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1 結 核 病 診 治 指 引 第 二 版 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 編 主 編 陸 坤 泰 執 行 秘 書 黃 瑞 明 編 輯 委 員 索 任 劉 永 慶 李 仁 智 蘇 維 鈞 姜 義 新 李 秉 穎 江 振 源 林 錫 勳 詹 珮 君 共 同 著 作 台 灣 家 庭 醫 學 醫 學 會 臺 灣 兒 科 醫 學 會 台 灣 感 染 症 醫 學 會 台 灣 胸 腔 暨 重 症 加 護 醫 學 會 台 灣 內 科 醫 學 會 台 灣 結 核 病 醫 學 會 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 出 版 中 華 民 國 九 十 五 年 十 二 月

2 再 版 序 為 了 提 昇 臨 床 醫 師 對 結 核 病 的 診 治 水 準, 本 局 自 九 十 年 開 始 分 區 辦 理 臨 床 醫 師 結 核 病 診 斷 治 療 訓 練 ; 於 九 十 二 年 邀 請 結 核 病 診 治 專 家, 參 考 世 界 公 認 的 標 準 流 程, 同 時 考 量 台 灣 現 況 共 同 編 纂 結 核 病 診 治 指 引 經 分 送 各 醫 院 使 用 後, 獲 得 熱 烈 的 迴 響, 不 但 手 冊 立 刻 被 索 取 一 空, 各 界 並 給 予 我 們 許 多 寶 貴 的 意 見, 因 此 本 局 復 邀 請 專 家 參 考 世 界 衛 生 組 織 最 新 出 版 International Standards for Tuberculosis Care 和 Treatment of Tuberculosis, 以 及 美 國 CDC 和 American Thoracic Society(ATS) 出 版 的 Treatment of Tuberculosis 等 指 引 詳 為 修 訂, 再 版 印 刷, 期 許 醫 師 在 診 斷 治 療 結 核 病 時, 有 標 準 統 一 的 原 則 可 茲 遵 循 本 指 引 再 版 係 委 託 陸 坤 泰 教 授 主 編, 江 振 源 醫 師 李 仁 智 主 任 李 秉 穎 醫 師 林 錫 勳 醫 師 姜 義 新 醫 師 索 任 醫 師 黃 瑞 明 院 長 劉 永 慶 主 任 蘇 維 鈞 醫 師 及 本 局 防 疫 醫 師 詹 珮 君 醫 師 共 同 主 筆, 除 就 原 有 內 容 再 作 補 充 及 更 新, 另 外, 新 增 第 八 章 兒 童 結 核 病 診 治 指 引 及 第 九 章 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 治, 並 廣 徵 內 科 醫 學 會 胸 腔 醫 學 會 感 染 醫 學 會 結 核 病 醫 學 會 小 兒 科 醫 學 會 及 家 醫 科 醫 學 會 等 意 見 後 予 以 印 製, 全 書 內 容 兼 顧 簡 要 與 完 整 原 則, 希 望 提 供 醫 師 們 更 完 善 實 用 的 參 考 指 引 各 位 醫 師 及 醫 學 會 的 諸 多 貢 獻, 謹 此 致 謝, 並 請 各 界 先 進 不 吝 賜 教 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 局 長 謹 識 中 華 民 國 九 十 五 年 十 二 月

3 目 錄 目 錄... i 表 目 錄... ii 圖 目 錄... ii 第 一 章 結 核 病 的 基 礎 知 識... 1 第 二 章 結 核 病 的 分 類 與 定 義... 7 第 三 章 結 核 病 的 診 斷 第 四 章 結 核 病 的 治 療 第 五 章 結 核 病 的 藥 物 第 六 章 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 與 藥 物 交 互 作 用 第 七 章 肺 外 結 核 第 八 章 兒 童 結 核 病 診 療 指 引 第 九 章 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 治 第 十 章 結 核 菌 潛 伏 感 染 的 治 療 第 十 一 章 都 治 策 略 與 高 劑 量 間 歇 性 療 法 附 錄 INTERNATIONAL STANDARDS FOR Tuberculosis Care. 91 i

4 表 目 錄 表 1 各 類 結 核 病 人 的 定 義 及 開 始 用 藥 的 條 件 表 1 各 類 結 核 病 人 的 定 義 及 開 始 用 藥 的 條 件 ( 續 ) 44 表 2 各 類 結 核 病 人 的 治 療 建 議 簡 表 表 2 各 類 結 核 病 人 的 治 療 建 議 簡 表 ( 續 )...46 表 3 第 一 線 抗 結 核 藥 物 表 4 第 二 線 抗 結 核 藥 物 表 5 過 敏 反 應 的 處 理 方 法 表 6 藥 物 性 肝 炎 小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 流 程 表 7 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 表 8 藥 物 交 互 作 用 表 8 藥 物 交 互 作 用 65 表 9 抗 反 錄 病 毒 藥 物 與 Rifamycin 類 之 交 互 作 用 圖 目 錄 圖 1 疑 似 肺 結 核 病 患 之 診 斷 步 驟 圖 2 抗 結 核 藥 物 肝 毒 性 處 置 流 程 ii

5 第 一 章 結 核 病 的 基 礎 知 識 陸 坤 泰 壹 病 原 人 的 結 核 病 通 常 由 結 核 菌 (Mycobacterium tuberculosis) 引 起 牛 型 結 核 菌 (Mycobacterium bovis) 曾 經 在 歐 美 引 起 許 多 家 畜 的 結 核 病, 一 部 分 患 者 係 因 飲 用 來 自 病 牛 的 牛 奶 而 得 腸 結 核, 再 擴 散 至 身 體 其 他 器 官 由 於 積 極 撲 殺 病 牛 以 及 牛 奶 消 毒 普 遍 化, 目 前 此 菌 引 起 人 的 結 核 病 非 常 罕 見 非 洲 型 結 核 菌 (Mycobacterium africanum) 在 西 非 較 常 見, 此 菌 與 結 核 菌 重 大 區 別 在 於 對 Thiacetazone 有 抗 藥 性 上 述 三 種 細 菌 都 屬 於 分 枝 桿 菌 屬 (Genus Mycobacterium), 同 為 發 育 緩 慢 分 枝 桿 菌 中 之 結 核 菌 綜 合 群 (Mycobacterium tuberculosis Complex) 卡 介 苗 (Bacille Calmette-Guerin, BCG) 是 將 原 本 強 毒 的 牛 型 結 核 菌, 接 種 在 含 有 牛 膽 汁 及 Glycerine 之 馬 鈴 薯 培 養 基, 經 13 年 間, 繼 代 培 養 230 代 後 作 成 弱 毒 菌 株 結 核 菌 是 長 1~10 μm, 寬 0.2~0.7 μm 而 略 為 彎 曲 的 細 長 桿 菌, 無 鞭 毛 無 芽 胞 無 莢 膜, 有 時 呈 現 多 形 性, 如 近 乎 球 形 或 長 鏈 狀 其 細 胞 壁 富 於 脂 質 而 會 妨 礙 色 素 的 通 過, 因 而 不 易 染 色 染 色 時 要 以 填 加 媒 染 劑 之 色 素 溶 液, 加 溫 染 色 結 核 菌 的 染 色 一 般 推 薦 Ziehl-Neelsen 法, 染 色 標 本 中 常 可 見 到 濃 染 的 顆 粒 若 增 加 染 劑 之 色 素 濃 度, 不 必 加 溫 也 可 染 菌, 如 Kinyoun 法 分 枝 桿 菌 一 旦 染 色, 不 易 被 強 酸 脫 色, 故 又 稱 耐 酸 菌 (Acid-fast bacilli) 結 核 菌 屬 於 偏 性 好 氣 菌 (Strict aerobes), 發 育 最 宜 溫 度 為 37 C, 最 宜 酸 鹼 度 ph 為 6.4~7.0 自 臨 床 檢 體 培 養 結 核 菌, 一 般 常 使 用 以 全 卵 為 基 礎 的 固 態 培 養 基, 如 : Löwenstein-Jensen (LJ) 培 養 基 結 核 菌 的 分 裂 速 度 很 慢, 大 約 每 20 小 時 分 裂 一 次 痰 中 結 核 菌 在 此 培 養 基 中 孵 養 發 育, 經 3~8 週 形 成 R 型 菌 落 近 年 來 液 態 培 養 基 不 含 蛋 基 的 瓊 脂 平 板 培 養 基 也 常 用 來 檢 出 結 核 菌 構 成 結 核 菌 性 狀 特 徵 的 成 分 是 脂 質, 佔 乾 燥 菌 體 重 量 之 40% 細 胞 壁 成 分 呈 示 具 增 強 免 疫 反 應 能 力 特 性 等 生 物 活 性, 脂 質 佔 其 60% 結 核 菌 素 活 性 物 質 是 蛋 白 質 結 核 菌 對 外 界 抵 抗 力 甚 強, 在 陰 暗 處 結 核 菌 可 生 存 2~3 個 月 不 死 貳 傳 染 途 徑 結 核 病 的 傳 染 方 式 過 去 曾 有 飛 沬 傳 染 (Droplet) 塵 埃 (Dust) 及 飛 沫 核 (Droplet nuclei) 傳 染 等 學 說, 而 以 飛 沫 核 傳 染 論 最 為 人 所 接 受 帶 菌 的 結 核 病 患 者 常 在 吐 痰 或 藉 在 公 共 場 所 講 話 咳 嗽 唱 歌 或 大 笑 時 產 生 的 飛 沫 排 出 結 核 菌 這 些 飛 沫 在 塵 1

6 埃 中, 乾 燥 後 飛 沫 殘 核 飛 揚 飄 浮 在 空 中, 直 徑 小 於 5 μ 的 飛 沫 殘 核 便 可 經 由 呼 吸 道 到 達 正 常 的 肺 胞, 造 成 感 染 近 年 來 常 常 使 用 空 氣 傳 染 (Air-born infection) 一 詞, 強 調 即 使 離 開 感 染 源 甚 遠, 也 可 能 受 到 感 染, 不 能 掉 以 輕 心 然 而 結 核 病 感 染 的 另 一 特 徵 是 感 染 很 難 發 生, 因 為 結 核 菌 很 不 容 易 到 達 肺 的 末 梢 部 位 流 行 感 冒 或 麻 疹 病 毒 一 旦 附 著 在 呼 吸 道 上 皮 就 會 發 生 感 染, 但 結 核 菌 並 非 如 此 傳 染 最 常 發 生 在 較 親 密 的 接 觸 者, 常 常 發 生 在 親 近 的 人, 或 居 住 在 同 房 屋 者 結 核 病 通 常 不 會 經 由 衣 服 或 食 器 傳 染 直 接 吸 入 病 人 咳 出 的 飛 沫 也 是 傳 染 途 徑 之 一 飲 用 未 經 適 當 消 毒 之 牛 奶 亦 可 能 得 到 腸 結 核, 再 擴 散 至 身 體 其 他 器 官, 但 目 前 幾 乎 沒 有 這 種 情 況 發 生 參 結 核 病 的 自 然 史 瞭 解 結 核 病 的 自 然 史, 對 臨 床 診 斷 及 治 療 評 估 很 有 幫 助 一 感 染 與 發 病 結 核 病 感 染 者 只 有 10~20% 會 發 病, 其 餘 的 人 都 平 安 無 事 渡 過 一 生, 因 此 感 染 與 發 病 不 同 這 是 向 來 的 常 識 但 是 嚴 密 思 考 怎 樣 才 算 發 病 這 問 題, 並 不 容 易 下 定 義 習 慣 上 大 都 以 臨 床 上 或 胸 部 影 像 可 以 診 斷 或 胸 部 影 像 異 常 而 臨 床 上 有 活 動 性 為 發 病 的 定 義 然 而 由 於 耐 酸 菌 檢 查 影 像 診 斷 技 術 的 進 步, 例 如 以 前 傳 統 胸 部 X 光 未 能 發 現 的 微 小 異 常 變 化, 若 以 電 腦 斷 層 檢 查 會 呈 現 可 能 需 要 治 療 的 病 灶 與 以 前 相 比, 感 染 與 發 病 的 間 距 已 較 狹 小 近 年 WHO 認 為 胸 部 X 光 診 斷 的 信 賴 度 不 高, 因 而 將 結 核 個 案 定 義 如 下 : 一 疑 似 結 核 個 案 呈 現 暗 示 結 核 病 症 狀 與 病 徵 之 任 何 人, 尤 其 是 長 期 咳 嗽 ( 超 過 參 週 ); 二 結 核 病 個 案 細 菌 學 證 實 或 由 醫 師 診 斷 之 病 人 ( 任 何 給 藥 治 療 的 病 人 都 要 記 錄 為 個 案, 用 藥 試 試 看 絕 不 可 作 為 診 斷 的 方 法 ); 三 確 診 結 核 個 案 結 核 菌 培 養 陽 性 之 病 人 ( 在 不 能 例 行 培 養 結 核 菌 之 國 家, 痰 抹 片 耐 酸 菌 染 色 結 果 兩 次 陽 性 者, 亦 可 考 慮 為 確 診 個 案 雖 然 感 染 後 不 易 發 病 但 是 有 些 人 發 病 的 危 險 性 較 高 例 如 乳 幼 兒 青 春 期 男 女, 罹 患 糖 尿 病 矽 肺 症 慢 性 腎 衰 竭 進 行 洗 腎 者 接 受 胃 切 除 腸 改 道 手 術 器 官 移 植 者 吸 毒 成 癮 者 愛 滋 病 人 長 期 使 用 類 固 醇 抗 癌 藥 免 疫 抑 制 劑 或 接 受 放 射 線 治 療 者 有 精 神 壓 力 多 量 吸 菸 者 感 染 後 一 年 之 內 被 多 量 排 菌 者 傳 染 者 因 密 切 接 觸 而 感 染 者, 以 及 胸 部 X 光 片 上 有 纖 維 鈣 化 病 灶 者, 發 病 的 危 險 性 較 高 二 初 次 感 染 病 灶 (Primary focus) 首 次 受 到 結 核 菌 感 染 就 叫 初 次 感 染 通 常 含 結 核 菌 的 飛 沫 核 被 吸 入 後, 經 氣 道 2

7 到 達 肺 末 梢 部 位 在 胸 膜 直 下 之 肺 胞 定 著 而 成 立 感 染 結 核 菌 在 感 染 部 位 被 嗜 中 性 球 及 肺 胞 巨 噬 細 胞 吞 噬 而 造 成 滲 出 性 病 灶, 就 是 初 次 感 染 病 灶 滲 出 性 病 灶 的 中 心 部 分 迅 即 發 生 乾 酪 性 壞 死, 病 灶 周 邊 的 巨 噬 細 胞 受 結 核 菌 細 胞 壁 成 分 的 抗 原 之 非 特 異 性 刺 激, 分 化 成 類 上 皮 細 胞 及 Langhans 巨 細 胞 而 形 成 肉 芽 組 織, 即 所 謂 結 核 結 節 死 菌 亦 會 形 成 結 核 結 節, 結 節 內 被 感 染 的 巨 噬 細 胞 死 滅 後, 其 周 圍 纖 維 化, 中 心 部 可 見 乾 酪 化 這 是 宿 主 受 到 結 核 菌 感 染 後 初 期 的 抗 菌 活 動 結 核 菌 在 沒 有 空 氣 的 乾 酪 組 織 中 不 會 增 殖, 但 繼 續 生 存 肉 芽 組 織 最 後 轉 化 為 膠 原 纖 維, 病 灶 被 膜 包 住, 即 所 謂 增 殖 性 反 應 初 次 感 染 原 發 病 灶 在 數 月 後, 開 始 有 鈣 質 沈 著 乾 酪 物 質 次 第 失 去 水 分 成 白 堊 狀, 數 年 後 成 石 狀 大 部 分 的 病 人 幾 乎 沒 有 或 只 有 很 輕 微 的 症 狀 三 結 核 免 疫, 結 核 菌 素 過 敏 反 應 結 核 免 疫 包 括 非 特 異 性 自 然 抵 抗 及 感 染 後 之 特 異 獲 得 性 免 疫 參 與 免 疫 反 應 的 細 胞 非 常 複 雜, 包 括 對 結 核 菌 具 特 異 性 反 應 之 T 淋 巴 細 胞, 及 作 用 功 能 非 特 異 性 之 細 胞, 例 如 自 然 殺 手 細 胞 巨 噬 細 胞 γ/δ T 細 胞 等 自 然 抵 抗 藉 助 於 吞 噬 細 胞 之 吞 噬 體 液 的 分 解 酶 炎 症 作 用, 因 人 種 性 別 年 齡 而 有 差 異, 與 發 生 獲 得 免 疫 之 能 力 亦 有 關 連 獲 得 免 疫 之 機 轉 甚 為 複 雜 先 是 來 自 結 核 菌 BCG 或 已 吞 噬 結 核 菌 的 巨 噬 細 胞 之 抗 原 情 報, 傳 達 至 T 淋 巴 球, 致 敏 T 細 胞 成 記 憶 細 胞, 在 淋 巴 節 旁 皮 質 領 域 待 機, 若 再 遭 遇 結 核 菌 則 活 性 化 增 殖 釋 放 各 種 細 胞 動 素, 將 巨 噬 細 胞 集 積 活 化 活 化 巨 噬 細 胞 可 增 強 阻 止 增 殖 或 殺 菌 的 能 力 初 次 感 染 引 起 之 獲 得 免 疫 通 常 伴 隨 致 敏 T 淋 巴 球 引 起 的 遲 延 型 結 核 菌 素 過 敏 症, 兩 者 皆 持 續 多 年 四 初 次 感 染 結 核 病 的 進 展 初 次 感 染 時 在 胸 膜 直 下 的 初 次 感 染 原 發 病 灶 會 形 成 滲 出 性 病 變, 但 在 免 疫 成 立 前 比 較 早 期, 含 結 核 菌 之 一 部 分 巨 噬 細 胞 會 沿 著 淋 巴 管 移 行 至 肺 門 淋 巴, 於 此 亦 發 生 病 變, 即 初 感 染 淋 巴 結 (Primary lymphnode) 初 次 感 染 病 灶 和 初 感 染 淋 巴 結 合 稱 為 初 感 染 變 化 群 (Primary complex) 初 感 染 變 化 群 之 病 灶, 一 般 經 由 包 被 化 鈣 化 等 過 程 而 治 癒 大 部 分 的 人 沒 有 發 病 而 平 安 渡 過 一 生 一 部 分 的 結 核 菌 經 淋 巴 管 或 血 流 到 達 易 受 攻 擊 的 肺 尖 部 在 此 部 位, 有 些 結 核 菌 也 會 避 過 宿 主 細 胞 性 免 疫 而 繼 續 生 存 3

8 初 次 感 染 結 核, 有 些 人 在 初 次 感 染 肺 原 發 病 灶 肺 門 淋 巴 結 或 兩 者, 會 繼 續 造 成 進 行 性 病 變 (Progressive primary tuberculosis) 通 常 在 感 染 兩 個 月 後 而 結 核 菌 素 反 應 陽 轉 起 五 個 月 後 發 生 以 下 臨 床 病 況 : 1. 初 感 染 變 化 群 之 一, 或 兩 者 都 比 較 顯 著, 在 臨 床 上 可 以 診 斷, 例 如 肺 門 淋 巴 結 腫 脹, 雙 極 性 浸 潤 等 2. 初 感 染 原 發 病 灶 本 身 嚴 重 崩 毀, 發 生 支 氣 管 內 散 播, 形 成 滲 透 性 很 強 的 空 洞 性 結 核, 叫 作 原 發 肺 癆 (Primary pthisis) 3. 淋 巴 結 腫 得 很 大, 壓 迫 或 破 壞 支 氣 管 壁, 造 成 肺 塌 陷, 或 阻 塞 性 肺 氣 腫 或 阻 塞 性 肺 炎 或 經 支 氣 管 而 散 播 至 其 他 肺 野, 這 種 現 象 稱 為 上 結 核 (Epituberculosis), 胸 部 X 光 影 像 可 見 淋 巴 結 腫 大 以 及 肺 浸 潤 或 類 似 大 葉 性 肺 炎 的 陰 影 臨 床 上 有 時 可 見 頸 部 淋 巴 結 腫 大 4. 延 續 初 次 感 染 病 灶, 肺 末 梢 部 位 小 病 灶 有 時 會 引 發 胸 膜 炎 及 胸 腔 積 液 5. 淋 巴 結 病 灶 持 續 進 展, 結 核 菌 進 入 血 流 中 而 發 生 粟 粒 結 核 6. 同 樣 以 血 行 性 散 播 至 肺 外 器 官, 如 骨 髓 肝 腎 脾 及 中 樞 神 經 系, 形 成 肺 外 結 核 五 後 初 次 感 染 (Post-primary infection) 人 體 在 感 染 後 4~8 週, 由 於 結 核 菌 成 分 之 致 敏 而 成 立 免 疫 因 此 發 生 初 次 感 染 之 後, 外 來 性 的 感 染 極 為 稀 少 但 是 結 核 菌 可 能 不 會 自 宿 主 完 全 根 除 少 數 結 核 菌 常 常 隱 伏 著, 沒 有 被 殺 死, 也 不 會 增 殖 或 引 起 活 動 性 結 核 病 部 分 病 人 還 是 有 可 能 發 展 臨 床 上 活 動 性 結 核 病 某 些 病 人 由 於 結 核 菌 及 宿 主 防 禦 機 轉 之 間 微 妙 的 平 衡 終 於 打 破, 常 常 在 多 年 以 後, 隱 伏 性 病 灶 會 變 成 活 動 性 在 初 次 感 染 後 隔 一 段 時 間 病 灶 再 活 動 起 來 的 病 人, 稱 為 得 到 再 活 動 性 結 核 (Reactivation tuberculosis) 後 初 次 感 染 結 核 由 於 免 疫 學 反 應 與 初 次 感 染 結 核 不 同, 因 而 病 程 頗 不 相 同 大 體 說 來, 初 次 感 染 者 因 結 核 菌 進 入 人 體 時, 人 體 毫 不 設 防, 因 此 發 生 的 病 理 變 化 波 及 全 身 的 機 會 較 多 而 後 初 次 感 染 ( 再 活 動 性 結 核 ) 由 於 細 胞 介 性 免 疫 機 轉 運 作, 病 變 較 常 局 限 於 肺, 發 生 淋 巴 性 或 血 行 性 播 散 的 情 況 較 少 肺 局 部 病 變 也 不 太 相 同, 成 人 型 慢 性 結 核 病, 基 本 上 是 初 次 感 染 時 即 隱 伏 冬 眠 在 體 內 的 菌 之 發 病 意 即 殘 存 的 結 核 菌 醒 過 來 開 始 增 殖, 這 些 病 變 向 支 氣 管 內 由 上 或 向 下 進 展 之 結 果 通 常, 自 肺 尖 部 (S¹,S²) 或 下 肺 葉 的 上 肺 段 (S 6 ) 進 展 者 多 宿 主 免 疫 功 能 正 常 時, 以 結 核 菌 體 蛋 白 為 抗 原 之 遲 延 型 過 敏 反 應 的 結 果, 導 致 組 織 的 乾 酪 性 壞 死 這 些 乾 酪 物 質 液 化 後 從 所 屬 誘 導 支 氣 管 排 出, 而 形 成 空 洞 結 核 4

9 菌 在 開 放 性 空 洞 內 非 常 容 易 增 殖 由 於 大 量 排 菌, 因 此 不 但 會 傳 染 別 人, 也 是 自 身 健 常 組 織 受 到 感 染 的 重 要 來 源 肺 內 活 動 性 病 灶 經 支 氣 管 以 階 梯 式 向 健 常 肺 組 織 進 展 在 肺 部, 一 般 自 背 側 上 方 向 前 下 方, 自 一 側 向 對 側 擴 展, 逐 漸 嚴 重 喉 頭 結 核 支 氣 管 結 核 腸 結 核 也 都 是 支 氣 管 播 散 所 致 又 成 人 的 粟 粒 結 核 是 疾 病 晚 期 蔓 延, 經 血 流 散 布 所 致 初 次 感 染 後 隨 即 發 病 的 初 次 感 染 結 核, 以 及 因 內 因 性 再 燃 所 致 之 後 初 感 染 結 核, 並 不 是 本 質 上 不 同, 而 是 時 間 相 差 局 部 之 菌 量 或 菌 之 毒 力, 與 人 體 細 胞 性 免 疫 能 力 之 間 的 平 衡 不 同 接 種 卡 介 苗 後, 可 以 阻 止 初 次 感 染 變 化 群 之 後 的 淋 巴 管 及 血 行 性 進 展, 尤 其 是 阻 止 胸 膜 炎 粟 粒 結 核 腦 膜 炎 等 人 的 結 核 病 因 外 來 再 感 染 (Reinfection) 的 機 會 過 去 都 認 為 很 低, 但 是 如 果 菌 曝 露 量 很 多 或 免 疫 功 能 顯 著 受 抑 制 時, 如 HIV 感 染 者, 也 可 重 新 得 另 一 次 感 染 而 再 發 病 近 幾 年 由 於 分 子 生 物 學 的 發 達, 已 有 不 少 報 告 証 實 再 感 染 並 不 是 像 以 前 所 想 的 那 樣 稀 少 六 結 核 病 灶 治 癒 過 程 形 態 學 變 化 結 核 病 的 治 癒 過 程 中, 其 形 態 變 化 包 括 消 退 纖 維 化 包 被 化 及 鈣 化 等 四 種 方 式 通 常 這 種 方 式 都 混 合 進 行 空 洞 性 結 核 如 果 其 引 流 支 氣 管 閉 鎖, 而 壞 死 物 質 殘 留 著, 嗣 後 乾 酪 病 灶 被 包 被, 即 為 閉 鎖 性 治 癒 若 壞 死 物 質 完 全 排 出 之 後, 空 洞 壁 只 剩 下 膠 原 纖 維 但 空 洞 仍 在 者 稱 為 開 放 性 治 癒 (Open negative) 有 些 空 洞 閉 鎖 後 成 為 結 締 組 織 塊, 即 是 瘢 痕 性 治 癒 不 過, 以 上 所 述 皆 只 是 型 態 學 上 的 治 癒 過 程, 若 沒 有 給 予 殺 菌 性 抗 結 核 藥 物 治 療, 在 治 癒 病 灶 內 部 之 結 核 菌 仍 然 可 以 繼 續 生 存, 伺 機 再 發 病 七 孩 童 結 核 病 的 時 序 表 感 染 後 2 至 8 週, 主 要 的 病 像 是 初 感 染 結 核 複 合 群 結 核 菌 素 反 應 陽 轉 及 結 節 性 紅 斑 3 個 月 時, 血 行 性 散 播 發 生 粟 粒 性 結 核 結 核 性 腦 膜 炎 3 至 6 個 月, 發 生 肋 膜 炎 及 肋 膜 腔 積 液 3 至 9 個 月, 自 腫 大 的 淋 巴 結 直 接 散 播 引 發 支 氣 管 內 結 核 導 致 肺 分 葉 萎 陷 1 至 3 年 初 感 染 群 消 散, 發 生 骨 關 節 結 核 及 肺 部 後 初 感 染 病 灶 5 至 7 年, 腎 結 核 發 生 其 後 因 再 活 動 或 新 感 染 而 發 生 肺 部 後 初 感 染 病 灶 肆 結 語 結 核 病 是 可 治 癒 的 疾 病, 然 而 這 古 老 的 疾 病 仍 然 危 害 人 類 防 癆 工 作 最 重 要 的 5

10 是 找 出 病 人 徹 底 治 療 要 達 到 目 標 有 許 多 措 施, 但 看 診 醫 師 及 其 他 醫 療 工 作 者, 若 能 對 結 核 病 有 充 分 的 了 解, 對 診 斷 與 治 療 定 有 幫 助 推 薦 文 獻 1. Wayne LG. Kubica GP. The mycobacteria. In: Sneath PHA, et al., eds. Bergey s Manual of Systemic Bacteriology. Baltimore: Williams and Wilkins; p Nardell EA. Piessens WF. Transmission of Tuberculosis. In: Reichman LB., Hershfield ES. Eds. Tuberculosis: a Comprehensive International Approach. 2nd ed. New York: Marcel Decker, Inc; p Grange JM. Immunophysiology and Immunopathology. In: Davis PDO, ed. Clinical Tuberculosis, 3 rd ed. London: Arnold; p Wallgren A. The time table of the tuberculosis. Tubercle 1948;29: Davies PDO. Respiratory Tuberculosis. In Davies PDO, ed. Clinical Tuberculosis, 3 rd ed. London; Arnold; 2003, p

11 第 二 章 結 核 病 的 分 類 與 定 義 江 振 源 為 結 核 病 的 個 案 下 定 義 之 目 的 包 括 :(1) 病 人 的 登 記 (Registration) 與 通 報 (Notification);(2) 評 估 結 核 疫 情 之 演 變, 尤 其 是 痰 塗 片 陽 性 病 人 之 流 行 趨 勢 ;(3) 以 標 準 化 之 處 方 治 療 病 人 ;(4) 進 行 世 代 分 析 (Cohort analysis) 個 案 定 義 一 疑 似 個 案 : 任 何 有 疑 似 結 核 症 狀 之 病 人, 尤 其 是 咳 嗽 三 週 以 上 者 二 結 核 個 案 : 1. 細 菌 學 確 診 之 病 人 : 結 核 菌 培 養 陽 性 之 病 人 2. 其 他 確 診 之 病 人 : 非 細 菌 學 確 診 之 病 人, 但 醫 師 診 斷 為 結 核 病 並 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 之 結 核 病 人 結 核 部 位 (Site of tuberculosis disease): 肺 結 核 與 肺 外 結 核 一 般 而 言, 肺 結 核 與 肺 外 結 核 之 治 療 處 方 是 一 樣 的 區 別 肺 結 核 與 肺 外 結 核 之 主 要 目 之 一 是 為 了 登 記 與 通 報 肺 結 核 意 指 肺 之 結 核, 因 此, 胸 腔 內 之 肺 門 或 縱 膈 腔 淋 巴 結 核 或 單 純 之 結 核 肋 膜 積 液 皆 屬 肺 外 結 核 一 個 同 時 罹 患 肺 結 核 與 肺 外 結 核 之 病 人 應 歸 類 為 肺 結 核 個 案 一 個 同 時 罹 患 多 部 位 肺 外 結 核 之 病 人 其 歸 類 以 其 最 嚴 重 者 為 主 結 核 之 嚴 重 程 度 (Severity of tuberculosis disease) 細 菌 量 之 多 寡 (Bacillary load) 侵 犯 之 程 度 (Extent of disease) 及 侵 犯 之 部 位 (Anatomic site) 決 定 結 核 個 案 之 嚴 重 程 度 侵 犯 之 部 位 若 造 成 對 生 命 之 威 脅 ( 如 心 包 膜 結 核 ) 或 導 致 嚴 重 之 後 遺 症 者 ( 如 脊 椎 結 核 ) 或 兩 者 皆 是 者 ( 結 核 性 腦 膜 炎 ), 歸 類 為 嚴 重 之 結 核 個 案 嚴 重 之 肺 外 結 核 包 括 : 結 核 性 腦 膜 炎 粟 粒 性 結 核 心 包 膜 結 核 腹 膜 結 核 兩 側 或 大 量 結 核 肋 膜 積 液 脊 椎 結 核 腸 結 核 生 殖 泌 尿 系 統 結 核 較 不 嚴 重 之 肺 外 結 核 包 括 : 淋 巴 結 核 單 側 之 結 核 肋 膜 積 液 脊 椎 以 外 之 骨 與 關 節 結 核 皮 膚 結 核 細 菌 學 ( 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 檢 查 結 果 ) 1. 痰 塗 片 陽 性 肺 結 核 : 7

12 (1) 至 少 兩 次 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陽 性 ; 或 (2) 至 少 一 次 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陽 性 且 經 醫 師 判 定 胸 部 X 光 之 病 灶 符 合 肺 結 核 之 變 化 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 ; 或 (3) 至 少 一 次 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陽 性 且 該 檢 體 結 核 菌 培 養 陽 性 2. 痰 塗 片 陰 性 肺 結 核 定 義 一 : (1) 至 少 三 套 痰 檢 體 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 檢 查 皆 為 陰 性 ; 且 (2) 胸 部 X 光 之 病 灶 符 合 活 動 性 肺 結 核 之 變 化, 且 (3) 臨 床 上 對 一 週 之 廣 效 抗 生 素 治 療 無 反 應 ; 且 (4) 醫 師 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 定 義 二 : (1) 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陰 性 但 痰 培 養 陽 性 之 病 人 (2) 醫 師 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 過 去 治 療 史 : 曾 經 接 受 過 抗 結 核 藥 物 治 療 的 病 人, 抗 藥 結 核 之 比 率 大 於 未 接 受 過 治 療 者, 因 此 正 確 的 處 方 有 賴 於 正 確 的 過 去 治 療 史 通 報 一 細 菌 學 確 診 之 病 人 及 其 他 確 診 之 病 人 皆 應 通 報 二 細 菌 學 確 診 之 病 人 即 使 確 診 前 死 亡 而 未 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療 亦 應 通 報 三 所 有 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療 之 結 核 病 人 皆 應 通 報 四 實 驗 室 應 通 報 所 有 耐 酸 性 染 色 陽 性 及 結 核 菌 培 養 陽 性 之 病 人 註 解 : 1. 醫 師 診 斷 為 結 核 潛 伏 感 染 (Latent tuberculous infection) 而 施 予 預 防 治 療 (Preventive therapy) 者, 不 需 通 報 2. 非 結 核 分 枝 桿 菌 感 染 者, 不 需 通 報, 已 通 報 者 應 於 通 報 後 三 個 月 內 改 正 結 核 個 案 通 報 之 類 別 如 下 : 一 新 病 人 (New case): 不 曾 接 受 過 抗 結 核 藥 治 療 或 曾 接 受 少 於 四 週 抗 結 核 藥 8

13 治 療 之 病 人 二 再 治 病 人 (Retreatment case) 1. 復 發 (Relapse): 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 抗 結 核 藥 治 療 並 經 醫 師 宣 告 治 癒 而 再 次 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 之 病 人 2. 失 落 再 治 (Treatment after default): 中 斷 治 療 兩 個 月 以 上 而 再 次 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 之 病 人 3. 失 敗 再 治 (Treatment after failure): 治 療 五 個 月 後 依 然 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 的 病 人, 或 者 治 療 前 痰 陰 性 治 療 二 個 月 後 變 成 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 的 病 人 三 其 他 病 人 (Other): 在 監 督 下 接 受 完 整 之 再 治 處 方 治 療 後 依 然 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 之 病 人, 或 使 用 二 線 藥 物 之 多 重 抗 藥 病 人 A. 多 重 抗 藥 病 人 (Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB): 藥 敏 試 驗 顯 示 至 少 對 Isoniazid 及 Rifampin 抗 藥 B. 慢 性 病 人 (Chronic case): 在 監 督 下 接 受 完 整 之 二 線 藥 物 治 療 後 依 然 痰 細 菌 學 陽 性 的 病 人 ; 或 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥, 致 無 法 選 用 足 夠 有 效 藥 物 治 療 的 結 核 病 人 ; 或 因 嚴 重 藥 物 副 作 用 無 法 接 受 治 療 的 病 人 結 核 個 案 發 現 結 核 防 治 之 負 責 機 構 應 於 每 一 季 結 束 後 整 理 並 公 告 該 季 通 報 之 新 病 人 及 復 發 病 人 數 治 療 結 果 結 核 防 治 之 負 責 機 構 應 於 每 一 季 結 束 後 12 個 月, 依 以 下 分 類 整 理 並 公 告 該 季 通 報 之 新 病 人 及 再 治 病 人 之 治 療 結 果 一 治 癒 ( Sputum negative, cured): 病 人 於 治 療 過 程 中 至 少 一 次 痰 陰 性 且 最 後 一 個 月 之 治 療 時 痰 陰 性 二 完 治 (Sputum examination not done, treatment completed): 病 人 已 完 成 治 療 但 其 痰 檢 驗 無 法 歸 類 為 治 癒 或 治 療 失 敗 三 失 敗 (Sputum positive, failure): 新 病 人 於 治 療 第 五 個 月 依 然 痰 陽 性 復 治 病 人 於 治 療 最 後 依 然 痰 陽 性, 或 者 治 療 前 痰 陰 性 治 療 二 個 月 後 變 成 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 的 病 人 9

14 四 死 亡 (Died): 病 人 於 治 療 過 程 中 因 任 何 死 因 死 亡 五 失 落 (Defaulted): 連 續 中 斷 治 療 兩 個 月 以 上 或 在 評 估 治 療 結 果 時 仍 在 治 療 中 [ 登 記 季 (Quarter) 後 12 個 月 ] 六 轉 出 (Transferred): 病 人 轉 到 其 他 單 位 治 療 且 其 治 療 結 果 不 詳 註 解 : 治 療 成 功 (Treatment success): 治 癒 病 人 數 加 上 完 治 病 人 數 即 為 治 療 成 功 之 病 人 數 推 薦 文 獻 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3 rd ed. World Health Organization Document 2003;WHO/CDS/TB/ : Enarson DA, Rieder HL, Arnadottir T, Trebucq A. Management of Tubeculosis. A Guide for Low Income Countries, 5 th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris World Health Organization, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Royal Netherlands Tuberculosis Association. Revised international definitions in tuberculosis control. Int J Tuberc Lung Dis 2001;3: American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Broekmans J F, Migliori G B, Rieder H L, et al. European framework for tuberculosis control and elimination in countries with a low incidence. Recommendations of the World Health Organization (WHO), International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) and Royal Netherlands Tuberculosis Assoication (KNCV) Working Group. Eur Respir J 2002;19:

15 第 三 章 結 核 病 的 診 斷 劉 永 慶 結 核 病 的 臨 床 表 現 千 變 萬 化, 初 發 病 時 往 往 沒 有 明 顯 或 特 異 性 的 症 狀, 且 症 狀 過 程 緩 慢, 時 好 時 壞, 甚 至 於 侵 犯 之 器 官 不 限 於 肺 部, 而 使 診 斷 更 加 困 難 所 以 要 診 斷 結 核 病 必 須 綜 合 臨 床 表 現, 加 上 放 射 線 學 之 變 化, 最 後 再 以 實 驗 室 檢 驗 加 以 證 實, 才 算 完 整 另 外 由 於 台 灣 早 年 結 核 病 盛 行 率 高,50 年 前 的 20 歲 以 上 成 人 已 有 80% 的 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 陽 性 率 ( 表 示 已 感 染 者 ), 現 今 年 齡 愈 大, 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 對 結 核 病 的 診 斷 幫 助 愈 小 ( 詳 見 本 指 引 第 八 章 ) 臨 床 表 現 一 呼 吸 道 症 狀 : 咳 嗽 是 最 常 見 之 呼 吸 道 症 狀, 特 別 是 三 週 以 上, 初 期 無 痰, 接 著 開 始 有 痰, 痰 檢 體 是 結 核 病 細 菌 學 檢 驗 之 關 鍵 標 本 咳 血 不 常 見, 通 常 是 由 於 過 去 的 結 核 病 所 引 發, 咳 血 並 非 表 示 一 定 是 活 動 性 結 核 病 另 外 病 灶 接 近 肋 膜 可 引 起 胸 痛, 呼 吸 困 難 不 常 見, 但 可 見 於 廣 泛 的 肺 結 核, 肺 結 核 亦 可 引 起 呼 吸 衰 竭 理 學 檢 查 通 常 幫 助 不 大, 偶 可 聽 到 囉 音 二 全 身 性 症 狀 : 最 常 見 之 全 身 性 症 狀 為 發 燒, 發 生 率 達 37~80% 不 等, 且 發 燒 之 病 人 開 始 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療 後,34% 之 病 人 於 一 週 內 退 燒,64% 於 2 週 內 退 燒, 其 發 燒 時 間 之 中 位 值 為 10 天, 最 短 1 天, 最 長 109 天 其 他 症 狀 包 括 食 慾 不 振 體 重 減 輕 倦 怠 夜 間 盜 汗 等, 由 於 非 特 異 性, 所 以 很 難 詳 細 來 評 估 最 常 見 之 血 像 變 化 為 末 梢 血 液 之 白 血 球 數 增 加 及 貧 血, 發 生 率 接 近 10%, 白 血 球 增 加 為 輕 度, 但 偶 見 類 白 血 病 反 應 (leukemoid reaction), 亦 可 見 末 梢 血 液 單 核 球 及 嗜 伊 紅 白 血 球 增 加, 貧 血 常 見 於 散 播 性 結 核 病, 但 在 某 些 病 人 由 於 結 核 病 直 接 侵 犯 骨 髓, 反 而 引 起 貧 血 及 全 血 球 減 少 血 鈉 過 低 亦 見 於 結 核 病, 比 率 可 達 10%, 由 於 肺 部 產 生 類 似 抗 利 尿 激 素 物 質 (anti-diuretic hormone-like substance) 所 引 起 由 於 許 多 結 核 病 人 常 伴 有 其 他 疾 病, 像 愛 滋 病 酗 酒 慢 性 腎 衰 竭 糖 尿 病 癌 症 及 藥 癮, 包 括 類 固 醇 及 成 份 不 明 的 中 藥 等, 因 此 結 核 病 之 診 斷 必 須 與 這 些 疾 病 之 徵 象 及 其 合 併 症 作 鑑 別 診 斷, 否 則 很 容 易 造 成 診 斷 錯 誤 與 診 斷 延 誤 三 肺 外 症 狀 ( 見 肺 外 結 核 章 節 ) 11

16 放 射 線 影 像 變 化 除 了 支 氣 管 內 結 核 外, 幾 乎 所 有 肺 結 核, 皆 有 胸 部 X- 光 影 像 之 不 正 常, 所 以 每 位 肺 結 核 病 人 均 須 作 正 面 胸 部 X- 光 檢 查, 五 歲 以 下 的 兒 童 需 加 作 側 面 照, 以 觀 察 肺 門 與 縱 隔 腔 之 淋 巴 腺 病 變, 孕 婦 在 懷 疑 有 活 動 性 肺 結 核 時, 即 使 在 妊 娠 前 期, 也 應 接 受 胸 部 X- 光 檢 查, 但 胎 兒 部 位 應 作 適 當 保 護, 肺 外 結 核 也 應 於 初 診 斷 時 作 胸 部 X- 光 檢 查, 且 必 須 與 過 去 的 胸 部 X- 光 作 比 較 進 行 性 初 發 結 核 病 時, 於 肺 部 中 葉 或 下 葉 有 浸 潤 性 變 化, 且 常 常 合 併 同 側 之 肺 門 淋 巴 病 變, 當 疾 病 持 續 進 行 時 即 形 成 空 洞 潛 伏 性 結 核 病 之 再 復 發, 其 病 灶 通 常 發 生 在 單 側 或 雙 側 肺 上 葉, 常 見 空 洞 形 成, 好 發 部 位 在 右 上 葉 的 頂 段 及 後 段, 左 上 葉 的 頂 後 段, 肺 下 葉 的 上 段 陳 舊 性 病 灶 表 現 出 結 疤 性, 纖 維 化 病 灶 合 併 肺 體 積 縮 小 變 化 及 鈣 化 點 當 結 核 病 繼 續 惡 化 時, 細 菌 可 經 由 支 氣 管 散 佈 至 肺 部 之 其 他 部 份 而 引 起 支 氣 管 性 肺 炎 當 肺 結 核 侵 襲 至 血 管 或 淋 巴 管 時, 可 將 結 核 菌 散 播 至 其 他 器 官, 在 胸 部 X- 光 可 見 粟 粒 狀 病 變 陳 舊 性 非 活 動 性 結 核 常 見 密 集 的 硬 結 伴 隨 鈣 化 點, 小 硬 結 常 伴 隨 不 同 程 度 之 纖 維 化 及 結 疤 病 灶 於 肺 上 葉, 同 時 亦 可 見 肋 膜 變 厚 在 愛 滋 病 病 人, 特 別 是 晚 期, 其 胸 部 X- 光 變 化 常 常 表 現 出 非 典 型 變 化, 如 不 見 空 洞 形 成, 部 位 在 肺 下 葉, 瀰 漫 性 浸 潤 病 變 及 胸 腔 內 淋 巴 病 變 胸 部 X- 光 影 像 之 變 化 有 時 可 用 來 幫 助 判 斷 結 核 病 是 否 為 活 動 性, 但 仍 存 有 盲 點, 一 般 而 言 活 動 性 肺 結 核 可 見 新 鮮 病 灶 是 不 規 則 及 不 均 勻 之 斑 駁 狀 肺 實 質 病 變 空 洞 形 成 支 氣 管 性 肺 炎 粟 粒 狀 病 變 肋 膜 積 水 及 與 舊 片 比 較 而 有 肺 實 質 病 灶 之 新 變 化 實 驗 室 檢 查 一 標 本 之 採 集 運 送 消 化 去 污 染 見 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 編 印 之 結 核 菌 檢 驗 手 冊 中 華 民 國 九 十 三 年 三 月, 再 版 二 鏡 檢 塗 片 耐 酸 性 染 色 塗 片 染 色 鏡 檢 耐 酸 性 細 菌 是 臨 床 醫 師 診 斷 結 核 病 之 第 一 步, 其 方 法 簡 單 又 快 速, 可 提 供 第 一 線 醫 師 診 斷 與 治 療 之 有 力 依 據, 所 有 懷 疑 肺 結 核 病 人 必 須 送 痰 檢 體 檢 驗 至 少 二 次, 最 佳 為 三 次, 至 少 有 一 次 為 清 晨 之 痰 檢 體 塗 片 染 色 可 檢 測 到 每 ml 標 本 有 5000 至 隻 細 菌, 相 反 地 只 需 10 至 100 隻 細 菌 即 可 培 養 出 來, 因 此 塗 片 染 色 陰 性 並 不 能 排 除 結 核 病 50% 至 80% 之 肺 結 核 病 人 的 痰 塗 片 耐 酸 性 染 色 為 陽 性, 塗 片 染 色 陽 性 但 培 養 陰 性 之 標 本 低 於 10%, 其 最 大 12

17 原 因 是 由 於 病 人 有 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療, 其 他 原 因 包 括 實 驗 室 錯 誤 過 久 之 去 污 染 培 養 時 間 過 短 等 三 分 枝 桿 菌 培 養 及 鑑 定 所 有 懷 疑 結 核 病 人 之 檢 體 除 塗 片 耐 酸 性 染 色 檢 驗 外 必 須 作 分 枝 桿 菌 培 養, 其 理 由 為 :1) 培 養 比 鏡 檢 更 敏 感, 每 ml 標 本 10 至 100 隻 細 菌 即 可 偵 測 到 ; 2) 分 離 之 分 枝 桿 菌 需 作 菌 株 之 鑑 定 ; 3) 培 養 之 結 核 菌 可 提 供 藥 物 感 受 性 試 驗 ; 4) 培 養 之 結 核 菌 可 提 供 基 因 之 分 析, 以 作 為 流 行 病 學 及 院 內 感 染 實 驗 室 交 叉 污 染 之 比 對 一 般 而 言, 培 養 之 敏 感 度 為 80% 至 85%, 而 特 異 度 為 98%, 傳 統 採 用 Lowenstein-Jensen 培 養 基 或 Middlebrook 7H10 或 7H11 等 固 體 培 養 基 約 需 4 至 8 週 才 有 結 果, 而 自 動 化 液 體 培 養 基 系 統, 包 括 BACTEC 460 及 BACTEC MGIT 960 利 用 Middlebrook 7H12 液 體 培 養 基 可 在 部 分 檢 體 2 週 內 即 可 知 道 培 養 是 否 為 陽 性 四 藥 物 感 受 性 試 驗 所 有 結 核 病 人 第 一 次 培 養 陽 性 菌 株 必 須 作 第 一 線 抗 結 核 藥 物 感 受 性 試 驗, 為 了 要 確 認 其 接 受 有 效 之 抗 結 核 藥 物 治 療 ; 另 外 病 人 接 受 治 療 4 個 月 後 仍 為 培 養 陽 性 或 陰 轉 後 再 度 培 養 陽 性 的 結 核 病 人, 其 菌 株 亦 必 須 作 藥 物 感 受 性 試 驗 藥 物 感 受 性 試 驗 之 結 果 必 須 儘 快 報 告, 其 內 容 包 括 : 方 法 藥 物 濃 度 感 受 或 抗 藥 最 好 直 接 通 知 其 主 治 醫 師, 一 旦 報 告 有 抗 藥 性 結 核 菌, 無 經 驗 之 第 一 線 醫 師 儘 快 將 病 患 轉 送 至 結 核 病 專 家 或 與 衛 生 主 管 機 構 聯 絡 作 轉 介 五 核 酸 增 幅 檢 驗 利 用 分 生 技 術 作 為 結 核 菌 之 快 速 偵 測 分 型 抗 藥 性 菌 株 偵 測 及 測 定 突 變, 是 不 可 阻 擋 之 趨 勢, 但 現 階 段 仍 無 法 取 代 傳 統 之 塗 片 耐 酸 性 染 色 及 培 養, 特 別 是 藥 物 感 受 性 試 驗 利 用 聚 合 酶 連 鎖 反 應 (PCR) 偵 測 臨 床 標 本 之 結 核 菌 可 低 至 10 隻 細 菌, 且 於 幾 小 時 內 完 成, 但 臨 床 上 若 痰 塗 片 為 陽 性, 其 敏 感 度 為 80% 至 95%, 特 異 度 90 至 98%, 相 反 地 若 塗 片 陰 性 但 培 養 陽 性 時, 其 敏 感 度 為 48%~53%, 但 特 異 度 仍 維 持 在 95%, 因 此 就 現 有 之 資 料 顯 示 臨 床 醫 師 在 決 定 是 否 要 以 PCR 作 診 斷 時, 必 須 按 病 人 之 臨 床 表 現 而 定, 但 仍 無 法 取 代 傳 統 之 培 養 另 外 以 探 針 (Probe) 利 用 核 酸 雜 交 法 原 理 來 鑑 定 結 核 菌 已 有 商 品 上 巿, 且 可 在 數 小 時 內 完 成, 其 敏 感 度 及 特 異 度 接 近 100%, 但 無 法 直 接 使 用 於 臨 床 13

18 標 本, 只 可 用 於 培 養 分 離 菌 株 之 鑑 定 近 年 發 現 對 rifampin 抗 藥 性 菌 株 中 95% 以 上 在 rpob 基 因 中 有 突 變, 且 集 中 於 rpob 基 因 中 一 段 81 或 69 bp 序 列 中 可 利 用 PCR 加 DNA 定 序,dideoxy fingerprinting (ddf),line probe assay 及 單 股 多 型 性 分 析 (single-strand polymorphism analysis) 的 技 術 來 快 速 篩 檢 具 rifampin 抗 藥 性 菌 株, 也 可 以 利 用 rifampin 抗 藥 性 作 為 多 重 抗 藥 性 結 核 菌 (MDR-TB) 之 標 誌, 但 離 臨 床 使 用 仍 有 一 段 距 離 六 血 清 學 檢 驗 無 價 值, 目 前 不 可 用 於 常 規 之 結 核 病 診 斷 14

19 所 有 懷 疑 肺 結 核 病 人 ( 咳 嗽 超 過 三 週 ) 胸 部 X 光 檢 查 合 乎 肺 結 核 典 型 變 化 肺 炎 或 非 特 異 性 變 化 正 常 痰 塗 片 耐 酸 性 染 色 鏡 檢 及 培 養 二 次 或 三 次 鏡 檢 陽 性 只 有 一 次 鏡 檢 陽 性 三 次 鏡 檢 陰 性 症 狀 治 療 一 週 ( 不 包 含 抗 生 素 ) 臨 床 醫 師 斷 給 予 抗 生 素 ( 除 fluoroquinolones, aminoglycosides 類 ) 治 療 一 週 未 改 善 改 善 重 複 痰 塗 片 耐 酸 性 鏡 檢 及 培 養 臨 床 醫 師 判 斷 結 核 病 一 次 或 多 次 鏡 檢 陽 性 三 次 鏡 檢 陰 性 非 結 核 病 ( 考 慮 其 他 診 斷 ) 圖 1 疑 似 肺 結 核 病 患 之 診 斷 步 驟 15

20 推 薦 文 獻 1. LA, Brewin AW, Murray JF. The spectrum of tuberculosis as currently seen in a metropolitan hospital. Am Rev Respir Dis 1978;108: Kiblawi SSO, Jay SJ, Stonehill RB, Norton J. Fever response of patients on therapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1981;123: Cameron SJ. Tuberculosis and the blood. Tubercle 1974;55: Carr WPJ, Kyle RA, Bowie EJW. Hematologic changes in tuberculosis. Am J Med Sci 1964;248: Chung DK, Hubbard WW. Hyponatremia in untreated active pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1969;99: Vorken H, Massy SG, Fallat R, et al. Antidiuretic principle in tuberculous lung tissue of a patient with pulmonary tuberculosis and hyponatremia. Ann Intern Med 1970;72: Hall EJ. Scientific view of low-level radiation risks. Radiographics 1991; 11: American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee on Obstetric Practice. Guidelines for Diagnostic Imaging during Pregnancy. ACOG Committee opinion no Washington, D.C.:ACOG, Grzybowski S, Fishault H, Rowe J, et al. Tuberculosis among patients with various radiologic abnormalities followed by the chest clinic service. Am Rev Respir Dis 1971;104: Pitchenik AE, Rubinson HA. The radiographic apperance of tuberculosis in patients with the acquired immune deficiency (AIDS) and pre-aids. Am Rev Respir Dis 1985;131: Hobby GL, Holman AP, Iseman MD, et al. Enumeration of tubercle bacilli in sputum of patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1973;4: Yeager HJK Jr., Lacy J, Smith L, et al. Quantitative studies of mycobacterial populations in sputum and saliva. Am Rev Respir Dis 1967;95: van DeunA. What is the Role of Mycobacterial Culture in Diagnosis and Case Finding? In: Frieden TR, ed. Toman s Tuberculosis. Case Detection, Treatment and Monitoring, 2 nd ed. Geneva: World Health Organization, 16

21 2004; Lipsky GJ, Gates J, Tenover FC, et al. Factors affecting the clinical value for acid-fast bacilli. Rev Infect Dis 1984;6: Dufour G. Mycobacteriology. Semin Pediatr Infect Dis 1993;4: Ichiyama S, Shimokata K, Takeuchi J, the AMR Group. Comparative study of a biphasic culture system (Roche MB check system) with a conventional egg medium for recovery of mycobacteria. Tuberc Lung Dis 1993;74: Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR,et al. Comparison of a radiometric method (BACTEC) and conventional culture media for recovery of mycobacteria from smear-negative specimens. J Clin Microbiol 1983;18: Shinnick T, Good R. Diagnositc mycobacteriology laboratory practices. Clin Infect Dis 1995;21: American Thoracic Society. Rapid diagnostic tests for tuberculosis:what is the appropriate use? Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Huang TS, Liu YC, Lin HH, et al. Comparison of the ROCHE AMPLICOR MYCOBACTERIUM assay and Digene SHARP Signal System, with in-house PCR and culture for detection of Mycobacterium tuberculosis in respiratory specimens. J Clin Microbiol 1996;34: Perry S. Catanzaro A. Use of clinical risk assessments in evaluation of nucleic acid amplification tests for HIV/Tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4: Liu YC, Huang TS, Huang WK. Line probe assay for rapid detection of mutations in the rpob gene of Mycobacterium tuberculosis. J Formos Med Assoc 1999;98: Telenti A, Imboden P, Marches F. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet 1993;341:

22 第 四 章 結 核 病 的 治 療 姜 義 新 編 纂 本 章 的 目 的 是 希 望 醫 師 治 療 結 核 病 人, 在 選 擇 的 藥 物 種 類 使 用 的 劑 量 與 治 療 的 時 程 方 面 能 夠 使 用 共 同 的 語 言 溝 通, 能 夠 有 標 準 依 循 醫 術 原 本 有 若 干 藝 術 的 特 質, 面 對 不 同 的 病 情, 醫 師 往 往 會 有 神 來 之 筆 的 斟 酌 損 益 但 結 核 病 不 同 於 其 他 傳 染 病, 正 確 的 治 療 迅 速 降 低 病 人 的 傳 染 性 並 避 免 抗 藥 性 菌 株 的 發 生, 是 結 核 病 防 治 的 重 要 基 石 防 疫 視 同 作 戰, 治 療 結 核 病 的 醫 師 必 須 要 有 齊 一 的 步 驟 和 嚴 明 的 紀 律, 我 們 才 有 可 能 打 贏 這 場 戰 役 為 便 於 查 考, 本 章 以 提 綱 方 式, 扼 要 敘 述 各 種 臨 床 狀 況 下, 診 療 醫 師 在 治 療 時 應 採 行 的 標 準 作 業 程 序, 並 整 理 成 總 表 二 篇 附 錄 於 本 章 最 後, 以 利 讀 者 迅 速 查 索 ; 至 於 補 充 說 明, 則 以 小 字 附 註 於 各 段 提 綱 之 後, 讀 者 可 視 需 要 決 定 是 否 閱 讀 為 閱 讀 方 便, 本 章 結 核 藥 物 均 使 用 全 名, 但 在 處 方 組 合 及 治 療 時 程 建 議 的 地 方, 則 採 縮 寫 以 免 過 度 冗 長 各 藥 物 縮 寫 對 照 如 下 : INH:isoniazid RMP:rifampin EMB:ethambutol PZA:pyrazinamide FQN: fluoroquinolone SM:streptomycin KM:kanamycin AMK:amikacin TBN: prothionamide PAS:para-aminosalicylic acid CS:cycloserine 補 充 說 明 : 治 療 結 核 病 的 目 的 有 5: 治 癒 結 核 病 人 預 防 因 活 動 性 結 核 病 或 結 核 病 後 期 影 響 所 造 成 的 死 亡 預 防 結 核 病 的 復 發 減 少 結 核 病 的 散 播 預 防 人 為 的 抗 藥 性 結 核 菌 壹 結 核 病 人 的 分 類 建 議 診 療 醫 師 根 據 本 指 引 第 二 章 結 核 病 個 案 通 報 之 類 別, 給 予 病 人 不 同 的 治 療 方 式, 以 達 治 療 標 準 化 的 目 的 各 類 病 人 詳 細 定 義, 請 參 見 本 指 引 第 二 章 一 新 病 人 (New case): 使 用 6 個 月 的 短 程 治 療 處 方 二 再 治 病 人 (Retreatment case): 使 用 8 個 月 的 再 治 處 方 A. 復 發 病 人 (Relapse case) B. 失 落 再 治 病 人 (Treatment after default) C. 失 敗 再 治 病 人 (Treatment after failure) 18

23 三 其 他 病 人 (Other): A. 多 重 抗 藥 病 人 (Multi-drug resistance case): 使 用 二 線 藥 物 (Reserve antituberculosis drugs) 治 療 B. 慢 性 病 人 (Chronic case): 隔 離 休 養 等 非 藥 物 治 療 補 充 說 明 : 結 核 病 人 的 正 確 分 類, 意 謂 診 療 醫 師 對 病 情 的 完 全 掌 握, 也 是 成 功 治 療 的 第 一 步 世 界 衛 生 組 織 針 對 結 核 病 人 的 治 療 方 式 作 若 干 分 類, 為 求 適 應 台 灣 地 區 結 核 病 診 療 的 現 況, 本 指 引 並 未 全 盤 沿 用 世 界 衛 生 組 織 的 原 始 定 義, 其 不 同 處 略 述 如 下 : 1. 復 發 病 人 : 治 癒 後 病 人 如 再 次 痰 培 養 陽 性, 比 照 塗 片 陽 性 的 復 發 病 人 治 療 2. 失 落 再 治 病 人 :8 個 月 的 再 治 處 方 並 不 適 用 於 中 斷 治 療 的 多 重 抗 藥 病 人, 因 此 本 指 引 將 失 落 再 治 病 人 限 指 失 落 的 新 病 人 及 再 治 病 人, 與 世 界 衛 生 組 織 原 始 定 義 稍 有 出 入, 但 基 本 精 神 相 通 3. 失 敗 再 治 病 人 : 美 國 ATS/CDC/IDSA 2003 年 結 核 病 治 療 指 引 定 義 治 療 四 個 月 後 痰 培 養 持 續 陽 性 的 病 人 為 失 敗 病 人, 該 定 義 可 與 世 界 衛 生 組 織 治 療 五 個 月 後 痰 塗 片 陽 性 的 定 義 共 同 適 用 4. 其 他 病 人 : 世 界 衛 生 組 織 將 多 重 抗 藥 結 核 病 人 歸 在 其 他 病 人 類, 其 中 有 藥 敏 試 驗 為 證 者, 列 為 多 重 抗 藥 病 人 ; 無 藥 敏 試 驗, 但 臨 床 高 度 懷 疑 者 ( 即 經 完 整 再 治 處 方 後 仍 然 失 敗 者 ), 列 為 慢 性 病 人 本 指 引 考 量 台 灣 地 區 藥 敏 試 驗 資 源 並 不 匱 乏, 且 為 保 護 二 線 藥 物, 建 議 不 針 對 無 藥 敏 試 驗 但 臨 床 高 度 懷 疑 多 重 抗 藥 病 人 ( 即 世 界 衛 生 組 織 定 義 之 慢 性 病 人 ) 開 藥 治 療 亦 即 所 有 使 用 二 線 藥 物 之 病 人 必 須 要 有 藥 敏 試 驗 之 多 重 抗 藥 證 據, 另 將 經 二 線 藥 物 治 療 無 效 或 現 有 治 療 方 式 無 法 治 癒 的 結 核 病 人 ( 即 現 行 防 治 體 系 列 為 慢 性 開 放 性 結 核 病 人 ) 列 為 慢 性 病 人 5. 轉 入 病 人 : 屬 行 政 管 理 層 面, 與 治 療 方 式 無 關, 本 章 不 為 其 另 外 分 類 貳 新 病 人 的 治 療 一 何 時 開 始 治 療 新 病 人 臨 床 診 治 不 曾 接 受 過 結 核 藥 物 治 療 或 曾 接 受 少 於 4 週 結 核 藥 物 治 療 的 新 病 人, 如 符 合 以 下 條 件 之 一, 應 考 慮 開 立 結 核 藥 物 : A. 兩 套 痰 耐 酸 菌 塗 片 檢 查 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 的 病 人 B. 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 的 病 人 C. 組 織 病 理 學 或 組 織 培 養 證 實 之 肺 外 結 核 病 人 D. 不 具 以 上 條 件 的 病 人, 應 依 本 指 引 第 三 章 結 核 病 的 診 斷 內 容 安 排 各 項 檢 查 給 予 廣 效 性 抗 生 素 治 療, 經 蒐 集 完 整 臨 床 資 料 後, 如 認 為 仍 須 接 受 結 核 藥 物 治 療, 方 可 開 藥 治 療 診 療 醫 師 應 盡 可 能 避 免 在 缺 乏 臨 床 證 據 下, 以 嘗 試 性 治 療 (therapeutic trial) 為 由 給 予 結 核 藥 物 19

24 E. 極 度 重 症 的 疑 似 結 核 病 人, 診 療 醫 師 可 於 驗 痰 結 果 未 明 時, 先 行 給 予 結 核 藥 物 治 療 注 意 事 項 : 1. 所 謂 臨 床 懷 疑 肺 結 核 病 的 病 人, 係 指 臨 床 具 符 合 結 核 病 症 狀 的 病 人, 此 類 病 人 的 胸 部 Ⅹ 光 通 常 會 有 符 合 肺 結 核 的 表 現 有 關 結 核 病 診 斷 詳 見 本 指 引 第 三 章 2. 醫 師 診 治 D 類 結 核 病 人 所 使 用 的 廣 效 性 抗 生 素 應 避 免 fluoroquinolone 及 aminoglycoside 3. 醫 師 診 治 E 類 結 核 病 人 時, 仍 應 盡 可 能 安 排 驗 痰, 並 密 切 注 意 臨 床 對 治 療 的 反 應 補 充 說 明 : 診 療 醫 師 開 立 結 核 藥 物 時, 應 極 為 審 慎 即 使 治 療 極 有 把 握 為 結 核 病 的 病 人, 也 應 竭 盡 所 能 尋 找 細 菌 學 的 診 斷 依 據, 避 免 以 嘗 試 性 治 療 為 名 治 療 病 人 臨 床 不 懷 疑 結 核 的 病 人 如 意 外 出 現 細 菌 學 陽 性 報 告 時, 應 審 慎 研 判, 找 出 其 所 以 陽 性 的 原 因 ( 如 痰 陽 性 但 胸 部 Ⅹ 光 正 常 的 氣 管 內 結 核 喉 頭 等 上 呼 吸 道 結 核 ) 後, 再 開 始 用 藥 若 無 法 找 出 其 原 因, 後 續 檢 查 又 不 支 持 結 核 病 的 診 斷 時, 建 議 密 集 追 蹤 病 人, 不 必 治 療 International Standards for Tuberculosis Care (ISTC) 標 準 四 : 所 有 經 由 胸 部 Ⅹ 光 懷 疑 罹 患 結 核 的 病 人 在 治 療 前 都 應 有 痰 的 細 菌 學 檢 查 二 新 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 A. 優 先 處 方 : INH + RMP + EMB + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB 4 個 月 注 意 事 項 : 1. 本 指 引 建 議 的 治 療 時 程 均 以 月 為 單 位, 每 月 以 30 日 計 算 所 建 議 的 月 數 均 為 最 低 要 求, 診 療 醫 師 應 儘 量 避 免 更 短 的 治 療 時 程 2. 本 指 引 推 薦 使 用 固 定 成 分 複 方 藥 物 :INH + RMP + PZA 可 以 rifater 取 代 ;INH + RMP 可 以 rifinah 取 代 3. 新 病 人 處 方 或 再 治 處 方 應 要 求 病 人 所 有 藥 物 一 次 服 完 為 配 合 病 人 作 息 耐 受 性 或 直 接 觀 察 治 療 法 (Direct Observation Therapy, DOT) 目 視 服 藥 的 方 便 性 可 將 藥 物 訂 在 一 天 的 任 何 時 間 服 用 ( 飯 後 或 睡 前 均 可 ), 不 必 刻 意 強 調 空 腹 服 藥 病 人 如 因 藥 物 數 量 過 多 導 致 不 適, 應 先 改 採 固 定 成 分 複 方 藥 物, 或 嘗 試 將 不 同 種 類 藥 物 各 自 分 開 服 用 診 療 醫 師 應 儘 量 避 免 將 同 一 藥 物 分 成 一 日 數 次 服 用 ( 如 INH 1# tid 這 種 給 藥 方 式 ) 4. 一 般 使 用 劑 量 ( 每 日 ): 20

25 isoniazid: 通 常 給 予 300 mg, 但 如 果 體 重 過 輕, 可 依 體 重 調 整 劑 量, 大 人 為 5 mg/kg, 孩 童 為 mg/kg; ethambutol: 一 般 體 重 病 人 給 予 800 mg; rifampin:50 kg 以 上 病 人 給 予 600 mg,50 kg 以 下 病 人 給 予 450 mg; rifabutin: 劑 量 為 300 mg; pyrazinamide:45 kg 以 下 病 人 給 予 1000 mg,46-75 kg 病 人 給 予 1500 mg,76 kg 以 上 病 人 給 予 2000 kg; rifater: 成 人 每 10 kg 給 1 錠, 至 多 給 5 錠 ; rifinah: 成 人 50 kg 以 上 給 rifinah300 2 錠,50 kg 以 下 給 rifinah150 3 錠 ; rifinah300 如 與 rifinah150 同 時 開 立 時, 其 isoniazid 劑 量 只 有 250 mg, 並 不 適 用 於 一 般 體 重 的 病 人 各 種 結 核 藥 物 依 體 重 之 詳 細 建 議 劑 量 參 見 本 指 引 表 3 5. 藥 敏 試 驗 尚 未 得 知 結 果 或 痰 細 菌 學 的 病 人,ethambutol 必 須 全 程 使 用 ; 但 治 療 過 程 中 藥 敏 試 驗 如 發 現 isoniazid 及 rifampin 均 有 效 時, 應 停 止 使 用 ethambutol 6. 下 列 結 核 病 人 應 與 isoniazid 同 時 併 用 pyridoxine(vitamin B6, 劑 量 每 日 不 超 過 50 mg), 除 此 之 外, 不 建 議 使 用 pyridoxine: 糖 尿 病 腎 功 能 不 全 營 養 不 良 癲 癇 孕 婦 授 乳 女 性 酗 酒 HIV 感 染 者 及 已 患 未 梢 神 經 炎 的 病 人 7. 病 人 如 果 不 是 在 DOT 目 視 服 藥 之 下 治 療, 不 應 使 用 高 劑 量 間 歇 性 療 法 也 不 應 開 立 rifapentine( 有 關 高 劑 量 間 歇 性 療 法 及 rifapentine 的 詳 細 內 容 請 參 見 本 指 引 第 十 一 章 ) 8.rifabutin 比 rifampin 容 易 引 起 嚴 重 的 白 血 球 低 下 症 (Leukopenia,2%), 且 rifabutin 與 rifampin 常 出 現 交 叉 抗 藥 的 情 形 (Cross resistance, 約 1/3 至 1/2), 通 常 限 用 下 列 2 種 情 形 : HIV 陽 性 併 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 或 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 治 療 的 結 核 病 人 ( 請 參 見 本 指 引 第 九 章 ) 部 分 非 結 核 分 枝 桿 菌 (Non-tuberculous Mycobacteria, NTM) 如 MAC 感 染 至 於 一 般 結 核 病 人, 除 下 列 2 種 情 形 外, 不 建 議 常 規 使 用 : 併 有 rifampin 副 作 用 而 試 用 rifabutin 時, 無 此 副 作 用 ; 或 經 藥 敏 試 驗 證 實 rifampin 抗 藥 但 rifabutin 有 效 9. 肺 外 結 核 之 治 療 請 查 閱 本 指 引 第 七 章, 小 兒 科 結 核 病 人 之 治 療 請 查 閱 本 指 引 第 八 章, 併 有 愛 滋 病 之 治 療 方 式 詳 見 本 指 引 第 九 章, 各 結 核 藥 物 的 作 用 機 轉 及 相 關 內 21

26 容 詳 見 本 指 引 第 五 六 章 B. 其 次 處 方 : INH + RMP + EMB 9 個 月 注 意 事 項 : 1. 嚴 重 痛 風 病 人, 或 無 法 忍 受 pyrazinamide 的 病 人 可 直 接 採 行 本 方 案 補 充 說 明 : 成 功 治 療 結 核 新 病 人 的 原 則 有 3: 1. 多 種 有 效 結 核 藥 物 合 併 使 用 ( 至 少 應 合 併 使 用 兩 種 以 上 有 效 的 殺 菌 性,Bactericidal 藥 物 ) 2. 治 療 期 間 須 夠 長 ( 如 合 併 使 用 isonizid rifampin pyrazinamide 及 ethambutol 至 少 須 6-9 個 月 ) 3. 病 人 必 須 規 則 服 藥 使 用 多 種 有 效 殺 菌 藥 物 治 療 3 個 月 後, 如 果 治 療 的 不 是 抗 藥 性 結 核 病, 應 有 90-95% 的 痰 培 養 陰 轉 率, 病 人 亦 可 見 臨 床 症 狀 的 改 善 選 擇 結 核 藥 物 主 要 從 3 個 面 相 來 考 慮 : 1. 殺 菌 的 能 力 (bactericidal activity) 藥 物 可 藉 由 殺 死 細 菌, 迅 速 降 低 病 人 的 傳 染 性 結 核 藥 物 中 isoniazid rifampin streptomycin 屬 於 此 類, 而 ethambutol 及 大 多 數 二 線 藥 物 則 僅 具 抑 菌 (bacteriostatic) 效 果 2. 滅 菌 的 能 力 (sterilizing activity) 治 療 藥 物 的 滅 菌 能 力, 決 定 病 人 治 療 所 需 的 時 間 結 核 藥 物 中 滅 菌 能 力 強 者 首 推 rifampin, 另 外 pyrazinamide 也 對 特 定 族 群 ( 巨 噬 細 胞 內 酸 性 環 境 的 緩 慢 生 長 菌 群 ) 有 滅 菌 效 果 處 方 中 如 含 這 兩 種 藥 物, 可 以 分 別 在 6( 治 療 加 強 期 合 併 rifampin 及 pyrazinamide, 再 併 用 isonizid 及 ethambutol) 及 9( 僅 用 rifampin, 再 併 用 isoniazid 及 ethambutol) 個 月 完 成 治 療 3. 預 防 抗 藥 性 菌 株 的 能 力 (preventing drug resistance) 結 核 菌 不 待 人 為 藥 物 揀 選, 光 靠 自 然 突 變 就 會 產 生 對 結 核 藥 物 的 抗 藥 性, 其 中 isoniazid 的 自 然 抗 藥 機 率 約 100 萬 分 之 1;rifampin 約 1 億 分 之 1; 而 二 線 藥 物 約 1000 分 之 1, 因 此 結 核 病 的 治 療 強 調 不 可 以 單 一 藥 物 治 療, 必 須 搭 配 2 種 以 上 有 效 的 藥 物 組 合 ( 二 線 藥 物 要 4 種 以 上 ), 才 能 避 免 篩 選 出 更 嚴 重 的 抗 藥 性 菌 株 診 療 醫 師 在 決 定 針 對 新 病 人 用 藥 治 療 時, 通 常 尚 未 取 得 藥 敏 試 驗 報 告, 因 此 當 地 結 核 菌 初 發 性 抗 藥 (initial resistance) 的 流 行 病 學 數 據 極 具 參 考 價 值 近 年 台 灣 結 核 新 病 人 的 多 重 抗 藥 比 率 均 維 持 在 2% 左 右 而 isoniazid 抗 藥 比 率 在 10-15% 的 範 圍 本 章 即 根 據 此 數 據 決 定 用 藥 建 議 每 一 個 新 病 人 於 治 療 加 強 期 (initial phase, 即 治 療 的 前 2 個 月 ), 都 應 接 受 包 括 isoniazid ethambutol rifampin pyrazinamide 四 種 結 核 藥 物, 此 後 4 個 月 的 治 療 持 續 期 ( 治 療 第 3 至 第 6 個 月, continuation phase) 停 止 pyrazinamide, 續 用 isonizid ethambutol 及 rifampin 如 果 病 人 因 痛 風 或 其 他 無 法 忍 受 pyrazinamide 的 病 人, 可 改 採 9 個 月 不 含 pyrazinamide 的 治 療 方 式, 其 治 療 效 果 與 標 準 6 個 22

27 月 的 處 方 療 程 相 同 處 方 中 含 ethambutol 是 為 了 避 免 產 生 抗 藥, 因 為 台 灣 的 新 病 人 中 isoniazid 抗 藥 比 率 不 低, 在 藥 敏 試 驗 結 果 未 明 前, 如 不 同 時 使 用 ethambutol, 在 治 療 持 續 期 可 能 會 發 生 rifampin 單 一 治 療 的 情 形, 非 常 危 險 但 如 果 藥 敏 試 驗 顯 示 isoniazid 及 rifampin 同 時 有 效 時,ethambutol 的 使 用 與 否 並 不 影 響 治 療 的 效 果 與 治 療 所 需 的 時 間, 應 即 停 用 過 去 曾 有 醫 師 習 慣 在 治 療 加 強 期 使 用 高 劑 量 ethambutol(25 mg/kg), 惟 此 劑 量 較 可 能 造 成 視 神 經 的 傷 害 ( 劑 量 15mg/kg, 機 率 小 於 1%;25 mg/kg,5%;30 mg/kg,18%), 建 議 使 用 mg/kg 即 可 世 界 衛 生 組 織 另 外 建 議 針 對 痰 塗 片 陰 性 的 肺 結 核 或 輕 度 的 肺 外 結 核 病 人, 如 果 HIV 陰 性, 可 在 治 療 加 強 期 不 使 用 ethambutol 在 驗 痰 品 質 未 臻 完 善, 結 核 病 人 尚 未 普 遍 接 受 HIV 篩 檢 的 前 提 下, 不 建 議 採 行 此 處 方 固 定 成 分 複 方 (Fixed-dose combinations) 結 核 藥 物 服 用 簡 單, 可 降 低 病 人 自 行 選 擇 單 一 藥 物 治 療 的 危 險, 可 減 少 處 方 給 藥 錯 誤 的 機 率, 針 對 非 DOT 的 病 人, 應 盡 可 能 採 用 但 台 灣 現 有 市 場 rifater 的 劑 量 組 合 並 不 理 想, 體 重 50 kg 的 病 人 在 使 用 5 錠 的 情 形 下,isoniazid 的 劑 量 將 高 達 400 mg, 不 無 過 重 之 嫌 ; 而 體 重 70 kg 以 上 的 病 人,pyrazinamide 劑 量 只 有 1250mg, 亦 嫌 不 足 ISTC 標 準 八 : 所 有 初 次 治 療 的 病 人, 不 論 是 否 合 併 HIV 感 染, 都 必 須 接 受 國 際 標 準 的 第 一 線 治 療 處 方 其 治 療 加 強 期 必 須 為 2 個 月 的 isoniazid rifampin pyrazinamide 及 ethambutol; 治 療 持 續 期 最 好 是 4 個 月 的 isoniazid 及 rifampin( 按 : 台 灣 的 處 方 應 再 加 ethambutol) 如 果 病 人 在 治 療 持 續 期 無 法 監 督 用 藥 時, 為 保 護 rifampin, 可 考 慮 採 6 個 月 的 isonizid 及 ethambutol 但 這 種 8 個 月 處 方 的 失 敗 率 及 復 發 率 較 高, 尤 其 不 適 合 感 染 HIV 的 病 人 ( 按 : 故 本 指 引 並 未 建 議 此 一 處 方 但 台 灣 針 對 未 監 督 用 藥 的 病 人 普 遍 使 用 rifampin, 造 成 續 發 性 抗 藥 (acquired resistance) 的 危 險 也 很 大, 公 衛 單 位 應 即 設 法 解 決 ) 使 用 的 結 核 藥 物 應 經 生 物 可 效 性 (bioavailability) 評 估, 並 依 國 際 標 準 劑 量 開 立 高 度 建 議 針 對 無 法 監 督 用 藥 的 病 人 開 立 分 別 含 2 種 (isoniazid rifampin) 3 種 (isonizid rifampin pyrazinamide) 及 4 種 (isoniazid rifampin pyrazinamide ethambutol) 結 核 藥 物 的 固 定 成 分 複 方 藥 物 參 復 發 病 人 的 治 療 一 何 時 開 始 治 療 復 發 病 人 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 結 核 藥 物 治 療 並 經 診 療 醫 師 宣 告 治 癒 的 結 核 病 人, 必 須 符 合 下 列 條 件 之 一, 方 得 考 慮 重 新 開 立 結 核 藥 物 治 療 : A. 兩 套 痰 耐 酸 菌 塗 片 檢 查 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 復 發 的 病 人 23

28 B. 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 復 發 的 病 人 C. 組 織 病 理 學 或 組 織 培 養 證 實 之 肺 外 結 核 病 人 注 意 事 項 : 本 指 引 要 求 復 發 肺 結 核 病 人 應 有 細 菌 學 之 診 斷 依 據, 診 療 醫 師 如 懷 疑 結 核 病 人 復 發, 在 開 藥 治 療 前, 應 盡 一 切 可 能 查 痰 或 安 排 相 關 檢 查 ; 不 應 針 對 僅 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 但 痰 陰 性 的 結 核 病 人 啟 用 再 治 處 方 補 充 說 明 : 未 具 細 菌 學 病 理 學 診 斷 依 據 的 結 核 新 病 人, 診 療 醫 師 經 給 予 廣 效 性 抗 生 素 治 療 無 效 蒐 集 完 整 臨 床 資 料 後, 如 認 為 仍 應 接 受 結 核 藥 物 治 療, 可 先 行 開 藥 治 療 但 針 對 復 發 的 肺 結 核 病 人, 世 界 衛 生 組 織 的 定 義 更 為 嚴 格, 將 細 菌 學 的 陽 性 依 據 列 為 必 要 條 件 美 CDC/ATS/IDSA 2003 年 治 療 指 引 雖 然 也 把 臨 床 症 狀 或 Ⅹ 光 惡 化 列 為 復 發 的 條 件 之 一, 但 仍 再 三 強 調 細 菌 學 的 診 斷 依 據 非 常 重 要, 因 為 唯 有 細 菌 學 診 斷 依 據 才 能 提 供 藥 敏 試 驗, 作 為 復 發 病 人 未 來 調 整 用 藥 的 依 據 因 此 本 指 引 將 細 菌 學 依 據 列 為 判 定 復 發 病 人 的 必 要 條 件 ISTC 標 準 十 四 : 所 有 結 核 病 人 都 應 以 下 列 3 項 指 標, 評 估 其 為 抗 藥 結 核 病 的 風 險 : 1. 過 去 結 核 病 治 療 史 2. 抗 藥 結 核 病 人 接 觸 史 3. 社 區 抗 藥 結 核 病 的 盛 行 率 治 療 失 敗 及 慢 性 的 結 核 病 人 一 定 要 評 估 其 為 抗 藥 結 核 病 的 可 能 性 針 對 高 度 懷 疑 為 抗 藥 結 核 病 的 病 人, 應 安 排 培 養 及 包 括 isoniazid ethambutol 及 rifampin 的 藥 敏 試 驗 二 復 發 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 臨 床 診 治 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 結 核 藥 物 治 療 並 經 診 療 醫 師 宣 告 治 癒 而 再 次 痰 細 菌 學 ( 痰 耐 酸 菌 塗 片 或 痰 結 核 菌 培 養 ) 陽 性 的 結 核 病 人, 應 採 標 準 8 個 月 再 治 處 方 : INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個 月, 最 後 INH + RMP + EMB 5 個 月 注 意 事 項 :.streptomycin 一 般 每 次 注 射 0.75 gm( 依 體 重 之 詳 細 劑 量 參 見 本 指 引 表 3), 每 週 五 次 ( 週 一 至 週 五 ) streptomycin 的 總 治 療 劑 量 不 可 超 過 120 gm 診 療 醫 師 於 開 立 針 劑 結 核 藥 物 時, 應 為 病 人 安 排 方 便 免 費 的 打 針 處 所 補 充 說 明 : 24

29 過 去 認 為 結 核 病 人 之 所 以 復 發, 主 要 是 因 為 體 內 休 眠 菌 (dormant) 再 度 活 化 所 致 休 眠 菌 較 有 可 能 表 現 病 人 遭 感 染 時 最 原 始 的 抗 藥 型 態, 因 此 復 發 病 人 的 用 藥 和 新 病 人 應 無 二 致 美 國 CDC/ATS/IDSA 2003 年 治 療 指 引 也 建 議 復 發 病 人 的 前 次 治 療 如 係 DOT 用 藥, 處 方 含 有 rifampin, 仍 然 可 以 比 照 新 病 人 治 療 但 根 據 統 計, 台 灣 復 發 病 人 isoniazid 抗 藥 的 比 率 達 29.0%, 且 台 灣 DOTS 計 畫 尚 未 廣 為 推 行, 因 此 本 章 不 採 美 CDC 的 指 引 每 一 個 再 治 病 人 於 治 療 加 強 期 都 應 接 受 包 括 isoniazid ethambutol rifampin pyrazinamide streptomycin 5 種 結 核 藥 物 曾 經 接 受 過 治 療 的 再 治 病 人, 其 抗 藥 的 機 會 高 於 初 次 治 療 的 新 病 人, 因 此 結 核 菌 藥 敏 試 驗 是 必 要 的 為 了 保 護 rifampin, 在 沒 有 結 核 菌 藥 敏 試 驗 報 告 前, 或 無 法 進 行 結 核 菌 藥 敏 試 驗 時, 再 治 病 人 應 接 受 5 種 藥 物 治 療, 希 望 這 樣 的 處 方, 可 降 低 產 生 更 多 抗 藥 的 機 會 如 果 一 開 始 沒 有 使 用 5 種 結 核 藥 物 治 療 再 治 病 人, 在 等 待 藥 敏 試 驗 報 告 的 過 程 中 ( 在 台 灣 通 常 是 2-3 個 月 ), 可 能 會 因 為 藥 物 種 類 不 足 而 產 生 更 多 的 抗 藥 我 們 強 烈 建 議 不 要 輕 易 使 用 fluoroquinolone 類 的 藥 物 治 療 再 治 病 人, 應 將 之 保 留 於 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 人 不 要 因 為 怕 針 劑 (streptomycin) 的 麻 煩 而 輕 易 使 用 如 INH + RMP + EMB + PZA + FQN 這 樣 的 處 方 治 療 再 治 病 人, 如 此 病 人 如 果 是 多 重 抗 藥 結 核 病 人, 其 病 菌 可 能 在 等 待 抗 藥 報 告 的 短 期 間 對 fluoroquinolone 產 生 抗 藥, 會 使 其 結 核 病 更 難 治 療, 甚 至 變 成 無 法 治 療 標 準 化 的 再 治 處 方 並 不 是 為 了 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病, 而 是 要 避 免 產 生 更 多 的 抗 藥 疾 病 管 制 局 可 協 助 診 療 醫 師 安 排 各 地 衛 生 所 或 醫 院 急 診 處 提 供 結 核 病 人 免 費 施 打 針 劑 肆 失 落 再 治 病 人 的 治 療 含 中 斷 治 療 未 達 2 個 月 或 痰 細 菌 學 陰 性 的 中 斷 治 療 病 人 補 充 說 明 : 治 療 失 落 再 治 病 人 的 重 點 在 於 找 出 病 人 不 能 規 則 服 藥 的 原 因 並 加 以 解 決 病 人 如 係 藥 物 副 作 用 無 法 規 則 服 藥, 應 解 決 其 副 作 用 的 問 題 : 或 給 予 適 當 之 症 狀 處 理 或 找 出 導 致 副 作 用 之 藥 物 摒 棄 不 用 ; 病 人 如 係 途 遠, 無 法 按 規 回 診 取 藥, 則 應 另 行 安 排 較 為 方 便 之 診 療 處 所 ; 病 人 如 係 經 濟 因 素, 工 作 流 動, 則 應 解 決 其 生 計 問 題, 使 能 安 心 治 病 總 之 失 落 問 題 如 未 經 妥 善 解 決, 病 人 雖 然 此 次 回 診 就 醫, 極 可 能 服 藥 幾 個 月 後, 又 再 度 失 落 反 覆 幾 次, 更 嚴 重 的 抗 藥 性 菌 株 將 不 斷 產 生 ; 給 予 再 好 再 安 全 的 處 方 組 合, 亦 無 濟 於 事 造 成 病 人 無 法 規 則 服 藥 的 原 因 百 端, 其 中 除 藥 物 副 作 用 病 人 疾 病 認 知 不 足 等 問 題, 診 療 醫 師 尚 能 協 助 解 決, 其 他 原 因 多 非 臨 床 專 業 所 能 處 理, 亦 非 本 章 範 圍 所 及 但 必 須 強 調 的 是 : 面 對 失 落 病 人, 診 療 醫 師 如 果 無 法 確 定 造 成 病 人 失 落 的 原 因 已 經 順 利 排 除 從 此 可 規 則 服 藥 接 受 治 療 ; 為 保 有 後 代 子 孫 的 結 核 治 療 權, 應 先 暫 緩 用 藥, 將 病 人 轉 診 至 有 能 力 解 決 其 問 題 的 機 構 一 中 斷 治 療 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 25

30 中 斷 治 療 的 新 病 人 或 復 發 結 核 病 人, 依 其 中 斷 時 間, 建 議 處 理 如 下 : A. 痰 細 菌 學 陰 性 的 中 斷 治 療 病 人 ( 尚 未 符 合 失 落 再 治 病 人 的 定 義 ) 解 決 造 成 中 斷 治 療 的 問 題 加 強 驗 痰 繼 續 原 處 方 治 療 並 補 足 中 斷 期 間 B. 痰 細 菌 學 陽 性 的 中 斷 治 療 病 人 1. 中 斷 時 間 在 2 個 月 以 內 的 病 人 ( 尚 未 符 合 失 落 再 治 病 人 的 定 義 ) 解 決 造 成 中 斷 治 療 的 問 題 加 強 驗 痰 繼 續 原 處 方 治 療 並 補 足 中 斷 期 間 2. 中 斷 時 間 超 過 2 個 月 的 病 人 ( 已 符 合 失 落 再 治 病 人 的 定 義 ) 臨 床 診 治 中 斷 治 療 2 個 月 以 上 而 再 次 痰 細 菌 學 陽 性 的 新 病 人 及 再 治 病 人, 應 解 決 造 成 中 斷 治 療 的 問 題 加 強 驗 痰, 並 改 用 標 準 8 個 月 再 治 處 方 治 療 INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個 月, 最 後 INH + RMP + EMB 5 個 月 上 述 中 斷 治 療 病 人 在 完 成 建 議 治 療 時 程 後, 再 依 本 章 拾 治 療 的 完 成 與 治 療 完 成 後 的 追 蹤 指 引 決 定 是 否 完 成 治 療 注 意 事 項 : 診 療 醫 師 在 治 療 失 落 再 治 的 病 人 時, 應 先 確 認 造 成 病 人 失 落 的 原 因 是 否 已 經 排 除, 若 未 排 除 而 勉 強 繼 續 用 藥, 將 造 成 更 嚴 重 的 抗 藥 性 菌 株, 對 公 共 衛 生 絕 對 有 害 無 利 補 充 說 明 : 失 落 再 治 病 人 的 抗 藥 情 形 比 復 發 病 人 更 高, 根 據 統 計, 其 isoniazid 抗 藥 的 比 率 為 35.1% 因 此 診 療 醫 師 治 療 的 新 病 人 或 復 發 病 人, 如 中 斷 治 療 時 間 已 達 2 個 月 以 上, 應 積 極 為 病 人 查 痰, 設 法 取 得 最 新 菌 株 進 行 藥 敏 試 驗, 注 意 抗 藥 的 問 題 若 病 人 中 斷 治 療 的 時 間 未 達 2 個 月, 或 病 人 痰 細 菌 學 陰 性, 則 建 議 繼 續 沿 用 原 處 方, 補 足 中 斷 時 間 美 國 CDC/ATS/IDSA 2003 年 治 療 指 引, 因 為 缺 乏 實 證 數 據 而 未 對 失 落 病 人 的 治 療 方 式 提 出 正 式 建 議, 僅 以 紐 約 市 的 作 法 為 例 提 供 參 考 ( 根 據 失 落 再 治 病 人 中 斷 治 療 的 時 間 過 去 用 藥 的 時 間 及 其 細 菌 學 狀 態, 分 別 有 不 同 的 處 方 建 議 ) 這 類 指 引 的 邏 輯 理 路 都 自 成 一 套, 架 構 完 整, 但 也 都 過 於 龐 雜, 不 適 合 在 國 家 結 核 病 防 治 計 畫 (National TB Programme) 推 行 因 此 本 章 仍 沿 用 世 界 衛 生 組 織 對 失 落 再 治 病 人 的 指 引 伍 失 敗 再 治 病 人 的 治 療 26

31 一 失 敗 再 治 病 人 的 判 定 原 則 初 次 治 療 的 新 病 人, 如 符 合 以 下 條 件 之 一, 列 為 失 敗 再 治 病 人 : A. 治 療 4 個 月 後 痰 結 核 菌 培 養 陽 性 ; B. 治 療 5 個 月 後 痰 耐 酸 菌 塗 片 陽 性 ; C. 治 療 前 痰 細 菌 學 陰 性 治 療 2 個 月 後 變 成 痰 細 菌 學 陽 性 注 意 事 項 : 失 敗 再 治 病 人 的 判 定 以 痰 細 菌 學 檢 查 為 唯 一 依 據, 只 有 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 但 查 痰 陰 性 的 病 人, 不 列 為 失 敗 再 治 病 人 補 充 說 明 : 部 分 結 核 病 人 在 剛 開 始 治 療 時, 會 發 生 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 的 現 象 (iniaital worse in CXR) 這 可 能 是 身 體 逆 向 反 應 (paradoxical reaction) 的 變 化, 不 一 定 是 藥 物 對 細 菌 無 效 因 此 不 建 議 單 以 胸 部 Ⅹ 光 的 表 現 判 定 治 療 失 敗 診 療 醫 師 如 面 對 治 療 後 期 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 的 病 人, 應 盡 一 切 可 能 驗 痰, 一 方 面 藉 以 取 得 細 菌 學 惡 化 的 證 據, 另 一 方 面 也 可 以 此 菌 株 提 供 寶 貴 的 藥 敏 試 驗, 作 為 後 續 治 療 的 指 引 在 未 取 得 細 菌 學 證 據 前, 不 應 把 病 人 列 為 失 敗 再 治 病 人, 輕 易 啟 用 再 治 處 方 診 療 醫 師 懷 疑 病 人 治 療 失 敗 時, 一 定 要 先 確 定 其 服 藥 的 順 服 度 如 果 病 人 是 因 不 按 規 服 藥, 導 致 持 續 痰 細 菌 學 陽 性 或 細 菌 學 惡 化, 應 優 先 解 決 其 順 服 度 的 問 題, 而 不 是 輕 易 另 加 新 藥 二 失 敗 再 治 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 標 準 8 個 月 再 治 處 方 : INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個 月, 最 後 INH + RMP + EMB 5 個 月 注 意 事 項 : 診 療 醫 師 處 理 失 敗 再 治 病 人 時, 須 先 仔 細 審 度 自 己 醫 院 的 條 件 ( 參 考 本 章 柒 之 一 治 療 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 資 源 需 求 ), 如 無 足 夠 能 力 處 理 多 重 抗 藥 結 核 病 人, 應 儘 早 轉 介 至 符 合 條 件 的 醫 療 機 構 補 充 說 明 : 失 敗 再 治 的 病 人 ( 特 別 是 在 DOT 下 接 受 初 次 治 療 的 病 人 ), 多 重 抗 藥 結 核 病 的 可 能 性 極 高 依 據 統 計, 失 敗 再 治 病 人 中 屬 isoniazid 抗 藥 達 66.7%, 此 類 病 人 的 藥 敏 試 驗 非 常 重 要, 因 此 一 定 要 取 得 菌 株 一 旦 藥 敏 試 驗 出 爐, 半 數 以 上 (66.7%) 的 失 敗 再 治 病 人 會 重 新 歸 類 為 多 重 抗 藥 病 人, 因 此 診 療 醫 師 如 認 為 資 源 配 備 不 足 以 處 理 多 重 抗 藥 病 人 時, 應 儘 早 將 病 人 轉 介 至 有 能 力 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 的 醫 療 機 構 針 對 失 敗 再 治 病 人 給 予 8 個 月 的 再 治 處 方, 主 要 的 目 的 還 是 為 整 個 族 群 保 護 rifampin 如 果 病 人 27

32 並 非 rifampin 抗 藥, 引 進 streptomycin 來 保 護 它 ; 病 人 如 果 已 經 rifampin 抗 藥 甚 或 多 重 抗 藥, 後 來 新 用 的 streptomycin 雖 然 可 能 不 保, 終 究 其 可 替 代 性 較 高 另 外, 失 敗 再 治 的 病 人 不 一 定 是 多 重 抗 藥, 部 分 對 藥 物 治 療 反 應 較 慢 的 病 人, 或 部 分 因 單 一 isoniazid 抗 藥 而 進 步 較 慢 的 病 人,8 個 月 的 標 準 再 治 處 方 都 可 以 治 好 這 些 病 人 陸 單 一 結 核 藥 物 抗 藥 的 藥 物 選 擇 與 治 療 時 間 含 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 藥 物 副 作 用 診 療 醫 師 在 治 療 單 一 藥 物 抗 藥 的 新 病 人 及 再 治 病 人 時, 有 如 下 可 能 : A. 開 始 治 療 時 已 知 其 細 菌 為 抗 藥 性 菌 株 ; B. 治 療 時 藥 敏 情 形 不 明, 已 開 始 依 本 章 貳 參 肆 及 伍 之 二 的 處 方 指 引 給 予 藥 物, 治 療 途 中 藥 敏 試 驗 報 告 出 爐, 才 發 現 為 抗 藥 性 菌 株 C. 治 療 時 發 生 單 一 藥 物 副 作 用, 先 依 本 章 捌 之 二 建 議 的 處 方 治 療, 俟 藥 敏 試 驗 報 告 出 爐, 發 現 一 線 藥 物 均 有 效, 或 恰 好 僅 副 作 用 藥 物 抗 藥 ; 此 時 副 作 用 藥 物 視 同 抗 藥 藥 物 處 理 補 充 說 明 : 即 便 是 治 療 多 重 抗 藥 機 率 低 的 新 病 人, 藥 敏 試 驗 仍 然 非 常 重 要 診 療 醫 師 一 定 要 為 病 人 驗 痰 痰 塗 片 陽 性 者, 務 必 安 排 痰 培 養 第 一 套 培 養 陽 性 的 菌 株, 務 須 安 排 藥 敏 試 驗 以 便 作 為 判 斷 用 藥 種 類 及 治 療 時 程 的 重 要 依 據 治 療 此 類 單 一 藥 物 抗 藥 的 新 病 人 及 再 治 病 人, 在 知 道 藥 敏 試 驗 報 告 時, 依 其 抗 藥 之 藥 物 種 類, 治 療 如 下 : 一 isoniazid 抗 藥 的 病 人 EMB + RMP + PZA 6-9 個 月 注 意 事 項 : ioniazid 抗 藥 的 病 人 如 治 療 2 個 月 時 痰 培 養 陽 性, 應 治 療 9 個 月 ( 其 他 個 案 治 療 6 個 月 ) 二 rfampin 抗 藥 的 病 人 INH + EMB + PZA ± FQN/INH + EMB + FQN 合 計 18 個 月 ( 其 中 INH + EMB + PZA ± FQN 至 少 2 個 月 ) 注 意 事 項 : 治 療 結 核 病 的 fluoroquinolone, 建 議 選 擇 levofloxacin 或 moxifloxacin 28

33 三 ethambutol 抗 藥 的 病 人 優 先 處 方 INH + RMP + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP 4 個 月 其 次 處 方 INH + RMP 9 個 月 四 pyrazinamide 抗 藥 的 病 人 INH + RMP 9 個 月 注 意 事 項 : pyrazinamide 的 藥 敏 試 驗 因 品 質 不 易 標 準 化, 臨 床 上 較 不 易 取 得, 解 讀 其 報 告 也 要 格 外 小 心 柒 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 治 療 含 2 種 以 上 一 線 藥 物 抗 藥 及 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 藥 物 副 作 用 一 治 療 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 資 源 需 求 治 療 多 重 抗 藥 及 慢 性 病 人 應 有 下 列 資 源 到 位, 診 療 醫 師 如 資 源 不 足, 應 儘 速 將 其 轉 診 至 適 當 醫 療 團 隊 A. 經 驗 豐 富 的 結 核 病 醫 療 團 隊, 含 醫 師 護 理 人 員, 如 能 搭 配 其 他 相 關 專 業 人 員 如 社 會 工 作 人 員 營 養 師 等 尤 佳 B. 能 提 供 高 品 質 藥 敏 試 驗 菌 種 鑑 定 的 結 核 菌 實 驗 室 該 實 驗 室 必 須 與 國 家 結 核 菌 參 考 實 驗 室 密 切 合 作, 定 期 接 受 外 部 品 管 (EQA) C. 充 足 且 來 源 穩 定 的 二 線 藥 物 D. 多 重 抗 藥 及 慢 性 病 人 如 有 住 院 需 求, 應 安 置 於 具 完 善 院 內 感 染 控 制 的 病 房, 嚴 防 抗 藥 性 結 核 菌 株 院 內 散 佈 的 可 能 性 世 界 衛 生 組 織 建 議 : 如 以 良 好 的 居 家 照 護 為 基 礎, 在 合 格 的 醫 療 團 隊 指 導 下, 可 由 經 完 整 訓 練 的 健 康 照 護 工 作 人 員 提 供 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 全 程 居 家 治 療, 以 避 免 抗 藥 結 核 病 的 院 內 感 染 補 充 說 明 : 治 療 多 重 抗 藥 病 人 必 須 使 用 二 線 藥 物 二 線 藥 物 不 僅 副 作 用 大, 治 療 時 間 長, 會 歸 入 此 類 的 病 人 又 多 伴 有 社 會 經 濟 的 問 題 ( 除 非 是 初 發 性 多 重 抗 藥 結 核 病 人 ) 因 此 成 功 的 治 療 此 類 病 人, 除 醫 療 專 業 團 隊 外, 社 工 與 社 服 的 專 業 人 員 也 不 可 或 缺 造 成 多 重 抗 藥 病 人 的 原 因 很 多, 並 不 全 然 可 以 歸 咎 於 病 人, 根 據 美 國 National Jewish Center 統 計,80%(28/35) 的 多 重 抗 藥 病 人 在 治 療 過 程 中 出 現 錯 誤, 平 均 每 個 病 人 發 生 3.93 個 診 療 醫 師 處 方 常 見 的 錯 誤 如 下 : 1. 針 對 活 動 性 結 核 病 人 施 行 預 防 治 療 29

34 2. 未 依 標 準 處 方 及 劑 量 開 立 結 核 藥 物 3. 未 注 意 到 病 人 服 藥 順 服 度 不 佳, 或 雖 知 道 但 未 採 取 行 動 4. 未 注 意 到 病 人 已 經 罹 患 抗 藥 結 核 病 5. 在 失 敗 的 處 方 每 次 新 增 1 種 藥 物 6. 過 度 信 賴 streptomycin 及 fluoroquinolone, 誤 以 為 已 使 用 2 種 新 藥, 卻 忽 略 了 streptomycin 無 法 在 個 月 的 療 程 中 全 程 使 用, 以 及 streptomycin 可 能 與 isoniazid 共 同 出 現 抗 藥 的 問 題 多 重 抗 藥 結 核 病 來 自 病 人 的 問 題 如 下 : 1. 服 藥 順 服 度 差 導 致 續 發 性 多 重 抗 藥 菌 株 的 產 生 2. 因 藥 物 副 作 用 導 致 不 規 則 服 藥 3. 遭 原 發 性 多 重 抗 藥 菌 株 感 染 4. 遭 非 結 核 分 枝 桿 菌 感 染 5. 因 肺 生 理 結 構 扭 曲 所 導 致 的 生 理 性 抗 藥 (Physiological resistance) 二 線 藥 物 因 為 殺 菌 效 果 較 差, 多 重 抗 藥 病 人 的 痰 陽 性 期 通 常 較 新 病 人 為 長 這 種 持 續 陽 性 的 病 人 應 否 隔 離 一 直 是 一 個 兩 難 的 問 題 嚴 格 的 隔 離 要 求 需 要 大 量 的 醫 療 資 源 支 持 (National Jewish Center 的 多 重 抗 藥 病 人 平 均 住 院 日 數 超 過 7 個 月 ), 應 注 意 有 限 的 結 核 病 防 治 資 源 是 否 會 因 此 造 成 排 擠 現 象 此 外 結 核 菌 在 院 內 散 播 的 危 險 性 遠 比 社 區 傳 染 為 高, 將 傳 染 性 肺 結 核 病 人 由 較 低 危 險 度 的 社 區 移 置 高 危 險 度 的 醫 院, 不 論 院 方 或 公 衛 單 位, 都 應 該 嚴 陣 以 待, 仔 細 檢 視 院 內 感 控 各 項 軟 硬 體 設 施 是 否 完 善 ISTC 標 準 十 五 : 抗 藥 ( 尤 其 是 多 重 抗 藥 ) 結 核 病 人 必 須 使 用 含 二 線 藥 物 的 特 殊 處 方, 至 少 應 使 用 4 種 已 知 有 效 或 推 定 有 效 ( 按 : 指 經 藥 敏 試 驗 確 定 有 效, 或 雖 未 經 藥 敏 試 驗 鑑 定, 但 病 人 從 未 用 過 的 新 藥 ) 的 結 核 藥 物, 治 療 至 少 18 個 月 必 須 採 行 以 病 人 為 中 心 的 措 施 來 確 保 服 藥 順 服 度 ( 按 : 即 指 DOT) 同 時 必 須 照 會 對 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 有 經 驗 的 專 家 協 助 診 治 二 何 時 開 始 多 重 抗 藥 病 人 的 治 療 方 式 依 定 義, 藥 敏 試 驗 顯 示 至 少 對 isoniazid 及 rifampin 抗 藥 的 病 人 為 多 重 抗 藥 病 人, 但 臨 床 需 要 使 用 二 線 藥 物 的 病 人, 並 不 一 定 是 多 重 抗 藥 的 病 人 下 列 結 核 病 人 應 考 慮 開 始 採 用 二 線 藥 物 治 療 : A. 藥 敏 試 驗 顯 示 isoniazid/rifampin/ethambutol 3 藥 物 中 任 2 種 以 上 抗 藥 的 病 人 B. 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 病 人 因 藥 物 副 作 用, 致 上 述 3 藥 物 無 法 使 用 任 2 種 以 上 藥 物 : 30

35 1. 病 人 藥 敏 試 驗 結 果 為 全 敏 感, 或 抗 藥 藥 物 恰 好 都 是 副 作 用 藥 物 此 時 副 作 用 藥 物 視 同 抗 藥 藥 物, 依 本 節 三 指 引 選 擇 處 方 2. 病 人 藥 敏 試 驗 之 抗 藥 藥 物 不 全 然 是 副 作 用 藥 物 此 時 副 作 用 藥 物 加 抗 藥 藥 物, 依 本 節 三 指 引 選 擇 處 方 補 充 說 明 : 上 述 病 人 雖 然 部 分 在 定 義 上 並 不 符 合 多 重 抗 藥 的 要 件, 如 isoniazid/rifampin 加 ethambutol 抗 藥 ( 或 副 作 用 ), 但 治 療 上 必 須 加 用 二 線 藥 物, 才 能 有 效 避 免 產 生 更 嚴 重 的 抗 藥 性 結 核 菌 三 多 重 抗 藥 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 A 已 有 藥 敏 試 驗 報 告 的 多 重 抗 藥 病 人 從 有 效 且 結 核 病 人 能 夠 耐 受 的 結 核 藥 物 中 至 少 選 用 4 種 : 1.isoniazid + rifampin 抗 藥 的 病 人 TBN + FQN + PZA + EMB + SM 至 少 6 個 月, 再 TBN + FQN + PZA + EMB 個 月 2.isoniazid + rifampin + ethambutol/pyrazinamide/streptomycin 抗 藥 的 病 人 TBN + PAS/CS + FQN + KM/AMK, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 至 少 6 個 月, 再 TBN + PAS/CS + FQN, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 個 月 3.isoniazid + ethambutol 抗 藥 的 病 人 RMP + PZA + FQN 9 個 月 4.rifampin + ethambutol 抗 藥 的 病 人 INH + FQN + PZA + SM 6 個 月, 再 INH + FQN + PZA 繼 續 治 療 12 個 月 ( 合 計 18 個 月 ) 5.pyrazinamide + ethambutol 抗 藥 的 病 人 INH + RMP 9 個 月 6.isoniazid + pyrazinamide 抗 藥 的 病 人 RMP + EMB + FQN 9 個 月 7.rifampin + pyrazinamide 抗 藥 的 病 人 INH + EMB + FQN 18 個 月 注 意 事 項 : 1. 多 重 抗 藥 病 人 大 半 因 未 能 規 則 服 藥 所 致, 啟 用 二 線 藥 物 治 療 前 應 先 確 定 造 成 病 人 未 能 按 規 治 療 的 原 因 已 經 解 決, 以 免 產 生 更 多 藥 物 抗 藥 的 結 核 菌 株 2. 除 非 病 人 可 使 用 rifampin, 所 選 用 的 二 線 藥 物 中, 應 盡 可 能 包 括 針 劑 aminoglycoside 31

36 3. 治 療 新 病 人 時 pyrazinamide 僅 需 在 治 療 強 化 期 使 用, 延 長 pyrazinamide 的 使 用 時 間 並 不 會 提 昇 治 療 效 果 或 進 一 步 縮 短 治 療 時 間 但 在 治 療 多 重 抗 藥 病 人 時, 全 程 使 用 pyrazinamide 則 有 意 義, 惟 診 療 醫 師 應 格 外 注 意 長 期 使 用 pyrazinamide 所 致 的 高 尿 酸 血 症 與 肝 炎 等 副 作 用 4. 二 線 藥 物 的 一 般 使 用 劑 量 ( 每 日 ): prothionamide: 通 常 mg; para-aminosalicylic acid: 通 常 8-12 gm; streptomycin/kanamycin: 通 常 每 次 0.75 gm, 前 三 個 月 每 週 五 次 ( 週 一 至 週 五 ), 之 後 減 量 至 每 週 三 次 ( 週 一 三 五 ), 總 治 療 劑 量 不 可 超 過 120 gm; fluoroquinolone: 孕 婦 不 可 使 用 ; 兒 童 及 青 少 年 是 否 可 以 長 期 服 用 fluoroquinolone 目 前 並 無 定 論, 但 如 是 用 於 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 則 無 爭 議 各 二 線 藥 物 依 體 重 之 詳 細 建 議 劑 量 參 見 本 指 引 表 4 5. 多 重 抗 藥 病 人 的 前 後 藥 敏 試 驗 可 能 會 變 動, 判 讀 必 須 非 常 審 慎 診 療 醫 師 應 定 期 驗 痰, 積 極 追 蹤 藥 敏 試 驗 結 果, 並 根 據 系 列 報 告, 綜 合 研 判 最 適 合 病 人 的 治 療 方 式 6. 針 對 某 些 特 定 的 多 重 抗 藥 病 人 合 併 外 科 手 術, 可 提 高 治 療 成 功 機 會 補 充 說 明 : 二 線 藥 物 的 自 然 突 變 抗 藥 機 率 遠 較 一 線 結 核 藥 物 為 高, 約 1000 分 之 1, 因 此 新 病 人 治 療 中 2 種 以 上 有 效 殺 菌 藥 物 的 原 則 並 不 適 用 於 多 重 抗 藥 的 病 人 以 1 個 病 人 身 上 帶 有 1 億 至 10 億 隻 結 核 菌 計 算, 需 3 種 有 效 的 二 線 藥 物 才 能 勉 強 應 付 因 此 國 際 標 準 指 引 均 建 議 4 種 以 上 有 效 或 推 定 有 效 的 二 線 藥 物 診 療 醫 師 在 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 人 時, 除 應 掌 握 其 藥 敏 試 驗 結 果, 審 慎 推 敲 (Tailor) 出 適 合 的 處 方 之 外, 更 應 該 深 入 探 究 病 人 治 療 失 敗 的 原 因, 一 一 檢 視 本 章 柒 之 一 補 充 說 明 所 列 來 自 醫 師 或 病 人 的 問 題 病 人 治 療 失 敗 的 原 因 探 究, 是 為 了 要 確 保 病 人 此 次 治 療 能 夠 不 再 發 生 相 同 的 錯 誤, 好 好 把 握 最 後 一 次 治 好 結 核 病 的 機 會 如 果 診 療 醫 師 無 法 掌 握 病 人 治 療 失 敗 的 原 因, 或 雖 知 道 原 因 而 無 法 確 知 問 題 已 經 排 除, 建 議 暫 緩 開 立 二 線 藥 物, 將 病 人 轉 至 有 能 力 解 決 其 問 題 的 機 構 及 公 衛 機 關 多 重 抗 藥 病 人 如 經 評 估 認 為 可 以 合 併 外 科 切 除 手 術 ( 從 肺 小 節 肺 葉 到 全 肺 切 除 術 均 可 用 於 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 ), 將 大 幅 提 昇 病 人 治 療 成 功 的 機 會 一 般 多 重 抗 藥 結 核 病 人 治 療 成 功 的 機 率 約 在 50% 左 右 但 回 顧 文 獻, 合 併 手 術 切 除 的 多 重 抗 藥 病 人, 治 療 成 功 率 高 達 86-95% 不 等, 手 術 死 亡 率 約 在 5% 左 右 這 種 治 療 成 功 率 的 對 比, 背 後 當 然 不 無 個 案 選 取 偏 差 (Selection bias) 的 成 分 但 也 告 訴 我 們, 只 要 多 方 嘗 試, 多 重 抗 藥 結 核 病 的 治 療 並 不 全 然 悲 觀 多 重 抗 藥 病 人 考 慮 合 併 外 科 手 術 的 先 決 條 件 如 下 : 病 灶 集 中 ( 大 部 分 病 灶 空 洞 集 中 在 局 部 肺 葉 ); 32