事 本 方 向 教 学 的 高 级 门 人 才 二 培 养 规 格 本 方 向 学 生 应 系 统 掌 握 声 乐 演 唱 方 面 的 理 论 和 技 能, 具 备 较 高 的 声 乐 演 唱
第 期 王 兴 涛 等 猪 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 种 猪 精 液 分 离 株 的 鉴 定 及 进 化 分 析 病 料 毒 株 及 细 胞 试 剂 引 物 设 计 提 取 及 基 因 克 隆 及 测 序
河 南 农 业 科 学 王 兴 涛 罗 俊 滕 蔓 樊 剑 鸣 鄂 巍 禹 斌 刘 力 张 改 平 利 用 技 术 对 河 南 省 某 规 模 化 猪 场 乙 脑 疑 似 病 例 的 种 猪 精 液 进 行 分 析 从 部 分 样 本 中 扩 增 出 与 流 行 性 乙 型 脑 炎 病 毒 基 因 和 基 因 具 有 高 度 同 源 性 的 预 期 产 物 在 日 龄 乳 鼠 脑 内 接 种 种 猪
作 为 生 产 者 式 文 本 的 女 性 主 义 通 俗 小 说 梅 丽 本 文 借 鉴 文 化 研 究 理 论 家 约 翰 费 斯 克 的 生 产 者 式 文 本 这 一 概 念 考 察 女 性 主 义 通 俗 小 说 的 文 本 特 征 写 作 策 略 和 微 观 政 治 意 义 女 性 主 义 通 俗 小 说 通 过 对 传 统 通 俗 小 说 的 挪 用 和 戏 仿 传 播 女 性 主 义
编号：
编 号 : 企 业 内 高 技 能 人 才 培 养 评 价 实 施 方 案 ( 仅 适 用 于 企 业 特 有 行 业 特 有 工 种 ) 实 施 单 位 ( 公 章 ) 申 报 日 期 年 _ 月 日 1 企 业 内 高 技 能 人 才 培 养 评 价 项 目 实 施 方 案 申 报 表 项 目 名 称 等 级 项 目 性 质 课 时 申 报 单 位 联 系 人 通 讯 地 址 电 话 手 机 电
反 学 校 文 化 与 阶 级 再 生 产 小 子 与 子 弟 之 比 较 周 潇 作 者 通 过 对 北 京 某 打 工 子 弟 学 校 的 田 野 调 查 后 发 现 在 农 民 工 子 弟 中 间 盛 行 着 类 似 学 做 工 中 所 描 述 的 工 人 阶 级 小 子 的 反 学 校 文 化 但 是 由 于 制 度 安 排 与 社 会 条 件 的 差 异 子 弟 与 小 子 的 反 学 校
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Microsoft Word - 第7章 图表反转形态.doc
第 七 章 图 表 反 转 形 态 我 们 知 道 市 场 趋 势 共 有 三 种 : 上 升 趋 势 下 降 趋 势 和 横 向 整 理 市 场 的 价 格 波 动 都 是 运 行 在 这 三 种 趋 势 中, 所 有 的 走 势 都 是 这 三 种 趋 势 的 排 列 组 合 如 图 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 所 示 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 图 市 场 趋
附件1：
附 件 5 增 列 硕 士 专 业 学 位 授 权 点 申 请 表 硕 士 专 业 学 位 类 别 ( 工 程 领 域 ): 工 程 硕 士 ( 控 制 工 程 领 域 ) 申 报 单 位 名 称 : 上 海 工 程 技 术 大 学 一 申 请 增 列 硕 士 专 业 学 位 授 权 点 论 证 报 告 申 请 增 列 硕 士 专 业 学 位 授 权 点 论 证 报 告 一 专 业 人 才 需 求
第 六 章 债 券 股 票 价 值 评 估 1 考 点 一 : 债 券 价 值 的 影 响 因 素 2
Professional Accounting Education Provided by Academy of Professional Accounting (APA) CPA 财 务 管 理 习 题 班 第 八 讲 债 券 股 票 价 值 评 估 IreneGao ACCAspace 中 国 ACCA 国 际 注 册 会 计 师 教 育 平 台 Copyright ACCAspace.com
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( 一 ) 深 刻 认 识 学 习 教 育 的 重 大 意 义 : - 3 - ( 二 ) 明 确 学 习 教 育 的 任 务 目 标 ( 三 ) 把 握 特 点 方 法 - 4 - ( 四 ) 坚 持 六 项 原 则 在 - 5 - ( 五 ) 着 力 解 决 问 题 - 6 - - 7 - - 8 - ( 一 ) 学 党 章 党 规, 进 一 步 明 确 党 员 标 准 树 立 行 为 规 范
曹 学 丽 王 尉 裴 海 闰 北 京 工 商 大 学 化 学 与 环 境 工 程 学 院 北 京 市 植 物 资 源 研 究 开 发 重 点 实 验 室 北 京 逆 流 色 谱 是 一 种 新 型 高 效 的 液 液 分 配 色 谱 分 离 技 术 由 于 它 不 需 要 固 体 分 离 介 质 因 而 具 有 传 统 的 液 固 色 谱 所 不 具 备 的 独 特 优 势 本 文 在 简 介 分
第二讲 数列
Togisu XueD Persolized Eduio Developme Ceer 高 考 中 不 等 式 问 题 的 解 决 方 法 通 润 达 久 王 力 前 言 : 近 年 来 不 等 式 问 题 正 越 来 越 多 的 出 现 在 调 研 题 和 高 考 试 题 中 而 且 大 多 出 现 在 江 苏 高 考 的 填 空 压 轴 题 中 是 高 考 考 察 的 重 点 和 难 点 由 于
测 谱 学 基 础 宽 波 段 遥 感
燕 守 勋 武 晓 波 周 朝 宪 刘 朝 晖 庄 永 成 曹 春 香 魏 欣 欣 于 彩 虹 肖 春 生 中 国 科 学 院 遥 感 应 用 研 究 所 北 京 有 色 金 属 矿 产 地 质 调 查 中 心 北 京 青 海 西 部 资 源 公 司 西 宁 青 海 青 海 省 地 质 调 查 院 西 宁 青 海 根 据 年 出 版 的 专 辑 近 年 来 发 表 的 相 关 文 献 以 及 研 究
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
何 秋 琳 张 立 春 视 觉 学 习 研 究 进 展 视 觉 注 意 视 觉 感 知
第 卷 第 期 年 月 开 放 教 育 研 究 何 秋 琳 张 立 春 华 南 师 范 大 学 未 来 教 育 研 究 中 心 广 东 广 州 随 着 图 像 化 技 术 和 电 子 媒 体 的 发 展 视 觉 学 习 也 逐 步 发 展 为 学 习 科 学 的 一 个 研 究 分 支 得 到 研 究 人 员 和 教 育 工 作 者 的 广 泛 关 注 基 于 此 作 者 试 图 对 视 觉 学 习
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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- 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - 做 四 个 全 面 的 宣 传 者 实 践 者 - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - 创 新 调 处 新 机 制 构 筑 稳 定 防 火 墙 - 21 - - 22 - - 23
ETF、分级基金规模、份额变化统计20130816
ETF 分 级 基 金 规 模 份 额 变 化 统 计 截 至 上 周 末, 全 市 场 股 票 型 ETF 规 模 约 1451 亿, 份 额 约 1215 亿,ETF 总 份 额 及 规 模 的 周 变 动 值 分 别 为 -23-44 亿, 份 额 与 规 模 均 下 降 ; 分 级 基 金 规 模 约 438 亿, 份 额 572 亿, 总 份 额 及 规 模 的 周 变 动 值 分 别 为
伊 犁 师 范 学 院 611 语 言 学 概 论 全 套 考 研 资 料 <2016 年 最 新 考 研 资 料 > 2-2 语 言 学 纲 要 笔 记, 由 考 取 本 校 本 专 业 高 分 研 究 生 总 结 而 来, 重 点 突 出, 借 助 此 笔 记 可 以 大 大 提 高 复 习 效
伊 犁 师 范 学 院 611 语 言 学 概 论 全 套 考 研 资 料 ......2 伊 犁 师 范 学 院 802 文 学 概 论 全 套 考 研 资 料 ......2 伊 犁 师 范 学 院 702 普 通 物 理 全 套 考 研 资 料 ......3 伊 犁
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
模 型 假 设 假 设 假 设 假 设 假 设 假 设 模 型 建 立 与 推 导
系 统 工 程 罗 彪 巩 超 朱 晓 梅 报 酬 契 约 是 所 有 者 激 励 经 营 者 努 力 工 作 的 基 本 方 法 其 传 统 做 法 是 将 经 营 者 报 酬 与 企 业 业 绩 进 行 直 接 挂 钩 而 企 业 业 绩 产 出 本 身 具 有 多 源 性 特 点 除 来 自 经 营 者 的 个 人 努 力 外 还 与 行 业 结 构 资 源 特 征 与 经 营 者 能 力 等
上证指数
上 证 与 修 正 方 法 一 ( 一 ) 计 算 公 式 1. 上 证 指 数 系 列 均 采 用 派 许 加 权 综 合 价 格 指 数 公 式 计 算 2. 上 证 180 指 数 上 证 50 指 数 等 以 成 份 股 的 调 整 股 本 数 为 权 数 进 行 加 权 计 算, 计 算 公 式 为 : 报 告 期 指 数 =( 报 告 期 样 本 股 的 调 整 市 值 / 基 期 )
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国 债 期 货 的 定 价 机 制 与 基 差 交 易 研 究 永 安 研 究 院 金 融 期 货 部 赵 晶 在 前 述 文 章 中, 我 们 探 讨 了 转 换 因 子 及 CTD 券 等 国 债 期 货 的 基 础 概 念, 本 文 将 重 点 梳 理 如 何 对 国 债 期 货 定 价 以 及 基 差 交 易 的 相 应 理 论 及 策 略 与 大 多 数 商 品 期 货 类 似, 国 债
北 京 工 业 大 学 硕 士 学 位 论 文 Carrousel 氧 化 沟 强 化 生 物 脱 氮 研 究 姓 名 : 殷 芳 芳 申 请 学 位 级 别 : 硕 士 专 业 : 环 境 工 程 指 导 教 师 : 王 淑 莹 20090501 Carrousel
黄 金 原 油 总 持 仓 增 长, 同 比 增 幅 分 别 为 4.2% 和 4.1% 而 铜 白 银 以 及 玉 米 则 出 现 减 持, 减 持 同 比 减 少 分 别 为 9.4%,9.4% 以 及 6.5% 大 豆, 豆 粕 结 束 连 续 4 周 总 持 仓 量 增 长, 出 现 小 幅
小 麦 净 多 持 仓 增 加, 豆 油 豆 粕 净 多 持 仓 减 少 美 国 CFTC 持 仓 报 告 部 门 : 市 场 研 究 与 开 发 部 类 型 : 量 化 策 略 周 报 日 期 :212 年 5 月 7 日 电 话 :592-5678753 网 址 :www.jinyouqh.com 主 要 内 容 : 根 据 美 国 CFTC 公 布 的 数 据, 本 报 告 中 的 11 个
解 决 困 扰 事 业 单 位 高 效 运 行 的 人 员 编 制 难 题 应 摒 弃 既 有 经 验 化 判 断 的 思 维 限 囿 经 由 规 范 化 程 式 化 维 度 专 注 于 事 业 单 位 人 员 编 制 的 标 准 管 理 考 虑 到 事 业 单 位 人 员 编 制 的 复 杂 性 和 公 益 导 向 宜 在 编 制 标 准 定 位 上 确 定 整 体 性 发 展 性 公 益 性 取
Microsoft Word - 资料分析练习题09.doc
行 测 高 分 冲 刺 练 习 题 资 料 分 析 ( 共 15 题, 参 考 时 限 10 分 钟 ) 材 料 题 - 1 2012 年 1 月 某 小 区 成 交 的 二 手 房 中, 面 积 为 60 平 方 米 左 右 的 住 宅 占 总 销 售 套 数 的 ( ) A.25% B.35% C.37.5% 长 沙 市 雨 花 区 侯 家 塘 佳 天 国 际 大 厦 北 栋 20 楼 第 1
抗 日 战 争 研 究! 年 第 期 # # # # #!!!!!!!! #!!
洪 小 夏 中 美 合 作 所 是 抗 战 时 期 中 美 两 国 在 反 法 西 斯 统 一 战 线 背 景 下 建 立 的 一 个 抗 日 军 事 合 作 机 构 但 过 去 由 文 学 影 视 作 品 给 人 造 成 的 印 象 似 乎 是 一 个 美 蒋 反 动 派 勾 结 的 集 中 营 中 共 十 一 届 三 中 全 会 以 后 逐 渐 有 人 为 其 正 名 但 长 期 宣 传 形 成
深圳市新亚电子制程股份有限公司
证 券 代 码 :002388 证 券 简 称 : 新 亚 制 程 公 告 编 号 :2016-053 深 圳 市 新 亚 电 子 制 程 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 特
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工 程 硕 士 数 学 考 试 大 纲 与 要 求 ( 包 括 高 等 数 学 和 线 性 代 数 ) 一 函 数 极 限 与 连 续 第 一 部 分 : 高 等 数 学 考 试 内 容 函 数 的 概 念 及 表 示 法 函 数 的 有 界 性 单 调 性 周 期 性 和 奇 偶 性 复 合 函 数 反 函 数 分 段 函 数 和 隐 函 数 基 本 初 等 函 数 的 性 质 及 其 图 形 初
中 国 社 会 科 学 年 第 期!!!! ( ( ) % ) ) ) % % % %
转 变 外 贸 发 展 方 式 的 经 验 与 理 论 分 析 中 国 应 对 国 际 金 融 危 机 冲 击 的 一 种 总 结 裴 长 洪 彭 磊 郑 文 在 应 对 国 际 金 融 危 机 冲 击 中 中 国 各 级 政 府 和 外 贸 企 业 不 仅 创 造 了 新 的 实 践 而 且 实 现 了 从 转 变 外 贸 增 长 方 式! 到 转 变 外 贸 发 展 方 式! 的 认 识 飞 跃
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梁 运 文 霍 震 刘 凯 本 文 利 用 奥 尔 多 中 心 的 调 查 数 据 从 三 个 方 面 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 状 况 进 行 了 详 细 的 实 证 分 析 首 先 刻 画 了 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 的 总 体 统 计 特 征 然 后 从 财 产 构 成 出 发 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 进 行 了 结 构 分 解 最 后 通
工 程 勘 察 资 质 标 准 根 据 建 设 工 程 勘 察 设 计 管 理 条 例 和 建 设 工 程 勘 察 设 计 资 质 管 理 规 定, 制 定 本 标 准 一 总 则 ( 一 ) 本 标 准 包 括 工 程 勘 察 相 应 专 业 类 型 主 要 专 业 技 术 人 员 配 备 技 术
住 房 和 城 乡 建 设 部 关 于 印 发 工 程 勘 察 资 质 标 准 的 通 知 建 市 [2013]9 号 各 省 自 治 区 住 房 和 城 乡 建 设 厅, 北 京 市 规 划 委, 天 津 上 海 市 建 设 交 通 委, 重 庆 市 城 乡 建 设 委, 新 疆 生 产 建 设 兵 团 建 设 局, 总 后 基 建 营 房 部 工 程 局, 国 务 院 有 关 部 门 建 设 司,
类 似 地, 又 可 定 义 变 下 限 的 定 积 分 : ( ). 与 ψ 统 称 为 变 限 积 分. f ( ) d f ( t) dt,, 注 在 变 限 积 分 (1) 与 () 中, 不 可 再 把 积 分 变 量 写 成 的 形 式 ( 例 如 ) 以 免 与 积 分 上 下 限 的
5 ( 一 ) 微 积 分 学 基 本 定 理 当 函 数 的 可 积 性 问 题 告 一 段 落, 并 对 定 积 分 的 性 质 有 了 足 够 的 认 识 之 后, 接 着 要 来 解 决 一 个 以 前 多 次 提 到 过 的 问 题 在 定 积 分 形 式 下 证 明 连 续 函 数 必 定 存 在 原 函 数. 一 变 限 积 分 与 原 函 数 的 存 在 性 设 f 在 [,] 上
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北 京 市 中 医 管 理 局 二 一 五 年 四 月 ... 1... 18 2015... 30 京 中 医 政 字 [2014]160 号 1 2 一 充 分 认 识 中 医 健 康 乡 村 建 设 工 作 的 重 要 意 义 二 建 立 健 全 工 作 保 障 机 制 2014 12 15 三 做 好 工 作 启 动 的 准 备 事 宜 1 2014 12 15 5-10 2014 12 15
论 吉 卜 林 勇 敢 的 船 长 们 中 的 教 育 理 念 陈 兵 勇 敢 的 船 长 们 是 英 国 首 位 诺 贝 尔 文 学 奖 得 主 鲁 德 亚 德 吉 卜 林 的 一 部 教 育 小 说 通 过 主 人 公 哈 维 的 成 长 历 程 表 达 了 作 者 的 教 育 理 念 本 文 认 为 像 维 多 利 亚 时 代 晚 期 的 许 多 英 国 人 一 样 吉 卜 林 比 较 注 重
附件1：
附 件 : 商 品 期 货 套 期 业 务 会 计 处 理 暂 行 规 定 为 规 范 企 业 商 品 期 货 套 期 业 务 的 会 计 处 理, 使 财 务 报 表 更 好 地 反 映 企 业 商 品 价 格 风 险 管 理 活 动 的 目 标 过 程 和 结 果, 促 进 企 业 利 用 商 品 期 货 进 行 风 险 管 理, 根 据 中 华 人 民 共 和 国 会 计 法 和 企 业 会
HSK( 一 级 ) 考 查 考 生 的 日 常 汉 语 应 用 能 力, 它 对 应 于 国 际 汉 语 能 力 标 准 一 级 欧 洲 语 言 共 同 参 考 框 架 (CEF) A1 级 通 过 HSK( 一 级 ) 的 考 生 可 以 理 解 并 使 用 一 些 非 常 简 单 的 汉 语
新 汉 语 水 平 考 试 HSK 为 使 汉 语 水 平 考 试 (HSK) 更 好 地 服 务 于 汉 语 学 习 者, 中 国 国 家 汉 办 组 织 中 外 汉 语 教 学 语 言 学 心 理 学 和 教 育 测 量 学 等 领 域 的 专 家, 在 充 分 调 查 了 解 海 外 实 际 汉 语 教 学 情 况 的 基 础 上, 吸 收 原 有 HSK 的 优 点, 借 鉴 近 年 来 国
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机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
新, 各 地 各 部 门 ( 单 位 ) 各 文 化 事 业 单 位 要 高 度 重 视, 切 实 加 强 领 导, 精 心 组 织 实 施 要 根 据 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 的 规 定 和 要 求, 在 深 入 调 查 研 究 广 泛 听 取 意 见 的 基 础 上, 研 究 提
广 西 壮 族 自 治 区 人 事 厅 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 厅 文 件 桂 人 发 2009 42 号 关 于 印 发 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 事 业 单 位 岗 位 设 置 结 构 比 例 指 导 标 准 的 通 知 各 市 人 事 局 文 化 局, 区 直 各 部 门 ( 单 位 ): 根 据 人 事 部 印 发 的 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 试 行 办
100566035515613 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566035715658 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566037615926 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566000100357 101 思 想
2016 年 天 津 大 学 硕 士 学 位 研 究 生 考 试 初 试 成 绩 复 核 结 果 公 示 考 生 编 号 科 目 码 科 目 名 称 复 核 结 果 100566000100858 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566000101151 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566000101348 101 思 想 政 治 理 论 经
附 件 : 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 二 一 四 年 九 月 十 一 日 2
公 开 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 文 件 沪 建 管 2014 758 号 上 海 市 城 乡 建 设 和 管 理 委 员 会 关 于 印 发 上 海 市 建 筑 施 工 企 业 施 工 现 场 项 目 管 理 机 构 关 键 岗 位 人 员 配 备 指 南 的 通 知 各 区 县 建 设 和 交 通 委 员 会 : 为 进 一 步 加 强 对 建 设 工 程 施 工 现
¹ º ¹ º 农 业 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 农 业 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个 月 及 以 上 的 流 动 人 口 非 农 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 非 农 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个
¹ 改 革 开 放 年 来 人 口 流 动 规 模 持 续 增 加 对 我 国 社 会 经 济 的 持 续 发 展 起 到 了 重 要 作 用 为 全 面 了 解 我 国 流 动 人 口 生 存 状 况 准 确 把 握 流 动 人 口 发 展 规 律 和 趋 势 不 断 加 强 流 动 人 口 服 务 管 理 引 导 人 口 有 序 流 动 合 理 分 布 国 家 人 口 计 生 委 于 年 月 启
中 国 投 资 率 波 动 的 度 量 与 变 化 的 分 解 年 经 济 发 展 水 平
数 量 经 济 技 术 经 济 研 究 年 第 期 中 国 投 资 率 波 动 的 度 量 与 变 化 的 分 解 年 方 红 生 楼 琳 琳 郭 林 浙 江 大 学 金 融 研 究 院 浙 江 财 经 学 院 经 贸 学 院 本 文 从 产 业 角 度 对 中 国 投 资 率 的 波 动 和 变 化 进 行 了 度 量 和 分 解 表 明 年 产 业 内 效 应 解 释 了 中 国 投 资 率 波
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( 一 ) 系 统 整 体 操 作 流 程 简 述 3 ( 二 ) 系 统 中 各 角 色 操 作 功 能 说 明 5 1. 学 院 管 理 员 5 2. 教 学 院 长 8 3. 指 导 教 师 10 4. 答 辩 组 组 长 12 5. 学 生 12 6. 系 统 管 理 员 15 ( 一 ) 论 文 系 统 常 见 问 题 16 ( 二 ) 论 文 查 重 常 见 问 题 22 1 2 主
所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 具 有 肉 品 科 学 与 技 术 食 品 科 学 专 业 背 景, 熟 悉 畜 禽 屠 宰 副 产 物 加 工 领 域 科 学 发 展 前 沿, 在 海 外 取 得 博 士 学 位 或 有 3 年 以 上 国 外 博 士 后 科 研 工
中 国 农 业 科 学 院 农 产 品 加 工 研 究 所 2016 年 青 年 英 才 计 划 人 才 招 聘 岗 位 和 应 聘 条 件 所 属 团 岗 位 名 称 研 究 方 向 应 聘 条 件 熟 悉 粮 油 加 工 品 质 学 植 物 蛋 白 质 工 程 活 性 短 肽 与 多 糖 等 研 究 领 域, 在 海 外 获 得 博 士 学 位 或 获 得 博 油 料 加 工 与 品 粮 油 加
陈 昌 生 陈 政 强 胡 家 才 吴 仲 庆 陈 浩 良 中 国 龙 虾 叶 状 幼 体 期 在 饥 饿 条 件 下 的 生 长 发 育 变 态 存 活 的 研 究 结 果 表 明 初 孵 叶 状 幼 体 耐 饥 饿 能 力 较 强 完 全 饥 饿 成 活 率 为 饥 饿 成 活 率 为 由 生 长 和 变 态 来 看 推 迟 投 饵 对 叶 状 幼 体 期 的 生 长 没 有 明 显 影 响 在
2014年中央财经大学研究生招生录取工作简报
2015 年 中 央 财 经 大 学 研 究 生 招 生 录 取 工 作 简 报 一 硕 士 研 究 生 招 生 录 取 情 况 2015 年 共 有 8705 人 报 考 我 校 硕 士 研 究 生, 其 中 学 术 型 研 究 生 报 考 3657 人, 专 业 硕 士 研 究 生 报 考 5048 人 ; 总 报 考 人 数 较 2014 年 增 长 1.4%, 学 术 型 报 考 人 数 较
物 流 从 业 人 员 职 业 能 力 等 级 证 书 分 为 四 个 级 别, 分 别 为 初 级 助 理 级 中 级 和 高 级 ; 采 购 从 业 人 员 职 业 能 力 等 级 证 书 分 为 三 个 级 别, 分 别 为 中 级 高 级 和 注 册 级 请 各 有 关 单 位 按 照 通
物 联 培 字 2016 16 号 各 有 关 单 位 : 为 适 应 国 家 一 带 一 路 战 略 实 施 和 物 流 产 业 转 型 升 级 对 人 才 的 新 要 求, 确 保 物 流 采 购 人 才 培 养 工 作 有 序 衔 接 和 持 续 健 康 发 展, 参 照 国 际 惯 例, 中 国 物 流 与 采 购 联 合 会 ( 以 下 简 称 中 物 联 ) 经 研 究 决 定, 以 物
技 术 史 观 影 响 人 们 对 产 业 活 动 的 看 法 从 技 术 进 化 论 来 看 产 业 革 命 不 是 瓦 特 蒸 汽 机 这 一 重 大 发 明 的 后 果 相 反 后 者 是 产 业 革 命 的 标 志 性 成 果 社 会 经 济 因 素 如 工 厂 制 度 对 产 业 革 命 起 了 重 要 作 用 技 术 的 产 业 化 是 从 人 类 学 意 义 上 的 能 力 到 社 会
数 学 标 准 不 练 习 1.1 理 解 问 题 并 坚 持 解 决 这 些 问 题 1.2 以 抽 象 和 定 量 方 式 推 理 1.3 建 构 可 行 参 数 和 评 判 他 人 的 推 理 1.4 使 用 数 学 方 法 建 模 1.5 策 略 性 地 使 用 合 适 的 工 具 1.6
课 程 表 格 科 学 框 架 不 练 习 1.1 提 问 1.2 开 发 和 使 用 模 型 1.3 规 划 和 开 展 调 查 1.4 分 析 和 解 释 数 据 1.5 使 用 数 学 运 算 信 息 和 计 算 机 技 术 以 及 计 算 思 维 1.6 构 造 解 释 和 设 计 解 决 方 案 1.7 通 过 证 据 进 行 论 证 1.8 获 取 评 估 和 交 流 信 息 跨 领 域
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
Microsoft Word - 中节能_工业项目节能评估审查导则Draft.doc
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供 试 材 料 试 验 试 剂 和 仪 器 基 因 组 提 取 分 析 方 法 反 应 体 系 最 佳 配 比 的 筛 选 退 火 温 度 对 扩 增 效 果 的 影 响
生 物 技 术 通 报 胡 立 敏 陶 兴 林 侯 栋 朱 惠 霞 张 东 琴 选 取 温 敏 花 椰 菜 不 育 系 与 杂 交 组 合 的 高 可 育 和 高 不 育 单 株 构 建 基 因 池 利 用 对 随 机 引 物 对 其 进 行 标 记 同 时 采 用 正 交 设 计 对 其 反 应 体 系 及 扩 增 条 件 进 行 优 化 试 验 结 果 表 明 在 反 应 体 系 中 含 引 物
微 积 分 ( 二 ) 教 学 大 纲 2 (2010 版 ) 课 程 编 码 :110861 课 程 名 称 : 微 积 分 学 时 / 学 分 :36/2 先 修 课 程 : 初 等 数 学 立 体 几 何 平 面 解 析 几 何 微 积 分 ( 一 ) 适 用 专 业 : 人 力 资 源 管
微 积 分 ( 二 ) 教 学 大 纲 2 (2010 版 ) 课 程 编 码 :110861 课 程 名 称 : 微 积 分 学 时 / 学 分 :36/2 先 修 课 程 : 初 等 数 学 立 体 几 何 平 面 解 析 几 何 微 积 分 ( 一 ) 适 用 专 业 : 人 力 资 源 管 理 等 专 业 开 课 教 研 室 : 大 学 数 学 教 研 室 执 笔 : 庄 乐 森 审 定 :
金 不 少 于 800 万 元, 净 资 产 不 少 于 960 万 元 ; (3) 近 五 年 独 立 承 担 过 单 项 合 同 额 不 少 于 1000 万 元 的 智 能 化 工 程 ( 设 计 或 施 工 或 设 计 施 工 一 体 ) 不 少 于 2 项 ; (4) 近 三 年 每 年
工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 一 总 则 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 ( 一 ) 为 了 加 强 对 从 事 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 企 业 的 管 理, 维 护 建 筑 市 场 秩 序, 保 证 工 程 质 量 和 安 全, 促 进 行 业 健 康 发 展, 结 合 建 筑 智 能 化 工 程 的 特 点, 制 定 本 标
公 开 刊 物 须 有 国 内 统 一 刊 (CN), 发 表 文 章 的 刊 物 需 要 在 国 家 新 闻 出 版 广 电 总 局 (www.gapp.gov.cn 办 事 服 务 便 民 查 询 新 闻 出 版 机 构 查 询 ) 上 能 够 查 到 刊 凡 在 有 中 国 标 准 书 公 开
杭 教 人 2014 7 杭 州 市 教 育 局 关 于 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管 理 ) 晋 升 高 级 专 业 技 术 资 格 有 关 论 文 要 求 的 通 知 各 区 县 ( 市 ) 教 育 局 ( 社 发 局 ), 直 属 学 校 ( 单 位 ), 委 托 单 位 : 为 进 一 步 规 范 杭 州 市 中 小 学 教 师 系 列 ( 含 实 验 教 育 管
论 华 兹 华 斯 塌 毁 的 茅 舍 的 主 题 与 叙 事 技 巧 的 统 一 李 增 王 云 在 塌 毁 的 茅 舍 一 诗 中 华 兹 华 斯 综 合 运 用 了 指 涉 主 题 的 叙 事 行 动 以 及 控 制 读 者 情 感 发 展 的 叙 事 节 奏 有 条 不 紊 地 引 导 读 者 经 历 了 心 灵 之 旅 最 终 与 叙 述 者 一 道 得 到 心 灵 的 训 诫 因 此 只
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冶 金 工 程 专 业 教 学 大 纲 认 识 实 习 ( 冶 金 工 程 ) 课 程 编 号 :050001Z1 课 程 名 称 : 认 识 实 习 ( 冶 金 工 程 ) 英 文 名 称 :Cognitive Practice 学 时 与 学 分 : 2 周 /2 学 分 先 修 课 程 要 求 : 工 科 大 学 化 学, 冶 金 工 程 概 论 适 应 专 业 : 冶 金 工 程 课 程 简
2015-2016 学 年 第 二 学 期 集 中 考 试 安 排 (18 周 ) 考 试 日 期 :6 月 27 日 星 期 一 8:10-9:50 第 二 公 共 教 学 楼 A 区 A303 10811046 高 等 数 学 ( 理 二 2) 复 材 1501-2 材 料 科 学 与 工 程
考 试 时 间 2015-2016 学 年 第 二 学 期 集 中 考 试 安 排 (18 周 ) 考 试 日 期 :6 月 27 日 星 期 一 考 场 所 在 教 学 楼 ( 教 学 区 ) 考 试 教 室 课 程 号 课 程 名 考 生 所 在 专 业 ( 班 级 ) 考 生 所 属 学 院 8:10-9:50 第 二 公 共 教 学 楼 A 区 A101 10811026 高 等 数 学 (
天 然 沸 石 对 氨 氮 的 吸 附 特 性 研 究 邹 娟 郭 雪 松 李 琳 刘 俊 新 从 天 然 沸 石 对 氨 氮 的 吸 附 动 力 学 吸 附 平 衡 对 吸 附 的 影 响 及 其 作 为 垂 直 流 人 工 湿 地 的 填 料 处 理 生 活 污 水 的 效 果 进 行 了 研 究 结 果 表 明 该 沸 石 对 氨 氮 的 吸 附 行 为 符 合 和 吸 附 等 温 式 最 大
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上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 关 于 昂 华 ( 上 海 ) 自 动 化 工 程 股 份 有 限 公 司 二 〇 一 二 年 年 度 股 东 大 会 法 律 意 见 书 上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 上 海 市 银 城 中 路 168 号 上 海 银 行 大 厦 1705 室 (200120) 电 话 :8621-5012 2258 传 真 :8621-5012 2257
2 2015 年 8 月 11 日, 公 司 召 开 2015 年 第 五 次 临 时 股 东 大 会, 审 议 通 过 了 关 于 公 司 <2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 ( 草 案 )> 及 其 摘 要 的 议 案 关 于 提 请 股 东 大 会 授 权 董 事 会 办 理 公
证 券 代 码 :300017 证 券 简 称 : 网 宿 科 技 公 告 编 号 :2016-053 网 宿 科 技 股 份 有 限 公 司 关 于 调 整 公 司 2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 激 励 对 象 股 票 期 权 数 量 和 行 权 价 格 的 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记
2016年南开大学MBA招生信息
全 年 申 请 分 批 面 试 一 报 名 条 件 二 招 生 政 策 三 全 国 MBA 联 考 四 强 化 训 练 五 研 究 方 向 六 计 划 招 生 名 额 七 报 考 流 程 MBA 项 目 ( 在 职 ) 报 考 流 程 在 线 提 交 材 料 截 止 日 期 (2015 年 8 月 29 日 上 午 10:00 前 ) 在 线 提 交 材 料 截 止 日 期 (2015 年 10
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第 2 期 ( 总 第 13 期 ) 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 01 月 22 日 目 录 工 作 动 态 帮 扶 企 业 应 对 壁 垒 嘉 兴 对 美 出 口 茶 叶 实 现 大 幅 增 长 1 早 部 署 建 体 系 积 极 应 对 韩 国 对 进 口 水 产 品 的 特 别 检 查 计 划 2 温 州 检 验 检 疫
2 任 务 目 标 任 务 实 施 学 一 学 1.1.1 安 全 用 电 1. 安 全 用 电 的 意 义 2. 人 体 触 电 的 基 本 知 识 1 2 1mA 10 30mA 50mA 100mA 750ms 40 100Hz
项 目 1 安 全 用 电 及 触 电 急 救 项 目 内 容 电 有 电 老 虎 之 称, 从 事 电 气 操 作 的 人 员 不 但 应 该 拥 有 一 定 的 操 作 技 能, 还 必 须 首 先 掌 握 进 行 电 气 作 业 时 的 人 身 安 全 电 气 消 防 与 触 电 急 救 常 识 本 项 目 的 主 要 内 容 有 : 安 全 用 电 常 识 节 约 用 电 的 意 义 和 措
一、资质申请
二 工 程 监 理 企 业 资 质 有 关 问 答 111 什 么 样 的 企 业 可 以 在 本 省 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质? 答 : 在 鄂 取 得 法 人 营 业 执 照 或 合 伙 企 业 营 业 执 照 的 企 业, 都 可 依 法 向 工 商 注 册 所 在 省 或 市 建 设 行 政 主 管 部 门 行 政 审 批 部 门 申 请 工 程 监 理 企 业 资 质 取 得
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证 券 代 码 :000420 证 券 简 称 : 吉 林 化 纤 公 告 编 号 :2010-20 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 提 名 人 声 明 提 名 人 吉 林 化 纤 股 份 有 限 公 司 董 事 会 现 提 名 徐 铁 君 先 生 为 本 公 司 第 六 届 董 事 会 独 立 董 事 候 选 人, 并 发 表 公 开 声 明, 被
研 究 对 象 研 究 角 度 研 究 工 具 数 据 收 集 和 预 处 理 网 络 密 度 与 平 均 距 离 分 析
基 于 社 会 网 络 分 析 法 的 我 国 网 上 书 店 研 究 余 菜 花 袁 勤 俭 采 用 社 会 网 络 分 析 方 法 从 网 络 密 度 平 均 距 离 中 心 性 凝 聚 子 群 以 及 核 心 边 缘 结 构 等 角 度 对 我 国 网 上 书 店 关 系 进 行 研 究 通 过 研 究 得 出 我 国 网 上 书 店 网 络 密 度 和 平 均 距 离 较 小 中 心 度 偏
本 文 从 贫 困 概 念 及 演 化 提 出 新 贫 困 人 口 的 定 义 和 类 型 认 为 新 贫 困 人 口 是 我 国 计 划 经 济 向 市 场 经 济 制 度 转 轨 过 程 中 的 利 益 受 损 者 解 决 新 贫 困 人 口 的 生 存 权 和 发 展 权 问 题 是 政 府 的 基 本 责 任 由 此 从 社 会 保 障 的 内 涵 功 能 和 价 值 基 础 等 角 度 阐
目 录 板 块 和 行 业 配 置 概 述... 1 板 块 配 置 : 创 业 板 中 小 板 比 重 增 加 大 势 不 变... 1 行 业 配 置 : 计 算 机 医 药 重 仓 超 配, 煤 炭 钢 铁 仓 位 最 低... 1 仓 位 - 时 间 变 化 规 律 : 等 高 线 图 分
中 子 星 优 财 数 量 化 研 究 系 列 基 于 等 高 线 图 方 法 的 2006-2015 年 股 票 型 公 募 基 金 仓 位 分 析 2015 年 8 月 5 日 投 资 要 点 本 报 告 采 用 等 高 线 图 的 分 析 方 法, 对 2006-2015 年 间, 主 动 型 股 票 公 募 基 金 的 仓 位 进 行 分 析, 集 中 考 虑 了 板 块 分 类 行 业 配
行政管理学考试题库
中 央 民 族 大 学 硕 士 研 究 生 入 学 考 试 初 试 科 目 考 试 大 纲 科 目 代 码 :815 科 目 名 称 : 行 政 管 理 学 I. 考 查 目 标 行 政 管 理 学 考 试 涵 盖 公 共 管 理 一 般 原 理 公 共 政 策 分 析 公 共 组 织 管 理 领 导 科 学 公 共 部 门 人 力 资 源 管 理 政 府 改 革 与 治 理 等 方 面 的 相 关