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1 結 核 病 診 治 指 引 第 二 版 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 編 主 編 陸 坤 泰 執 行 秘 書 黃 瑞 明 編 輯 委 員 索 任 劉 永 慶 李 仁 智 蘇 維 鈞 姜 義 新 李 秉 穎 江 振 源 林 錫 勳 詹 珮 君 共 同 著 作 台 灣 家 庭 醫 學 醫 學 會 臺 灣 兒 科 醫 學 會 台 灣 感 染 症 醫 學 會 台 灣 胸 腔 暨 重 症 加 護 醫 學 會 台 灣 內 科 醫 學 會 台 灣 結 核 病 醫 學 會 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 出 版 中 華 民 國 九 十 五 年 十 二 月

2 再 版 序 為 了 提 昇 臨 床 醫 師 對 結 核 病 的 診 治 水 準, 本 局 自 九 十 年 開 始 分 區 辦 理 臨 床 醫 師 結 核 病 診 斷 治 療 訓 練 ; 於 九 十 二 年 邀 請 結 核 病 診 治 專 家, 參 考 世 界 公 認 的 標 準 流 程, 同 時 考 量 台 灣 現 況 共 同 編 纂 結 核 病 診 治 指 引 經 分 送 各 醫 院 使 用 後, 獲 得 熱 烈 的 迴 響, 不 但 手 冊 立 刻 被 索 取 一 空, 各 界 並 給 予 我 們 許 多 寶 貴 的 意 見, 因 此 本 局 復 邀 請 專 家 參 考 世 界 衛 生 組 織 最 新 出 版 International Standards for Tuberculosis Care 和 Treatment of Tuberculosis, 以 及 美 國 CDC 和 American Thoracic Society(ATS) 出 版 的 Treatment of Tuberculosis 等 指 引 詳 為 修 訂, 再 版 印 刷, 期 許 醫 師 在 診 斷 治 療 結 核 病 時, 有 標 準 統 一 的 原 則 可 茲 遵 循 本 指 引 再 版 係 委 託 陸 坤 泰 教 授 主 編, 江 振 源 醫 師 李 仁 智 主 任 李 秉 穎 醫 師 林 錫 勳 醫 師 姜 義 新 醫 師 索 任 醫 師 黃 瑞 明 院 長 劉 永 慶 主 任 蘇 維 鈞 醫 師 及 本 局 防 疫 醫 師 詹 珮 君 醫 師 共 同 主 筆, 除 就 原 有 內 容 再 作 補 充 及 更 新, 另 外, 新 增 第 八 章 兒 童 結 核 病 診 治 指 引 及 第 九 章 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 治, 並 廣 徵 內 科 醫 學 會 胸 腔 醫 學 會 感 染 醫 學 會 結 核 病 醫 學 會 小 兒 科 醫 學 會 及 家 醫 科 醫 學 會 等 意 見 後 予 以 印 製, 全 書 內 容 兼 顧 簡 要 與 完 整 原 則, 希 望 提 供 醫 師 們 更 完 善 實 用 的 參 考 指 引 各 位 醫 師 及 醫 學 會 的 諸 多 貢 獻, 謹 此 致 謝, 並 請 各 界 先 進 不 吝 賜 教 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 局 長 謹 識 中 華 民 國 九 十 五 年 十 二 月

3 目 錄 目 錄... i 表 目 錄... ii 圖 目 錄... ii 第 一 章 結 核 病 的 基 礎 知 識... 1 第 二 章 結 核 病 的 分 類 與 定 義... 7 第 三 章 結 核 病 的 診 斷 第 四 章 結 核 病 的 治 療 第 五 章 結 核 病 的 藥 物 第 六 章 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 與 藥 物 交 互 作 用 第 七 章 肺 外 結 核 第 八 章 兒 童 結 核 病 診 療 指 引 第 九 章 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 治 第 十 章 結 核 菌 潛 伏 感 染 的 治 療 第 十 一 章 都 治 策 略 與 高 劑 量 間 歇 性 療 法 附 錄 INTERNATIONAL STANDARDS FOR Tuberculosis Care. 91 i

4 表 目 錄 表 1 各 類 結 核 病 人 的 定 義 及 開 始 用 藥 的 條 件 表 1 各 類 結 核 病 人 的 定 義 及 開 始 用 藥 的 條 件 ( 續 ) 44 表 2 各 類 結 核 病 人 的 治 療 建 議 簡 表 表 2 各 類 結 核 病 人 的 治 療 建 議 簡 表 ( 續 )...46 表 3 第 一 線 抗 結 核 藥 物 表 4 第 二 線 抗 結 核 藥 物 表 5 過 敏 反 應 的 處 理 方 法 表 6 藥 物 性 肝 炎 小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 流 程 表 7 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 表 8 藥 物 交 互 作 用 表 8 藥 物 交 互 作 用 65 表 9 抗 反 錄 病 毒 藥 物 與 Rifamycin 類 之 交 互 作 用 圖 目 錄 圖 1 疑 似 肺 結 核 病 患 之 診 斷 步 驟 圖 2 抗 結 核 藥 物 肝 毒 性 處 置 流 程 ii

5 第 一 章 結 核 病 的 基 礎 知 識 陸 坤 泰 壹 病 原 人 的 結 核 病 通 常 由 結 核 菌 (Mycobacterium tuberculosis) 引 起 牛 型 結 核 菌 (Mycobacterium bovis) 曾 經 在 歐 美 引 起 許 多 家 畜 的 結 核 病, 一 部 分 患 者 係 因 飲 用 來 自 病 牛 的 牛 奶 而 得 腸 結 核, 再 擴 散 至 身 體 其 他 器 官 由 於 積 極 撲 殺 病 牛 以 及 牛 奶 消 毒 普 遍 化, 目 前 此 菌 引 起 人 的 結 核 病 非 常 罕 見 非 洲 型 結 核 菌 (Mycobacterium africanum) 在 西 非 較 常 見, 此 菌 與 結 核 菌 重 大 區 別 在 於 對 Thiacetazone 有 抗 藥 性 上 述 三 種 細 菌 都 屬 於 分 枝 桿 菌 屬 (Genus Mycobacterium), 同 為 發 育 緩 慢 分 枝 桿 菌 中 之 結 核 菌 綜 合 群 (Mycobacterium tuberculosis Complex) 卡 介 苗 (Bacille Calmette-Guerin, BCG) 是 將 原 本 強 毒 的 牛 型 結 核 菌, 接 種 在 含 有 牛 膽 汁 及 Glycerine 之 馬 鈴 薯 培 養 基, 經 13 年 間, 繼 代 培 養 230 代 後 作 成 弱 毒 菌 株 結 核 菌 是 長 1~10 μm, 寬 0.2~0.7 μm 而 略 為 彎 曲 的 細 長 桿 菌, 無 鞭 毛 無 芽 胞 無 莢 膜, 有 時 呈 現 多 形 性, 如 近 乎 球 形 或 長 鏈 狀 其 細 胞 壁 富 於 脂 質 而 會 妨 礙 色 素 的 通 過, 因 而 不 易 染 色 染 色 時 要 以 填 加 媒 染 劑 之 色 素 溶 液, 加 溫 染 色 結 核 菌 的 染 色 一 般 推 薦 Ziehl-Neelsen 法, 染 色 標 本 中 常 可 見 到 濃 染 的 顆 粒 若 增 加 染 劑 之 色 素 濃 度, 不 必 加 溫 也 可 染 菌, 如 Kinyoun 法 分 枝 桿 菌 一 旦 染 色, 不 易 被 強 酸 脫 色, 故 又 稱 耐 酸 菌 (Acid-fast bacilli) 結 核 菌 屬 於 偏 性 好 氣 菌 (Strict aerobes), 發 育 最 宜 溫 度 為 37 C, 最 宜 酸 鹼 度 ph 為 6.4~7.0 自 臨 床 檢 體 培 養 結 核 菌, 一 般 常 使 用 以 全 卵 為 基 礎 的 固 態 培 養 基, 如 : Löwenstein-Jensen (LJ) 培 養 基 結 核 菌 的 分 裂 速 度 很 慢, 大 約 每 20 小 時 分 裂 一 次 痰 中 結 核 菌 在 此 培 養 基 中 孵 養 發 育, 經 3~8 週 形 成 R 型 菌 落 近 年 來 液 態 培 養 基 不 含 蛋 基 的 瓊 脂 平 板 培 養 基 也 常 用 來 檢 出 結 核 菌 構 成 結 核 菌 性 狀 特 徵 的 成 分 是 脂 質, 佔 乾 燥 菌 體 重 量 之 40% 細 胞 壁 成 分 呈 示 具 增 強 免 疫 反 應 能 力 特 性 等 生 物 活 性, 脂 質 佔 其 60% 結 核 菌 素 活 性 物 質 是 蛋 白 質 結 核 菌 對 外 界 抵 抗 力 甚 強, 在 陰 暗 處 結 核 菌 可 生 存 2~3 個 月 不 死 貳 傳 染 途 徑 結 核 病 的 傳 染 方 式 過 去 曾 有 飛 沬 傳 染 (Droplet) 塵 埃 (Dust) 及 飛 沫 核 (Droplet nuclei) 傳 染 等 學 說, 而 以 飛 沫 核 傳 染 論 最 為 人 所 接 受 帶 菌 的 結 核 病 患 者 常 在 吐 痰 或 藉 在 公 共 場 所 講 話 咳 嗽 唱 歌 或 大 笑 時 產 生 的 飛 沫 排 出 結 核 菌 這 些 飛 沫 在 塵 1

6 埃 中, 乾 燥 後 飛 沫 殘 核 飛 揚 飄 浮 在 空 中, 直 徑 小 於 5 μ 的 飛 沫 殘 核 便 可 經 由 呼 吸 道 到 達 正 常 的 肺 胞, 造 成 感 染 近 年 來 常 常 使 用 空 氣 傳 染 (Air-born infection) 一 詞, 強 調 即 使 離 開 感 染 源 甚 遠, 也 可 能 受 到 感 染, 不 能 掉 以 輕 心 然 而 結 核 病 感 染 的 另 一 特 徵 是 感 染 很 難 發 生, 因 為 結 核 菌 很 不 容 易 到 達 肺 的 末 梢 部 位 流 行 感 冒 或 麻 疹 病 毒 一 旦 附 著 在 呼 吸 道 上 皮 就 會 發 生 感 染, 但 結 核 菌 並 非 如 此 傳 染 最 常 發 生 在 較 親 密 的 接 觸 者, 常 常 發 生 在 親 近 的 人, 或 居 住 在 同 房 屋 者 結 核 病 通 常 不 會 經 由 衣 服 或 食 器 傳 染 直 接 吸 入 病 人 咳 出 的 飛 沫 也 是 傳 染 途 徑 之 一 飲 用 未 經 適 當 消 毒 之 牛 奶 亦 可 能 得 到 腸 結 核, 再 擴 散 至 身 體 其 他 器 官, 但 目 前 幾 乎 沒 有 這 種 情 況 發 生 參 結 核 病 的 自 然 史 瞭 解 結 核 病 的 自 然 史, 對 臨 床 診 斷 及 治 療 評 估 很 有 幫 助 一 感 染 與 發 病 結 核 病 感 染 者 只 有 10~20% 會 發 病, 其 餘 的 人 都 平 安 無 事 渡 過 一 生, 因 此 感 染 與 發 病 不 同 這 是 向 來 的 常 識 但 是 嚴 密 思 考 怎 樣 才 算 發 病 這 問 題, 並 不 容 易 下 定 義 習 慣 上 大 都 以 臨 床 上 或 胸 部 影 像 可 以 診 斷 或 胸 部 影 像 異 常 而 臨 床 上 有 活 動 性 為 發 病 的 定 義 然 而 由 於 耐 酸 菌 檢 查 影 像 診 斷 技 術 的 進 步, 例 如 以 前 傳 統 胸 部 X 光 未 能 發 現 的 微 小 異 常 變 化, 若 以 電 腦 斷 層 檢 查 會 呈 現 可 能 需 要 治 療 的 病 灶 與 以 前 相 比, 感 染 與 發 病 的 間 距 已 較 狹 小 近 年 WHO 認 為 胸 部 X 光 診 斷 的 信 賴 度 不 高, 因 而 將 結 核 個 案 定 義 如 下 : 一 疑 似 結 核 個 案 呈 現 暗 示 結 核 病 症 狀 與 病 徵 之 任 何 人, 尤 其 是 長 期 咳 嗽 ( 超 過 參 週 ); 二 結 核 病 個 案 細 菌 學 證 實 或 由 醫 師 診 斷 之 病 人 ( 任 何 給 藥 治 療 的 病 人 都 要 記 錄 為 個 案, 用 藥 試 試 看 絕 不 可 作 為 診 斷 的 方 法 ); 三 確 診 結 核 個 案 結 核 菌 培 養 陽 性 之 病 人 ( 在 不 能 例 行 培 養 結 核 菌 之 國 家, 痰 抹 片 耐 酸 菌 染 色 結 果 兩 次 陽 性 者, 亦 可 考 慮 為 確 診 個 案 雖 然 感 染 後 不 易 發 病 但 是 有 些 人 發 病 的 危 險 性 較 高 例 如 乳 幼 兒 青 春 期 男 女, 罹 患 糖 尿 病 矽 肺 症 慢 性 腎 衰 竭 進 行 洗 腎 者 接 受 胃 切 除 腸 改 道 手 術 器 官 移 植 者 吸 毒 成 癮 者 愛 滋 病 人 長 期 使 用 類 固 醇 抗 癌 藥 免 疫 抑 制 劑 或 接 受 放 射 線 治 療 者 有 精 神 壓 力 多 量 吸 菸 者 感 染 後 一 年 之 內 被 多 量 排 菌 者 傳 染 者 因 密 切 接 觸 而 感 染 者, 以 及 胸 部 X 光 片 上 有 纖 維 鈣 化 病 灶 者, 發 病 的 危 險 性 較 高 二 初 次 感 染 病 灶 (Primary focus) 首 次 受 到 結 核 菌 感 染 就 叫 初 次 感 染 通 常 含 結 核 菌 的 飛 沫 核 被 吸 入 後, 經 氣 道 2

7 到 達 肺 末 梢 部 位 在 胸 膜 直 下 之 肺 胞 定 著 而 成 立 感 染 結 核 菌 在 感 染 部 位 被 嗜 中 性 球 及 肺 胞 巨 噬 細 胞 吞 噬 而 造 成 滲 出 性 病 灶, 就 是 初 次 感 染 病 灶 滲 出 性 病 灶 的 中 心 部 分 迅 即 發 生 乾 酪 性 壞 死, 病 灶 周 邊 的 巨 噬 細 胞 受 結 核 菌 細 胞 壁 成 分 的 抗 原 之 非 特 異 性 刺 激, 分 化 成 類 上 皮 細 胞 及 Langhans 巨 細 胞 而 形 成 肉 芽 組 織, 即 所 謂 結 核 結 節 死 菌 亦 會 形 成 結 核 結 節, 結 節 內 被 感 染 的 巨 噬 細 胞 死 滅 後, 其 周 圍 纖 維 化, 中 心 部 可 見 乾 酪 化 這 是 宿 主 受 到 結 核 菌 感 染 後 初 期 的 抗 菌 活 動 結 核 菌 在 沒 有 空 氣 的 乾 酪 組 織 中 不 會 增 殖, 但 繼 續 生 存 肉 芽 組 織 最 後 轉 化 為 膠 原 纖 維, 病 灶 被 膜 包 住, 即 所 謂 增 殖 性 反 應 初 次 感 染 原 發 病 灶 在 數 月 後, 開 始 有 鈣 質 沈 著 乾 酪 物 質 次 第 失 去 水 分 成 白 堊 狀, 數 年 後 成 石 狀 大 部 分 的 病 人 幾 乎 沒 有 或 只 有 很 輕 微 的 症 狀 三 結 核 免 疫, 結 核 菌 素 過 敏 反 應 結 核 免 疫 包 括 非 特 異 性 自 然 抵 抗 及 感 染 後 之 特 異 獲 得 性 免 疫 參 與 免 疫 反 應 的 細 胞 非 常 複 雜, 包 括 對 結 核 菌 具 特 異 性 反 應 之 T 淋 巴 細 胞, 及 作 用 功 能 非 特 異 性 之 細 胞, 例 如 自 然 殺 手 細 胞 巨 噬 細 胞 γ/δ T 細 胞 等 自 然 抵 抗 藉 助 於 吞 噬 細 胞 之 吞 噬 體 液 的 分 解 酶 炎 症 作 用, 因 人 種 性 別 年 齡 而 有 差 異, 與 發 生 獲 得 免 疫 之 能 力 亦 有 關 連 獲 得 免 疫 之 機 轉 甚 為 複 雜 先 是 來 自 結 核 菌 BCG 或 已 吞 噬 結 核 菌 的 巨 噬 細 胞 之 抗 原 情 報, 傳 達 至 T 淋 巴 球, 致 敏 T 細 胞 成 記 憶 細 胞, 在 淋 巴 節 旁 皮 質 領 域 待 機, 若 再 遭 遇 結 核 菌 則 活 性 化 增 殖 釋 放 各 種 細 胞 動 素, 將 巨 噬 細 胞 集 積 活 化 活 化 巨 噬 細 胞 可 增 強 阻 止 增 殖 或 殺 菌 的 能 力 初 次 感 染 引 起 之 獲 得 免 疫 通 常 伴 隨 致 敏 T 淋 巴 球 引 起 的 遲 延 型 結 核 菌 素 過 敏 症, 兩 者 皆 持 續 多 年 四 初 次 感 染 結 核 病 的 進 展 初 次 感 染 時 在 胸 膜 直 下 的 初 次 感 染 原 發 病 灶 會 形 成 滲 出 性 病 變, 但 在 免 疫 成 立 前 比 較 早 期, 含 結 核 菌 之 一 部 分 巨 噬 細 胞 會 沿 著 淋 巴 管 移 行 至 肺 門 淋 巴, 於 此 亦 發 生 病 變, 即 初 感 染 淋 巴 結 (Primary lymphnode) 初 次 感 染 病 灶 和 初 感 染 淋 巴 結 合 稱 為 初 感 染 變 化 群 (Primary complex) 初 感 染 變 化 群 之 病 灶, 一 般 經 由 包 被 化 鈣 化 等 過 程 而 治 癒 大 部 分 的 人 沒 有 發 病 而 平 安 渡 過 一 生 一 部 分 的 結 核 菌 經 淋 巴 管 或 血 流 到 達 易 受 攻 擊 的 肺 尖 部 在 此 部 位, 有 些 結 核 菌 也 會 避 過 宿 主 細 胞 性 免 疫 而 繼 續 生 存 3

8 初 次 感 染 結 核, 有 些 人 在 初 次 感 染 肺 原 發 病 灶 肺 門 淋 巴 結 或 兩 者, 會 繼 續 造 成 進 行 性 病 變 (Progressive primary tuberculosis) 通 常 在 感 染 兩 個 月 後 而 結 核 菌 素 反 應 陽 轉 起 五 個 月 後 發 生 以 下 臨 床 病 況 : 1. 初 感 染 變 化 群 之 一, 或 兩 者 都 比 較 顯 著, 在 臨 床 上 可 以 診 斷, 例 如 肺 門 淋 巴 結 腫 脹, 雙 極 性 浸 潤 等 2. 初 感 染 原 發 病 灶 本 身 嚴 重 崩 毀, 發 生 支 氣 管 內 散 播, 形 成 滲 透 性 很 強 的 空 洞 性 結 核, 叫 作 原 發 肺 癆 (Primary pthisis) 3. 淋 巴 結 腫 得 很 大, 壓 迫 或 破 壞 支 氣 管 壁, 造 成 肺 塌 陷, 或 阻 塞 性 肺 氣 腫 或 阻 塞 性 肺 炎 或 經 支 氣 管 而 散 播 至 其 他 肺 野, 這 種 現 象 稱 為 上 結 核 (Epituberculosis), 胸 部 X 光 影 像 可 見 淋 巴 結 腫 大 以 及 肺 浸 潤 或 類 似 大 葉 性 肺 炎 的 陰 影 臨 床 上 有 時 可 見 頸 部 淋 巴 結 腫 大 4. 延 續 初 次 感 染 病 灶, 肺 末 梢 部 位 小 病 灶 有 時 會 引 發 胸 膜 炎 及 胸 腔 積 液 5. 淋 巴 結 病 灶 持 續 進 展, 結 核 菌 進 入 血 流 中 而 發 生 粟 粒 結 核 6. 同 樣 以 血 行 性 散 播 至 肺 外 器 官, 如 骨 髓 肝 腎 脾 及 中 樞 神 經 系, 形 成 肺 外 結 核 五 後 初 次 感 染 (Post-primary infection) 人 體 在 感 染 後 4~8 週, 由 於 結 核 菌 成 分 之 致 敏 而 成 立 免 疫 因 此 發 生 初 次 感 染 之 後, 外 來 性 的 感 染 極 為 稀 少 但 是 結 核 菌 可 能 不 會 自 宿 主 完 全 根 除 少 數 結 核 菌 常 常 隱 伏 著, 沒 有 被 殺 死, 也 不 會 增 殖 或 引 起 活 動 性 結 核 病 部 分 病 人 還 是 有 可 能 發 展 臨 床 上 活 動 性 結 核 病 某 些 病 人 由 於 結 核 菌 及 宿 主 防 禦 機 轉 之 間 微 妙 的 平 衡 終 於 打 破, 常 常 在 多 年 以 後, 隱 伏 性 病 灶 會 變 成 活 動 性 在 初 次 感 染 後 隔 一 段 時 間 病 灶 再 活 動 起 來 的 病 人, 稱 為 得 到 再 活 動 性 結 核 (Reactivation tuberculosis) 後 初 次 感 染 結 核 由 於 免 疫 學 反 應 與 初 次 感 染 結 核 不 同, 因 而 病 程 頗 不 相 同 大 體 說 來, 初 次 感 染 者 因 結 核 菌 進 入 人 體 時, 人 體 毫 不 設 防, 因 此 發 生 的 病 理 變 化 波 及 全 身 的 機 會 較 多 而 後 初 次 感 染 ( 再 活 動 性 結 核 ) 由 於 細 胞 介 性 免 疫 機 轉 運 作, 病 變 較 常 局 限 於 肺, 發 生 淋 巴 性 或 血 行 性 播 散 的 情 況 較 少 肺 局 部 病 變 也 不 太 相 同, 成 人 型 慢 性 結 核 病, 基 本 上 是 初 次 感 染 時 即 隱 伏 冬 眠 在 體 內 的 菌 之 發 病 意 即 殘 存 的 結 核 菌 醒 過 來 開 始 增 殖, 這 些 病 變 向 支 氣 管 內 由 上 或 向 下 進 展 之 結 果 通 常, 自 肺 尖 部 (S¹,S²) 或 下 肺 葉 的 上 肺 段 (S 6 ) 進 展 者 多 宿 主 免 疫 功 能 正 常 時, 以 結 核 菌 體 蛋 白 為 抗 原 之 遲 延 型 過 敏 反 應 的 結 果, 導 致 組 織 的 乾 酪 性 壞 死 這 些 乾 酪 物 質 液 化 後 從 所 屬 誘 導 支 氣 管 排 出, 而 形 成 空 洞 結 核 4

9 菌 在 開 放 性 空 洞 內 非 常 容 易 增 殖 由 於 大 量 排 菌, 因 此 不 但 會 傳 染 別 人, 也 是 自 身 健 常 組 織 受 到 感 染 的 重 要 來 源 肺 內 活 動 性 病 灶 經 支 氣 管 以 階 梯 式 向 健 常 肺 組 織 進 展 在 肺 部, 一 般 自 背 側 上 方 向 前 下 方, 自 一 側 向 對 側 擴 展, 逐 漸 嚴 重 喉 頭 結 核 支 氣 管 結 核 腸 結 核 也 都 是 支 氣 管 播 散 所 致 又 成 人 的 粟 粒 結 核 是 疾 病 晚 期 蔓 延, 經 血 流 散 布 所 致 初 次 感 染 後 隨 即 發 病 的 初 次 感 染 結 核, 以 及 因 內 因 性 再 燃 所 致 之 後 初 感 染 結 核, 並 不 是 本 質 上 不 同, 而 是 時 間 相 差 局 部 之 菌 量 或 菌 之 毒 力, 與 人 體 細 胞 性 免 疫 能 力 之 間 的 平 衡 不 同 接 種 卡 介 苗 後, 可 以 阻 止 初 次 感 染 變 化 群 之 後 的 淋 巴 管 及 血 行 性 進 展, 尤 其 是 阻 止 胸 膜 炎 粟 粒 結 核 腦 膜 炎 等 人 的 結 核 病 因 外 來 再 感 染 (Reinfection) 的 機 會 過 去 都 認 為 很 低, 但 是 如 果 菌 曝 露 量 很 多 或 免 疫 功 能 顯 著 受 抑 制 時, 如 HIV 感 染 者, 也 可 重 新 得 另 一 次 感 染 而 再 發 病 近 幾 年 由 於 分 子 生 物 學 的 發 達, 已 有 不 少 報 告 証 實 再 感 染 並 不 是 像 以 前 所 想 的 那 樣 稀 少 六 結 核 病 灶 治 癒 過 程 形 態 學 變 化 結 核 病 的 治 癒 過 程 中, 其 形 態 變 化 包 括 消 退 纖 維 化 包 被 化 及 鈣 化 等 四 種 方 式 通 常 這 種 方 式 都 混 合 進 行 空 洞 性 結 核 如 果 其 引 流 支 氣 管 閉 鎖, 而 壞 死 物 質 殘 留 著, 嗣 後 乾 酪 病 灶 被 包 被, 即 為 閉 鎖 性 治 癒 若 壞 死 物 質 完 全 排 出 之 後, 空 洞 壁 只 剩 下 膠 原 纖 維 但 空 洞 仍 在 者 稱 為 開 放 性 治 癒 (Open negative) 有 些 空 洞 閉 鎖 後 成 為 結 締 組 織 塊, 即 是 瘢 痕 性 治 癒 不 過, 以 上 所 述 皆 只 是 型 態 學 上 的 治 癒 過 程, 若 沒 有 給 予 殺 菌 性 抗 結 核 藥 物 治 療, 在 治 癒 病 灶 內 部 之 結 核 菌 仍 然 可 以 繼 續 生 存, 伺 機 再 發 病 七 孩 童 結 核 病 的 時 序 表 感 染 後 2 至 8 週, 主 要 的 病 像 是 初 感 染 結 核 複 合 群 結 核 菌 素 反 應 陽 轉 及 結 節 性 紅 斑 3 個 月 時, 血 行 性 散 播 發 生 粟 粒 性 結 核 結 核 性 腦 膜 炎 3 至 6 個 月, 發 生 肋 膜 炎 及 肋 膜 腔 積 液 3 至 9 個 月, 自 腫 大 的 淋 巴 結 直 接 散 播 引 發 支 氣 管 內 結 核 導 致 肺 分 葉 萎 陷 1 至 3 年 初 感 染 群 消 散, 發 生 骨 關 節 結 核 及 肺 部 後 初 感 染 病 灶 5 至 7 年, 腎 結 核 發 生 其 後 因 再 活 動 或 新 感 染 而 發 生 肺 部 後 初 感 染 病 灶 肆 結 語 結 核 病 是 可 治 癒 的 疾 病, 然 而 這 古 老 的 疾 病 仍 然 危 害 人 類 防 癆 工 作 最 重 要 的 5

10 是 找 出 病 人 徹 底 治 療 要 達 到 目 標 有 許 多 措 施, 但 看 診 醫 師 及 其 他 醫 療 工 作 者, 若 能 對 結 核 病 有 充 分 的 了 解, 對 診 斷 與 治 療 定 有 幫 助 推 薦 文 獻 1. Wayne LG. Kubica GP. The mycobacteria. In: Sneath PHA, et al., eds. Bergey s Manual of Systemic Bacteriology. Baltimore: Williams and Wilkins; p Nardell EA. Piessens WF. Transmission of Tuberculosis. In: Reichman LB., Hershfield ES. Eds. Tuberculosis: a Comprehensive International Approach. 2nd ed. New York: Marcel Decker, Inc; p Grange JM. Immunophysiology and Immunopathology. In: Davis PDO, ed. Clinical Tuberculosis, 3 rd ed. London: Arnold; p Wallgren A. The time table of the tuberculosis. Tubercle 1948;29: Davies PDO. Respiratory Tuberculosis. In Davies PDO, ed. Clinical Tuberculosis, 3 rd ed. London; Arnold; 2003, p

11 第 二 章 結 核 病 的 分 類 與 定 義 江 振 源 為 結 核 病 的 個 案 下 定 義 之 目 的 包 括 :(1) 病 人 的 登 記 (Registration) 與 通 報 (Notification);(2) 評 估 結 核 疫 情 之 演 變, 尤 其 是 痰 塗 片 陽 性 病 人 之 流 行 趨 勢 ;(3) 以 標 準 化 之 處 方 治 療 病 人 ;(4) 進 行 世 代 分 析 (Cohort analysis) 個 案 定 義 一 疑 似 個 案 : 任 何 有 疑 似 結 核 症 狀 之 病 人, 尤 其 是 咳 嗽 三 週 以 上 者 二 結 核 個 案 : 1. 細 菌 學 確 診 之 病 人 : 結 核 菌 培 養 陽 性 之 病 人 2. 其 他 確 診 之 病 人 : 非 細 菌 學 確 診 之 病 人, 但 醫 師 診 斷 為 結 核 病 並 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 之 結 核 病 人 結 核 部 位 (Site of tuberculosis disease): 肺 結 核 與 肺 外 結 核 一 般 而 言, 肺 結 核 與 肺 外 結 核 之 治 療 處 方 是 一 樣 的 區 別 肺 結 核 與 肺 外 結 核 之 主 要 目 之 一 是 為 了 登 記 與 通 報 肺 結 核 意 指 肺 之 結 核, 因 此, 胸 腔 內 之 肺 門 或 縱 膈 腔 淋 巴 結 核 或 單 純 之 結 核 肋 膜 積 液 皆 屬 肺 外 結 核 一 個 同 時 罹 患 肺 結 核 與 肺 外 結 核 之 病 人 應 歸 類 為 肺 結 核 個 案 一 個 同 時 罹 患 多 部 位 肺 外 結 核 之 病 人 其 歸 類 以 其 最 嚴 重 者 為 主 結 核 之 嚴 重 程 度 (Severity of tuberculosis disease) 細 菌 量 之 多 寡 (Bacillary load) 侵 犯 之 程 度 (Extent of disease) 及 侵 犯 之 部 位 (Anatomic site) 決 定 結 核 個 案 之 嚴 重 程 度 侵 犯 之 部 位 若 造 成 對 生 命 之 威 脅 ( 如 心 包 膜 結 核 ) 或 導 致 嚴 重 之 後 遺 症 者 ( 如 脊 椎 結 核 ) 或 兩 者 皆 是 者 ( 結 核 性 腦 膜 炎 ), 歸 類 為 嚴 重 之 結 核 個 案 嚴 重 之 肺 外 結 核 包 括 : 結 核 性 腦 膜 炎 粟 粒 性 結 核 心 包 膜 結 核 腹 膜 結 核 兩 側 或 大 量 結 核 肋 膜 積 液 脊 椎 結 核 腸 結 核 生 殖 泌 尿 系 統 結 核 較 不 嚴 重 之 肺 外 結 核 包 括 : 淋 巴 結 核 單 側 之 結 核 肋 膜 積 液 脊 椎 以 外 之 骨 與 關 節 結 核 皮 膚 結 核 細 菌 學 ( 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 檢 查 結 果 ) 1. 痰 塗 片 陽 性 肺 結 核 : 7

12 (1) 至 少 兩 次 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陽 性 ; 或 (2) 至 少 一 次 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陽 性 且 經 醫 師 判 定 胸 部 X 光 之 病 灶 符 合 肺 結 核 之 變 化 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 ; 或 (3) 至 少 一 次 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陽 性 且 該 檢 體 結 核 菌 培 養 陽 性 2. 痰 塗 片 陰 性 肺 結 核 定 義 一 : (1) 至 少 三 套 痰 檢 體 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 檢 查 皆 為 陰 性 ; 且 (2) 胸 部 X 光 之 病 灶 符 合 活 動 性 肺 結 核 之 變 化, 且 (3) 臨 床 上 對 一 週 之 廣 效 抗 生 素 治 療 無 反 應 ; 且 (4) 醫 師 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 定 義 二 : (1) 顯 微 鏡 檢 痰 塗 片 陰 性 但 痰 培 養 陽 性 之 病 人 (2) 醫 師 決 定 施 予 一 完 整 療 程 之 抗 結 核 治 療 過 去 治 療 史 : 曾 經 接 受 過 抗 結 核 藥 物 治 療 的 病 人, 抗 藥 結 核 之 比 率 大 於 未 接 受 過 治 療 者, 因 此 正 確 的 處 方 有 賴 於 正 確 的 過 去 治 療 史 通 報 一 細 菌 學 確 診 之 病 人 及 其 他 確 診 之 病 人 皆 應 通 報 二 細 菌 學 確 診 之 病 人 即 使 確 診 前 死 亡 而 未 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療 亦 應 通 報 三 所 有 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療 之 結 核 病 人 皆 應 通 報 四 實 驗 室 應 通 報 所 有 耐 酸 性 染 色 陽 性 及 結 核 菌 培 養 陽 性 之 病 人 註 解 : 1. 醫 師 診 斷 為 結 核 潛 伏 感 染 (Latent tuberculous infection) 而 施 予 預 防 治 療 (Preventive therapy) 者, 不 需 通 報 2. 非 結 核 分 枝 桿 菌 感 染 者, 不 需 通 報, 已 通 報 者 應 於 通 報 後 三 個 月 內 改 正 結 核 個 案 通 報 之 類 別 如 下 : 一 新 病 人 (New case): 不 曾 接 受 過 抗 結 核 藥 治 療 或 曾 接 受 少 於 四 週 抗 結 核 藥 8

13 治 療 之 病 人 二 再 治 病 人 (Retreatment case) 1. 復 發 (Relapse): 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 抗 結 核 藥 治 療 並 經 醫 師 宣 告 治 癒 而 再 次 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 之 病 人 2. 失 落 再 治 (Treatment after default): 中 斷 治 療 兩 個 月 以 上 而 再 次 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 之 病 人 3. 失 敗 再 治 (Treatment after failure): 治 療 五 個 月 後 依 然 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 的 病 人, 或 者 治 療 前 痰 陰 性 治 療 二 個 月 後 變 成 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 的 病 人 三 其 他 病 人 (Other): 在 監 督 下 接 受 完 整 之 再 治 處 方 治 療 後 依 然 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 之 病 人, 或 使 用 二 線 藥 物 之 多 重 抗 藥 病 人 A. 多 重 抗 藥 病 人 (Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB): 藥 敏 試 驗 顯 示 至 少 對 Isoniazid 及 Rifampin 抗 藥 B. 慢 性 病 人 (Chronic case): 在 監 督 下 接 受 完 整 之 二 線 藥 物 治 療 後 依 然 痰 細 菌 學 陽 性 的 病 人 ; 或 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥, 致 無 法 選 用 足 夠 有 效 藥 物 治 療 的 結 核 病 人 ; 或 因 嚴 重 藥 物 副 作 用 無 法 接 受 治 療 的 病 人 結 核 個 案 發 現 結 核 防 治 之 負 責 機 構 應 於 每 一 季 結 束 後 整 理 並 公 告 該 季 通 報 之 新 病 人 及 復 發 病 人 數 治 療 結 果 結 核 防 治 之 負 責 機 構 應 於 每 一 季 結 束 後 12 個 月, 依 以 下 分 類 整 理 並 公 告 該 季 通 報 之 新 病 人 及 再 治 病 人 之 治 療 結 果 一 治 癒 ( Sputum negative, cured): 病 人 於 治 療 過 程 中 至 少 一 次 痰 陰 性 且 最 後 一 個 月 之 治 療 時 痰 陰 性 二 完 治 (Sputum examination not done, treatment completed): 病 人 已 完 成 治 療 但 其 痰 檢 驗 無 法 歸 類 為 治 癒 或 治 療 失 敗 三 失 敗 (Sputum positive, failure): 新 病 人 於 治 療 第 五 個 月 依 然 痰 陽 性 復 治 病 人 於 治 療 最 後 依 然 痰 陽 性, 或 者 治 療 前 痰 陰 性 治 療 二 個 月 後 變 成 痰 塗 片 或 培 養 陽 性 的 病 人 9

14 四 死 亡 (Died): 病 人 於 治 療 過 程 中 因 任 何 死 因 死 亡 五 失 落 (Defaulted): 連 續 中 斷 治 療 兩 個 月 以 上 或 在 評 估 治 療 結 果 時 仍 在 治 療 中 [ 登 記 季 (Quarter) 後 12 個 月 ] 六 轉 出 (Transferred): 病 人 轉 到 其 他 單 位 治 療 且 其 治 療 結 果 不 詳 註 解 : 治 療 成 功 (Treatment success): 治 癒 病 人 數 加 上 完 治 病 人 數 即 為 治 療 成 功 之 病 人 數 推 薦 文 獻 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3 rd ed. World Health Organization Document 2003;WHO/CDS/TB/ : Enarson DA, Rieder HL, Arnadottir T, Trebucq A. Management of Tubeculosis. A Guide for Low Income Countries, 5 th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris World Health Organization, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Royal Netherlands Tuberculosis Association. Revised international definitions in tuberculosis control. Int J Tuberc Lung Dis 2001;3: American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Broekmans J F, Migliori G B, Rieder H L, et al. European framework for tuberculosis control and elimination in countries with a low incidence. Recommendations of the World Health Organization (WHO), International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) and Royal Netherlands Tuberculosis Assoication (KNCV) Working Group. Eur Respir J 2002;19:

15 第 三 章 結 核 病 的 診 斷 劉 永 慶 結 核 病 的 臨 床 表 現 千 變 萬 化, 初 發 病 時 往 往 沒 有 明 顯 或 特 異 性 的 症 狀, 且 症 狀 過 程 緩 慢, 時 好 時 壞, 甚 至 於 侵 犯 之 器 官 不 限 於 肺 部, 而 使 診 斷 更 加 困 難 所 以 要 診 斷 結 核 病 必 須 綜 合 臨 床 表 現, 加 上 放 射 線 學 之 變 化, 最 後 再 以 實 驗 室 檢 驗 加 以 證 實, 才 算 完 整 另 外 由 於 台 灣 早 年 結 核 病 盛 行 率 高,50 年 前 的 20 歲 以 上 成 人 已 有 80% 的 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 陽 性 率 ( 表 示 已 感 染 者 ), 現 今 年 齡 愈 大, 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 對 結 核 病 的 診 斷 幫 助 愈 小 ( 詳 見 本 指 引 第 八 章 ) 臨 床 表 現 一 呼 吸 道 症 狀 : 咳 嗽 是 最 常 見 之 呼 吸 道 症 狀, 特 別 是 三 週 以 上, 初 期 無 痰, 接 著 開 始 有 痰, 痰 檢 體 是 結 核 病 細 菌 學 檢 驗 之 關 鍵 標 本 咳 血 不 常 見, 通 常 是 由 於 過 去 的 結 核 病 所 引 發, 咳 血 並 非 表 示 一 定 是 活 動 性 結 核 病 另 外 病 灶 接 近 肋 膜 可 引 起 胸 痛, 呼 吸 困 難 不 常 見, 但 可 見 於 廣 泛 的 肺 結 核, 肺 結 核 亦 可 引 起 呼 吸 衰 竭 理 學 檢 查 通 常 幫 助 不 大, 偶 可 聽 到 囉 音 二 全 身 性 症 狀 : 最 常 見 之 全 身 性 症 狀 為 發 燒, 發 生 率 達 37~80% 不 等, 且 發 燒 之 病 人 開 始 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療 後,34% 之 病 人 於 一 週 內 退 燒,64% 於 2 週 內 退 燒, 其 發 燒 時 間 之 中 位 值 為 10 天, 最 短 1 天, 最 長 109 天 其 他 症 狀 包 括 食 慾 不 振 體 重 減 輕 倦 怠 夜 間 盜 汗 等, 由 於 非 特 異 性, 所 以 很 難 詳 細 來 評 估 最 常 見 之 血 像 變 化 為 末 梢 血 液 之 白 血 球 數 增 加 及 貧 血, 發 生 率 接 近 10%, 白 血 球 增 加 為 輕 度, 但 偶 見 類 白 血 病 反 應 (leukemoid reaction), 亦 可 見 末 梢 血 液 單 核 球 及 嗜 伊 紅 白 血 球 增 加, 貧 血 常 見 於 散 播 性 結 核 病, 但 在 某 些 病 人 由 於 結 核 病 直 接 侵 犯 骨 髓, 反 而 引 起 貧 血 及 全 血 球 減 少 血 鈉 過 低 亦 見 於 結 核 病, 比 率 可 達 10%, 由 於 肺 部 產 生 類 似 抗 利 尿 激 素 物 質 (anti-diuretic hormone-like substance) 所 引 起 由 於 許 多 結 核 病 人 常 伴 有 其 他 疾 病, 像 愛 滋 病 酗 酒 慢 性 腎 衰 竭 糖 尿 病 癌 症 及 藥 癮, 包 括 類 固 醇 及 成 份 不 明 的 中 藥 等, 因 此 結 核 病 之 診 斷 必 須 與 這 些 疾 病 之 徵 象 及 其 合 併 症 作 鑑 別 診 斷, 否 則 很 容 易 造 成 診 斷 錯 誤 與 診 斷 延 誤 三 肺 外 症 狀 ( 見 肺 外 結 核 章 節 ) 11

16 放 射 線 影 像 變 化 除 了 支 氣 管 內 結 核 外, 幾 乎 所 有 肺 結 核, 皆 有 胸 部 X- 光 影 像 之 不 正 常, 所 以 每 位 肺 結 核 病 人 均 須 作 正 面 胸 部 X- 光 檢 查, 五 歲 以 下 的 兒 童 需 加 作 側 面 照, 以 觀 察 肺 門 與 縱 隔 腔 之 淋 巴 腺 病 變, 孕 婦 在 懷 疑 有 活 動 性 肺 結 核 時, 即 使 在 妊 娠 前 期, 也 應 接 受 胸 部 X- 光 檢 查, 但 胎 兒 部 位 應 作 適 當 保 護, 肺 外 結 核 也 應 於 初 診 斷 時 作 胸 部 X- 光 檢 查, 且 必 須 與 過 去 的 胸 部 X- 光 作 比 較 進 行 性 初 發 結 核 病 時, 於 肺 部 中 葉 或 下 葉 有 浸 潤 性 變 化, 且 常 常 合 併 同 側 之 肺 門 淋 巴 病 變, 當 疾 病 持 續 進 行 時 即 形 成 空 洞 潛 伏 性 結 核 病 之 再 復 發, 其 病 灶 通 常 發 生 在 單 側 或 雙 側 肺 上 葉, 常 見 空 洞 形 成, 好 發 部 位 在 右 上 葉 的 頂 段 及 後 段, 左 上 葉 的 頂 後 段, 肺 下 葉 的 上 段 陳 舊 性 病 灶 表 現 出 結 疤 性, 纖 維 化 病 灶 合 併 肺 體 積 縮 小 變 化 及 鈣 化 點 當 結 核 病 繼 續 惡 化 時, 細 菌 可 經 由 支 氣 管 散 佈 至 肺 部 之 其 他 部 份 而 引 起 支 氣 管 性 肺 炎 當 肺 結 核 侵 襲 至 血 管 或 淋 巴 管 時, 可 將 結 核 菌 散 播 至 其 他 器 官, 在 胸 部 X- 光 可 見 粟 粒 狀 病 變 陳 舊 性 非 活 動 性 結 核 常 見 密 集 的 硬 結 伴 隨 鈣 化 點, 小 硬 結 常 伴 隨 不 同 程 度 之 纖 維 化 及 結 疤 病 灶 於 肺 上 葉, 同 時 亦 可 見 肋 膜 變 厚 在 愛 滋 病 病 人, 特 別 是 晚 期, 其 胸 部 X- 光 變 化 常 常 表 現 出 非 典 型 變 化, 如 不 見 空 洞 形 成, 部 位 在 肺 下 葉, 瀰 漫 性 浸 潤 病 變 及 胸 腔 內 淋 巴 病 變 胸 部 X- 光 影 像 之 變 化 有 時 可 用 來 幫 助 判 斷 結 核 病 是 否 為 活 動 性, 但 仍 存 有 盲 點, 一 般 而 言 活 動 性 肺 結 核 可 見 新 鮮 病 灶 是 不 規 則 及 不 均 勻 之 斑 駁 狀 肺 實 質 病 變 空 洞 形 成 支 氣 管 性 肺 炎 粟 粒 狀 病 變 肋 膜 積 水 及 與 舊 片 比 較 而 有 肺 實 質 病 灶 之 新 變 化 實 驗 室 檢 查 一 標 本 之 採 集 運 送 消 化 去 污 染 見 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 編 印 之 結 核 菌 檢 驗 手 冊 中 華 民 國 九 十 三 年 三 月, 再 版 二 鏡 檢 塗 片 耐 酸 性 染 色 塗 片 染 色 鏡 檢 耐 酸 性 細 菌 是 臨 床 醫 師 診 斷 結 核 病 之 第 一 步, 其 方 法 簡 單 又 快 速, 可 提 供 第 一 線 醫 師 診 斷 與 治 療 之 有 力 依 據, 所 有 懷 疑 肺 結 核 病 人 必 須 送 痰 檢 體 檢 驗 至 少 二 次, 最 佳 為 三 次, 至 少 有 一 次 為 清 晨 之 痰 檢 體 塗 片 染 色 可 檢 測 到 每 ml 標 本 有 5000 至 隻 細 菌, 相 反 地 只 需 10 至 100 隻 細 菌 即 可 培 養 出 來, 因 此 塗 片 染 色 陰 性 並 不 能 排 除 結 核 病 50% 至 80% 之 肺 結 核 病 人 的 痰 塗 片 耐 酸 性 染 色 為 陽 性, 塗 片 染 色 陽 性 但 培 養 陰 性 之 標 本 低 於 10%, 其 最 大 12

17 原 因 是 由 於 病 人 有 接 受 抗 結 核 藥 物 治 療, 其 他 原 因 包 括 實 驗 室 錯 誤 過 久 之 去 污 染 培 養 時 間 過 短 等 三 分 枝 桿 菌 培 養 及 鑑 定 所 有 懷 疑 結 核 病 人 之 檢 體 除 塗 片 耐 酸 性 染 色 檢 驗 外 必 須 作 分 枝 桿 菌 培 養, 其 理 由 為 :1) 培 養 比 鏡 檢 更 敏 感, 每 ml 標 本 10 至 100 隻 細 菌 即 可 偵 測 到 ; 2) 分 離 之 分 枝 桿 菌 需 作 菌 株 之 鑑 定 ; 3) 培 養 之 結 核 菌 可 提 供 藥 物 感 受 性 試 驗 ; 4) 培 養 之 結 核 菌 可 提 供 基 因 之 分 析, 以 作 為 流 行 病 學 及 院 內 感 染 實 驗 室 交 叉 污 染 之 比 對 一 般 而 言, 培 養 之 敏 感 度 為 80% 至 85%, 而 特 異 度 為 98%, 傳 統 採 用 Lowenstein-Jensen 培 養 基 或 Middlebrook 7H10 或 7H11 等 固 體 培 養 基 約 需 4 至 8 週 才 有 結 果, 而 自 動 化 液 體 培 養 基 系 統, 包 括 BACTEC 460 及 BACTEC MGIT 960 利 用 Middlebrook 7H12 液 體 培 養 基 可 在 部 分 檢 體 2 週 內 即 可 知 道 培 養 是 否 為 陽 性 四 藥 物 感 受 性 試 驗 所 有 結 核 病 人 第 一 次 培 養 陽 性 菌 株 必 須 作 第 一 線 抗 結 核 藥 物 感 受 性 試 驗, 為 了 要 確 認 其 接 受 有 效 之 抗 結 核 藥 物 治 療 ; 另 外 病 人 接 受 治 療 4 個 月 後 仍 為 培 養 陽 性 或 陰 轉 後 再 度 培 養 陽 性 的 結 核 病 人, 其 菌 株 亦 必 須 作 藥 物 感 受 性 試 驗 藥 物 感 受 性 試 驗 之 結 果 必 須 儘 快 報 告, 其 內 容 包 括 : 方 法 藥 物 濃 度 感 受 或 抗 藥 最 好 直 接 通 知 其 主 治 醫 師, 一 旦 報 告 有 抗 藥 性 結 核 菌, 無 經 驗 之 第 一 線 醫 師 儘 快 將 病 患 轉 送 至 結 核 病 專 家 或 與 衛 生 主 管 機 構 聯 絡 作 轉 介 五 核 酸 增 幅 檢 驗 利 用 分 生 技 術 作 為 結 核 菌 之 快 速 偵 測 分 型 抗 藥 性 菌 株 偵 測 及 測 定 突 變, 是 不 可 阻 擋 之 趨 勢, 但 現 階 段 仍 無 法 取 代 傳 統 之 塗 片 耐 酸 性 染 色 及 培 養, 特 別 是 藥 物 感 受 性 試 驗 利 用 聚 合 酶 連 鎖 反 應 (PCR) 偵 測 臨 床 標 本 之 結 核 菌 可 低 至 10 隻 細 菌, 且 於 幾 小 時 內 完 成, 但 臨 床 上 若 痰 塗 片 為 陽 性, 其 敏 感 度 為 80% 至 95%, 特 異 度 90 至 98%, 相 反 地 若 塗 片 陰 性 但 培 養 陽 性 時, 其 敏 感 度 為 48%~53%, 但 特 異 度 仍 維 持 在 95%, 因 此 就 現 有 之 資 料 顯 示 臨 床 醫 師 在 決 定 是 否 要 以 PCR 作 診 斷 時, 必 須 按 病 人 之 臨 床 表 現 而 定, 但 仍 無 法 取 代 傳 統 之 培 養 另 外 以 探 針 (Probe) 利 用 核 酸 雜 交 法 原 理 來 鑑 定 結 核 菌 已 有 商 品 上 巿, 且 可 在 數 小 時 內 完 成, 其 敏 感 度 及 特 異 度 接 近 100%, 但 無 法 直 接 使 用 於 臨 床 13

18 標 本, 只 可 用 於 培 養 分 離 菌 株 之 鑑 定 近 年 發 現 對 rifampin 抗 藥 性 菌 株 中 95% 以 上 在 rpob 基 因 中 有 突 變, 且 集 中 於 rpob 基 因 中 一 段 81 或 69 bp 序 列 中 可 利 用 PCR 加 DNA 定 序,dideoxy fingerprinting (ddf),line probe assay 及 單 股 多 型 性 分 析 (single-strand polymorphism analysis) 的 技 術 來 快 速 篩 檢 具 rifampin 抗 藥 性 菌 株, 也 可 以 利 用 rifampin 抗 藥 性 作 為 多 重 抗 藥 性 結 核 菌 (MDR-TB) 之 標 誌, 但 離 臨 床 使 用 仍 有 一 段 距 離 六 血 清 學 檢 驗 無 價 值, 目 前 不 可 用 於 常 規 之 結 核 病 診 斷 14

19 所 有 懷 疑 肺 結 核 病 人 ( 咳 嗽 超 過 三 週 ) 胸 部 X 光 檢 查 合 乎 肺 結 核 典 型 變 化 肺 炎 或 非 特 異 性 變 化 正 常 痰 塗 片 耐 酸 性 染 色 鏡 檢 及 培 養 二 次 或 三 次 鏡 檢 陽 性 只 有 一 次 鏡 檢 陽 性 三 次 鏡 檢 陰 性 症 狀 治 療 一 週 ( 不 包 含 抗 生 素 ) 臨 床 醫 師 斷 給 予 抗 生 素 ( 除 fluoroquinolones, aminoglycosides 類 ) 治 療 一 週 未 改 善 改 善 重 複 痰 塗 片 耐 酸 性 鏡 檢 及 培 養 臨 床 醫 師 判 斷 結 核 病 一 次 或 多 次 鏡 檢 陽 性 三 次 鏡 檢 陰 性 非 結 核 病 ( 考 慮 其 他 診 斷 ) 圖 1 疑 似 肺 結 核 病 患 之 診 斷 步 驟 15

20 推 薦 文 獻 1. LA, Brewin AW, Murray JF. The spectrum of tuberculosis as currently seen in a metropolitan hospital. Am Rev Respir Dis 1978;108: Kiblawi SSO, Jay SJ, Stonehill RB, Norton J. Fever response of patients on therapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1981;123: Cameron SJ. Tuberculosis and the blood. Tubercle 1974;55: Carr WPJ, Kyle RA, Bowie EJW. Hematologic changes in tuberculosis. Am J Med Sci 1964;248: Chung DK, Hubbard WW. Hyponatremia in untreated active pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1969;99: Vorken H, Massy SG, Fallat R, et al. Antidiuretic principle in tuberculous lung tissue of a patient with pulmonary tuberculosis and hyponatremia. Ann Intern Med 1970;72: Hall EJ. Scientific view of low-level radiation risks. Radiographics 1991; 11: American College of Obstetricians and Gynecologists, Committee on Obstetric Practice. Guidelines for Diagnostic Imaging during Pregnancy. ACOG Committee opinion no Washington, D.C.:ACOG, Grzybowski S, Fishault H, Rowe J, et al. Tuberculosis among patients with various radiologic abnormalities followed by the chest clinic service. Am Rev Respir Dis 1971;104: Pitchenik AE, Rubinson HA. The radiographic apperance of tuberculosis in patients with the acquired immune deficiency (AIDS) and pre-aids. Am Rev Respir Dis 1985;131: Hobby GL, Holman AP, Iseman MD, et al. Enumeration of tubercle bacilli in sputum of patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1973;4: Yeager HJK Jr., Lacy J, Smith L, et al. Quantitative studies of mycobacterial populations in sputum and saliva. Am Rev Respir Dis 1967;95: van DeunA. What is the Role of Mycobacterial Culture in Diagnosis and Case Finding? In: Frieden TR, ed. Toman s Tuberculosis. Case Detection, Treatment and Monitoring, 2 nd ed. Geneva: World Health Organization, 16

21 2004; Lipsky GJ, Gates J, Tenover FC, et al. Factors affecting the clinical value for acid-fast bacilli. Rev Infect Dis 1984;6: Dufour G. Mycobacteriology. Semin Pediatr Infect Dis 1993;4: Ichiyama S, Shimokata K, Takeuchi J, the AMR Group. Comparative study of a biphasic culture system (Roche MB check system) with a conventional egg medium for recovery of mycobacteria. Tuberc Lung Dis 1993;74: Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR,et al. Comparison of a radiometric method (BACTEC) and conventional culture media for recovery of mycobacteria from smear-negative specimens. J Clin Microbiol 1983;18: Shinnick T, Good R. Diagnositc mycobacteriology laboratory practices. Clin Infect Dis 1995;21: American Thoracic Society. Rapid diagnostic tests for tuberculosis:what is the appropriate use? Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Huang TS, Liu YC, Lin HH, et al. Comparison of the ROCHE AMPLICOR MYCOBACTERIUM assay and Digene SHARP Signal System, with in-house PCR and culture for detection of Mycobacterium tuberculosis in respiratory specimens. J Clin Microbiol 1996;34: Perry S. Catanzaro A. Use of clinical risk assessments in evaluation of nucleic acid amplification tests for HIV/Tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4: Liu YC, Huang TS, Huang WK. Line probe assay for rapid detection of mutations in the rpob gene of Mycobacterium tuberculosis. J Formos Med Assoc 1999;98: Telenti A, Imboden P, Marches F. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet 1993;341:

22 第 四 章 結 核 病 的 治 療 姜 義 新 編 纂 本 章 的 目 的 是 希 望 醫 師 治 療 結 核 病 人, 在 選 擇 的 藥 物 種 類 使 用 的 劑 量 與 治 療 的 時 程 方 面 能 夠 使 用 共 同 的 語 言 溝 通, 能 夠 有 標 準 依 循 醫 術 原 本 有 若 干 藝 術 的 特 質, 面 對 不 同 的 病 情, 醫 師 往 往 會 有 神 來 之 筆 的 斟 酌 損 益 但 結 核 病 不 同 於 其 他 傳 染 病, 正 確 的 治 療 迅 速 降 低 病 人 的 傳 染 性 並 避 免 抗 藥 性 菌 株 的 發 生, 是 結 核 病 防 治 的 重 要 基 石 防 疫 視 同 作 戰, 治 療 結 核 病 的 醫 師 必 須 要 有 齊 一 的 步 驟 和 嚴 明 的 紀 律, 我 們 才 有 可 能 打 贏 這 場 戰 役 為 便 於 查 考, 本 章 以 提 綱 方 式, 扼 要 敘 述 各 種 臨 床 狀 況 下, 診 療 醫 師 在 治 療 時 應 採 行 的 標 準 作 業 程 序, 並 整 理 成 總 表 二 篇 附 錄 於 本 章 最 後, 以 利 讀 者 迅 速 查 索 ; 至 於 補 充 說 明, 則 以 小 字 附 註 於 各 段 提 綱 之 後, 讀 者 可 視 需 要 決 定 是 否 閱 讀 為 閱 讀 方 便, 本 章 結 核 藥 物 均 使 用 全 名, 但 在 處 方 組 合 及 治 療 時 程 建 議 的 地 方, 則 採 縮 寫 以 免 過 度 冗 長 各 藥 物 縮 寫 對 照 如 下 : INH:isoniazid RMP:rifampin EMB:ethambutol PZA:pyrazinamide FQN: fluoroquinolone SM:streptomycin KM:kanamycin AMK:amikacin TBN: prothionamide PAS:para-aminosalicylic acid CS:cycloserine 補 充 說 明 : 治 療 結 核 病 的 目 的 有 5: 治 癒 結 核 病 人 預 防 因 活 動 性 結 核 病 或 結 核 病 後 期 影 響 所 造 成 的 死 亡 預 防 結 核 病 的 復 發 減 少 結 核 病 的 散 播 預 防 人 為 的 抗 藥 性 結 核 菌 壹 結 核 病 人 的 分 類 建 議 診 療 醫 師 根 據 本 指 引 第 二 章 結 核 病 個 案 通 報 之 類 別, 給 予 病 人 不 同 的 治 療 方 式, 以 達 治 療 標 準 化 的 目 的 各 類 病 人 詳 細 定 義, 請 參 見 本 指 引 第 二 章 一 新 病 人 (New case): 使 用 6 個 月 的 短 程 治 療 處 方 二 再 治 病 人 (Retreatment case): 使 用 8 個 月 的 再 治 處 方 A. 復 發 病 人 (Relapse case) B. 失 落 再 治 病 人 (Treatment after default) C. 失 敗 再 治 病 人 (Treatment after failure) 18

23 三 其 他 病 人 (Other): A. 多 重 抗 藥 病 人 (Multi-drug resistance case): 使 用 二 線 藥 物 (Reserve antituberculosis drugs) 治 療 B. 慢 性 病 人 (Chronic case): 隔 離 休 養 等 非 藥 物 治 療 補 充 說 明 : 結 核 病 人 的 正 確 分 類, 意 謂 診 療 醫 師 對 病 情 的 完 全 掌 握, 也 是 成 功 治 療 的 第 一 步 世 界 衛 生 組 織 針 對 結 核 病 人 的 治 療 方 式 作 若 干 分 類, 為 求 適 應 台 灣 地 區 結 核 病 診 療 的 現 況, 本 指 引 並 未 全 盤 沿 用 世 界 衛 生 組 織 的 原 始 定 義, 其 不 同 處 略 述 如 下 : 1. 復 發 病 人 : 治 癒 後 病 人 如 再 次 痰 培 養 陽 性, 比 照 塗 片 陽 性 的 復 發 病 人 治 療 2. 失 落 再 治 病 人 :8 個 月 的 再 治 處 方 並 不 適 用 於 中 斷 治 療 的 多 重 抗 藥 病 人, 因 此 本 指 引 將 失 落 再 治 病 人 限 指 失 落 的 新 病 人 及 再 治 病 人, 與 世 界 衛 生 組 織 原 始 定 義 稍 有 出 入, 但 基 本 精 神 相 通 3. 失 敗 再 治 病 人 : 美 國 ATS/CDC/IDSA 2003 年 結 核 病 治 療 指 引 定 義 治 療 四 個 月 後 痰 培 養 持 續 陽 性 的 病 人 為 失 敗 病 人, 該 定 義 可 與 世 界 衛 生 組 織 治 療 五 個 月 後 痰 塗 片 陽 性 的 定 義 共 同 適 用 4. 其 他 病 人 : 世 界 衛 生 組 織 將 多 重 抗 藥 結 核 病 人 歸 在 其 他 病 人 類, 其 中 有 藥 敏 試 驗 為 證 者, 列 為 多 重 抗 藥 病 人 ; 無 藥 敏 試 驗, 但 臨 床 高 度 懷 疑 者 ( 即 經 完 整 再 治 處 方 後 仍 然 失 敗 者 ), 列 為 慢 性 病 人 本 指 引 考 量 台 灣 地 區 藥 敏 試 驗 資 源 並 不 匱 乏, 且 為 保 護 二 線 藥 物, 建 議 不 針 對 無 藥 敏 試 驗 但 臨 床 高 度 懷 疑 多 重 抗 藥 病 人 ( 即 世 界 衛 生 組 織 定 義 之 慢 性 病 人 ) 開 藥 治 療 亦 即 所 有 使 用 二 線 藥 物 之 病 人 必 須 要 有 藥 敏 試 驗 之 多 重 抗 藥 證 據, 另 將 經 二 線 藥 物 治 療 無 效 或 現 有 治 療 方 式 無 法 治 癒 的 結 核 病 人 ( 即 現 行 防 治 體 系 列 為 慢 性 開 放 性 結 核 病 人 ) 列 為 慢 性 病 人 5. 轉 入 病 人 : 屬 行 政 管 理 層 面, 與 治 療 方 式 無 關, 本 章 不 為 其 另 外 分 類 貳 新 病 人 的 治 療 一 何 時 開 始 治 療 新 病 人 臨 床 診 治 不 曾 接 受 過 結 核 藥 物 治 療 或 曾 接 受 少 於 4 週 結 核 藥 物 治 療 的 新 病 人, 如 符 合 以 下 條 件 之 一, 應 考 慮 開 立 結 核 藥 物 : A. 兩 套 痰 耐 酸 菌 塗 片 檢 查 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 的 病 人 B. 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 的 病 人 C. 組 織 病 理 學 或 組 織 培 養 證 實 之 肺 外 結 核 病 人 D. 不 具 以 上 條 件 的 病 人, 應 依 本 指 引 第 三 章 結 核 病 的 診 斷 內 容 安 排 各 項 檢 查 給 予 廣 效 性 抗 生 素 治 療, 經 蒐 集 完 整 臨 床 資 料 後, 如 認 為 仍 須 接 受 結 核 藥 物 治 療, 方 可 開 藥 治 療 診 療 醫 師 應 盡 可 能 避 免 在 缺 乏 臨 床 證 據 下, 以 嘗 試 性 治 療 (therapeutic trial) 為 由 給 予 結 核 藥 物 19

24 E. 極 度 重 症 的 疑 似 結 核 病 人, 診 療 醫 師 可 於 驗 痰 結 果 未 明 時, 先 行 給 予 結 核 藥 物 治 療 注 意 事 項 : 1. 所 謂 臨 床 懷 疑 肺 結 核 病 的 病 人, 係 指 臨 床 具 符 合 結 核 病 症 狀 的 病 人, 此 類 病 人 的 胸 部 Ⅹ 光 通 常 會 有 符 合 肺 結 核 的 表 現 有 關 結 核 病 診 斷 詳 見 本 指 引 第 三 章 2. 醫 師 診 治 D 類 結 核 病 人 所 使 用 的 廣 效 性 抗 生 素 應 避 免 fluoroquinolone 及 aminoglycoside 3. 醫 師 診 治 E 類 結 核 病 人 時, 仍 應 盡 可 能 安 排 驗 痰, 並 密 切 注 意 臨 床 對 治 療 的 反 應 補 充 說 明 : 診 療 醫 師 開 立 結 核 藥 物 時, 應 極 為 審 慎 即 使 治 療 極 有 把 握 為 結 核 病 的 病 人, 也 應 竭 盡 所 能 尋 找 細 菌 學 的 診 斷 依 據, 避 免 以 嘗 試 性 治 療 為 名 治 療 病 人 臨 床 不 懷 疑 結 核 的 病 人 如 意 外 出 現 細 菌 學 陽 性 報 告 時, 應 審 慎 研 判, 找 出 其 所 以 陽 性 的 原 因 ( 如 痰 陽 性 但 胸 部 Ⅹ 光 正 常 的 氣 管 內 結 核 喉 頭 等 上 呼 吸 道 結 核 ) 後, 再 開 始 用 藥 若 無 法 找 出 其 原 因, 後 續 檢 查 又 不 支 持 結 核 病 的 診 斷 時, 建 議 密 集 追 蹤 病 人, 不 必 治 療 International Standards for Tuberculosis Care (ISTC) 標 準 四 : 所 有 經 由 胸 部 Ⅹ 光 懷 疑 罹 患 結 核 的 病 人 在 治 療 前 都 應 有 痰 的 細 菌 學 檢 查 二 新 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 A. 優 先 處 方 : INH + RMP + EMB + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB 4 個 月 注 意 事 項 : 1. 本 指 引 建 議 的 治 療 時 程 均 以 月 為 單 位, 每 月 以 30 日 計 算 所 建 議 的 月 數 均 為 最 低 要 求, 診 療 醫 師 應 儘 量 避 免 更 短 的 治 療 時 程 2. 本 指 引 推 薦 使 用 固 定 成 分 複 方 藥 物 :INH + RMP + PZA 可 以 rifater 取 代 ;INH + RMP 可 以 rifinah 取 代 3. 新 病 人 處 方 或 再 治 處 方 應 要 求 病 人 所 有 藥 物 一 次 服 完 為 配 合 病 人 作 息 耐 受 性 或 直 接 觀 察 治 療 法 (Direct Observation Therapy, DOT) 目 視 服 藥 的 方 便 性 可 將 藥 物 訂 在 一 天 的 任 何 時 間 服 用 ( 飯 後 或 睡 前 均 可 ), 不 必 刻 意 強 調 空 腹 服 藥 病 人 如 因 藥 物 數 量 過 多 導 致 不 適, 應 先 改 採 固 定 成 分 複 方 藥 物, 或 嘗 試 將 不 同 種 類 藥 物 各 自 分 開 服 用 診 療 醫 師 應 儘 量 避 免 將 同 一 藥 物 分 成 一 日 數 次 服 用 ( 如 INH 1# tid 這 種 給 藥 方 式 ) 4. 一 般 使 用 劑 量 ( 每 日 ): 20

25 isoniazid: 通 常 給 予 300 mg, 但 如 果 體 重 過 輕, 可 依 體 重 調 整 劑 量, 大 人 為 5 mg/kg, 孩 童 為 mg/kg; ethambutol: 一 般 體 重 病 人 給 予 800 mg; rifampin:50 kg 以 上 病 人 給 予 600 mg,50 kg 以 下 病 人 給 予 450 mg; rifabutin: 劑 量 為 300 mg; pyrazinamide:45 kg 以 下 病 人 給 予 1000 mg,46-75 kg 病 人 給 予 1500 mg,76 kg 以 上 病 人 給 予 2000 kg; rifater: 成 人 每 10 kg 給 1 錠, 至 多 給 5 錠 ; rifinah: 成 人 50 kg 以 上 給 rifinah300 2 錠,50 kg 以 下 給 rifinah150 3 錠 ; rifinah300 如 與 rifinah150 同 時 開 立 時, 其 isoniazid 劑 量 只 有 250 mg, 並 不 適 用 於 一 般 體 重 的 病 人 各 種 結 核 藥 物 依 體 重 之 詳 細 建 議 劑 量 參 見 本 指 引 表 3 5. 藥 敏 試 驗 尚 未 得 知 結 果 或 痰 細 菌 學 的 病 人,ethambutol 必 須 全 程 使 用 ; 但 治 療 過 程 中 藥 敏 試 驗 如 發 現 isoniazid 及 rifampin 均 有 效 時, 應 停 止 使 用 ethambutol 6. 下 列 結 核 病 人 應 與 isoniazid 同 時 併 用 pyridoxine(vitamin B6, 劑 量 每 日 不 超 過 50 mg), 除 此 之 外, 不 建 議 使 用 pyridoxine: 糖 尿 病 腎 功 能 不 全 營 養 不 良 癲 癇 孕 婦 授 乳 女 性 酗 酒 HIV 感 染 者 及 已 患 未 梢 神 經 炎 的 病 人 7. 病 人 如 果 不 是 在 DOT 目 視 服 藥 之 下 治 療, 不 應 使 用 高 劑 量 間 歇 性 療 法 也 不 應 開 立 rifapentine( 有 關 高 劑 量 間 歇 性 療 法 及 rifapentine 的 詳 細 內 容 請 參 見 本 指 引 第 十 一 章 ) 8.rifabutin 比 rifampin 容 易 引 起 嚴 重 的 白 血 球 低 下 症 (Leukopenia,2%), 且 rifabutin 與 rifampin 常 出 現 交 叉 抗 藥 的 情 形 (Cross resistance, 約 1/3 至 1/2), 通 常 限 用 下 列 2 種 情 形 : HIV 陽 性 併 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 或 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 治 療 的 結 核 病 人 ( 請 參 見 本 指 引 第 九 章 ) 部 分 非 結 核 分 枝 桿 菌 (Non-tuberculous Mycobacteria, NTM) 如 MAC 感 染 至 於 一 般 結 核 病 人, 除 下 列 2 種 情 形 外, 不 建 議 常 規 使 用 : 併 有 rifampin 副 作 用 而 試 用 rifabutin 時, 無 此 副 作 用 ; 或 經 藥 敏 試 驗 證 實 rifampin 抗 藥 但 rifabutin 有 效 9. 肺 外 結 核 之 治 療 請 查 閱 本 指 引 第 七 章, 小 兒 科 結 核 病 人 之 治 療 請 查 閱 本 指 引 第 八 章, 併 有 愛 滋 病 之 治 療 方 式 詳 見 本 指 引 第 九 章, 各 結 核 藥 物 的 作 用 機 轉 及 相 關 內 21

26 容 詳 見 本 指 引 第 五 六 章 B. 其 次 處 方 : INH + RMP + EMB 9 個 月 注 意 事 項 : 1. 嚴 重 痛 風 病 人, 或 無 法 忍 受 pyrazinamide 的 病 人 可 直 接 採 行 本 方 案 補 充 說 明 : 成 功 治 療 結 核 新 病 人 的 原 則 有 3: 1. 多 種 有 效 結 核 藥 物 合 併 使 用 ( 至 少 應 合 併 使 用 兩 種 以 上 有 效 的 殺 菌 性,Bactericidal 藥 物 ) 2. 治 療 期 間 須 夠 長 ( 如 合 併 使 用 isonizid rifampin pyrazinamide 及 ethambutol 至 少 須 6-9 個 月 ) 3. 病 人 必 須 規 則 服 藥 使 用 多 種 有 效 殺 菌 藥 物 治 療 3 個 月 後, 如 果 治 療 的 不 是 抗 藥 性 結 核 病, 應 有 90-95% 的 痰 培 養 陰 轉 率, 病 人 亦 可 見 臨 床 症 狀 的 改 善 選 擇 結 核 藥 物 主 要 從 3 個 面 相 來 考 慮 : 1. 殺 菌 的 能 力 (bactericidal activity) 藥 物 可 藉 由 殺 死 細 菌, 迅 速 降 低 病 人 的 傳 染 性 結 核 藥 物 中 isoniazid rifampin streptomycin 屬 於 此 類, 而 ethambutol 及 大 多 數 二 線 藥 物 則 僅 具 抑 菌 (bacteriostatic) 效 果 2. 滅 菌 的 能 力 (sterilizing activity) 治 療 藥 物 的 滅 菌 能 力, 決 定 病 人 治 療 所 需 的 時 間 結 核 藥 物 中 滅 菌 能 力 強 者 首 推 rifampin, 另 外 pyrazinamide 也 對 特 定 族 群 ( 巨 噬 細 胞 內 酸 性 環 境 的 緩 慢 生 長 菌 群 ) 有 滅 菌 效 果 處 方 中 如 含 這 兩 種 藥 物, 可 以 分 別 在 6( 治 療 加 強 期 合 併 rifampin 及 pyrazinamide, 再 併 用 isonizid 及 ethambutol) 及 9( 僅 用 rifampin, 再 併 用 isoniazid 及 ethambutol) 個 月 完 成 治 療 3. 預 防 抗 藥 性 菌 株 的 能 力 (preventing drug resistance) 結 核 菌 不 待 人 為 藥 物 揀 選, 光 靠 自 然 突 變 就 會 產 生 對 結 核 藥 物 的 抗 藥 性, 其 中 isoniazid 的 自 然 抗 藥 機 率 約 100 萬 分 之 1;rifampin 約 1 億 分 之 1; 而 二 線 藥 物 約 1000 分 之 1, 因 此 結 核 病 的 治 療 強 調 不 可 以 單 一 藥 物 治 療, 必 須 搭 配 2 種 以 上 有 效 的 藥 物 組 合 ( 二 線 藥 物 要 4 種 以 上 ), 才 能 避 免 篩 選 出 更 嚴 重 的 抗 藥 性 菌 株 診 療 醫 師 在 決 定 針 對 新 病 人 用 藥 治 療 時, 通 常 尚 未 取 得 藥 敏 試 驗 報 告, 因 此 當 地 結 核 菌 初 發 性 抗 藥 (initial resistance) 的 流 行 病 學 數 據 極 具 參 考 價 值 近 年 台 灣 結 核 新 病 人 的 多 重 抗 藥 比 率 均 維 持 在 2% 左 右 而 isoniazid 抗 藥 比 率 在 10-15% 的 範 圍 本 章 即 根 據 此 數 據 決 定 用 藥 建 議 每 一 個 新 病 人 於 治 療 加 強 期 (initial phase, 即 治 療 的 前 2 個 月 ), 都 應 接 受 包 括 isoniazid ethambutol rifampin pyrazinamide 四 種 結 核 藥 物, 此 後 4 個 月 的 治 療 持 續 期 ( 治 療 第 3 至 第 6 個 月, continuation phase) 停 止 pyrazinamide, 續 用 isonizid ethambutol 及 rifampin 如 果 病 人 因 痛 風 或 其 他 無 法 忍 受 pyrazinamide 的 病 人, 可 改 採 9 個 月 不 含 pyrazinamide 的 治 療 方 式, 其 治 療 效 果 與 標 準 6 個 22

27 月 的 處 方 療 程 相 同 處 方 中 含 ethambutol 是 為 了 避 免 產 生 抗 藥, 因 為 台 灣 的 新 病 人 中 isoniazid 抗 藥 比 率 不 低, 在 藥 敏 試 驗 結 果 未 明 前, 如 不 同 時 使 用 ethambutol, 在 治 療 持 續 期 可 能 會 發 生 rifampin 單 一 治 療 的 情 形, 非 常 危 險 但 如 果 藥 敏 試 驗 顯 示 isoniazid 及 rifampin 同 時 有 效 時,ethambutol 的 使 用 與 否 並 不 影 響 治 療 的 效 果 與 治 療 所 需 的 時 間, 應 即 停 用 過 去 曾 有 醫 師 習 慣 在 治 療 加 強 期 使 用 高 劑 量 ethambutol(25 mg/kg), 惟 此 劑 量 較 可 能 造 成 視 神 經 的 傷 害 ( 劑 量 15mg/kg, 機 率 小 於 1%;25 mg/kg,5%;30 mg/kg,18%), 建 議 使 用 mg/kg 即 可 世 界 衛 生 組 織 另 外 建 議 針 對 痰 塗 片 陰 性 的 肺 結 核 或 輕 度 的 肺 外 結 核 病 人, 如 果 HIV 陰 性, 可 在 治 療 加 強 期 不 使 用 ethambutol 在 驗 痰 品 質 未 臻 完 善, 結 核 病 人 尚 未 普 遍 接 受 HIV 篩 檢 的 前 提 下, 不 建 議 採 行 此 處 方 固 定 成 分 複 方 (Fixed-dose combinations) 結 核 藥 物 服 用 簡 單, 可 降 低 病 人 自 行 選 擇 單 一 藥 物 治 療 的 危 險, 可 減 少 處 方 給 藥 錯 誤 的 機 率, 針 對 非 DOT 的 病 人, 應 盡 可 能 採 用 但 台 灣 現 有 市 場 rifater 的 劑 量 組 合 並 不 理 想, 體 重 50 kg 的 病 人 在 使 用 5 錠 的 情 形 下,isoniazid 的 劑 量 將 高 達 400 mg, 不 無 過 重 之 嫌 ; 而 體 重 70 kg 以 上 的 病 人,pyrazinamide 劑 量 只 有 1250mg, 亦 嫌 不 足 ISTC 標 準 八 : 所 有 初 次 治 療 的 病 人, 不 論 是 否 合 併 HIV 感 染, 都 必 須 接 受 國 際 標 準 的 第 一 線 治 療 處 方 其 治 療 加 強 期 必 須 為 2 個 月 的 isoniazid rifampin pyrazinamide 及 ethambutol; 治 療 持 續 期 最 好 是 4 個 月 的 isoniazid 及 rifampin( 按 : 台 灣 的 處 方 應 再 加 ethambutol) 如 果 病 人 在 治 療 持 續 期 無 法 監 督 用 藥 時, 為 保 護 rifampin, 可 考 慮 採 6 個 月 的 isonizid 及 ethambutol 但 這 種 8 個 月 處 方 的 失 敗 率 及 復 發 率 較 高, 尤 其 不 適 合 感 染 HIV 的 病 人 ( 按 : 故 本 指 引 並 未 建 議 此 一 處 方 但 台 灣 針 對 未 監 督 用 藥 的 病 人 普 遍 使 用 rifampin, 造 成 續 發 性 抗 藥 (acquired resistance) 的 危 險 也 很 大, 公 衛 單 位 應 即 設 法 解 決 ) 使 用 的 結 核 藥 物 應 經 生 物 可 效 性 (bioavailability) 評 估, 並 依 國 際 標 準 劑 量 開 立 高 度 建 議 針 對 無 法 監 督 用 藥 的 病 人 開 立 分 別 含 2 種 (isoniazid rifampin) 3 種 (isonizid rifampin pyrazinamide) 及 4 種 (isoniazid rifampin pyrazinamide ethambutol) 結 核 藥 物 的 固 定 成 分 複 方 藥 物 參 復 發 病 人 的 治 療 一 何 時 開 始 治 療 復 發 病 人 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 結 核 藥 物 治 療 並 經 診 療 醫 師 宣 告 治 癒 的 結 核 病 人, 必 須 符 合 下 列 條 件 之 一, 方 得 考 慮 重 新 開 立 結 核 藥 物 治 療 : A. 兩 套 痰 耐 酸 菌 塗 片 檢 查 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 復 發 的 病 人 23

28 B. 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 復 發 的 病 人 C. 組 織 病 理 學 或 組 織 培 養 證 實 之 肺 外 結 核 病 人 注 意 事 項 : 本 指 引 要 求 復 發 肺 結 核 病 人 應 有 細 菌 學 之 診 斷 依 據, 診 療 醫 師 如 懷 疑 結 核 病 人 復 發, 在 開 藥 治 療 前, 應 盡 一 切 可 能 查 痰 或 安 排 相 關 檢 查 ; 不 應 針 對 僅 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 但 痰 陰 性 的 結 核 病 人 啟 用 再 治 處 方 補 充 說 明 : 未 具 細 菌 學 病 理 學 診 斷 依 據 的 結 核 新 病 人, 診 療 醫 師 經 給 予 廣 效 性 抗 生 素 治 療 無 效 蒐 集 完 整 臨 床 資 料 後, 如 認 為 仍 應 接 受 結 核 藥 物 治 療, 可 先 行 開 藥 治 療 但 針 對 復 發 的 肺 結 核 病 人, 世 界 衛 生 組 織 的 定 義 更 為 嚴 格, 將 細 菌 學 的 陽 性 依 據 列 為 必 要 條 件 美 CDC/ATS/IDSA 2003 年 治 療 指 引 雖 然 也 把 臨 床 症 狀 或 Ⅹ 光 惡 化 列 為 復 發 的 條 件 之 一, 但 仍 再 三 強 調 細 菌 學 的 診 斷 依 據 非 常 重 要, 因 為 唯 有 細 菌 學 診 斷 依 據 才 能 提 供 藥 敏 試 驗, 作 為 復 發 病 人 未 來 調 整 用 藥 的 依 據 因 此 本 指 引 將 細 菌 學 依 據 列 為 判 定 復 發 病 人 的 必 要 條 件 ISTC 標 準 十 四 : 所 有 結 核 病 人 都 應 以 下 列 3 項 指 標, 評 估 其 為 抗 藥 結 核 病 的 風 險 : 1. 過 去 結 核 病 治 療 史 2. 抗 藥 結 核 病 人 接 觸 史 3. 社 區 抗 藥 結 核 病 的 盛 行 率 治 療 失 敗 及 慢 性 的 結 核 病 人 一 定 要 評 估 其 為 抗 藥 結 核 病 的 可 能 性 針 對 高 度 懷 疑 為 抗 藥 結 核 病 的 病 人, 應 安 排 培 養 及 包 括 isoniazid ethambutol 及 rifampin 的 藥 敏 試 驗 二 復 發 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 臨 床 診 治 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 結 核 藥 物 治 療 並 經 診 療 醫 師 宣 告 治 癒 而 再 次 痰 細 菌 學 ( 痰 耐 酸 菌 塗 片 或 痰 結 核 菌 培 養 ) 陽 性 的 結 核 病 人, 應 採 標 準 8 個 月 再 治 處 方 : INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個 月, 最 後 INH + RMP + EMB 5 個 月 注 意 事 項 :.streptomycin 一 般 每 次 注 射 0.75 gm( 依 體 重 之 詳 細 劑 量 參 見 本 指 引 表 3), 每 週 五 次 ( 週 一 至 週 五 ) streptomycin 的 總 治 療 劑 量 不 可 超 過 120 gm 診 療 醫 師 於 開 立 針 劑 結 核 藥 物 時, 應 為 病 人 安 排 方 便 免 費 的 打 針 處 所 補 充 說 明 : 24

29 過 去 認 為 結 核 病 人 之 所 以 復 發, 主 要 是 因 為 體 內 休 眠 菌 (dormant) 再 度 活 化 所 致 休 眠 菌 較 有 可 能 表 現 病 人 遭 感 染 時 最 原 始 的 抗 藥 型 態, 因 此 復 發 病 人 的 用 藥 和 新 病 人 應 無 二 致 美 國 CDC/ATS/IDSA 2003 年 治 療 指 引 也 建 議 復 發 病 人 的 前 次 治 療 如 係 DOT 用 藥, 處 方 含 有 rifampin, 仍 然 可 以 比 照 新 病 人 治 療 但 根 據 統 計, 台 灣 復 發 病 人 isoniazid 抗 藥 的 比 率 達 29.0%, 且 台 灣 DOTS 計 畫 尚 未 廣 為 推 行, 因 此 本 章 不 採 美 CDC 的 指 引 每 一 個 再 治 病 人 於 治 療 加 強 期 都 應 接 受 包 括 isoniazid ethambutol rifampin pyrazinamide streptomycin 5 種 結 核 藥 物 曾 經 接 受 過 治 療 的 再 治 病 人, 其 抗 藥 的 機 會 高 於 初 次 治 療 的 新 病 人, 因 此 結 核 菌 藥 敏 試 驗 是 必 要 的 為 了 保 護 rifampin, 在 沒 有 結 核 菌 藥 敏 試 驗 報 告 前, 或 無 法 進 行 結 核 菌 藥 敏 試 驗 時, 再 治 病 人 應 接 受 5 種 藥 物 治 療, 希 望 這 樣 的 處 方, 可 降 低 產 生 更 多 抗 藥 的 機 會 如 果 一 開 始 沒 有 使 用 5 種 結 核 藥 物 治 療 再 治 病 人, 在 等 待 藥 敏 試 驗 報 告 的 過 程 中 ( 在 台 灣 通 常 是 2-3 個 月 ), 可 能 會 因 為 藥 物 種 類 不 足 而 產 生 更 多 的 抗 藥 我 們 強 烈 建 議 不 要 輕 易 使 用 fluoroquinolone 類 的 藥 物 治 療 再 治 病 人, 應 將 之 保 留 於 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 人 不 要 因 為 怕 針 劑 (streptomycin) 的 麻 煩 而 輕 易 使 用 如 INH + RMP + EMB + PZA + FQN 這 樣 的 處 方 治 療 再 治 病 人, 如 此 病 人 如 果 是 多 重 抗 藥 結 核 病 人, 其 病 菌 可 能 在 等 待 抗 藥 報 告 的 短 期 間 對 fluoroquinolone 產 生 抗 藥, 會 使 其 結 核 病 更 難 治 療, 甚 至 變 成 無 法 治 療 標 準 化 的 再 治 處 方 並 不 是 為 了 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病, 而 是 要 避 免 產 生 更 多 的 抗 藥 疾 病 管 制 局 可 協 助 診 療 醫 師 安 排 各 地 衛 生 所 或 醫 院 急 診 處 提 供 結 核 病 人 免 費 施 打 針 劑 肆 失 落 再 治 病 人 的 治 療 含 中 斷 治 療 未 達 2 個 月 或 痰 細 菌 學 陰 性 的 中 斷 治 療 病 人 補 充 說 明 : 治 療 失 落 再 治 病 人 的 重 點 在 於 找 出 病 人 不 能 規 則 服 藥 的 原 因 並 加 以 解 決 病 人 如 係 藥 物 副 作 用 無 法 規 則 服 藥, 應 解 決 其 副 作 用 的 問 題 : 或 給 予 適 當 之 症 狀 處 理 或 找 出 導 致 副 作 用 之 藥 物 摒 棄 不 用 ; 病 人 如 係 途 遠, 無 法 按 規 回 診 取 藥, 則 應 另 行 安 排 較 為 方 便 之 診 療 處 所 ; 病 人 如 係 經 濟 因 素, 工 作 流 動, 則 應 解 決 其 生 計 問 題, 使 能 安 心 治 病 總 之 失 落 問 題 如 未 經 妥 善 解 決, 病 人 雖 然 此 次 回 診 就 醫, 極 可 能 服 藥 幾 個 月 後, 又 再 度 失 落 反 覆 幾 次, 更 嚴 重 的 抗 藥 性 菌 株 將 不 斷 產 生 ; 給 予 再 好 再 安 全 的 處 方 組 合, 亦 無 濟 於 事 造 成 病 人 無 法 規 則 服 藥 的 原 因 百 端, 其 中 除 藥 物 副 作 用 病 人 疾 病 認 知 不 足 等 問 題, 診 療 醫 師 尚 能 協 助 解 決, 其 他 原 因 多 非 臨 床 專 業 所 能 處 理, 亦 非 本 章 範 圍 所 及 但 必 須 強 調 的 是 : 面 對 失 落 病 人, 診 療 醫 師 如 果 無 法 確 定 造 成 病 人 失 落 的 原 因 已 經 順 利 排 除 從 此 可 規 則 服 藥 接 受 治 療 ; 為 保 有 後 代 子 孫 的 結 核 治 療 權, 應 先 暫 緩 用 藥, 將 病 人 轉 診 至 有 能 力 解 決 其 問 題 的 機 構 一 中 斷 治 療 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 25

30 中 斷 治 療 的 新 病 人 或 復 發 結 核 病 人, 依 其 中 斷 時 間, 建 議 處 理 如 下 : A. 痰 細 菌 學 陰 性 的 中 斷 治 療 病 人 ( 尚 未 符 合 失 落 再 治 病 人 的 定 義 ) 解 決 造 成 中 斷 治 療 的 問 題 加 強 驗 痰 繼 續 原 處 方 治 療 並 補 足 中 斷 期 間 B. 痰 細 菌 學 陽 性 的 中 斷 治 療 病 人 1. 中 斷 時 間 在 2 個 月 以 內 的 病 人 ( 尚 未 符 合 失 落 再 治 病 人 的 定 義 ) 解 決 造 成 中 斷 治 療 的 問 題 加 強 驗 痰 繼 續 原 處 方 治 療 並 補 足 中 斷 期 間 2. 中 斷 時 間 超 過 2 個 月 的 病 人 ( 已 符 合 失 落 再 治 病 人 的 定 義 ) 臨 床 診 治 中 斷 治 療 2 個 月 以 上 而 再 次 痰 細 菌 學 陽 性 的 新 病 人 及 再 治 病 人, 應 解 決 造 成 中 斷 治 療 的 問 題 加 強 驗 痰, 並 改 用 標 準 8 個 月 再 治 處 方 治 療 INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個 月, 最 後 INH + RMP + EMB 5 個 月 上 述 中 斷 治 療 病 人 在 完 成 建 議 治 療 時 程 後, 再 依 本 章 拾 治 療 的 完 成 與 治 療 完 成 後 的 追 蹤 指 引 決 定 是 否 完 成 治 療 注 意 事 項 : 診 療 醫 師 在 治 療 失 落 再 治 的 病 人 時, 應 先 確 認 造 成 病 人 失 落 的 原 因 是 否 已 經 排 除, 若 未 排 除 而 勉 強 繼 續 用 藥, 將 造 成 更 嚴 重 的 抗 藥 性 菌 株, 對 公 共 衛 生 絕 對 有 害 無 利 補 充 說 明 : 失 落 再 治 病 人 的 抗 藥 情 形 比 復 發 病 人 更 高, 根 據 統 計, 其 isoniazid 抗 藥 的 比 率 為 35.1% 因 此 診 療 醫 師 治 療 的 新 病 人 或 復 發 病 人, 如 中 斷 治 療 時 間 已 達 2 個 月 以 上, 應 積 極 為 病 人 查 痰, 設 法 取 得 最 新 菌 株 進 行 藥 敏 試 驗, 注 意 抗 藥 的 問 題 若 病 人 中 斷 治 療 的 時 間 未 達 2 個 月, 或 病 人 痰 細 菌 學 陰 性, 則 建 議 繼 續 沿 用 原 處 方, 補 足 中 斷 時 間 美 國 CDC/ATS/IDSA 2003 年 治 療 指 引, 因 為 缺 乏 實 證 數 據 而 未 對 失 落 病 人 的 治 療 方 式 提 出 正 式 建 議, 僅 以 紐 約 市 的 作 法 為 例 提 供 參 考 ( 根 據 失 落 再 治 病 人 中 斷 治 療 的 時 間 過 去 用 藥 的 時 間 及 其 細 菌 學 狀 態, 分 別 有 不 同 的 處 方 建 議 ) 這 類 指 引 的 邏 輯 理 路 都 自 成 一 套, 架 構 完 整, 但 也 都 過 於 龐 雜, 不 適 合 在 國 家 結 核 病 防 治 計 畫 (National TB Programme) 推 行 因 此 本 章 仍 沿 用 世 界 衛 生 組 織 對 失 落 再 治 病 人 的 指 引 伍 失 敗 再 治 病 人 的 治 療 26

31 一 失 敗 再 治 病 人 的 判 定 原 則 初 次 治 療 的 新 病 人, 如 符 合 以 下 條 件 之 一, 列 為 失 敗 再 治 病 人 : A. 治 療 4 個 月 後 痰 結 核 菌 培 養 陽 性 ; B. 治 療 5 個 月 後 痰 耐 酸 菌 塗 片 陽 性 ; C. 治 療 前 痰 細 菌 學 陰 性 治 療 2 個 月 後 變 成 痰 細 菌 學 陽 性 注 意 事 項 : 失 敗 再 治 病 人 的 判 定 以 痰 細 菌 學 檢 查 為 唯 一 依 據, 只 有 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 但 查 痰 陰 性 的 病 人, 不 列 為 失 敗 再 治 病 人 補 充 說 明 : 部 分 結 核 病 人 在 剛 開 始 治 療 時, 會 發 生 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 的 現 象 (iniaital worse in CXR) 這 可 能 是 身 體 逆 向 反 應 (paradoxical reaction) 的 變 化, 不 一 定 是 藥 物 對 細 菌 無 效 因 此 不 建 議 單 以 胸 部 Ⅹ 光 的 表 現 判 定 治 療 失 敗 診 療 醫 師 如 面 對 治 療 後 期 胸 部 Ⅹ 光 惡 化 的 病 人, 應 盡 一 切 可 能 驗 痰, 一 方 面 藉 以 取 得 細 菌 學 惡 化 的 證 據, 另 一 方 面 也 可 以 此 菌 株 提 供 寶 貴 的 藥 敏 試 驗, 作 為 後 續 治 療 的 指 引 在 未 取 得 細 菌 學 證 據 前, 不 應 把 病 人 列 為 失 敗 再 治 病 人, 輕 易 啟 用 再 治 處 方 診 療 醫 師 懷 疑 病 人 治 療 失 敗 時, 一 定 要 先 確 定 其 服 藥 的 順 服 度 如 果 病 人 是 因 不 按 規 服 藥, 導 致 持 續 痰 細 菌 學 陽 性 或 細 菌 學 惡 化, 應 優 先 解 決 其 順 服 度 的 問 題, 而 不 是 輕 易 另 加 新 藥 二 失 敗 再 治 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 標 準 8 個 月 再 治 處 方 : INH + RMP + EMB + PZA + SM 2 個 月, 再 INH + RMP + EMB + PZA 1 個 月, 最 後 INH + RMP + EMB 5 個 月 注 意 事 項 : 診 療 醫 師 處 理 失 敗 再 治 病 人 時, 須 先 仔 細 審 度 自 己 醫 院 的 條 件 ( 參 考 本 章 柒 之 一 治 療 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 資 源 需 求 ), 如 無 足 夠 能 力 處 理 多 重 抗 藥 結 核 病 人, 應 儘 早 轉 介 至 符 合 條 件 的 醫 療 機 構 補 充 說 明 : 失 敗 再 治 的 病 人 ( 特 別 是 在 DOT 下 接 受 初 次 治 療 的 病 人 ), 多 重 抗 藥 結 核 病 的 可 能 性 極 高 依 據 統 計, 失 敗 再 治 病 人 中 屬 isoniazid 抗 藥 達 66.7%, 此 類 病 人 的 藥 敏 試 驗 非 常 重 要, 因 此 一 定 要 取 得 菌 株 一 旦 藥 敏 試 驗 出 爐, 半 數 以 上 (66.7%) 的 失 敗 再 治 病 人 會 重 新 歸 類 為 多 重 抗 藥 病 人, 因 此 診 療 醫 師 如 認 為 資 源 配 備 不 足 以 處 理 多 重 抗 藥 病 人 時, 應 儘 早 將 病 人 轉 介 至 有 能 力 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 的 醫 療 機 構 針 對 失 敗 再 治 病 人 給 予 8 個 月 的 再 治 處 方, 主 要 的 目 的 還 是 為 整 個 族 群 保 護 rifampin 如 果 病 人 27

32 並 非 rifampin 抗 藥, 引 進 streptomycin 來 保 護 它 ; 病 人 如 果 已 經 rifampin 抗 藥 甚 或 多 重 抗 藥, 後 來 新 用 的 streptomycin 雖 然 可 能 不 保, 終 究 其 可 替 代 性 較 高 另 外, 失 敗 再 治 的 病 人 不 一 定 是 多 重 抗 藥, 部 分 對 藥 物 治 療 反 應 較 慢 的 病 人, 或 部 分 因 單 一 isoniazid 抗 藥 而 進 步 較 慢 的 病 人,8 個 月 的 標 準 再 治 處 方 都 可 以 治 好 這 些 病 人 陸 單 一 結 核 藥 物 抗 藥 的 藥 物 選 擇 與 治 療 時 間 含 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 藥 物 副 作 用 診 療 醫 師 在 治 療 單 一 藥 物 抗 藥 的 新 病 人 及 再 治 病 人 時, 有 如 下 可 能 : A. 開 始 治 療 時 已 知 其 細 菌 為 抗 藥 性 菌 株 ; B. 治 療 時 藥 敏 情 形 不 明, 已 開 始 依 本 章 貳 參 肆 及 伍 之 二 的 處 方 指 引 給 予 藥 物, 治 療 途 中 藥 敏 試 驗 報 告 出 爐, 才 發 現 為 抗 藥 性 菌 株 C. 治 療 時 發 生 單 一 藥 物 副 作 用, 先 依 本 章 捌 之 二 建 議 的 處 方 治 療, 俟 藥 敏 試 驗 報 告 出 爐, 發 現 一 線 藥 物 均 有 效, 或 恰 好 僅 副 作 用 藥 物 抗 藥 ; 此 時 副 作 用 藥 物 視 同 抗 藥 藥 物 處 理 補 充 說 明 : 即 便 是 治 療 多 重 抗 藥 機 率 低 的 新 病 人, 藥 敏 試 驗 仍 然 非 常 重 要 診 療 醫 師 一 定 要 為 病 人 驗 痰 痰 塗 片 陽 性 者, 務 必 安 排 痰 培 養 第 一 套 培 養 陽 性 的 菌 株, 務 須 安 排 藥 敏 試 驗 以 便 作 為 判 斷 用 藥 種 類 及 治 療 時 程 的 重 要 依 據 治 療 此 類 單 一 藥 物 抗 藥 的 新 病 人 及 再 治 病 人, 在 知 道 藥 敏 試 驗 報 告 時, 依 其 抗 藥 之 藥 物 種 類, 治 療 如 下 : 一 isoniazid 抗 藥 的 病 人 EMB + RMP + PZA 6-9 個 月 注 意 事 項 : ioniazid 抗 藥 的 病 人 如 治 療 2 個 月 時 痰 培 養 陽 性, 應 治 療 9 個 月 ( 其 他 個 案 治 療 6 個 月 ) 二 rfampin 抗 藥 的 病 人 INH + EMB + PZA ± FQN/INH + EMB + FQN 合 計 18 個 月 ( 其 中 INH + EMB + PZA ± FQN 至 少 2 個 月 ) 注 意 事 項 : 治 療 結 核 病 的 fluoroquinolone, 建 議 選 擇 levofloxacin 或 moxifloxacin 28

33 三 ethambutol 抗 藥 的 病 人 優 先 處 方 INH + RMP + PZA 2 個 月, 再 INH + RMP 4 個 月 其 次 處 方 INH + RMP 9 個 月 四 pyrazinamide 抗 藥 的 病 人 INH + RMP 9 個 月 注 意 事 項 : pyrazinamide 的 藥 敏 試 驗 因 品 質 不 易 標 準 化, 臨 床 上 較 不 易 取 得, 解 讀 其 報 告 也 要 格 外 小 心 柒 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 治 療 含 2 種 以 上 一 線 藥 物 抗 藥 及 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 藥 物 副 作 用 一 治 療 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 資 源 需 求 治 療 多 重 抗 藥 及 慢 性 病 人 應 有 下 列 資 源 到 位, 診 療 醫 師 如 資 源 不 足, 應 儘 速 將 其 轉 診 至 適 當 醫 療 團 隊 A. 經 驗 豐 富 的 結 核 病 醫 療 團 隊, 含 醫 師 護 理 人 員, 如 能 搭 配 其 他 相 關 專 業 人 員 如 社 會 工 作 人 員 營 養 師 等 尤 佳 B. 能 提 供 高 品 質 藥 敏 試 驗 菌 種 鑑 定 的 結 核 菌 實 驗 室 該 實 驗 室 必 須 與 國 家 結 核 菌 參 考 實 驗 室 密 切 合 作, 定 期 接 受 外 部 品 管 (EQA) C. 充 足 且 來 源 穩 定 的 二 線 藥 物 D. 多 重 抗 藥 及 慢 性 病 人 如 有 住 院 需 求, 應 安 置 於 具 完 善 院 內 感 染 控 制 的 病 房, 嚴 防 抗 藥 性 結 核 菌 株 院 內 散 佈 的 可 能 性 世 界 衛 生 組 織 建 議 : 如 以 良 好 的 居 家 照 護 為 基 礎, 在 合 格 的 醫 療 團 隊 指 導 下, 可 由 經 完 整 訓 練 的 健 康 照 護 工 作 人 員 提 供 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 全 程 居 家 治 療, 以 避 免 抗 藥 結 核 病 的 院 內 感 染 補 充 說 明 : 治 療 多 重 抗 藥 病 人 必 須 使 用 二 線 藥 物 二 線 藥 物 不 僅 副 作 用 大, 治 療 時 間 長, 會 歸 入 此 類 的 病 人 又 多 伴 有 社 會 經 濟 的 問 題 ( 除 非 是 初 發 性 多 重 抗 藥 結 核 病 人 ) 因 此 成 功 的 治 療 此 類 病 人, 除 醫 療 專 業 團 隊 外, 社 工 與 社 服 的 專 業 人 員 也 不 可 或 缺 造 成 多 重 抗 藥 病 人 的 原 因 很 多, 並 不 全 然 可 以 歸 咎 於 病 人, 根 據 美 國 National Jewish Center 統 計,80%(28/35) 的 多 重 抗 藥 病 人 在 治 療 過 程 中 出 現 錯 誤, 平 均 每 個 病 人 發 生 3.93 個 診 療 醫 師 處 方 常 見 的 錯 誤 如 下 : 1. 針 對 活 動 性 結 核 病 人 施 行 預 防 治 療 29

34 2. 未 依 標 準 處 方 及 劑 量 開 立 結 核 藥 物 3. 未 注 意 到 病 人 服 藥 順 服 度 不 佳, 或 雖 知 道 但 未 採 取 行 動 4. 未 注 意 到 病 人 已 經 罹 患 抗 藥 結 核 病 5. 在 失 敗 的 處 方 每 次 新 增 1 種 藥 物 6. 過 度 信 賴 streptomycin 及 fluoroquinolone, 誤 以 為 已 使 用 2 種 新 藥, 卻 忽 略 了 streptomycin 無 法 在 個 月 的 療 程 中 全 程 使 用, 以 及 streptomycin 可 能 與 isoniazid 共 同 出 現 抗 藥 的 問 題 多 重 抗 藥 結 核 病 來 自 病 人 的 問 題 如 下 : 1. 服 藥 順 服 度 差 導 致 續 發 性 多 重 抗 藥 菌 株 的 產 生 2. 因 藥 物 副 作 用 導 致 不 規 則 服 藥 3. 遭 原 發 性 多 重 抗 藥 菌 株 感 染 4. 遭 非 結 核 分 枝 桿 菌 感 染 5. 因 肺 生 理 結 構 扭 曲 所 導 致 的 生 理 性 抗 藥 (Physiological resistance) 二 線 藥 物 因 為 殺 菌 效 果 較 差, 多 重 抗 藥 病 人 的 痰 陽 性 期 通 常 較 新 病 人 為 長 這 種 持 續 陽 性 的 病 人 應 否 隔 離 一 直 是 一 個 兩 難 的 問 題 嚴 格 的 隔 離 要 求 需 要 大 量 的 醫 療 資 源 支 持 (National Jewish Center 的 多 重 抗 藥 病 人 平 均 住 院 日 數 超 過 7 個 月 ), 應 注 意 有 限 的 結 核 病 防 治 資 源 是 否 會 因 此 造 成 排 擠 現 象 此 外 結 核 菌 在 院 內 散 播 的 危 險 性 遠 比 社 區 傳 染 為 高, 將 傳 染 性 肺 結 核 病 人 由 較 低 危 險 度 的 社 區 移 置 高 危 險 度 的 醫 院, 不 論 院 方 或 公 衛 單 位, 都 應 該 嚴 陣 以 待, 仔 細 檢 視 院 內 感 控 各 項 軟 硬 體 設 施 是 否 完 善 ISTC 標 準 十 五 : 抗 藥 ( 尤 其 是 多 重 抗 藥 ) 結 核 病 人 必 須 使 用 含 二 線 藥 物 的 特 殊 處 方, 至 少 應 使 用 4 種 已 知 有 效 或 推 定 有 效 ( 按 : 指 經 藥 敏 試 驗 確 定 有 效, 或 雖 未 經 藥 敏 試 驗 鑑 定, 但 病 人 從 未 用 過 的 新 藥 ) 的 結 核 藥 物, 治 療 至 少 18 個 月 必 須 採 行 以 病 人 為 中 心 的 措 施 來 確 保 服 藥 順 服 度 ( 按 : 即 指 DOT) 同 時 必 須 照 會 對 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 有 經 驗 的 專 家 協 助 診 治 二 何 時 開 始 多 重 抗 藥 病 人 的 治 療 方 式 依 定 義, 藥 敏 試 驗 顯 示 至 少 對 isoniazid 及 rifampin 抗 藥 的 病 人 為 多 重 抗 藥 病 人, 但 臨 床 需 要 使 用 二 線 藥 物 的 病 人, 並 不 一 定 是 多 重 抗 藥 的 病 人 下 列 結 核 病 人 應 考 慮 開 始 採 用 二 線 藥 物 治 療 : A. 藥 敏 試 驗 顯 示 isoniazid/rifampin/ethambutol 3 藥 物 中 任 2 種 以 上 抗 藥 的 病 人 B. 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 病 人 因 藥 物 副 作 用, 致 上 述 3 藥 物 無 法 使 用 任 2 種 以 上 藥 物 : 30

35 1. 病 人 藥 敏 試 驗 結 果 為 全 敏 感, 或 抗 藥 藥 物 恰 好 都 是 副 作 用 藥 物 此 時 副 作 用 藥 物 視 同 抗 藥 藥 物, 依 本 節 三 指 引 選 擇 處 方 2. 病 人 藥 敏 試 驗 之 抗 藥 藥 物 不 全 然 是 副 作 用 藥 物 此 時 副 作 用 藥 物 加 抗 藥 藥 物, 依 本 節 三 指 引 選 擇 處 方 補 充 說 明 : 上 述 病 人 雖 然 部 分 在 定 義 上 並 不 符 合 多 重 抗 藥 的 要 件, 如 isoniazid/rifampin 加 ethambutol 抗 藥 ( 或 副 作 用 ), 但 治 療 上 必 須 加 用 二 線 藥 物, 才 能 有 效 避 免 產 生 更 嚴 重 的 抗 藥 性 結 核 菌 三 多 重 抗 藥 病 人 的 藥 物 選 擇 使 用 劑 量 與 治 療 時 間 A 已 有 藥 敏 試 驗 報 告 的 多 重 抗 藥 病 人 從 有 效 且 結 核 病 人 能 夠 耐 受 的 結 核 藥 物 中 至 少 選 用 4 種 : 1.isoniazid + rifampin 抗 藥 的 病 人 TBN + FQN + PZA + EMB + SM 至 少 6 個 月, 再 TBN + FQN + PZA + EMB 個 月 2.isoniazid + rifampin + ethambutol/pyrazinamide/streptomycin 抗 藥 的 病 人 TBN + PAS/CS + FQN + KM/AMK, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 至 少 6 個 月, 再 TBN + PAS/CS + FQN, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 個 月 3.isoniazid + ethambutol 抗 藥 的 病 人 RMP + PZA + FQN 9 個 月 4.rifampin + ethambutol 抗 藥 的 病 人 INH + FQN + PZA + SM 6 個 月, 再 INH + FQN + PZA 繼 續 治 療 12 個 月 ( 合 計 18 個 月 ) 5.pyrazinamide + ethambutol 抗 藥 的 病 人 INH + RMP 9 個 月 6.isoniazid + pyrazinamide 抗 藥 的 病 人 RMP + EMB + FQN 9 個 月 7.rifampin + pyrazinamide 抗 藥 的 病 人 INH + EMB + FQN 18 個 月 注 意 事 項 : 1. 多 重 抗 藥 病 人 大 半 因 未 能 規 則 服 藥 所 致, 啟 用 二 線 藥 物 治 療 前 應 先 確 定 造 成 病 人 未 能 按 規 治 療 的 原 因 已 經 解 決, 以 免 產 生 更 多 藥 物 抗 藥 的 結 核 菌 株 2. 除 非 病 人 可 使 用 rifampin, 所 選 用 的 二 線 藥 物 中, 應 盡 可 能 包 括 針 劑 aminoglycoside 31

36 3. 治 療 新 病 人 時 pyrazinamide 僅 需 在 治 療 強 化 期 使 用, 延 長 pyrazinamide 的 使 用 時 間 並 不 會 提 昇 治 療 效 果 或 進 一 步 縮 短 治 療 時 間 但 在 治 療 多 重 抗 藥 病 人 時, 全 程 使 用 pyrazinamide 則 有 意 義, 惟 診 療 醫 師 應 格 外 注 意 長 期 使 用 pyrazinamide 所 致 的 高 尿 酸 血 症 與 肝 炎 等 副 作 用 4. 二 線 藥 物 的 一 般 使 用 劑 量 ( 每 日 ): prothionamide: 通 常 mg; para-aminosalicylic acid: 通 常 8-12 gm; streptomycin/kanamycin: 通 常 每 次 0.75 gm, 前 三 個 月 每 週 五 次 ( 週 一 至 週 五 ), 之 後 減 量 至 每 週 三 次 ( 週 一 三 五 ), 總 治 療 劑 量 不 可 超 過 120 gm; fluoroquinolone: 孕 婦 不 可 使 用 ; 兒 童 及 青 少 年 是 否 可 以 長 期 服 用 fluoroquinolone 目 前 並 無 定 論, 但 如 是 用 於 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 則 無 爭 議 各 二 線 藥 物 依 體 重 之 詳 細 建 議 劑 量 參 見 本 指 引 表 4 5. 多 重 抗 藥 病 人 的 前 後 藥 敏 試 驗 可 能 會 變 動, 判 讀 必 須 非 常 審 慎 診 療 醫 師 應 定 期 驗 痰, 積 極 追 蹤 藥 敏 試 驗 結 果, 並 根 據 系 列 報 告, 綜 合 研 判 最 適 合 病 人 的 治 療 方 式 6. 針 對 某 些 特 定 的 多 重 抗 藥 病 人 合 併 外 科 手 術, 可 提 高 治 療 成 功 機 會 補 充 說 明 : 二 線 藥 物 的 自 然 突 變 抗 藥 機 率 遠 較 一 線 結 核 藥 物 為 高, 約 1000 分 之 1, 因 此 新 病 人 治 療 中 2 種 以 上 有 效 殺 菌 藥 物 的 原 則 並 不 適 用 於 多 重 抗 藥 的 病 人 以 1 個 病 人 身 上 帶 有 1 億 至 10 億 隻 結 核 菌 計 算, 需 3 種 有 效 的 二 線 藥 物 才 能 勉 強 應 付 因 此 國 際 標 準 指 引 均 建 議 4 種 以 上 有 效 或 推 定 有 效 的 二 線 藥 物 診 療 醫 師 在 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 人 時, 除 應 掌 握 其 藥 敏 試 驗 結 果, 審 慎 推 敲 (Tailor) 出 適 合 的 處 方 之 外, 更 應 該 深 入 探 究 病 人 治 療 失 敗 的 原 因, 一 一 檢 視 本 章 柒 之 一 補 充 說 明 所 列 來 自 醫 師 或 病 人 的 問 題 病 人 治 療 失 敗 的 原 因 探 究, 是 為 了 要 確 保 病 人 此 次 治 療 能 夠 不 再 發 生 相 同 的 錯 誤, 好 好 把 握 最 後 一 次 治 好 結 核 病 的 機 會 如 果 診 療 醫 師 無 法 掌 握 病 人 治 療 失 敗 的 原 因, 或 雖 知 道 原 因 而 無 法 確 知 問 題 已 經 排 除, 建 議 暫 緩 開 立 二 線 藥 物, 將 病 人 轉 至 有 能 力 解 決 其 問 題 的 機 構 及 公 衛 機 關 多 重 抗 藥 病 人 如 經 評 估 認 為 可 以 合 併 外 科 切 除 手 術 ( 從 肺 小 節 肺 葉 到 全 肺 切 除 術 均 可 用 於 治 療 多 重 抗 藥 結 核 病 ), 將 大 幅 提 昇 病 人 治 療 成 功 的 機 會 一 般 多 重 抗 藥 結 核 病 人 治 療 成 功 的 機 率 約 在 50% 左 右 但 回 顧 文 獻, 合 併 手 術 切 除 的 多 重 抗 藥 病 人, 治 療 成 功 率 高 達 86-95% 不 等, 手 術 死 亡 率 約 在 5% 左 右 這 種 治 療 成 功 率 的 對 比, 背 後 當 然 不 無 個 案 選 取 偏 差 (Selection bias) 的 成 分 但 也 告 訴 我 們, 只 要 多 方 嘗 試, 多 重 抗 藥 結 核 病 的 治 療 並 不 全 然 悲 觀 多 重 抗 藥 病 人 考 慮 合 併 外 科 手 術 的 先 決 條 件 如 下 : 病 灶 集 中 ( 大 部 分 病 灶 空 洞 集 中 在 局 部 肺 葉 ); 32

37 病 人 的 肺 功 能 要 足 夠 接 受 切 除 手 術 ( 術 後 最 大 呼 氣 一 秒 量 FEV1 大 於 0.8~1.0 公 升 ); 藥 敏 試 驗 中 有 效 藥 物 不 能 少 於 4 種 開 刀 前 病 人 應 先 接 受 結 核 藥 物 治 療 3 個 月, 手 術 後 也 應 繼 續 服 用 結 核 藥 物 至 足 夠 完 治 的 時 間 單 靠 外 科 手 術 不 能 治 癒 結 核 病, 它 只 是 提 高 成 功 率 的 輔 助 方 法 B 無 藥 敏 試 驗 報 告 的 多 重 抗 藥 病 人 臨 床 懷 疑 多 重 抗 藥 但 尚 無 藥 敏 試 驗 報 告 的 病 人, 通 常 指 在 監 督 下 經 完 整 再 治 處 方 治 療 後 仍 然 失 敗 的 病 人 此 類 病 人 建 議 加 強 驗 痰, 俟 取 得 藥 敏 試 驗 報 告 後 再 依 上 節 指 引 選 用 適 當 的 二 線 藥 物 補 充 說 明 : 藥 敏 試 驗 報 告 不 明 的 疑 似 多 重 抗 藥 病 人, 如 非 治 療 不 可, 建 議 比 照 失 敗 再 治 病 人, 先 使 用 標 準 的 8 個 月 再 治 處 方 不 應 在 無 藥 敏 試 驗 結 果 的 前 提 下, 盲 目 開 立 二 線 結 核 藥 物 四 慢 性 病 人 慢 性 病 人 係 指 對 現 有 結 核 治 療 方 式 無 效 的 病 人 : A. 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥 ( 甚 至 全 抗 藥 ), 致 無 法 選 用 足 夠 的 有 效 藥 物 的 病 人 B. 並 非 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥 ( 甚 至 全 敏 感 ), 但 仍 無 法 用 藥 治 療 的 病 人, 如 : 1. 因 藥 物 副 作 用 無 法 服 藥 ; 或 2. 因 服 藥 順 服 度 不 佳, 無 法 規 則 服 藥 ; 或 3. 雖 規 則 服 藥 但 無 法 廓 清 其 結 核 菌 發 現 此 類 規 則 服 藥 但 無 法 廓 清 其 結 核 菌 的 病 人, 可 經 由 以 下 三 點 評 估, 盡 可 能 解 決 其 問 題 : 使 用 的 藥 物 劑 量 是 否 足 夠 ; 或 藥 物 的 品 質 (Bioavailability) 是 否 合 格 ; 或 ; 病 人 是 否 無 法 有 效 吸 收 藥 物 (Absorption) 慢 性 病 人 的 治 療, 以 療 養 及 有 效 隔 離 為 主 特 別 是 上 述 A 類 對 大 多 數 結 核 藥 物 抗 藥 的 病 人, 不 應 任 其 在 社 會 遊 走 但 此 類 病 人 的 隔 離 也 應 謹 慎 從 事, 注 意 隔 離 醫 院 的 感 染 控 制, 嚴 防 此 類 惡 性 結 核 菌 株 的 院 內 散 播 過 去 曾 建 議 給 予 慢 性 病 人 高 劑 量 isoniazid( 每 日 600 mg) 治 療, 試 圖 降 低 其 傳 染 性, 惟 支 持 此 療 法 的 客 觀 數 據 不 多, 本 指 引 並 不 建 議 使 用 33

38 注 意 事 項 : 接 受 高 劑 量 isoniazid 治 療 的 慢 性 病 人, 應 合 併 使 用 pyridoxine 補 充 說 明 : 過 去 曾 有 文 獻 指 出,isoniazid 抗 藥 的 結 核 菌 株 傳 染 性 較 低 因 此 慢 性 病 人 雖 然 絕 大 多 數 已 對 isoniazid 抗 藥, 但 仍 持 續 單 獨 給 予 高 劑 量 isoniazid, 確 保 病 人 體 內 所 有 的 結 核 菌 一 直 都 是 低 傳 染 力 的 isoniazid 抗 藥 菌 株, 以 降 低 其 傳 染 性 ( 過 去 也 曾 因 此 一 理 由 習 慣 針 對 isoniazid 抗 藥 病 人 開 立 每 日 300mg 的 isoniazid) 最 近 有 文 獻 利 用 基 因 指 紋 鑑 定, 發 現 抗 藥 性 菌 株 的 確 有 若 干 具 統 計 學 意 義 的 保 護 效 果 但 此 一 現 象 能 否 直 接 引 申 為 高 劑 量 isoniazid 療 法, 尚 需 更 多 客 觀 證 據 ; 故 本 章 不 予 推 薦 過 去 曾 以 生 理 性 抗 藥 解 釋 雖 規 則 服 藥 但 無 法 廓 清 其 結 核 菌 的 病 人, 但 除 非 因 肺 生 理 結 構 扭 曲 而 導 致 結 核 藥 物 無 法 穿 透 組 織, 診 療 醫 師 不 宜 輕 易 以 生 理 性 抗 藥 為 由 放 棄 病 人 最 好 能 找 出 比 如 藥 物 劑 量 品 質 與 吸 收 等 人 為 可 以 改 善 的 因 素, 儘 量 解 決 捌 發 生 結 核 藥 物 副 作 用 的 藥 物 選 擇 與 治 療 時 間 一 處 理 原 則 結 核 病 人 於 接 受 結 核 藥 物 治 療 中, 如 發 生 藥 物 副 作 用, 診 療 醫 師 應 先 判 斷 : A. 該 副 作 用 是 否 嚴 密 觀 察 即 可, 不 必 停 藥? 如 下 : 1. 無 症 狀 AST/ALT 5 倍 以 內 的 輕 度 上 昇, 或 血 球 輕 微 減 少 2. 輕 微 的 皮 膚 搔 癢 3. 初 用 藥 時 的 全 身 倦 怠 (flu-like syndrome), 可 予 心 理 支 持, 或 改 睡 前 服 藥 4. 血 清 尿 酸 濃 度 在 13 mg/dl 以 下 時, 請 病 人 多 喝 水, 暫 不 停 藥, 也 不 用 降 尿 酸 藥 物 B. 該 副 作 用 可 否 症 狀 治 療 緩 解, 不 必 停 藥? 1. 病 人 發 生 腸 胃 不 適 症 狀, 可 將 藥 物 改 飯 後 服 用, 或 併 用 primperan 等 來 緩 解 ( 較 不 建 議 使 用 制 酸 劑 ) 2. 輕 度 皮 膚 搔 癢, 可 開 立 長 效 抗 組 織 胺 劑 來 緩 解 3. 輕 度 痛 風 關 節 酸 痛, 先 以 短 暫 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) 作 症 狀 處 理 4. 使 用 isoniazid 病 人 的 末 梢 神 經 麻 木, 可 以 pyridoxine 緩 解 C. 下 列 副 作 用 應 即 停 止 用 藥 : 1. 有 肝 炎 症 狀 AST/ALT 3 倍 以 上 的 上 昇, 或 無 肝 炎 症 狀 AST/ALT 5 倍 以 上 的 上 昇 34

39 2. 嚴 重 之 貧 血 血 小 板 下 降 泛 血 球 寡 少 症, 及 急 性 腎 功 能 受 損 紫 斑 3. 嚴 重 無 法 緩 解 之 痛 風 症 狀 或 血 清 尿 酸 值 高 於 13mg/dL 無 法 改 善 或 高 血 清 尿 酸 症 併 急 性 腎 功 能 惡 化 4. 嚴 重 無 法 緩 解 之 皮 疹 搔 癢 或 併 發 Steven-Johnson syndrome 5. 視 力 模 糊 6. 其 他 任 何 導 致 病 人 無 法 規 則 服 藥 的 副 作 用 或 不 適 反 應 病 人 如 發 生 C 類 藥 物 副 作 用, 診 療 醫 師 即 應 測 試 出 造 成 該 副 作 用 之 藥 物, 不 再 使 用, 並 參 考 本 節 二 指 引 治 療 病 人 注 意 事 項 : 1. 診 療 醫 師 在 處 理 因 副 作 用 而 不 能 使 用 結 核 藥 物 的 病 人 時, 往 往 尚 未 取 得 其 藥 敏 試 驗 報 告, 因 此 所 建 議 的 藥 物 組 合 與 本 章 陸, 因 抗 藥 而 不 能 使 用 結 核 藥 物 的 病 人 並 不 全 然 相 同 2. 醫 師 治 療 此 類 病 人 時, 一 旦 取 得 藥 敏 試 驗 報 告, 應 將 副 作 用 藥 物 連 同 抗 藥 藥 物, 依 本 章 第 陸 節 第 柒 節 指 引 調 整 處 方 3. 本 節 請 同 時 參 看 本 指 引 第 六 章 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 與 藥 物 交 互 作 用 補 充 說 明 : 結 核 藥 物 副 作 用 無 法 獲 得 妥 善 處 理 是 病 人 不 能 按 規 服 藥 的 主 要 原 因, 尤 其 新 病 人 初 次 接 受 結 核 藥 物, 診 療 醫 師 如 對 其 副 作 用 掉 以 輕 心 或 草 率 處 理, 往 往 會 使 病 人 對 治 療 失 去 信 心 斷 續 用 藥, 導 致 續 發 性 抗 藥 性 菌 株 的 產 生, 後 果 非 常 嚴 重 因 此 病 人 抱 怨 的 副 作 用, 無 論 如 何 微 不 足 道 對 身 體 無 傷 ; 無 論 多 麼 千 奇 百 怪 匪 夷 所 思, 只 要 足 以 影 響 病 人 服 藥 意 願, 診 療 醫 師 即 應 認 真 面 對 結 核 病 人 於 治 療 中 如 發 生 C 類 藥 物 副 作 用 時, 除 非 該 副 作 用 非 常 明 確 是 由 某 一 特 定 結 核 藥 物 所 致 ( 如 視 力 模 糊 之 於 ethambutol 高 血 清 尿 酸 之 於 pyrazinamide), 可 以 直 接 停 止 該 藥 不 然 建 議 先 停 止 所 有 可 能 造 成 此 副 作 用 之 結 核 藥 物, 俟 副 作 用 消 失 後, 以 逐 一 緩 慢 嘗 試 用 藥 方 式 (Rechallenge) 找 出 導 致 此 副 作 用 之 藥 物 醫 師 治 療 此 類 病 人, 將 導 致 副 作 用 的 藥 物 種 類, 依 本 節 二, 發 生 結 核 藥 物 副 作 用 的 藥 物 選 擇 與 治 療 時 間 指 引, 先 行 治 療 同 時 積 極 查 痰, 取 得 藥 敏 試 驗 結 果, 將 副 作 用 藥 物 併 同 抗 藥 藥 物, 依 本 章 第 陸 柒 節 指 引 調 整 用 藥, 使 病 人 處 方 得 以 簡 化 二 藥 物 選 擇 與 治 療 時 間 A 單 一 藥 物 導 致 副 作 用 ( 尚 無 藥 敏 試 驗 報 告 ) 1.isoniazid 副 作 用 的 病 人 35

40 EMB + RMP + PZA 6-9 個 月 注 意 事 項 : isoniazid 導 致 副 作 用 的 病 人 如 治 療 2 個 月 時 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 應 治 療 9 個 月 ( 其 他 病 人 治 療 6 個 月 ) 2.rifampin 副 作 用 的 病 人 INH + EMB + PZA + SM 6 個 月, 再 INH + EMB + PZA 12 個 月 ( 合 計 18 個 月 ) 補 充 說 明 : 本 章 陸 之 二 所 指 rifampin 單 一 抗 藥, 係 指 只 有 rifampin 抗 藥 但 isoniazid ethambutol 等 有 效 的 新 病 人 ; 但 本 段 則 是 指 對 rifampin 發 生 副 作 用 尚 無 藥 敏 試 驗 報 告 的 新 病 人 此 類 病 人 有 10-15% 的 機 率 為 isoniazid 抗 藥, 亦 即 有 10-15% 的 機 率 相 當 於 多 重 抗 藥 病 人 因 此 建 議 在 治 療 前 6 個 月 先 行 併 用 針 劑 streptomycin 治 療 中 如 病 人 藥 敏 試 驗 顯 示 isoniazid 及 ethambutol 均 有 效 時, 可 立 即 停 用 針 劑 streptomycin, 比 照 本 章 陸 之 二 rifampin 抗 藥 的 新 病 人, 改 18 個 月 INH + EMB + PZA + FQN 的 治 療 方 式 如 藥 敏 試 驗 發 現 為 isoniazid 或 ethambutol 抗 藥 時, 則 應 參 考 本 章 柒, 比 照 多 重 抗 藥 病 人, 另 加 二 線 藥 物 治 療 如 病 人 痰 陰 性, 無 藥 敏 試 驗 結 果 可 資 參 考, 則 維 持 本 節 建 議 :INH + EMB + PZA 治 療 18 個 月, 前 6 個 月 合 併 streptomycin 之 療 程 3.ethambutol 副 作 用 的 病 人 INH + RMP + PZA + SM 6 個 月 4.pyrazinamide 副 作 用 的 病 人 INH + EMB + RMP 9 個 月 B 二 種 以 上 藥 物 導 致 副 作 用 ( 尚 無 藥 敏 試 驗 報 告 ) 二 種 以 上 結 核 藥 物 導 致 副 作 用 的 病 人, 在 藥 敏 試 驗 結 果 未 明 前, 建 議 暫 不 用 藥 診 療 醫 師 應 加 強 驗 痰, 俟 取 得 藥 敏 試 驗 結 果 後, 再 依 本 章 第 柒 節 指 引, 比 照 多 重 抗 藥 病 人 處 理 優 先 方 案 : 加 強 驗 痰, 等 藥 敏 試 驗 結 果, 先 不 用 藥 萬 不 得 已 方 案 : 二 種 以 上 藥 物 導 致 副 作 用 的 痰 細 菌 學 陽 性 結 核 病 人, 如 因 極 度 重 症 等 非 立 即 治 療 不 可 之 原 因, 建 議 可 先 開 立 下 列 處 方, 等 藥 敏 試 驗 結 果 出 來 後, 再 依 本 章 第 柒 節 指 引 調 整 用 藥 : 1.isoniazid + rifampin 副 作 用 的 病 人 EMB + PZA + FQN + TBN + PAS/CS + SM 2.isoniazid + rifampin + ethambutol/pyrazinamide/streptomycin 副 作 用 的 病 36

41 人 FQN + TBN + PAS/CS + KM/AM, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 3.isoniazid + ethambutol 副 作 用 的 病 人 RMP + PZA + FQN + TBN + SM 4.rifampin + ethambutol 副 作 用 的 病 人 INH + PZA + FQN + TBN + SM 5.ethambutol + pyrazinamide 副 作 用 的 病 人 INH + RMP + FQN + TBN + SM 6.isoniazid + pyrazinamide 副 作 用 的 病 人 RMP + EMB + FQN + TBN + SM 7.rifampin + pyrazinamide 副 作 用 的 病 人 INH + EMB + FQN + TBN + PAS/CS + SM 補 充 說 明 : 只 有 在 藥 敏 試 驗 結 果 已 知 的 前 提 下, 本 指 引 才 建 議 使 用 如 fluoroquinolone prothionamide para-aminosalicylic acid 等 二 線 結 核 藥 物 因 此 二 種 以 上 結 核 藥 物 導 致 副 作 用 的 結 核 病 人, 除 非 已 有 藥 敏 試 驗 結 果, 或 即 將 有 藥 敏 試 驗 結 果 ( 即 痰 細 菌 學 陽 性 病 人 ), 均 不 建 議 使 用 二 線 結 核 藥 物 診 療 醫 師 如 欲 積 極 治 療 此 類 病 人, 應 先 加 強 驗 痰, 取 得 細 菌 學 依 據, 並 仔 細 審 度 自 己 醫 院 的 條 件 ( 參 考 本 章 柒 之 一 治 療 多 重 抗 藥 與 慢 性 病 人 的 資 源 需 求 ) 如 無 足 夠 能 力 處 理 多 重 抗 藥 結 核 病 人, 應 儘 早 轉 介 至 符 合 條 件 的 醫 療 機 構 二 種 以 上 結 核 藥 物 導 致 副 作 用 的 病 人, 如 重 症 非 立 即 治 療 不 可, 且 痰 細 菌 學 陽 性 可 預 期 在 3-4 個 月 內 取 得 藥 敏 試 驗 結 果, 可 依 萬 不 得 已 方 案 先 行 治 療 因 此 本 段 萬 不 得 已 方 案 並 未 註 明 治 療 時 程, 希 望 採 此 方 案 治 療 的 病 人, 都 能 在 3-4 個 月 內, 取 得 藥 敏 試 驗 結 果, 依 本 章 第 柒 節 指 引, 調 整 用 藥 玖 結 核 病 人 治 療 中 應 追 蹤 事 項 一 服 藥 順 服 度 診 療 醫 師 在 診 療 病 人 時 應 特 別 注 意 病 人 服 藥 順 服 度 的 問 題 : A. 病 人 是 否 依 約 定 期 回 診 診 療 醫 師 應 主 動 為 病 人 預 約 下 次 回 診 時 間, 提 高 病 人 回 診 動 機 未 依 約 回 診 追 蹤 的 病 人 應 列 為 不 合 作 服 藥 的 高 危 險 群, 並 建 議 與 公 共 衛 生 單 位 連 絡, 及 早 因 應 B. 隨 時 拿 出 藥 物 樣 品, 詢 問 病 人 服 藥 顆 數 及 服 藥 時 間 能 正 確 回 答 的 病 人, 未 必 代 表 規 則 服 藥 ; 但 無 法 正 確 回 答 的 病 人, 應 37

42 格 外 注 意 其 服 藥 順 服 度 的 問 題 C. 詢 問 病 人 尿 液 顏 色 使 用 rifampin 的 病 人, 大 多 數 在 服 藥 初 期 會 有 尿 液 變 紅 的 現 象 為 能 確 實 掌 握 病 人 服 藥 順 服 度, 診 療 醫 師 應 鼓 勵 病 人 ( 尤 其 是 痰 塗 片 陽 性 病 人 ) 接 受 DOT, 觀 察 用 藥, 尤 其 不 應 以 開 立 慢 性 病 連 續 處 方 箋 的 方 式 減 少 病 人 回 診 追 蹤 的 頻 率 有 關 DOTS 計 畫 內 容 請 參 見 本 指 引 第 十 一 章 補 充 說 明 : 未 接 受 DOT 的 病 人, 診 療 醫 師 僅 能 靠 病 人 是 否 定 期 回 診 評 估 其 服 藥 順 服 度 因 此 本 指 引 強 烈 要 求 診 療 醫 師 絕 對 不 可 以 針 對 此 類 病 人 開 立 慢 性 病 連 續 處 方 箋 未 接 受 DOT 的 病 人, 如 再 給 予 慢 性 病 連 續 處 方 箋, 將 使 不 規 則 用 藥 病 人 更 不 容 易 被 察 覺 ; 而 且 病 人 一 旦 發 生 副 作 用, 也 不 容 易 即 時 處 理 並 不 是 每 一 個 服 用 rifampin 的 病 人 都 會 尿 液 變 紅, 且 病 人 服 藥 日 久, 尿 液 變 色 的 情 形 會 較 不 明 顯, 因 此 利 用 尿 液 顏 色 掌 握 病 人 服 藥 順 服 度 有 其 限 制, 不 可 一 體 試 用 ISTC 標 準 七 每 位 治 療 結 核 病 的 醫 師 除 了 開 立 正 確 的 處 方 之 外, 還 必 須 負 起 評 估 病 人 服 藥 順 服 度 (adherence) 的 公 衛 使 命 當 病 人 不 按 規 服 藥 時, 應 有 能 力 辨 識, 並 報 告 當 局, 藉 此 確 保 整 個 療 程 中 病 人 都 能 規 則 用 藥 二 驗 痰 ( 至 少 第 月 及 完 治 時 ) 痰 陽 性 病 人 最 好 每 月 追 蹤 驗 痰 直 至 陰 轉 為 止 ; 病 人 於 完 治 時, 應 再 安 排 驗 痰, 至 少 應 符 合 世 界 衛 生 組 織 第 2 5 個 月 及 完 治 時 各 2 套 驗 痰 的 標 準 補 充 說 明 : ISTC 標 準 十 應 監 控 結 核 病 人 對 治 療 的 反 應, 尤 其 針 對 肺 結 核 病 人, 至 少 應 以 第 2 個 月 第 5 個 月 及 完 治 時 各 2 套 的 痰 塗 片 複 查 監 控 其 治 療 成 效 治 療 第 5 個 月 仍 然 痰 塗 片 陽 性 的 病 人 應 歸 類 為 治 療 失 敗 病 人, 並 適 度 修 改 處 方 肺 外 結 核 及 兒 童 結 核 ( 通 常 為 痰 陰 性 ) 則 以 臨 床 反 應 評 估 其 治 療 成 效 Ⅹ 光 複 查 通 常 不 需 要, 而 且 容 易 誤 導 ( 按 : 有 關 Ⅹ 光 複 查 的 建 議, 請 參 考 本 章 玖 之 五 ) 三 血 液 生 化 檢 查 ( 第 週 ) 使 用 藥 物 前 ( 第 0 週 ) 應 安 排 血 液 及 生 化 檢 查, 建 議 項 目 如 下 :CBC AST/ALT Bilirubin Uric Acid BUN/Cre 使 用 藥 物 後 的 第 週 均 應 追 蹤 上 項 檢 查, 其 他 可 視 病 情 需 要, 另 外 增 加 檢 查 使 用 Aminoglycoside 病 人 應 特 別 注 意 追 蹤 腎 功 能 聽 力 及 平 衡 能 力 38

43 四 視 力 辨 色 力 檢 查 ( 每 月 ) 使 用 Ethambutol 病 人, 應 按 月 檢 查 視 力 及 辨 色 力 五 胸 部 Ⅹ 光 檢 查 ( 新 病 人 及 再 治 病 人 : 第 月 及 完 治 時 ; 多 重 抗 藥 病 人 : 每 6 個 月 ) 所 有 肺 結 核 新 病 人 及 再 治 病 人, 建 議 在 治 療 前 ( 第 0 個 月 ) 及 治 療 中 第 1 2 個 月 及 完 治 時 追 蹤 胸 部 Ⅹ 光 ; 至 於 多 重 抗 藥 病 人 則 建 議 每 6 個 月 追 蹤 胸 部 Ⅹ 光, 作 為 藥 物 治 療 反 應 的 參 考 補 充 說 明 : 病 人 於 完 成 治 療 時 所 安 排 的 胸 部 Ⅹ 光 檢 查, 可 作 為 日 後 病 情 追 蹤 時 之 比 較 依 據 ISTC 標 準 十 一 所 有 結 核 病 人 的 用 藥 紀 錄 系 列 細 菌 學 檢 查 結 果 及 藥 物 副 作 用 紀 錄 都 必 須 完 整 保 存 拾 治 療 的 完 成 與 治 療 完 成 後 的 追 蹤 接 受 治 療 的 結 核 病 人, 如 藥 物 種 類 劑 量 正 確, 病 人 規 則 服 藥, 依 本 指 引 建 議 之 時 程 治 療, 可 在 滿 足 下 列 條 件 的 前 提 下, 停 止 用 藥 : A. 痰 塗 片 陽 性 肺 結 核 病 人 於 治 療 過 程 中 至 少 一 次 痰 塗 片 陰 性 且 最 後 一 個 月 之 痰 塗 片 陰 性 B. 痰 塗 片 陰 性 肺 結 核 治 療 過 程 中 系 列 追 蹤 胸 部 Ⅹ 光 病 灶 曾 經 進 步 或 維 持 穩 定 不 惡 化 注 意 事 項 : 1. 初 始 痰 塗 片 陽 性 病 人 在 治 療 中 應 盡 可 能 採 痰, 避 免 只 以 胸 部 Ⅹ 光 決 定 停 藥 2. 一 般 結 核 病 人 如 依 本 指 引 建 議 之 藥 物 組 合 劑 量 規 則 治 療, 可 依 既 定 時 程 停 止 用 藥, 不 須 延 長 治 療 但 併 有 糖 尿 病 矽 肺 症 結 核 瘤 (Tuberculoma) 開 洞 未 癒 合 的 病 人, 可 考 慮 延 長 治 療 3 至 6 個 月 3. 完 成 治 療 後 的 結 核 病 人, 建 議 於 完 治 後 的 第 一 年 每 半 年 追 蹤 一 次, 此 後 每 年 追 蹤 一 次 追 蹤 時, 應 安 排 胸 部 Ⅹ 光 檢 查, 並 盡 可 能 驗 痰 拾 壹 其 他 治 療 議 題 一 症 狀 的 處 理 A. 發 燒 結 核 病 人 並 不 一 定 發 燒, 若 合 併 發 燒, 其 程 度 亦 因 人 而 異 期 間 從 幾 39

44 天 到 幾 個 月 都 有 可 能 診 療 醫 師 只 要 診 斷 確 定, 無 觀 察 發 燒 曲 線 之 必 要 時, 可 併 用 退 燒 藥 補 充 說 明 : 肺 結 核 病 人 如 發 生 大 範 圍 乾 酪 樣 壞 死 (Massive caseous necrosis), 發 燒 的 可 能 性 較 高 發 燒 的 時 間 較 長, 而 且 也 比 較 不 易 控 制 針 對 這 類 病 人 開 立 acetaminophen 等 退 燒 藥 物 並 無 太 大 爭 議 B. 咯 血 診 療 醫 師 在 處 理 大 咯 血 結 核 病 人 時, 應 先 給 予 心 理 建 設, 請 病 人 不 要 驚 慌, 臥 床 休 息 讓 血 自 然 流 出 氣 道 除 必 要 之 支 持 性 療 法 外, 止 咳 是 最 重 要 的 治 療 方 式, 可 使 用 transamin 予 以 症 狀 處 理 補 充 說 明 : 治 療 中 甚 至 已 治 癒 的 肺 結 核 病 人 都 有 可 能 發 生 咯 血 症 狀, 咯 血 本 身 通 常 不 代 表 治 療 中 的 結 核 病 情 惡 化 或 已 治 癒 的 結 核 病 復 發, 但 診 療 醫 師 仍 應 為 咯 血 病 人 驗 痰, 以 排 除 上 述 可 能 二 腎 功 能 不 全 的 病 人 ( 從 CCr < 30 到 透 析 的 病 人 ) A. 一 線 結 核 藥 物 : 1. 腎 功 能 不 全 病 人 使 用 isoniazid 及 rifampin 不 須 改 變 劑 量, 使 用 isoniazid 的 病 人 應 加 用 pyridoxine 2. 腎 功 能 不 全 病 人 使 用 ethambutol pyrazinamide 每 次 仍 依 正 常 劑 量 給 藥 但 每 週 投 與 三 次 即 可 3. 接 受 血 液 透 析 的 結 核 病 人, 透 析 當 日 的 結 核 藥 物 應 於 透 析 後 服 用 B. 二 線 藥 物 : 1. fluoroquinolone cycloserine streptomycin/kanamycin/amikacin 比 照 ethambutol/pyrazinamide 調 整 投 藥 頻 率 2. prothionamide para-aminosalicylic acid 不 經 由 腎 臟 代 謝, 比 照 isoniazid/rifampin 不 必 調 整 投 藥 頻 率 3. 接 受 血 液 透 析 的 結 核 病 人, 透 析 當 日 的 二 線 結 核 藥 物 應 於 透 析 後 服 藥 補 充 說 明 : 腎 功 能 不 全 的 病 人 應 否 調 整 其 藥 物, 主 要 考 慮 如 下 : 1. 由 腎 臟 代 謝 的 藥 物, 應 調 整 其 劑 量 結 核 藥 物 中 ethambutol pyrazinamide fluoroquinolone cycloserine aminoglycoside 屬 此 類 藥 物 調 整 劑 量 的 方 法 有 2 降 低 每 次 服 用 劑 量 但 服 用 頻 率 不 40

45 變 的 主 張 因 涉 及 藥 物 劑 型 設 計 問 題, 且 容 易 出 錯, 故 一 般 較 不 建 議 本 章 採 第 2 種 作 法 : 維 持 單 次 服 用 劑 量 不 變, 但 延 長 用 藥 間 隔 2. 藥 物 如 可 經 血 液 透 析 排 除, 應 於 透 析 完 畢 後 補 充 結 核 藥 物 除 fluoroquinolone 外, 均 可 由 血 液 透 析 排 除, 因 此 建 議 所 有 結 核 藥 物, 透 析 當 日 應 於 透 析 後 投 藥 fluoroquinolone 雖 亦 可 在 透 析 前 給 藥, 但 為 使 指 引 簡 易 明 確, 仍 建 議 一 併 在 透 析 後 給 藥 三 類 固 醇 的 使 用 時 機 在 診 斷 確 定, 無 抗 藥 之 虞 的 情 況 下, 下 列 病 人 應 考 慮 使 用 類 固 醇, 以 避 免 嚴 重 後 遺 症 : A. 結 核 性 腦 膜 炎 B. 結 核 性 心 包 膜 炎 ( 必 須 早 期 使 用 ) C. 氣 管 內 結 核 補 充 說 明 : 結 核 性 肋 膜 炎 使 用 類 固 醇 可 以 加 速 肋 膜 液 的 吸 收 及 緩 解 症 狀, 但 不 能 改 善 肋 膜 增 厚 的 程 度 四 女 性 特 別 議 題 A. 生 育 年 齡 女 性 1. 儘 可 能 利 用 病 人 月 經 來 時 安 排 胸 部 Ⅹ 光 檢 查 2. 開 立 rifampin 前 應 先 提 醒 病 人 若 服 用 避 孕 藥 容 易 失 效, 建 議 改 用 其 他 避 孕 方 法 或 使 用 高 量 劑 型 (50 μg) B. 孕 婦 授 乳 1. 結 核 病 新 病 人 如 為 孕 婦 不 須 人 工 流 產, 建 議 比 照 一 般 新 病 人 治 療, pyrazinamide 雖 具 爭 議 性, 本 指 引 仍 建 議 使 用, 如 使 用 isoniazid 應 同 時 併 用 pyridoxine 2. 孕 婦 不 得 使 用 aminoglycoside, 可 能 造 成 胎 兒 先 天 耳 聾 ;prothionamide 及 fluoroquinolone 亦 應 避 免 3. 孕 婦 在 治 療 其 肺 結 核 中, 如 診 斷 已 無 疑 義, 應 儘 量 避 免 安 排 胸 部 Ⅹ 光 檢 查, 可 以 追 蹤 驗 痰 及 臨 床 症 狀 的 變 化 情 形 掌 握 治 療 效 果 如 非 照 胸 部 X 光 不 可, 必 須 對 腹 部 作 適 當 的 保 護 4. 接 受 結 核 藥 物 治 療 的 母 親 可 以 授 母 乳, 乳 汁 中 結 核 藥 物 濃 度 不 致 影 響 嬰 幼 兒 健 康, 亦 不 具 治 療 嬰 兒 結 核 病 或 潛 伏 結 核 菌 感 染 (Latent TB infection, LTBI) 的 療 效 41

46 補 充 說 明 : 有 關 孕 婦 是 否 可 以 使 用 pyrazinamide, 美 國 ATS/CDC/IDSA 2003 年 結 核 病 治 療 指 引 認 為 仍 有 爭 議, 但 世 界 衛 生 組 織 的 指 引 已 經 背 書 肯 定, 建 議 常 規 使 用 因 此 本 指 引 也 建 議 診 療 醫 師 針 對 孕 婦 開 立 pyrazinamide 推 薦 文 獻 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3 rd ed. World Health Organization Document 2003;WHO/CDS/TB/ Enarson DA, Rieder HL, Arnadottir T, Trebucq A. Management of Tubeculosis. A Guide for Low Income Countries, 5 th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:

47 表 1 各 類 結 核 病 人 的 定 義 及 開 始 用 藥 的 條 件 病 人 分 類 定 義 開 始 用 藥 的 條 件 新 病 人 1. 不 曾 接 受 過 結 核 藥 物 治 療 的 病 人 1. 兩 套 痰 耐 酸 菌 塗 片 檢 查 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 ; 或 2. 曾 接 受 少 於 4 週 結 核 藥 物 治 療 的 病 人 2. 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 ; 或 3. 組 織 病 理 學 或 組 織 培 養 證 實 之 肺 外 結 核 ; 或 4. 依 本 指 引 第 三 章 診 斷 指 引 安 排 檢 查 給 予 廣 效 性 抗 生 素 治 療, 經 蒐 集 完 整 臨 床 資 料 後, 認 為 仍 須 接 受 結 核 藥 物 治 療 ; 或 5. 極 度 重 症 的 疑 似 結 核 病 人, 診 療 醫 師 可 先 行 給 予 結 核 藥 物 治 療 復 發 病 人 1. 曾 接 受 一 個 完 整 療 程 之 結 核 藥 物 治 1. 兩 套 痰 耐 酸 菌 塗 片 檢 查 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 復 發 ; 或 療 並 經 診 療 醫 師 宣 告 治 癒 而 再 次 痰 2. 痰 結 核 菌 培 養 陽 性, 且 臨 床 懷 疑 肺 結 核 復 發 ; 或 細 菌 學 陽 性 的 病 人 3. 組 織 病 理 學 或 組 織 培 養 證 實 之 肺 外 結 核 失 落 再 治 病 人 1. 中 斷 治 療 2 個 月 以 上 的 新 病 人 及 再 治 病 人 1. 中 斷 治 療 的 時 間 合 計 超 過 2 個 月 ; 且 2. 病 人 的 痰 細 菌 學 陽 性 43

48 表 1 各 類 結 核 病 人 的 定 義 及 開 始 用 藥 的 條 件 ( 續 ) 病 人 分 類 定 義 開 始 用 藥 的 條 件 失 敗 再 治 病 人 1. 治 療 4 個 月 後 痰 結 核 菌 培 養 陽 性 的 新 病 人 2. 治 療 5 個 月 後 痰 耐 酸 菌 塗 片 陽 性 的 1. 治 療 4 個 月 後 的 痰 結 核 菌 培 養 陽 性 ; 或 2. 治 療 5 個 月 後 的 痰 耐 酸 菌 塗 片 陽 性 ; 或 3. 治 療 前 痰 細 菌 學 陰 性 治 療 2 個 月 後 變 成 痰 細 菌 學 陽 性 新 病 人 3. 治 療 前 痰 細 菌 學 陰 性 治 療 2 個 月 後 變 成 痰 細 菌 學 陽 性 的 新 病 人 多 重 抗 藥 病 人 1. 藥 敏 試 驗 顯 示 至 少 對 INH 及 RMP 抗 藥 的 病 人 1. 藥 敏 試 驗 顯 示 INH/RMP/EMB 3 藥 物 中 任 2 種 以 上 抗 藥 ; 或 2. 已 知 藥 敏 試 驗 的 結 核 病 人 因 藥 物 副 作 用, 致 INH/RMP/EMB 3 藥 物 無 法 使 用 任 2 種 以 上 藥 物 : 病 人 藥 敏 試 驗 結 果 為 全 敏 感, 或 抗 藥 藥 物 恰 好 都 是 副 作 用 藥 物 此 時 副 作 用 藥 物 視 同 抗 藥 藥 物 處 理 病 人 藥 敏 試 驗 之 抗 藥 藥 物 不 全 然 是 副 作 用 藥 物 此 時 副 作 用 藥 物 加 抗 藥 藥 物 一 同 處 理 慢 性 病 人 1. 在 監 督 下 接 受 完 整 之 二 線 藥 物 治 療 1. 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥, 致 無 法 選 用 足 夠 的 有 效 藥 物 ; 或 後 依 然 痰 陽 性 的 病 人 2. 並 非 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥, 但 仍 無 法 用 藥 治 療 : 2. 對 大 多 數 一 線 二 線 藥 物 抗 藥, 致 無 因 藥 物 副 作 用 無 法 服 藥 ; 或 法 選 用 足 夠 有 效 藥 物 治 療 的 病 人 因 服 藥 順 服 度 不 佳, 無 法 規 則 服 藥 ; 或 3. 因 身 體 其 他 狀 況 不 能 用 藥 的 病 人 雖 規 則 服 藥 但 無 法 廓 清 其 結 核 菌 44

49 表 2 病 人 分 類 新 病 人 各 類 結 核 病 人 的 治 療 建 議 簡 表 建 議 治 療 方 式 1. 優 先 :INH + RMP + EMB + PZA 2 個 月 /INH + RMP + EMB 4 個 月 2. 其 次 :INH + RMP + EMB 9 個 月 再 治 病 人 複 發 失 落 失 敗 1. INH+RMP+EMB+PZA+SM 2 個 月 /INH + RMP + EMB +PZA 1 個 月 /INH + RMP +EMB 5 個 月 藥 物 抗 藥 單 一 藥 物 抗 藥 或 已 知 藥 敏 試 驗 結 果 之 藥 物 副 作 用 1. INH 不 能 用 :EMB + RMP + PZA 6-9 個 月 ( 治 療 2 個 月 時 痰 培 養 陽 性, 治 療 9 個 月 ) 2. RMP 不 能 用 :INH + EMB + PZA ± FQN/INH + EMB + FQN 18 個 月 ( 其 中 INH + EMB + PZA ± FQN 至 少 2 個 月 ) 3. EMB 不 能 用 : 優 先 INH + RMP + PZA 2 個 月 /INH + RMP 4 個 月 其 次 INH + RMP 9 個 月 4. PZA 不 能 用 :INH + RMP 9 個 月 二 種 以 上 藥 物 抗 藥 1. INH + RMP 不 能 用 :EMB+PZA+FQN+TBN+SM 至 少 6 個 月 /EMB + PZA + FQN + TBN12-18 個 月 2. INH + RMP + EMB/PZA/SM 不 能 用 :FQN+TBN+ PAS/CS + KM/AM, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 至 少 6 個 月, 再 FQN + TBN + PAS/CS, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 個 月 3. INH + EMB 不 能 用 :RMP + PZA + FQN 9 個 月 4. RMP + EMB 不 能 用 :INH + PZA + FQN + SM 6 個 月 /INH + PZA + FQN 12 個 月 5. EMB + PZA 不 能 用 :INH + RMP 9 個 月 6. INH + PZA 不 能 用 :RMP + EMB + FQN 9 個 月 7. RMP + PZA 不 能 用 :INH + EMB + FQN + SM 6 個 月 /INH + EMB + FQN 12 個 月 45

50 表 2 各 類 結 核 病 人 的 治 療 建 議 簡 表 ( 續 ) 病 人 分 類 建 議 治 療 方 式 藥 物 副 作 用 單 一 藥 物 副 作 用 藥 敏 試 驗 結 果 未 知 1. INH 不 能 用 :EMB + RMP + PZA 6-9 個 月 ( 治 療 2 個 月 時 痰 培 養 陽 性, 治 療 9 個 月 ) 2. RMP 不 能 用 :INH + EMB + PZA + SM 6 個 月 /INH + EMB + PZA 12 個 月 3. EMB 不 能 用 :INH + RMP + PZA + SM 6 個 月 4. PZA 不 能 用 :INH + RMP + EMB 9 個 月 二 種 以 上 藥 物 副 作 用 1. 優 先 方 案 : 加 強 驗 痰, 等 藥 敏 試 驗 結 果, 先 不 用 藥 2. 萬 不 得 已 : 先 用 下 列 處 方, 等 藥 敏 試 驗 結 果 再 調 整 用 藥 限 重 症 且 痰 陽 性 病 人 INH + RMP 不 能 用 :EMB + PZA + FQN + TBN + PAS/CS + SM INH + RMP + EMB/PZA/SM 不 能 用 :FQN + TBN + PAS/CS + KM/AMK, 加 EMB/PZA 中 可 用 者 INH + EMB 不 能 用 :RMP + PZA + FQN + TBN + SM RMP + EMB 不 能 用 :INH + PZA + FQN + TBN + SM EMB + PZA 不 能 用 :INH + RMP + FQN + TBN + SM INH + PZA 不 能 用 :RMP + EMB + FQN + TBN + SM RMP + PZA 不 能 用 :INH + EMB + FQN + TBN + PAS/CS + SM 46

51 第 五 章 結 核 病 的 藥 物 蘇 維 鈞 目 前 常 用 的 第 一 線 抗 結 核 用 藥 包 括 isoniazid (INH) rifampin (RMP) pyrazinamide (PZA) ethambutol (EMB) 及 streptomycin (SM) 五 種 對 於 新 發 傳 染 性 病 例, 即 以 前 從 未 用 過 抗 結 核 藥 物 或 抗 結 核 治 療 少 於 一 個 月 的 病 人, 最 常 使 用 的 組 合 為 六 個 月 的 短 程 治 療 方 案, 即 加 強 期 (Initial phase) 使 用 INH RMP EMB 及 PZA 治 療 二 個 月, 持 續 期 (Continuation phase) 停 用 PZA, 再 治 療 四 個 月, 治 癒 率 可 達 95% 約 10-25% 的 病 人 會 有 不 正 常 肝 功 能 檢 驗 值, 但 大 部 份 不 具 臨 床 症 狀, 可 繼 續 服 用 藥 物, 肝 功 能 仍 會 恢 復 正 常 病 人 若 出 現 症 狀 ( 如 厭 食 噁 心 嘔 吐 黃 疸 ) 或 肝 臟 血 清 transaminase 高 於 正 常 之 五 倍, 此 時 應 立 即 停 藥, 且 暫 時 或 永 久 以 其 他 藥 物 替 代 其 它 常 見 的 副 作 用 包 括 皮 膚 過 敏 反 應, 週 邊 神 經 病 變, 血 中 尿 酸 增 加, 腸 胃 不 適, 視 神 經 炎, 耳 毒 性 及 腎 毒 性 等 結 核 病 是 可 以 被 治 癒 的, 即 使 是 開 放 性 肺 結 核 的 病 人 在 藥 物 治 療 兩 週 後, 大 多 沒 有 傳 染 之 虞, 但 仍 需 要 病 人 和 醫 師 之 間 良 好 密 切 的 配 合, 才 能 在 盡 可 能 減 少 副 作 用 的 情 況 下 達 到 最 高 的 治 療 成 效 同 時, 由 於 服 藥 期 間 長, 所 以 更 需 要 家 人 與 社 會 的 關 心 和 協 助 常 用 的 結 核 病 藥 物 第 一 線 抗 結 核 藥 物 ( 表 3) 一 isoniazid (INH, H) 1. 藥 理 作 用 :INH 會 干 擾 結 核 菌 脂 質 及 核 酸 的 合 成, 口 服 後 吸 收 很 快 而 且 完 全, 對 快 速 增 殖 的 結 核 桿 菌 特 別 有 效, 能 殺 死 細 胞 內 外 生 長 繁 殖 的 結 核 菌,CNS 穿 透 力 良 好, 具 有 安 全 便 宜 易 於 投 藥 等 優 點, 是 目 前 使 用 最 廣 泛 的 抗 結 核 藥 物 2. 治 療 劑 量 : 通 常 給 予 300 mg, 但 如 果 體 重 過 輕, 可 依 體 重 調 整 劑 量, 大 人 為 5 mg/kg, 孩 童 為 mg/kg, 一 次 口 服 3. 副 作 用 : 甲 肝 炎 : 約 10-20% 的 病 人 血 中 轉 胺 酶 transaminase 值 會 暫 時 輕 微 升 高, 多 發 生 於 用 藥 後 十 週 內, 但 也 可 能 在 治 療 中 任 何 期 間 出 現, 通 常 不 需 停 藥 即 會 恢 復 正 常 嚴 重 肝 炎 發 生 率 約 %, 多 出 現 在 投 藥 後 三 個 月 內, 發 生 率 和 年 齡 有 關 :35 歲 以 下 約 為 0.3% 歲 1.2% 歲 2.3%, 通 常 停 藥 後 即 可 恢 復 正 常 乙 周 邊 神 經 炎 : 最 常 見 的 症 狀 為 對 稱 性 肢 端 麻 木 或 刺 痛 感, 發 生 率 與 劑 量 有 47

52 關, 在 每 日 5 mg/kg 的 劑 量 時 並 不 常 見 因 INH 會 與 pyridoxal phosphate 競 爭 apotryptophanase, 高 劑 量 使 用 可 能 引 起 pyridoxine 缺 乏, 故 孕 婦 或 合 併 糖 尿 病 尿 毒 症 癲 癇, 酗 酒 或 營 養 不 良 之 患 者 最 好 同 時 投 予 pyridoxine, 一 般 不 建 議 常 規 使 用 pyridoxine (Vitamin B6) 丙 其 他 較 不 常 見 的 神 經 毒 性 包 括 痙 攣 毒 性 腦 病 變 視 神 經 炎 及 萎 縮 記 憶 障 礙 與 毒 性 精 神 病 症 丁 類 狼 瘡 症 候 群 (lupus-like syndrome); 發 生 率 小 於 1% 戊 過 敏 性 反 應 如 發 熱 皮 疹 Stevens-Johnson syndrome 溶 血 性 貧 血 血 管 炎 白 血 球 偏 低, 及 消 化 道 反 應 等 4. 藥 物 交 互 作 用 : 同 時 服 用 INH 和 phenytoin 時, 兩 者 的 血 中 濃 度 都 會 增 高, 應 監 測 phenytoin 的 血 中 濃 度 以 調 整 其 劑 量 二 rifampicin (RMP, R) 1. 藥 理 作 用 :RMP 可 抑 制 結 核 菌 RNA-polymerase 的 活 性, 具 殺 菌 性, 且 對 吞 噬 細 胞 具 良 好 的 穿 透 力, 可 殺 死 細 胞 內 的 桿 菌 RMP 能 穿 透 許 多 組 織 且 達 到 相 當 高 濃 度, 腦 膜 炎 時 腦 脊 髓 液 中 濃 度 會 增 加 至 血 中 濃 度 的 12-25% 2. 治 療 劑 量 : 成 人 每 日 劑 量 10 mg/kg, 最 多 600 mg, 最 好 在 早 飯 前 半 小 時 一 次 口 服 3. 副 作 用 : 食 慾 不 振 噁 心 嘔 吐 胃 痛 下 痢 皮 疹 肝 炎 間 歇 治 療 時, 若 劑 量 大 於 10 mg/kg, 偶 有 血 小 板 減 少 感 冒 的 症 狀 溶 血 性 貧 血 及 急 性 腎 衰 竭 等 副 作 用 4. 藥 物 交 互 作 用 :RMP 會 加 速 肝 臟 對 藥 物 的 代 謝, 同 時 服 用 其 他 經 肝 代 謝 的 藥 物 時, 如 口 服 避 孕 藥,RMP 會 降 低 避 孕 藥 的 效 果, 故 服 用 RMP 期 間 應 改 用 其 他 避 孕 方 法 此 外, 同 時 服 用 coumadin 類 抗 凝 血 劑 口 服 糖 尿 病 藥 副 腎 皮 質 賀 爾 蒙 毛 地 黃 製 劑,RMP 亦 會 減 弱 其 作 用 RMP 及 其 代 謝 產 物 呈 橘 紅 色, 服 用 RMP 時 排 尿 眼 淚 咳 痰 均 會 變 成 橘 紅 色 三 pyrazinamide (PZA, Z) 1. 藥 理 作 用 :PZA 為 nicotinamide 類 似 物 (Analogs), 對 巨 噬 細 胞 內 酸 性 (ph5.5) 環 境 中 生 長 緩 慢 的 結 核 菌 最 具 殺 菌 力, 組 織 穿 透 力 佳, 具 滅 菌 功 能 (sterilizing activity), 故 能 減 少 結 核 病 的 復 發 率, 為 現 代 短 程 化 療 方 案 中 的 主 要 藥 物 之 一, 但 對 Mycobacterium bovis 及 部 份 非 結 核 分 枝 桿 菌 則 沒 有 作 用 2. 治 療 劑 量 : 成 人 每 日 劑 量 1,000 mg ( 體 重 45kg),1,500 mg ( 體 重 46~75 kg),2,000 48

53 mg ( 體 重 76 kg),1 次 口 服 3. 副 作 用 : 肝 毒 性, 發 生 率 約 為 2-20%, 在 高 劑 量 較 常 發 生, 與 INH 及 RMP 同 時 使 用 會 增 加 肝 毒 性 的 機 會 PZA 會 干 擾 尿 酸 代 謝 而 導 致 高 尿 酸 血 症, 血 清 尿 酸 濃 度 小 於 13 mg/dl 時, 通 常 不 需 要 藥 物 治 療 偶 爾 合 併 關 節 痛, 以 水 楊 酸 劑 (salicylates) 即 可 緩 解, 急 性 痛 風 則 較 為 少 見 皮 疹 及 胃 腸 不 適 亦 曾 發 生 4. 藥 物 交 互 作 用 :PZA 與 其 他 藥 物 無 明 顯 交 互 作 用 四 ethambutol (EMB, E) 1. 藥 理 作 用 :EMB 可 抑 制 結 核 菌 蛋 白 質 的 合 成 和 破 壞 細 菌 的 代 謝, 因 而 阻 斷 細 菌 的 增 殖 主 要 經 腎 臟 排 泄 CNS 穿 透 力 差 可 避 免 結 核 菌 產 生 抗 藥 性, 為 目 前 抗 結 核 藥 物 中 最 常 用 的 抑 菌 劑 2. 治 療 劑 量 : 成 人 每 日 劑 量 mg/kg, 一 次 口 服 4 歲 以 下 兒 童 不 易 監 測 視 力 變 化 及 無 法 作 視 覺 評 估 者, 宜 避 免 使 用 3. 副 作 用 : 甲 眼 球 後 視 神 經 炎 (retrobulbar neuritis):emb 最 常 見 的 副 作 用, 腎 衰 竭 的 病 人 較 易 發 生 與 劑 量 有 關, 每 日 劑 量 小 於 15 mg/kg 時, 其 發 生 率 小 於 1% 症 狀 包 括 視 力 模 糊 中 央 盲 點 (central scotoma) 及 紅 綠 色 盲, 可 能 發 生 於 一 側 亦 可 能 發 生 於 雙 側 一 旦 發 現 視 力 減 退, 若 立 即 停 藥, 可 恢 復 視 力, 故 應 預 囑 患 者 一 旦 發 現 視 力 有 任 何 改 變, 須 立 即 告 知 其 主 治 醫 師 乙 過 敏 性 反 應 皮 膚 炎 皮 膚 搔 癢 關 節 痛 食 慾 不 振 噁 心 嘔 吐 胃 腸 不 適 腹 痛 發 熱 全 身 倦 怠 頭 痛 頭 暈, 精 神 混 亂 定 向 力 障 礙 及 可 能 有 幻 覺 4. 藥 物 交 互 作 用 :EMB 不 可 與 制 酸 劑 (antacids) 一 起 使 用 五 streptomycin (SM, S) 1. 藥 理 作 用 :SM 對 細 胞 外 的 鹼 性 病 灶 中 之 結 核 菌 具 殺 菌 性, 適 用 於 間 歇 性 治 療 主 要 經 腎 臟 排 泄 不 易 通 過 血 腦 屏 障, 對 結 核 性 腦 膜 炎 較 差, 但 對 浸 潤 型 肺 結 核 粟 粒 性 結 核 等 活 動 性 肺 結 核 療 效 較 好 2. 治 療 劑 量 : 成 人 每 日 劑 量 15 mg/kg, 以 肌 注 方 式 給 藥, 兒 童 每 日 劑 量 20 mg/kg, 最 多 1 gm 3. 副 作 用 : 甲 常 見 的 副 作 用 為 耳 毒 性 暈 眩 或 聽 力 障 礙 乙 腎 毒 性 偶 亦 發 生, 對 腎 功 能 障 礙 或 同 時 使 用 其 他 腎 毒 性 藥 物 之 患 者, 會 增 49

54 加 其 腎 毒 性 的 機 會 丙 耳 毒 性 或 腎 毒 性 較 易 發 生 在 高 齡 病 人, 且 與 累 積 劑 量 及 最 高 血 中 藥 物 濃 度 有 關 因 此, 用 藥 前 最 好 先 檢 查 一 下 聽 力 與 平 衡 功 能, 除 非 不 得 已, 累 積 劑 量 最 好 不 超 過 120 gm 4. 藥 物 交 互 作 用 :SM 與 其 他 藥 物 無 明 顯 交 互 作 用 六 固 定 成 分 複 方 製 劑 治 療 結 核 病 應 儘 可 能 採 用 固 定 成 分 複 方 製 劑, 此 劑 型 使 病 人 便 於 記 憶, 可 杜 絕 病 人 選 擇 性 服 藥 的 情 形, 加 強 病 人 規 律 服 藥 的 機 會 ; 且 由 尿 液 顏 色 監 測 病 人 服 藥 的 順 服 性, 減 少 發 生 任 何 抗 藥 性 結 核 菌 的 機 會 甲 rifater ( RFT ).. 每 一 錠 中 含 INH 80 mg RMP 120 mg PZA 250 mg 成 人 依 體 重 每 十 公 斤 服 用 一 錠, 每 日 最 多 五 錠 乙 rifinah ( RFN ).. 每 一 錠 [RFN300] 中 含 INH 150 mg RMP 300 mg; 每 一 錠 [RFN150] 中 含 INH 100 mg RMP 150 mg 體 重 50 公 斤 以 上 者, 每 日 服 [RFN300] 二 錠, 未 滿 50 公 斤 者 每 日 服 [RFN150] 三 錠 第 二 線 抗 結 核 藥 物 ( 表 4) 基 本 上 治 療 結 核 病 之 第 二 線 用 藥, 藥 效 比 第 一 線 用 藥 差, 毒 性 比 第 一 線 用 藥 大, 用 法 比 第 一 線 用 藥 不 方 便, 價 格 比 第 一 線 用 藥 高 所 以 只 用 在 對 第 一 線 藥 物 具 抗 藥 性 出 現 副 作 用 或 治 療 無 效 之 結 核 病 人 一 levofloxacin(levo)/moxifloxacin(mxfx) 1. 藥 理 作 用 : 屬 於 新 fluoroquinolone 類, 能 在 巨 噬 細 胞 內 濃 縮, 抑 制 結 核 菌 的 DNA gyrase, 與 RMP 及 INH 有 協 同 作 用, 具 殺 菌 性 與 其 他 抗 結 核 的 主 要 藥 物 無 交 叉 抗 藥 性, 治 療 多 重 抗 藥 性 結 核 病 時, 和 aminoglycoside 為 首 選 的 藥 物 必 須 搭 配 多 種 其 他 抗 結 核 藥 才 能 奏 效, 若 單 獨 使 用 於 治 療 結 核 病, 很 快 就 會 引 發 抗 藥 性 2. 治 療 劑 量 :LEVO 為 500~1000 mg/day MXFX 為 400 mg/day 3. 副 作 用 : 腸 胃 不 適 全 身 倦 怠 頭 痛 頭 暈, 失 眠 過 敏 性 反 應 皮 膚 炎 皮 膚 搔 癢 光 照 敏 感 (phototoxicity) 心 律 不 整 (QT interval prolongation) 等 4. 藥 物 交 互 作 用 : 不 可 與 制 酸 劑 (antacids) 併 用 二 rifabutin (RBT) 1. 藥 理 作 用 :RBT 是 rifamycin 的 一 種 衍 生 物, 但 RBT 在 不 影 響 核 糖 核 酸 (RNA) 或 蛋 白 質 合 成 的 情 形 下 能 抑 制 胸 腺 嘧 啶 攝 入 至 細 菌 的 去 氧 核 糖 核 酸 (DNA) 50

55 內, 其 作 用 機 轉 與 RMP 不 完 全 相 同 在 體 外 及 實 驗 動 物 中, 對 M. tuberculosis M. kansasii M. marinum M. xenopi M. haemophilum 及 M. avium complex 比 RMP 更 有 活 性, 也 能 作 用 於 一 些 抗 RMP 的 菌 株 口 服 RBT 胃 腸 道 吸 收 良 好, 服 藥 後 6 小 時, 肺 中 的 濃 度 比 血 漿 中 的 濃 度 高 5~10 倍, 雖 然 它 在 肝 內 發 生 代 謝 作 用, 但 對 肝 功 能 異 常 的 病 人 仍 能 應 用, 不 會 加 重 INH 對 肝 的 毒 性 兩 種 主 要 的 代 謝 產 物,31-OH RBT 與 25-deacetyl RBT, 皆 對 結 核 菌 具 有 活 性 半 衰 期 約 12 至 18 小 時, 適 合 間 歇 式 給 藥 2. 治 療 劑 量 : 每 天 5mg/kg 劑 量 ( 最 高 劑 量 300 mg) 的 RBT, 其 療 效 和 每 天 10 mg/kg 劑 量 ( 最 高 劑 量 600 mg) 的 RMP 相 當 服 用 抗 病 毒 劑 之 HIV 患 者, 若 感 染 RMP 或 RBT 敏 感 型 M. tuberculosis, 建 議 使 用 RBT 取 代 RMP 3. 副 作 用 : 與 RMP 類 似, 常 見 的 副 作 用 有 皮 疹 / 搔 癢 腸 胃 不 適 關 節 痛 肝 毒 性 及 低 白 血 球 症 (2%) 等 高 劑 量 RBT 或 與 clarithromycin fluconazole 或 protease inhibitors 併 用 時, 易 造 成 單 側 或 雙 側 眼 葡 萄 膜 炎 (uveitis, 8%), 若 立 即 停 藥, 可 緩 解 此 藥 不 建 議 兒 童 及 孕 婦 使 用 三 kanamycin(km)/amikacin(amk) 1. 藥 理 作 用 : 其 作 用 同 SM, 抗 結 核 的 效 力 較 弱, 僅 作 為 二 線 藥 使 用, 用 於 再 治 療 或 抗 藥 菌 之 病 人 2. 治 療 劑 量 : 成 人 劑 量 每 日 最 多 1 gm (15 mg/kg) 肌 肉 或 靜 脈 注 射 應 與 其 他 二 種 以 上 第 二 線 藥 物 合 併 使 用 3. 副 作 用 : 甲 注 射 部 位 常 有 吸 收 不 全 或 注 射 處 長 久 有 結 節 疼 痛 的 反 應 乙 第 八 對 顱 神 經 損 害 在 使 用 KM 或 AMK 時 要 注 意 有 無 頭 暈 耳 嗚 及 聽 力 下 降 等 症 狀, 有 這 些 症 狀 出 現 時 應 立 即 停 藥 否 則 引 起 持 久 性 頭 暈 而 影 響 正 常 活 動 甚 至 引 起 聽 力 下 降 而 變 成 不 可 逆 性 耳 聾 兒 童 使 用 KM 或 AMK 時 尤 應 注 意 聽 力 有 無 改 變 丙 腎 臟 損 害 四 prothionamide(tbn) 1. 藥 理 作 用 : 對 結 核 菌 和 其 他 非 結 核 分 枝 桿 菌 之 抑 菌 殺 菌 作 用, 取 決 於 藥 物 的 濃 度 和 菌 株 的 種 類 胃 腸 道 吸 收 快 分 佈 廣, 可 透 過 血 腦 屏 障, 半 衰 期 比 INH 短 當 第 一 線 抗 結 核 藥 無 效 時, 與 其 他 抗 結 核 藥 物 合 用, 可 治 療 抗 藥 性 結 核 病 和 肺 外 結 核 2. 治 療 劑 量 : 成 人 口 服 每 日 500~750 mg (15-20 mg/kg/day), 最 多 1 gm/day, 一 次 服 用 或 分 次 服 用, 必 要 時 也 可 從 小 劑 量 開 始 51

56 3. 副 作 用 : 甲 胃 腸 道 不 良 反 應, 如 不 能 忍 受, 可 酌 情 給 予 減 量 或 暫 時 停 止 使 用, 待 症 狀 消 失 後 繼 續 使 用, 若 合 用 制 酸 劑 可 減 輕 症 狀 乙 約 有 20%~30% 的 病 人 可 能 出 現 肝 功 能 障 礙, 引 起 氨 基 轉 氨 酶 升 高, 並 可 發 生 黃 疸, 故 用 藥 期 間 應 定 期 檢 查 肝 功 能 丙 中 樞 抑 制 精 神 紊 亂 精 神 抑 鬱 幻 覺 眩 暈 驚 厥 感 覺 異 常 視 神 經 炎 和 嗅 覺 障 礙 低 血 糖 低 甲 狀 腺 血 症 和 酒 精 樣 精 神 毒 性 體 位 性 低 血 壓 脫 髮 陽 萎 甲 狀 腺 腫 黃 疸 關 節 痛 等 肝 功 能 不 全 和 糖 尿 病 病 人 慎 用 五 para-aminosalicylate(pas) 1. 藥 理 作 用 : 具 有 抑 制 結 核 菌 作 用 口 服 吸 收 快 而 完 全, 腦 膜 炎 症 患 者 可 在 腦 脊 液 中 達 到 治 療 濃 度 結 核 菌 對 本 藥 的 抗 藥 性 發 生 率 較 低 是 其 特 點, 但 單 獨 使 用 療 效 差 效 果 慢, 必 須 與 其 他 抗 結 核 藥 物 併 用, 以 加 強 療 效 並 延 緩 抗 藥 性 的 發 生 目 前 用 於 治 療 抗 藥 性 結 核 病 2. 治 療 劑 量 : 口 服 成 人 8 gm~12 gm/day, 約 4gm/ 次, 每 日 3~4 次, 飯 後 服 用 兒 童 劑 量 200~300 mg/kg/day 3. 副 作 用 : 甲 肝 毒 性 (0.3%) 乙 PAS 對 胃 腸 道 反 應 較 大, 可 加 服 少 量 制 酸 劑, 腸 溶 片 也 可 減 輕 胃 腸 道 不 適 丙 偶 見 結 晶 尿 蛋 白 尿 丁 大 劑 量 可 抑 制 凝 血 酶 原 的 合 成 戊 偶 有 過 敏 性 皮 膚 炎 藥 物 熱 關 節 痛 等 副 作 用 六 cycloserine(cs) 1. 藥 理 作 用 : 抑 制 結 核 菌 生 長 與 其 他 抗 結 核 藥 物 沒 有 交 互 抗 藥 作 用, 用 於 治 療 抗 藥 性 結 核 菌, 或 暫 時 與 其 他 非 肝 毒 性 藥 物 合 用, 治 療 併 發 急 性 肝 炎 之 結 核 病 人 2. 治 療 劑 量 : 成 人 劑 量 10~15 mg/kg/day, 最 多 1000 mg/day; 口 服 500 mg/ 次, 每 日 2 次 兒 童 每 次 50mg/kg, 每 日 2 次 3. 副 作 用 : 每 日 服 用 大 於 500 mg 時 容 易 出 現 副 作 用 甲 主 要 為 中 樞 神 經 系 統 毒 性 ( 頭 昏 嗜 睡 記 憶 力 減 退 陣 發 性 驚 厥 反 射 亢 進 誘 發 癲 癇 意 識 模 糊 精 神 失 常 甚 至 有 自 殺 行 為 ), 精 神 病 者 忌 用 乙 皮 疹 發 熱 白 血 球 減 少 等 52

57 丙 胃 腸 道 不 適 53

58 推 薦 文 獻 1. Thompson NP, Caplin ME, Hamilton MI, et. al. Anti-tuberculosis medication and the liver : dangers and recommendations in management. Eur Respir J 1995;8: Jindani A, Aber VR, Edwards EA, Mitchison DA. The early bactericidal activity of drugs in patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1980;121: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Rothfield TG, Bierer WF, Garfield JW. Isoniazid induction of antinuclear antibodies. Ann Intern Med 1978;88: Benator D, Bhattacharya M, Bozeman L, et al. Rifapentine and Isoniazid once a week versus rifampicin and Isoniazid twice a week for treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a randomized clinical trial. Lancet 2002;360: Ball P, Tillotson G. Tolerability of fluorquinolone antibiotics: past, presentand future. Drug Saf 1995;13: Griffith DE, Brown BA, Wallace RJ. Varying dosages of rifabutin affect white blood cell and platelet counts in human immunodeficiency virus-negative patients who are receiving multidrug regimens for pul monary Mycobacterium avium complex disease. Clin Infect Dis 1996; 23: Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Wallace RJ Jr. Adverse events associated with high-dose rifabutin in macrolide-containing regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex lung disease. Clin Infect Dis 1995;21: Berning SE, Peloquin CA. Antimycobacterial Agents: Ethionamide. In: Yu VL, Merigan TC, Barriere S, White NJ (eds), Antimicrobial Chemotherapy and Vaccines. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998; Kucers A, Bennett NM. The Use of Antibiotics: a Comprehensive Review with Clinical Emphasis, 4 th ed. Philadelphia: Lippincott; p United States Pharmacopeial Dispensing Information. Drug Information 54

59 for the Health Care Professional. Vol. I. Englewood, CO: Micromedex; p

60 表 3 第 一 線 抗 結 核 藥 物 a 劑 量 (mg/kg) ( 最 大 劑 量 ) 藥 物 給 藥 方 式 每 日 每 週 三 次 兒 童 單 方 藥 物 毒 性 b 成 人 兒 童 成 人 isoniazid 肝 神 經 皮 膚 敏 感 口 服 或 肌 肉 注 射 (300 mg) 5 (300 mg) - 15 (900 mg) rifampin 肝 血 液 腹 部 症 候 皮 膚 敏 感 口 服 或 靜 脈 注 射 (600 mg) 10 (600 mg) - 10 (600 mg) pyrazinamide 1000 mg ( 45 kg) (3 gm) 肝 高 尿 酸 口 服 1500 mg (46~75 kg) 2000 mg ( 76 kg) ethambutol 視 神 經 炎 口 服 streptomycin 耳 腎 肌 肉 或 靜 脈 注 射 (1 gm) 15 (1 gm) (1.5 gm) 複 方 藥 物 rifinah-150 (rifampin 150 mg + isoniazid 100 mg) EMB: mg/kg INH: 5 mg/kg 口 服 rifinah-300 (rifampin 300 mg + isoniazid 150 mg) 體 重 小 於 50 kg: rifinah 錠 rifater (isoniazid 80mg + rifampin 120mg + pyrazinamide 250mg) 口 服 體 重 大 於 50 kg: rifinah 錠 成 人 依 體 重 每 增 加 10 kg, 加 服 1 錠, 每 日 最 多 5 錠 a: 根 據 2003 年 ATS 指 引 修 正 56

61 表 4 第 二 線 抗 結 核 藥 物 a 藥 物 給 藥 方 式 每 日 劑 量 ( 最 大 劑 量 ) 副 作 用 capreomycin 肌 肉 或 靜 脈 注 射 mg/kg (1 gm) 聽 力 平 衡 功 能 損 害 腎 毒 性 kanamycin 肌 肉 或 靜 脈 注 射 mg/kg (1 gm) 聽 力 平 衡 功 能 損 害 腎 毒 性 amikacin 肌 肉 或 靜 脈 注 射 mg/kg (1 gm) 聽 力 平 衡 功 能 損 害 腎 毒 性 頭 暈 藥 物 濃 度 不 穩 定 prothionamide 口 服 mg/kg (1 gm) 胃 腸 不 適 肝 毒 性 過 敏 反 應 金 屬 味 para-aminosalicylic acid (PAS) 口 服 150 mg/kg (16 gm) 胃 腸 不 適 肝 毒 性 過 敏 反 應 鈉 滯 留 cycloserine 口 服 mg/kg (1 gm) 精 神 異 常 抽 慉 憂 鬱 症 頭 痛 皮 疹 藥 物 交 互 作 用 levofloxacin 口 服 500~1000 mg 胃 腸 不 適 頭 暈 過 敏 反 應 頭 痛 躁 動 不 安 藥 物 交 互 作 用 moxifloxacin 口 服 400 mg 胃 腸 不 適 頭 暈 過 敏 反 應 頭 痛 躁 動 不 安 藥 物 交 互 作 用 rifabutin 口 服 5mg/kg( 最 高 劑 量 300 mg) 肝 血 液 腹 部 症 候 皮 膚 敏 感 眼 葡 萄 膜 炎 (uveitis) a: 根 據 2003 年 ATS 指 引 修 正 57

62 第 六 章 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 與 藥 物 交 互 作 用 蘇 維 鈞 抗 結 核 藥 物 之 副 作 用 主 要 分 兩 大 類 :(1) 藥 物 過 敏 反 應 : 如 藥 物 熱 皮 疹 瘙 痒 頭 痛 發 熱 關 節 痛 等, 嚴 重 者 可 產 生 過 敏 性 休 克 ;(2) 毒 性 反 應 : 如 KM SM 對 聽 力 前 庭 功 能 和 腎 臟 有 毒 性 INH RMP prothionamide PZA PAS 對 肝 臟 具 有 毒 性 prothionamide PAS 可 引 起 胃 腸 反 應 PZA 可 引 起 高 尿 酸 血 症 關 節 痛 EMB 常 見 視 神 經 損 害, 如 球 後 視 神 經 炎 視 神 經 中 心 纖 維 損 害, 偶 見 胃 腸 道 不 適 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 周 邊 神 經 炎 ( 常 見 為 麻 木 針 刺 感 燒 灼 痛 或 手 足 軟 弱 無 力 ) 等 抗 結 核 藥 物 之 副 作 用 大 多 數 對 身 體 影 響 不 大, 是 安 全 的 但 也 有 個 別 情 況 可 出 現 比 較 嚴 重 之 症 狀, 所 以 在 使 用 藥 物 過 程 中, 病 人 應 與 醫 生 密 切 配 合 及 時 反 映 情 況, 對 發 生 的 副 作 用 予 以 及 時 有 效 的 處 理, 以 確 保 完 成 治 療, 達 到 治 癒 的 目 的 一 過 敏 反 應 (hypersensitivity) 過 敏 反 應 常 發 生 在 服 藥 第 一 個 月 內, 但 有 時 則 在 數 月 後 才 出 現 病 人 對 藥 物 過 敏 可 能 只 對 單 一 藥 物, 有 時 也 會 同 時 對 多 種 藥 物 過 敏 常 見 的 過 敏 反 應 有 發 熱 發 疹 及 騷 癢 較 少 見 的 反 應 有 淋 巴 腺 腫 大 肝 脾 腫 大 黃 疸 等 一 旦 發 生 這 些 徵 候, 若 未 能 即 早 發 現 或 被 忽 略 則 有 可 能 發 生 更 嚴 重 的 併 發 症, 如 腦 病 變 或 骨 髓 抑 制 作 用 其 他 較 罕 見 的 併 發 症 如 剝 落 性 皮 膚 炎 (exfoliative dermatitis), 或 嚴 重 的 黏 膜 病 變 如 Stevens- Johnson syndrome 等 藥 物 的 副 作 用, 也 與 過 敏 反 應 有 關 由 於 許 多 藥 物 皆 可 引 發 類 似 的 過 敏 反 應, 只 從 臨 床 症 狀 很 難 確 定 是 那 一 種 藥 物 所 造 成 唯 一 的 辦 法 是 先 停 藥, 若 症 狀 在 二 十 四 小 時 內 消 退, 應 開 始 進 行 藥 物 減 敏 試 驗 (desensitization) ( 表 5), 即 從 過 敏 反 應 機 率 最 少 的 藥 物 開 始 ( 通 常 由 INH 與 RMP 開 始 試 驗 ), 使 用 小 量 ( 試 驗 量, test dose) 給 藥, 觀 察 是 否 會 誘 發 相 同 的 過 敏 反 應, 通 常 發 生 於 用 藥 後 二 至 三 小 時, 再 進 一 步 研 判 是 那 一 種 或 幾 種 藥 物 引 發 的 過 敏 反 應 為 節 省 時 間, 減 敏 療 法 應 每 十 二 小 時 投 藥 一 次 減 敏 治 療 過 程 較 長 的 時 候, 最 好 併 用 至 少 二 種 無 副 作 用 的 藥 物 ( 或 二 線 藥 ), 以 避 免 導 致 產 生 抗 藥 菌 只 有 在 出 現 較 嚴 重 的 過 敏 反 應 時, 才 可 考 慮 使 用 類 固 醇 ( 如 口 服 prednisolone 15 mg, 每 天 三 次 ), 使 治 療 得 以 繼 續 進 行 通 常 在 四 至 六 週 內 逐 漸 停 用 類 固 醇 二 肝 炎 可 能 造 成 肝 毒 性 的 第 一 線 抗 結 核 藥 物 有 INH RIF PZA, 若 處 理 不 當, 可 危 及 病 人 的 生 命 HBsAg 陽 性 的 病 人 感 染 結 核 病, 較 易 引 起 藥 物 性 肝 炎 絕 大 多 數 病 例 停 藥 後 肝 功 能 可 自 行 恢 復 若 出 現 倦 怠 無 力 黃 疸, 伴 隨 厭 食 噁 心 嘔 吐 發 燒 腹 痛 肝 腫 大 或 尿 液 呈 深 茶 色 等 臨 床 表 現 時, 應 高 度 懷 疑 發 生 肝 毒 性 臨 床 上 要 區 分 是 藥 58

63 物 引 起 的 反 應, 還 是 其 他 原 因 如 病 毒 感 染 酒 精 性 肝 炎 肝 硬 化 或 結 核 菌 感 染 之 肝 炎 有 時 很 困 難 症 狀 輕 微 的 病 人, 只 出 現 短 暫 肝 功 能 異 常 的 現 象, 不 需 要 停 藥 若 發 現 病 人 肝 功 能 (ALT, AST) 高 於 正 常 的 五 倍 (>200 U/L), 或 肝 功 能 (ALT, AST) 高 於 正 常 的 三 倍 且 出 現 胃 口 變 差 黃 疸 肝 腫 大 等 徵 候 時, 必 須 立 即 停 藥 ( 圖 2) 治 療 改 為 併 用 SM EMB 或 quinolone 等 兩 種 以 上 抗 結 核 藥 物, 肝 功 能 恢 復 後, 依 INH RMP PZA 順 序, 再 重 新 進 行 小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 ( 表 6), 仍 有 成 功 的 機 會 三 其 他 反 應 ( 表 7) 視 覺 系 統 - 視 覺 變 化 ( 如 模 糊 不 清 色 盲 失 明 ) 眼 睛 發 黃 眼 睛 痛 ; 消 化 系 統 - 噁 心 嘔 吐 食 慾 減 退 胃 腸 不 適 腹 痛 黃 疸 ( 皮 膚 眼 睛 發 黃 ); 神 經 系 統 - 發 燒 或 寒 顫 疲 勞 肌 肉 痛 灼 熱 緊 繃 感 關 節 痛 昏 昏 欲 睡 頭 痛 ; 皮 膚 - 發 疹 發 癢 蕁 麻 疹 皮 膚 或 嘴 巴 腫 痛 潰 爛 ; 其 它 - 尿 液 顏 色 變 深 呼 吸 困 難 尿 液 糞 便 唾 液 等 體 液 呈 現 橙 紅 色 副 作 用 輕 者 可 針 對 症 狀 給 予 支 持 性 治 療, 重 者 可 危 及 生 命 的 安 全, 在 用 藥 時, 應 先 告 知 病 人 可 能 發 生 的 併 發 症, 當 出 現 相 關 症 狀 時, 應 及 早 告 知 醫 師 作 適 當 的 處 置 處 理 原 則 : 1. 噁 心 嘔 吐 胃 腸 不 適 : 可 與 食 物 一 起 服 用, 或 在 睡 前 給 藥 2. 視 覺 變 化 : 若 是 EMB 相 關, 立 即 停 用 EMB 3. 聽 力 平 衡 功 能 障 礙 : 調 整 SM 劑 量, 若 症 狀 未 改 善, 應 考 慮 停 用 SM 4. 神 經 系 統 問 題 : 常 見 於 服 用 INH 的 病 人, 尤 其 是 營 養 不 良 或 酗 酒 者 肌 肉 痛 灼 熱 緊 繃 感 較 常 見, 精 神 異 常 或 癲 癇 發 作 較 少 見 可 補 充 pyridoxine, 每 天 最 多 50 mg, 但 不 建 議 常 規 使 用 pyridoxine (Vitamin B6) 5. 血 液 學 檢 查 異 常 ( 白 血 球 偏 低 溶 血 性 貧 血 血 小 板 偏 低 等 ): 嚴 重 者 應 立 即 停 藥 6. 高 尿 酸 血 症 關 節 痛 : 主 要 與 PZA 有 關, 給 予 一 般 非 類 固 醇 止 痛 藥 症 狀 即 可 緩 解 間 歇 給 藥 可 減 少 高 尿 酸 血 症, 使 用 allopurinol 效 果 差 藥 物 交 互 作 用 現 代 化 的 結 核 病 藥 物 治 療 採 用 多 重 組 合 式 投 藥, 因 此 療 程 中 常 須 調 整 藥 物 的 劑 量 和 增 多 品 項, 因 而 增 加 藥 物 不 良 反 應 與 交 互 作 用 之 機 會 近 年 來 由 於 抗 藥 菌 問 題 日 趨 嚴 重, 使 用 第 二 線 藥 物 品 及 新 一 代 藥 物 治 療 結 核 病 日 趨 普 遍, 使 得 抗 結 核 病 的 藥 物 交 互 作 用 的 問 題 更 形 複 雜, 此 類 交 互 作 用 的 問 題 值 得 醫 療 人 員 密 切 注 意 目 前 常 用 的 抗 結 核 病 藥 物 中 以 INH RMP quinolones 三 類 與 其 他 藥 物 併 用 時 較 易 出 現 藥 物 交 互 作 用 ( 表 8) 少 數 二 線 藥 如 cycloserine 與 prothionamide(tbn) 併 用 易 造 成 神 經 性 毒 性 如 癲 癇 發 作,PAS 會 影 響 INH 的 代 謝 及 降 低 維 他 命 B 12 的 吸 收,RMP 會 59

64 降 低 抗 HIV 藥 物 如 non-nucleoside reverse transcription inhibitors (NNRTI) 及 protease inhibitors (PI) 之 血 中 濃 度 至 於 PZA EMB SM 及 capreomycin 則 尚 無 明 顯 藥 物 交 互 作 用 的 報 告 結 語 現 在 治 療 肺 結 核 病 已 有 了 各 種 特 效 藥, 如 衛 肺 特 (rifater) 樂 肺 寧 (rifinah) 伊 那 (INH) 孟 表 多 (EMB) 立 復 黴 素 (RMP) 彼 癆 滅 (PZA) 等, 可 以 完 全 治 好 肺 結 核 病 治 療 結 核 病 通 常 需 要 六 個 月 以 上 的 時 間, 不 是 幾 個 星 期 就 可 以 完 全 治 好 的, 所 以 病 人 應 該 要 有 恆 心, 遵 照 醫 護 人 員 的 吩 咐, 按 時 定 量 不 間 斷 地 服 藥, 不 要 以 為 症 狀 消 失 或 覺 得 稍 好 就 停 止 服 藥 臨 床 醫 師 必 須 仔 細 評 估 病 患 過 去 藥 物 治 療 的 病 史, 細 菌 學 檢 驗 結 果, 及 系 列 胸 部 X 光 檢 查 的 變 化 根 據 藥 物 試 驗 的 結 果, 選 擇 最 適 當 的 抗 結 核 藥 物, 教 育 病 患 正 確 的 結 核 病 常 識, 迅 速 妥 善 處 理 藥 物 的 副 作 用, 增 進 病 人 服 藥 的 順 服 度, 協 助 患 者 接 受 完 整 之 治 療, 提 升 完 治 率, 才 能 有 效 控 制 結 核 病 的 傳 染 60

65 推 薦 文 獻 1. Toman K. Tuberculosis Case-Finding and Chemotherapy. Question and Answers. 2nd ed. World Health Organization, Geneva, 2004; pp Singh J, Garg PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy. Clinical profile and reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol 1996; 22: Thompson NP, Caplin ME, Hamilton MI, Gillespie SH, Clarke SW, Burroughs AK, McIntyre N. Anti-tuberculosis medication and the liver: dangers and recommendations in management. Eur Respir J 1995;8: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Ormerod LP, Skinner C, Wales J. Hepatotoxicity of antituberculosis drugs. Thorax 1996; 51: Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations Thorax 1998;53; Ellard G, Haslam R. Observations on the reduction of the renal elimination of urate in man caused by the administration of Pyrazinamide. Tubercle 1976; 57: Pozniak AL, Miller RF, Lipman MCI, Freedman AR, Ormerod LP, Johnson MA, Collins S, Lucas SB. BHIVA Treatment Guidelines for TB/HIV Infection pp

66 表 5 過 敏 反 應 的 處 理 方 法 日 期 ( 天 ) 1, 2 試 驗 藥 物 與 劑 量 1 isoniazid 50 mg (half tablet) 2 isoniazid 100 mg (one tablet) 3 isoniazid 300 mg (3 tablets) 4 Day 3 regimen + rifampin 150 mg (half capsnle) 5 Day 3 regimen + rifampin 300 mg (one capsnle) 6 Day 3 regimen + rifampin (full dose) 7 Day 6 regimen + pyrazinamide (half tablet) 8 Day 6 regimen + pyrazinamide (one tablet) 9 Day 6 regimen + pyrazinamide (full dose) 10 Day 9 regimen + ethambutol (half tablet) 11 Day 9 regimen + ethambutol (one tablet) 12 Day 9 regimen + ethambutol (full dose) 13 Full dose of isoniazid + rifampin + pyrazinamide + ethambutol 62

67 表 6 藥 物 性 肝 炎 小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 流 程 日 期 ( 天 ) 藥 物 劑 量 肝 功 能 檢 測 INH 50 mg/day 2 INH 100 mg/day 3~5 INH 300 mg/day (2~3 days) + 6 +RMP 75 mg/day 7 +RMP 150 mg/day 8 +RMP 300 mg/day 9~11 +RMP 450 mg/day (< 50 kg) (2~3 days) mg/day ( 50 kg) 12 +PZA 250 mg/day 13 +PZA 500 mg/day 14 +PZA 1000 mg/day ( 45 kg) mg/day (46~75 kg) 2000 mg/day ( 76 kg) a: ALT, AST, total bilirubin a 63

68 表 7 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 藥 物 副 作 用 臨 床 表 徵 常 見 罕 見 皮 膚 症 狀 搔 癢 皮 疹 皮 膚 潮 紅 發 燒 RMP, PZA, INH EMB, RBT 肝 炎 胃 口 變 差 噁 心 嘔 吐 黃 疸 INH, RMP, PZA EMB, RBT 胃 腸 症 狀 胃 口 變 差 噁 心 嘔 吐 上 腹 部 痛 RMP, PZA, RBT 週 邊 神 經 病 變 麻 木 針 刺 感 燒 灼 痛 或 手 足 INH, EMB 軟 弱 無 力 關 節 病 變 痛 風 關 節 炎 SLE 樣 病 變 PZA, INH 腎 病 變 血 尿 高 尿 素 血 症 RMP, SM, KM, capreomycin 血 液 病 變 白 血 球 偏 低 血 小 板 低 INH, RMP, PZA, EMB, RBT 視 力 異 常 視 力 模 糊 紅 綠 色 盲 EMB 聽 覺 前 庭 功 能 異 常 聽 力 變 差 暈 眩 耳 鳴 SM, KM, capreomycin 64

69 表 8 藥 物 交 互 作 用 抗 結 核 藥 物 併 用 藥 物 種 類 交 互 作 用 結 果 處 理 方 法 ethambutol 增 加 併 用 藥 之 毒 性 注 意 視 神 經 病 變 之 發 生 口 服 抗 凝 血 劑 抗 凝 血 作 用 可 能 增 強 某 些 benzodiazepines ( 如 benzodiazepines diazepam,triazolam) 的 代 謝 可 注 意 病 患 有 無 不 良 反 應 產 生, 必 要 時 isoniazid 能 受 抑 制 而 使 藥 效 增 強 調 整 劑 量 (INH) carbamazepine phenytoin INH 抑 制 併 用 藥 品 之 代 謝, 增 加 併 用 藥 品 之 血 中 濃 度 antacid 服 用 INH 一 小 時 後, 才 使 用 制 酸 劑 降 低 INH 藥 效 food 避 免 與 食 物 併 服 food 降 低 RMP 之 吸 收 餐 前 三 十 分 鐘 或 餐 後 二 小 時 給 藥 cyclosporin 提 高 cyclosporin 劑 量 或 改 用 其 它 藥 物 digitoxin 以 digoxin 代 替 rifampicin (RMP) diazepam glucocorticoid haloperidol 必 要 時 調 高 劑 量, 以 防 治 療 失 敗 midazole 增 加 RMP 之 血 中 濃 度, 提 高 imidazole 併 用 藥 物 在 肝 臟 代 謝 的 速 cotrimoxazole 率, 降 低 併 用 藥 物 效 能 注 意 監 測 肝 功 能 protease inhibitors (PI) non-nucleoside reverse transcription inhibitors (NNRTI) oral contraceptives 改 用 RBN 監 測 PI/NNRTI 血 中 濃 度, 必 要 時 調 整 劑 量 提 高 併 用 藥 品 在 肝 臟 代 謝 的 改 用 其 它 非 要 物 避 孕 法 取 代 速 率, 降 低 避 孕 效 果 65

70 表 8 藥 物 交 互 作 用 ( 續 ) 抗 結 核 藥 物 併 用 藥 物 種 類 交 互 作 用 結 果 處 理 方 法 phenytoin quinidine theophylline warfarin 監 測 phenytoin quinidine 血 中 濃 度 必 提 高 併 用 藥 物 之 肝 臟 清 除 要 時 調 整 劑 量 率, 降 低 併 用 藥 品 之 血 中 濃 監 測 theophylline 血 中 濃 度, 必 要 時 調 度 整 劑 量 依 需 要 增 加 劑 量 quinolones theophylline antacid sulcralfate 增 加 併 用 藥 物 之 血 中 濃 度 降 低 quinolone 殺 菌 效 果 注 意 病 患 有 無 毒 性 反 應 產 生, 必 要 時 調 整 quinolone 劑 量 quinolone 至 少 應 與 antacid 或 sulcralfate 相 隔 二 小 時 以 上 iron preparation 儘 可 能 將 二 者 隔 開 服 用 66

71 結 核 病 診 斷 確 定 高 危 險 群 確 定 B 肝 C 肝 血 清 學 檢 查 治 療 前 的 肝 功 能 檢 測 標 準 抗 結 核 病 藥 物 治 療 肝 功 能 正 常 加 強 期 ( 前 八 週 ) 每 兩 週 追 蹤 肝 功 能 肝 功 能 異 常 每 月 追 蹤 肝 功 能 即 可 只 有 膽 紅 素 上 升 ALT 增 加 兩 倍 以 上 合 併 黃 疸 只 有 ALT 上 升 每 週 追 蹤 肝 功 能, 如 果 膽 紅 素 持 續 上 升 即 停 用 RMP 停 止 INH, 若 ALT 上 升 五 倍 以 上, 則 停 用 INH, RMP,PZA ALT 上 升 三 倍 以 上 且 出 現 肝 炎 症 狀 ALT 上 升 不 到 三 倍, 無 肝 炎 症 狀 考 慮 用 EMB,FQN 或 SM 取 代 待 肝 功 能 回 復 到 正 常 值 則 可 重 新 引 入 INH, 此 後 每 週 追 蹤 肝 功 能, 若 ALT 上 升 三 倍 以 上 則 停 止 繼 續 治 療, 不 必 停 止 圖 2 抗 結 核 藥 物 肝 毒 性 處 置 流 程 67

72 第 七 章 肺 外 結 核 李 仁 智 肺 外 結 核 較 難 診 斷, 一 方 面 是 較 少 見 ( 在 台 灣, 肺 結 核 與 肺 外 結 核 的 比 例 是 9:1), 另 一 方 面 是 疾 病 部 位 較 難 評 估, 常 須 手 術 才 能 獲 取 病 灶 標 本 另 外, 病 變 處 的 細 菌 較 少, 較 難 獲 得 細 菌 學 證 據 肺 外 結 核 有 多 種, 例 如 粟 粒 性 結 核 結 核 性 淋 巴 腺 炎 結 核 性 肋 膜 炎 生 殖 泌 尿 道 結 核 骨 結 核 中 樞 神 經 系 統 結 核 腹 部 結 核 和 結 核 性 心 包 膜 炎 主 要 的 診 斷 依 據 是 細 菌 學 證 據 儘 量 收 集 各 種 檢 體, 如 肋 膜 液 腹 水 心 包 膜 液 淋 巴 腺 組 織 尿 脊 髓 液 血 膿 汁 等 施 行 耐 酸 性 染 色 及 結 核 菌 培 養 切 片 的 組 織 除 了 做 病 理 檢 查 外 也 應 當 做 耐 酸 性 染 色 及 結 核 菌 培 養 不 少 肺 外 結 核 病 人 會 合 併 肺 結 核, 因 此 胸 部 X 光 檢 查 及 痰 耐 酸 性 染 色 及 結 核 菌 培 養 也 是 必 須 的 檢 查 項 目 粟 粒 性 結 核 也 稱 為 散 播 性 結 核 (disseminated tuberculosis), 在 肉 眼 觀 察 下 是 1 至 2 mm 的 黃 色 小 結 節, 類 似 粟 粒 (millet seeds), 顯 微 鏡 下 是 典 型 的 肉 芽 腫 (granulomas). 主 要 的 臨 床 表 徵 是 發 燒 (80%~95%) 體 重 減 輕 夜 間 盜 汗, 食 慾 不 振 和 疲 倦 也 有 咳 嗽 頭 痛 等 症 狀 胸 部 X 光 片 可 能 (50% ~90%) 出 現 粟 粒 性 小 點 也 可 能 出 現 其 他 結 核 病 的 變 化, 例 如 上 葉 浸 潤 性 病 變, 空 洞, 肋 膜 積 水 或 心 包 膜 積 水 粟 粒 性 結 核 常 會 同 時 侵 犯 多 個 器 官, 肺 部, 肝 臟 和 脾 臟 最 常 被 侵 犯 (80%~100%), 其 次 是 腎 臟 (60%), 和 骨 髓 (25%~75%) 死 亡 率 相 當 高 (22% ~38%) 高 死 亡 率 的 主 因 是 延 遲 診 斷, 延 遲 治 療 或 是 腦 膜 炎 懷 疑 此 症 時 最 好 要 做 脊 髓 液 抽 取, 以 確 定 有 無 腦 膜 炎 結 核 性 淋 巴 腺 炎 通 常 以 無 痛 性 淋 巴 腺 腫 大 為 表 徵 常 患 部 位 是 下 頸 部 的 淋 巴 結 早 期 可 能 只 有 數 個 各 自 獨 立 的 腫 大 淋 巴 結, 晚 期 會 融 合 在 一 起, 表 面 皮 膚 會 紅 腫, 甚 至 淋 巴 結 破 出, 形 成 廔 管 可 以 施 行 淋 巴 腺 切 除 以 獲 取 病 理 學 或 細 菌 學 證 據 曾 有 人 報 告 高 達 70% 的 結 核 性 淋 巴 腺 炎 病 人 會 有 肺 部 結 核 病 變 結 核 性 肋 膜 炎 有 兩 種 機 轉 導 致 此 病, 第 一 種 是 少 數 細 菌 進 入 肋 膜 腔, 體 內 對 結 核 菌 的 蛋 白 形 成 過 敏 反 應, 產 生 肋 膜 液 病 人 會 有 發 燒, 胸 痛 等 症 狀, 如 果 肋 膜 液 量 很 多 時 會 使 病 人 呼 吸 困 難 第 二 種 機 轉 是 大 量 結 核 菌 侵 犯 肋 膜 腔 造 成 結 核 性 膿 胸 此 種 病 例 大 多 有 嚴 重 的 肺 結 核, 肺 結 核 的 空 洞 破 入 肋 膜 腔 或 是 形 成 支 氣 管 肋 膜 廔 管 結 核 性 肋 膜 炎 的 診 斷 通 常 靠 胸 部 穿 刺 取 得 肋 膜 液 做 鑑 別 診 斷 或 是 做 肋 膜 切 片 以 獲 取 病 理 學 或 細 菌 學 證 據 胸 部 X 光 片 常 會 出 現 肺 實 質 病 變 (20% ~50%), 此 時 送 痰 做 結 核 菌 培 養 或 耐 酸 性 染 色 也 是 另 一 種 診 斷 68

73 方 法 生 殖 泌 尿 道 結 核 通 常 出 現 局 部 性 症 狀 例 如 : 排 尿 疼 痛 血 尿 頻 尿 和 腰 痛, 全 身 症 狀 如 發 燒 則 較 少 見 (15% ~20%) 女 性 則 容 易 出 現 下 腹 痛, 月 經 不 順 和 不 孕 男 性 生 殖 系 統 結 核 最 常 見 的 表 現 是 無 痛 性 陰 囊 腫 塊 病 人 的 尿 液 檢 查 大 多 (> 90%) 不 正 常, 會 出 現 白 血 球 和 紅 血 球 增 多 尿 化 膿 但 是 一 般 細 菌 培 養 陰 性 時 即 須 懷 疑 此 症, 須 立 刻 送 尿 液 做 耐 酸 性 染 色 和 結 核 菌 培 養 大 部 份 (40%~75%) 生 殖 泌 尿 道 結 核 患 者 的 胸 部 X 光 片 會 出 現 結 核 性 病 變 診 斷 主 要 靠 尿 液 的 細 菌 學 檢 查 或 是 組 織 的 病 理 切 片 骨 結 核 最 常 見 的 症 狀 是 疼 痛, 偶 而 會 有 關 節 腫 大 年 輕 孩 童 有 結 核 病 時 1% 會 侵 犯 骨 頭 症 狀 通 常 不 明 顯, 不 太 會 發 燒, 因 此 獲 得 診 斷 時 通 常 病 變 已 經 很 嚴 重 特 別 要 注 意 的 是 脊 椎 結 核 診 斷 太 慢 時 常 會 造 成 嚴 重 和 不 可 逆 的 神 經 損 傷, 例 如 下 半 身 不 遂 骨 頭 的 X 光 片 會 有 典 型 的 變 化 如 骨 頭 的 腐 蝕 性 病 變, 沒 有 新 骨 形 成, 骨 頭 週 邊 紡 錘 形 冷 膿 瘍 (cold abscess) 但 是 電 腦 斷 層 攝 影 和 核 磁 共 振 的 敏 感 度 更 高, 因 此 當 懷 疑 有 骨 結 核 時 即 須 施 行 上 述 檢 查 確 診 通 常 須 要 靠 開 刀 拿 取 骨 頭 或 關 節 膜 標 本 或 關 節 液 結 核 菌 培 養 中 樞 神 經 系 統 結 核 此 病 的 死 亡 率 很 高 腦 膜 炎 的 病 因 是 在 結 核 菌 初 次 感 染 或 發 作 時 結 核 菌 經 由 血 液 播 種 在 腦 膜 上 或 者 是 腦 部 病 灶 破 入 蜘 蛛 膜 下 腔 (subarachnoid space) 內 引 起 的 最 嚴 重 的 部 位 通 常 是 腦 的 底 部, 症 狀 主 要 是 頭 痛 神 智 不 清 頸 部 僵 硬 過 半 數 病 人 的 胸 部 X 光 片 有 結 核 病 灶 病 人 出 現 腦 膜 炎 病 徵 時 必 須 抽 取 脊 髓 液 做 鑑 別 診 斷, 但 是 如 果 有 腦 壓 上 升 可 能 時, 抽 脊 髓 液 前 最 好 施 行 頭 部 電 腦 斷 層 攝 影 (CT) 結 核 性 腦 膜 炎 時,CT 可 以 是 正 常 或 腦 膜 增 厚, 或 局 部 腦 梗 塞 或 水 腦 症, 偶 而 可 以 看 到 週 邊 加 強 的 腫 塊 病 變 即 結 核 瘤 (tuberculoma) 結 核 瘤 的 診 斷 更 困 難, 因 為 症 狀 不 很 明 顯, 病 人 偶 而 有 腦 壓 上 升 或 局 部 神 經 病 變 的 現 象, 診 斷 通 常 靠 CT 或 核 磁 共 振 發 現 腫 塊, 再 進 一 步 取 得 組 織 或 抽 膿 做 結 核 菌 培 養 才 能 證 實 腹 部 結 核 結 核 病 可 以 侵 犯 腹 部 任 何 器 官 包 括 腹 膜 腸 結 核 最 常 侵 犯 的 部 位 是 終 端 迴 腸 (terminal ileum) 和 盲 腸 (cecum), 會 引 起 腹 部 疼 痛 和 腸 道 阻 塞 現 象, 很 難 和 闌 尾 炎 或 腸 腫 瘤 鑑 別 診 斷 直 腸 病 變 會 以 肛 門 廔 管, 肛 門 裂 或 肛 門 週 邊 膿 瘍 的 形 式 出 現 各 種 內 視 鏡 的 切 片 或 是 手 術 切 片 可 以 診 斷 此 病 結 核 性 腹 膜 炎 會 有 腹 痛 和 腹 部 腫 脹 的 現 象 也 會 出 現 發 燒 體 重 減 輕 食 慾 不 振 診 斷 相 當 困 難, 病 人 有 腹 痛 和 腹 水 現 象, 疑 為 腹 部 感 染 時 通 常 須 抽 取 腹 水 腹 水 檢 查 通 常 無 法 確 診 結 核 性 腹 膜 炎, 須 要 進 一 步 做 腹 腔 鏡 拿 取 切 片 組 織 才 69

74 能 確 診 糞 便 的 結 核 菌 培 養 也 是 另 一 診 斷 方 法 大 部 分 (82%) 腹 部 結 核 的 病 人 胸 部 X 光 片 會 有 肺 結 核 的 變 化 結 核 性 心 包 膜 炎 此 病 的 表 現 主 要 是 感 染 本 身 和 心 包 膜 發 炎 造 成 的 後 果 感 染 本 身 會 引 起 發 燒 體 重 減 輕 和 夜 間 盜 汗 等 症 狀 心 臟 受 損 的 症 狀 較 晚 出 現, 這 包 括 呼 吸 困 難 咳 嗽 端 坐 呼 吸 水 腫 和 胸 痛 胸 痛 有 些 類 似 心 絞 痛, 但 是 通 常 是 悶 痛, 深 呼 吸 和 更 換 姿 勢 時 較 痛 主 要 的 理 學 檢 查 變 化 是 因 為 心 包 膜 積 水 或 纖 維 化 造 成 的 心 填 塞 (cardiac tamponade) 現 象 有 些 病 人 初 次 發 現 時 即 有 嚴 重 的 窄 縮 性 心 包 膜 炎 變 化, 這 些 病 人 早 期 的 急 性 發 炎 變 化 可 能 被 忽 略 了 診 斷 主 要 靠 心 包 膜 液 穿 刺 或 心 包 膜 切 片 檢 查 以 獲 取 細 菌 學 或 病 理 學 證 據 肺 外 結 核 之 治 療 肺 外 結 核 的 治 療 基 本 上 與 肺 結 核 的 治 療 相 同, 唯 一 的 差 別 是 治 療 期 間 是 否 延 長 美 國 胸 腔 學 會 的 結 核 病 治 療 指 引 (1994 年 版 ) 建 議 : 結 核 性 腦 膜 炎, 栗 粒 性 結 核 和 骨 結 核 的 治 療 須 要 採 用 12 個 月 的 治 療 期 間, 其 他 形 式 的 肺 外 結 核 可 考 慮 6 到 9 個 月 的 治 療 另 外 建 議 外 科 手 術 須 要 用 在 (1) 獲 取 切 片 ;(2) 窄 縮 性 心 包 膜 炎 ; 和 (3) 脊 椎 結 核 造 成 脊 柱 壓 迫 也 建 議 在 結 核 性 腦 膜 炎 和 結 核 性 心 包 膜 炎 時 須 併 用 類 固 醇 但 是 英 國 胸 腔 學 會 發 表 的 結 核 病 治 療 指 引 (1998 年 版 ) 卻 有 些 微 的 差 異 它 們 推 薦 可 採 用 六 個 月 短 程 治 療 來 治 療 肺 外 結 核, 唯 一 例 外 是 結 核 性 腦 膜 炎 須 延 長 到 12 個 月 美 國 胸 腔 學 會 2003 年 的 結 核 病 治 療 指 引 也 修 改 為 結 核 性 腦 膜 炎 採 用 12 個 月 的 治 療, 其 餘 的 肺 外 結 核 可 採 用 6 到 9 月 的 治 療 [1] 治 療 的 藥 物 採 用 INH,RMP, PZA 和 EMB 用 兩 個 月, 然 後 改 成 INH,RMP 4 到 7 個 月 如 果 無 法 使 用 PZA, 則 整 個 療 程 須 延 長 為 9 個 月 [1] 台 灣 的 INH 初 發 性 抗 藥 性 偏 高 ( 約 為 10%), 因 此 台 灣 的 學 者 會 建 議 整 個 療 程 都 使 用 EMB 理 論 上, 肺 外 結 核 的 治 療 應 當 比 肺 結 核 容 易, 因 為 肺 外 結 核 病 變 處 的 細 菌 數 量 比 在 肺 結 核 的 空 洞 病 變 處 少 很 多, 再 加 上 抗 結 核 藥 物 到 各 個 組 織 的 濃 度 都 很 高, 治 療 期 間 理 論 上 可 以 相 同 但 是 困 難 的 地 方 是 肺 外 結 核 的 病 例 數 少, 診 斷 較 困 難, 治 療 的 評 估 也 較 難, 不 像 肺 結 核 可 以 用 痰 培 養 和 胸 部 X 光 片 來 評 估 所 以 大 規 模 的 臨 床 對 照 研 究 很 難 完 成 下 面 介 紹 一 些 較 新 個 案 較 多 的 肺 外 結 核 治 療 的 研 究 成 果 英 國 胸 腔 協 會 研 究 小 組 進 行 了 結 核 性 淋 巴 腺 炎 的 六 個 月 和 九 個 月 治 療 方 式 的 對 照 臨 床 研 究 此 研 究 証 實 六 個 月 的 治 療 方 式 和 九 個 月 的 一 樣 好, 因 而 推 薦 結 核 性 淋 巴 腺 炎 可 以 採 用 6 個 月 的 治 療 方 式 針 對 脊 椎 結 核 的 治 療, 醫 學 研 究 小 組 (Medical Research Council Working Party on Tuberculosis of the Spine) 進 行 了 一 系 列 的 研 究 在 最 近 (1999) 發 表 的 第 14 次 論 文 報 告 中 總 結 了 三 個 國 家 的 五 年 追 蹤 報 告 結 論 是 短 程 化 學 治 療 是 最 重 要 的 治 療 因 素, 不 一 定 70

75 須 要 加 上 外 科 手 術, 但 是 如 有 下 列 三 情 況 時 還 是 須 要 手 術 :(1) 化 學 藥 物 治 療 失 敗 ;(2) 減 輕 脊 髓 的 壓 迫 ; 及 (3) 脊 柱 不 穩 時 在 南 非 的 Transkei, 結 核 性 心 包 膜 炎 是 常 見 的 心 衰 竭 病 因, 因 此 被 戲 稱 為 Transkei 心 臟 病 (transkei heart) 當 地 學 者 Strang 等 人 進 行 了 短 程 化 學 治 療 ( 六 個 月 的 HR, 前 14 週 再 加 用 ZS), 結 論 是 使 用 六 個 月 的 短 程 化 學 藥 物 再 輔 佐 類 固 醇 對 結 核 性 心 包 膜 炎 的 療 效 很 好 類 固 醇 劑 量 是 每 天 60 mg prednisolone, 第 二 個 月 減 為 每 天 30 mg prednisolone, 第 三 個 月 繼 續 減 量, 總 共 使 用 三 個 月 到 目 前 為 止, 尚 無 大 規 模 的 對 照 研 究 証 實 結 核 性 腦 膜 炎 的 治 療 是 否 可 縮 短 到 九 個 月 因 此 大 部 分 的 專 家 建 議 使 用 12 到 18 個 月 的 治 療 比 較 確 定 的 是 早 期 使 用 類 固 醇 可 以 降 低 病 人 的 死 亡 率 結 核 性 肋 膜 炎 通 常 使 用 6 個 月 的 藥 物 治 療 添 加 類 固 醇 可 以 讓 病 人 的 症 狀 ( 發 燒, 胸 痛, 呼 吸 困 難 ) 迅 速 消 失, 也 可 以 使 得 肋 膜 積 水 迅 速 消 退, 但 是 對 於 殘 餘 的 肋 膜 肥 厚 則 無 助 益 結 核 性 膿 胸 的 治 療 須 併 用 外 科 引 流 和 抗 結 核 藥 物 治 療, 治 療 時 間 多 長 則 無 定 論 Dutt 等 人 在 美 國 阿 肯 色 州 採 用 短 程 化 學 治 療 (9 HR) 來 治 療 肺 外 結 核 病 人 從 1976 到 1984 年 共 有 350 位 病 人 進 入 研 究 其 中 6 位 (1.5%) 治 療 失 敗,29 位 (7.2%) 死 於 結 核 病, 26 位 (6.5%) 死 於 其 他 疾 病 29 位 死 於 結 核 病 的 病 人 有 24 位 死 於 剛 開 始 治 療 的 1 到 19 天, 其 他 5 位 死 於 治 療 開 始 後 的 6-12 週 治 療 後 的 追 蹤 ( 平 均 36.1 個 月 ) 期 間 只 有 兩 位 病 人 複 發 此 為 較 大 規 模 的 應 用 短 程 化 學 藥 物 治 療 (9 HR) 在 全 州 ( 阿 肯 色 州 ) 肺 外 結 核 病 人 身 上, 成 效 頗 為 不 錯 71

76 推 薦 文 獻 1. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of American. Treatment of Tuberculosis, Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations Thorax 1998; 53: Chiang IH, Yu MC, Bai KJ. et al. Drug resistance patterns of tuberculosis in Taiwan. J Formos Med Assoc 1998; 97: Lee JJ, Lee CN, Suo J, et al. Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Eastern Taiwan. Tzu Chi Med J 2003; 15: Yu MC. Suo J, Chiang CY, et al. Initial drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Taiwan. J Formos Med Assoc 1997; 96: Campbell IA, Ormerod LP, Friend JAR, et al. Six months versus nine months chemotherapy for tuberculosis of lymph nodes: final results. Respir Med 1993; 87: MRC Working Party on Tuberculosis of the Spine. Five-year assessment of controlled trials of short-course chemotherapy regimens of 6, 9 or 18 months duration for spinal tuberculosis in patients ambulatory from the start or undergoing radical surgery. Int Orthopaedics 1999; 23: Strang JIG, Kakaka HHS, Gibson DG, et al. Controlled trial of prednisolone as an adjuvant in treatment oftubercolous constrictive pericarditis in Transkei. Lancet 1987; II: Humphries M. The management of tuberculous meningitis. Thorax 1992; 47: Lee CH, Wang WJ, Lan RS, et al. Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy: a double-blind, placebo controlled, randomized study. Chest 1988; 94: Dutt AK, Stead WW. Treatment of extrapulmonary tuberculosis. Semin Respir Infect 1989; 4:

77 第 八 章 兒 童 結 核 病 診 療 指 引 李 秉 穎 一 兒 童 結 核 病 概 說 A. 兒 童 感 染 結 核 菌 之 後, 比 較 容 易 發 病, 而 且 較 容 易 出 現 肺 外 結 核 病 (extrapulmonary tuberculosis) 與 散 播 性 感 染 (disseminated infection) B. 感 染 結 核 病 兒 童 體 內 的 菌 量 通 常 較 少, 且 較 無 繼 發 性 抗 藥 性 的 現 象 空 洞 病 變 很 罕 見, 傳 染 性 一 般 較 成 人 為 低 二 卡 介 苗 (Bacille Calmette-Guérin BCG) A. 預 防 結 核 病 之 效 果 有 限, 無 法 預 防 潛 伏 結 核 感 染 之 再 活 化, 但 可 有 效 預 防 兒 童 的 結 核 性 腦 膜 炎 與 散 播 性 結 核 菌 感 染 B. 接 種 對 象 : 1. 新 生 兒 出 生 滿 24 小 時, 體 重 達 2,500 公 克 以 上 皮 內 注 射 接 種 一 劑 體 重 過 輕 者 於 體 重 超 過 2,500 公 克 後 接 種 2. 接 種 卡 介 苗 三 個 月 後 無 任 何 痕 跡, 可 做 結 核 菌 素 測 驗, 反 應 陰 性 時 再 接 種 卡 介 苗 一 次 3. 一 歲 以 下 嬰 兒 於 出 生 未 曾 接 種 者, 若 未 與 結 核 病 患 者 有 親 密 接 觸, 可 直 接 補 打 卡 介 苗 4. 一 歲 以 上 學 齡 前 兒 童 若 未 曾 接 種, 經 結 核 菌 素 測 驗 反 應 陰 性 者 接 種 一 劑 ; 反 應 陽 性 者 轉 介 兒 科 醫 師 作 臨 床 評 估, 並 調 查 傳 染 源 5. 國 小 一 年 級 學 童 : a. 無 卡 介 苗 疤 痕 或 疤 痕 2 mm 者 先 做 結 核 菌 素 測 驗, 結 核 菌 素 測 驗 反 應 陰 性 者 接 種 一 劑 卡 介 苗 ; 反 應 陽 性 者 轉 介 兒 科 醫 師 作 臨 床 評 估, 並 調 查 傳 染 源 b. 已 有 卡 介 苗 疤 痕 且 疤 痕 > 2 mm 者 不 再 接 種 C. 副 作 用 1. 局 部 潰 瘍 與 腋 下 淋 巴 腺 炎 : 淋 巴 腺 炎 超 過 1 公 分 排 膿 後 仍 有 傷 口 化 膿 已 軟 化 等 情 形, 可 做 分 枝 桿 菌 培 養, 並 用 isoniazid 治 療 到 痊 癒 為 止 2. 散 播 性 感 染 : 發 生 率 極 低, 均 發 生 於 細 胞 性 免 疫 嚴 重 低 下 病 患, 故 應 檢 驗 免 疫 功 能 D. 禁 忌 : 1. 急 性 熱 病 2. 嚴 重 濕 疹 73

78 3. 免 疫 功 能 不 全 4. 正 接 受 免 疫 抑 制 治 療 5. 懷 孕 三 結 核 菌 素 皮 膚 測 驗 (tuberculin skin test) A. 一 般 在 結 核 菌 自 然 感 染 或 注 射 卡 介 苗 之 後 3-8 週 (2-12 週 ) 結 核 菌 素 測 驗 出 現 反 應, 台 灣 採 用 PPD (purified protein derivative) RT23 2 tuberculin units B. 包 括 長 期 接 受 類 固 醇 治 療 在 內, 需 要 接 受 免 疫 抑 制 治 療 之 兒 童, 應 於 治 療 開 始 前 做 結 核 菌 素 測 驗 C. 判 讀 時 間 : 注 射 後 小 時 D. 判 讀 方 法 : 1. 與 前 臂 長 徑 垂 直 之 方 向 測 量 反 應 硬 結 之 橫 徑 2. 結 核 菌 素 測 驗 陽 性 之 定 義 : a. 5 mm: 人 類 免 疫 不 全 病 毒 感 染 惡 性 疾 病 器 官 移 植 與 其 他 免 疫 功 能 不 全 病 患 ( 包 括 類 固 醇 治 療 劑 量 相 當 於 15 mg/day prednisolone 以 上 超 過 一 個 月 ) b. 10 mm:> 6 歲 兒 童 且 與 最 近 卡 介 苗 注 射 時 間 間 隔 > 6 年 或 未 曾 接 種 卡 介 苗 或 具 有 如 下 述 罹 患 結 核 病 之 危 險 因 素 者 i. 最 近 接 觸 具 傳 染 性 之 結 核 病 患 ii. 有 結 核 病 家 族 史 iii. 糖 尿 病 慢 性 腎 衰 竭 胃 部 切 除 小 腸 繞 道 手 術 等 高 危 險 臨 床 狀 況 iv. 生 長 遲 滯 營 養 不 良 v. 胸 部 X 光 有 疑 似 肺 結 核 感 染 之 變 化 vi. 注 射 藥 癮 c. 15 mm: 曾 經 接 種 卡 介 苗, 並 且 6 歲 或 與 最 近 卡 介 苗 注 射 時 間 間 隔 6 年, 並 且 不 具 有 罹 患 結 核 病 之 危 險 因 素 ( 如 前 項 所 述 ) 四 兒 童 結 核 病 之 診 斷 A. 接 觸 史 : 1. 所 有 疑 似 病 例 均 應 詢 問 親 密 接 觸 者 是 否 有 肺 結 核 之 診 斷 或 疑 似 肺 結 核 之 症 狀 2. 親 密 接 觸 者 確 診 為 結 核 病 時, 可 作 為 兒 童 個 案 本 身 診 斷 有 結 核 感 染 之 佐 證, 也 可 由 親 密 接 觸 者 菌 株 之 藥 物 敏 感 性 推 測 兒 童 個 案 之 情 形 B. 結 核 菌 素 皮 膚 測 驗 74

79 C. 胸 部 後 前 影 像 與 側 面 影 像 : 需 側 面 影 像 以 觀 察 肺 門 與 縱 隔 腔 之 淋 巴 腺 病 變 D. 耐 酸 性 染 色 與 培 養 1. 儘 量 取 得 三 天 之 痰 液 檢 體, 進 行 耐 酸 性 染 色 與 分 枝 桿 菌 培 養 2. 若 無 法 獲 得 痰 液 檢 體, 可 連 續 三 天 於 早 晨 醒 來 後 抽 取 胃 液 作 相 同 檢 驗 五 潛 伏 結 核 感 染 之 治 療 (treatment of latent tuberculosis infection) A. 預 防 性 治 療 目 的 : 降 低 12 歲 兒 童 初 次 感 染 結 核 菌 以 後 發 病 的 機 率 B. 預 防 性 治 療 對 象 : 12 歲, 結 核 菌 素 皮 膚 測 驗 陽 性, 胸 部 X 光 等 檢 查 並 無 發 病 徵 候, 且 最 近 接 觸 具 傳 染 性 之 結 核 病 患 或 有 結 核 病 家 族 史 C. 不 建 議 使 用 每 週 二 次 或 三 次 之 給 藥 方 法 D. 可 能 接 觸 之 結 核 菌 具 isoniazid 抗 藥 性 時, 不 建 議 預 防 性 治 療 E. 可 能 接 觸 之 結 核 菌 具 isoniazid 感 受 性 或 藥 物 感 受 性 未 知 時, 建 議 使 用 isoniazid 10 mg/kg ( 最 高 劑 量 300 mg), 每 日 服 用 一 次, 持 續 9 個 月 F. 預 防 性 治 療 之 始 必 須 檢 查 胸 部 X 光 片, 結 束 後 不 須 馬 上 追 蹤 胸 部 X 光 片 G. 臨 床 與 實 驗 室 追 蹤 : 1. 接 受 isoniazid 預 防 性 治 療 者, 應 至 少 每 個 月 追 蹤 一 次 2. 追 蹤 時 應 詢 問 可 能 副 作 用 並 做 肝 炎 相 關 的 身 體 檢 查 3. 治 療 前 與 治 療 後 之 實 驗 室 檢 驗 : 一 般 並 不 需 常 規 檢 驗, 例 外 者 為 人 類 免 疫 不 全 感 染 病 患 孕 婦 產 後 三 個 月 內 慢 性 肝 病 酒 癮, 檢 驗 內 容 包 括 aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) bilirubin 4. 使 用 isoniazid 時, 如 果 AST 或 ALT 超 過 正 常 值 三 倍 以 上 且 有 症 狀, 可 考 慮 停 止 治 療 ; 如 果 AST 或 ALT 超 過 正 常 值 五 倍 以 上, 無 論 有 無 症 狀 均 可 考 慮 停 止 治 療 六 兒 童 結 核 病 之 治 療 : A. 治 療 原 則 為 先 用 3-4 種 有 效 藥 物 強 效 治 療 二 個 月, 然 後 用 較 少 藥 物 繼 續 治 療 至 少 四 個 月 B. 優 先 選 用 藥 物 為 isoniazid rifampin pyrazinamide, 另 選 用 藥 為 ethionamide ethambutol 與 streptomycin, 其 中 streptomycin 可 以 用 amikacin 取 代 C. 因 為 兒 童 無 法 監 測 ethambutol 可 能 引 起 的 視 覺 副 作 用, 故 不 建 議 用 於 4 歲 以 下 兒 童 D. 有 必 要 時, 可 考 慮 使 用 levofloxacin moxifloxacin 等 fluoroquinolone E. 授 乳 婦 女 可 使 用 isoniazid 等 抗 結 核 藥 物 F. 使 用 isoniazid 之 兒 童, 只 有 在 缺 乏 肉 類 與 奶 類 等 食 物 時 才 需 要 給 予 pyridoxine G. 抗 結 核 藥 物 建 議 療 程 : 肺 外 感 染 多 重 抗 藥 性 結 核 菌 感 染 人 類 免 疫 不 全 病 毒 75

80 感 染 等 情 形, 應 照 會 兒 童 感 染 科 醫 師 疾 病 肺 結 核 頸 部 淋 巴 腺 結 核 肺 外 結 核 ** 腦 膜 炎 治 療 時 間 ( 月 ) 開 始 藥 物 繼 續 藥 物 INH + RIF + PZA INH + RIF 6* 每 日 服 用,2 個 月 每 日 服 用,4 個 月 9 INF + RIF, 每 日 服 用 INF + RIF, 每 日 服 用 多 重 抗 藥 性 結 核 菌 人 類 免 疫 不 全 病 毒 感 染 6-12 INH + RIF + PZA 每 日 服 用,2 個 月 INH + RIF + PZA + aminoglycoside 或 prothionamide, 兩 個 月 3-6 種 藥 物 ( 必 須 包 含 levofloxacin 或 # moxifloxacin), 每 日 服 用 INH + RIF + PZA (± EMB) 2 個 月 縮 寫 :INH,isoniazid;RIF,rifampin;PZA,pyrazinamide;EMB,ethambutol * 肺 部 感 染 之 首 選 治 療 若 懷 疑 抗 藥 性 結 核 菌 感 染, 一 開 始 可 加 入 EMB 無 法 耐 受 PZA 之 副 作 用 時, 使 用 此 療 程 INH + RIF 每 日 服 用,7-10 個 月 INH + RIF,7-10 月 INH + RIF 7-10 個 月 ** 包 括 粟 粒 性 結 核 (miliary TB) 先 天 性 感 染 骨 關 節 結 核 腎 結 核, 不 包 括 腦 膜 炎 ; 危 及 生 命 之 感 染 可 加 上 第 四 種 藥 物 # 請 參 考 結 核 病 的 治 療 章 節 76

81 H. 抗 結 核 藥 物 建 議 劑 量 : 藥 物 每 日 劑 量 ( 最 高 劑 量 ) 副 作 用 isoniazid mg/kg (300 mg) 肝 炎 周 邊 神 經 病 變 皮 疹 rifampin mg/kg (600 mg) 肝 炎 尿 液 等 身 體 分 泌 物 變 橘 色 皮 疹 pyrazinamide mg/kg (2 g) 肝 炎 腸 胃 不 適 高 尿 酸 ethambutol mg/kg (2.5 g) 劑 量 相 關 之 視 神 經 炎 腸 胃 不 適 streptomycin mg/kg IM (1 g) 腎 毒 性 耳 毒 性 皮 疹 amikacin mg/kg 腎 毒 性 耳 毒 性 kanamycin mg/kg IM (1 g) 腎 毒 性 耳 毒 性 prothionamide mg/kg bid-tid (1 g) 腸 胃 不 適 肝 毒 性 過 敏 cycloserine mg/kg (1 g) 精 神 異 常 性 格 變 化 抽 搐 皮 疹 para-aminosalicylic 150 mg/kg bid-qid (16 g) 腸 胃 不 適 過 敏 肝 毒 性 acid (PAS) I. 骨 關 節 結 核 建 議 早 期 開 刀 移 除 病 灶 以 促 進 治 療 反 應 J. 實 驗 室 追 蹤 檢 查 : 一 般 不 需 要 常 規 檢 驗 AST ALT 等 肝 功 能, 但 於 治 療 初 期 數 月 內 若 有 下 列 情 形, 則 可 考 慮 檢 驗 : 1. 嚴 重 結 核 感 染, 尤 其 腦 膜 炎 與 散 播 性 感 染 2. 本 人 已 有 或 最 近 罹 患 肝 臟 膽 道 疾 病 3. 懷 孕 或 生 產 後 6 週 內 4. 有 肝 毒 性 臨 床 表 徵 5. 同 時 合 併 使 用 其 他 肝 毒 性 藥 物 ( 尤 其 抗 痙 攣 藥 物 ) K. 類 固 醇 : 可 考 慮 用 於 特 殊 情 形 且 已 開 始 使 用 有 效 之 抗 結 核 藥 物 後 1. 建 議 使 用 : 腦 膜 炎 2. 考 慮 使 用 : 肋 膜 炎 心 包 膜 炎 嚴 重 粟 粒 性 結 核 嚴 重 氣 管 內 結 核 3. 建 議 劑 量 :1-2 mg/kg/day prednisolone 或 藥 效 相 當 之 類 固 醇, 使 用 6-8 週 七 兒 童 與 具 傳 染 性 開 放 性 結 核 病 患 者 親 密 接 觸 且 無 結 核 發 病 徵 候 之 處 理 A. 剛 出 生 之 新 生 兒 應 於 完 成 預 防 性 治 療 後, 再 接 種 卡 介 苗, 並 於 至 少 三 個 月 之 後 檢 驗 結 核 菌 素 測 驗 B. 小 於 等 於 十 二 歲 以 下 兒 童 : 接 受 結 核 菌 素 測 驗 與 胸 部 X 光 等 臨 床 評 估 1. 結 核 菌 素 測 驗 陽 性 : 接 受 預 防 性 治 療 2. 結 核 菌 素 測 驗 陰 性 : 開 始 預 防 性 治 療, 三 個 月 後 再 度 檢 驗 結 核 菌 素 測 驗, 如 為 陰 性 則 停 止 預 防 性 治 療, 且 若 先 前 未 曾 接 種 卡 介 苗, 於 此 時 接 種 一 劑 卡 介 苗 ; 若 結 核 菌 素 測 驗 陽 性, 則 繼 續 療 程, 並 再 度 做 胸 部 X 光 等 臨 床 評 77

82 估 C. 大 於 十 二 歲 以 上 兒 童 : 接 受 胸 部 X 光 等 臨 床 評 估 八 母 親 或 家 中 接 觸 者 疑 似 結 核 病 感 染, 新 生 兒 之 隔 離 建 議 : A. 母 親 或 家 中 接 觸 者 結 核 菌 素 測 驗 陽 性, 胸 部 X 光 片 正 常 : 如 果 母 親 沒 有 症 狀, 不 需 要 與 新 生 兒 隔 離 母 親 可 考 慮 接 受 預 防 性 治 療 新 生 兒 不 需 要 接 受 特 殊 評 估 或 治 療 B. 母 親 或 家 中 接 觸 者 結 核 菌 素 測 驗 陽 性, 胸 部 X 光 片 呈 肺 結 核 典 型 變 化 : 必 須 隔 離 新 生 兒, 直 至 母 親 或 家 中 接 觸 者 經 過 評 估 且 接 受 適 當 抗 結 核 治 療 至 少 2 週 有 開 洞 現 象 之 肺 結 核 患 者, 需 連 續 三 次 痰 液 檢 驗 均 呈 陰 性 結 果 才 解 除 隔 離 C. 母 親 或 家 中 接 觸 者 結 核 菌 素 測 驗 陽 性, 胸 部 X 光 片 異 常 但 無 結 核 病 之 證 據 : 無 須 隔 離 致 謝 : 2006 年 5 月 13 日 台 灣 兒 科 醫 學 會 之 兒 童 感 染 症 相 關 醫 師 詳 細 討 論 後 制 訂 本 原 則, 參 與 討 論 人 員 包 括 李 秉 穎 李 慶 雲 林 奏 延 張 鑾 英 湯 仁 彬 黃 玉 成 黃 高 彬 黃 富 源 詹 珮 君 ( 依 筆 劃 順 序 ) 推 薦 文 獻 1. Voss LM. Management of tuberculosis in children. J Paediatr Child Health 2000; 36: Isaacs D, Mellis CM. Tuberculosis in children in Australia: strategies for control. Med J Aust 1998; 168: Anonymous. BCG vaccine. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2004;79: American Academy of Pediatrics: 2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 26 th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, Anonymous. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Care Med 2000;161 (Suppl.):S

83 第 九 章 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 治 林 錫 勳 前 言 愛 滋 病 毒 感 染 者 因 為 免 疫 力 下 降, 相 較 於 非 感 染 者 增 加 十 倍 罹 患 結 核 病 的 危 險 性, 也 增 加 將 近 一 百 倍 由 潛 伏 性 結 核 變 成 活 動 性 結 核 的 危 險 性, 並 造 成 許 多 地 區 結 核 病 的 流 行 結 核 病 對 愛 滋 病 也 有 負 向 的 影 響, 有 較 高 的 病 毒 量 及 較 快 的 疾 病 病 程, 是 愛 滋 病 感 染 者 常 倂 發 及 造 成 死 亡 的 疾 病 之 ㄧ 因 此 結 核 病 的 防 治 與 愛 滋 病 的 防 治 有 不 可 分 割 的 關 係, 尤 其 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 斷 與 治 療 較 為 困 難, 使 用 藥 物 要 注 意 藥 物 間 的 交 互 作 用 及 副 作 用, 較 容 易 復 發 及 產 生 抗 藥 性 臨 床 表 現 及 診 斷 愛 滋 病 患 者 有 較 高 比 例 造 成 肺 外 結 核, 包 括 : 肋 膜 積 液 淋 巴 結 病 變 心 包 膜 炎 粟 粒 性 結 核 腦 膜 炎 散 播 性 結 核 結 核 菌 血 症 等 肺 結 核 最 常 見 的 臨 床 症 狀 包 括 : 咳 嗽 超 過 二 至 三 週 有 痰 體 重 減 輕 等 愛 滋 病 患 者 相 較 於 非 感 染 者 較 少 咳 嗽 及 咳 血, 較 常 見 體 重 減 輕 及 發 燒 肺 部 的 理 學 檢 查 與 其 他 肺 部 感 染 並 無 特 異 性, 甚 至 無 異 常 發 現, 所 以 所 有 臨 床 上 懷 疑 的 病 人 都 應 該 做 三 次 痰 塗 片 檢 查 在 晚 期 的 病 人, 痰 的 耐 酸 性 染 色 常 為 陰 性, 胸 部 X 光 表 現 通 常 為 非 典 型 肺 結 核 表 現, 包 括 肺 部 浸 潤 ( 尤 其 是 下 葉 ), 縱 膈 腔 淋 巴 結 病 變, 而 不 是 典 型 的 空 洞 或 纖 維 化 變 化 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗 (TST, PPD) 在 愛 滋 病 患 者 則 因 免 疫 力 下 降 容 易 出 現 假 陰 性, 在 台 灣 因 普 遍 接 種 卡 介 苗 增 加 判 讀 的 困 擾 全 血 干 擾 素 試 驗 (QuantiFERON-TB, QFT) 已 經 證 實 對 於 結 核 病 的 診 斷 有 其 價 值, 新 的 方 法 如 QuantiFERON-TB GOLD 及 酶 連 免 疫 斑 點 法 (enzyme-linked immunospot method, ELISpot) 針 對 結 核 菌 專 一 性 抗 原 而 設 計 有 更 高 的 敏 感 性 及 專 一 性, 惟 對 於 愛 滋 病 毒 感 染 者 潛 伏 性 結 核 感 染 的 診 斷 價 值 還 需 進 一 步 的 研 究 結 核 菌 培 養 是 診 斷 的 標 準 依 據, 又 可 以 提 供 藥 物 敏 感 試 驗 數 據, 但 是 通 常 需 要 數 週 的 時 間 在 愛 滋 病 患 者, 臨 床 醫 師 必 須 隨 時 謹 慎 的 將 結 核 病 與 其 他 伺 機 性 感 染 做 鑑 別 診 斷 治 療 對 於 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 治 療 藥 物 與 時 間, 原 則 上 與 非 感 染 者 相 同, 最 好 能 配 合 都 治 計 畫, 如 果 同 時 服 用 抗 反 錄 病 毒 藥 物, 要 注 意 與 rifamycin 類 藥 物 間 的 交 互 作 用 藥 物 肝 臟 毒 性 及 免 疫 重 建 症 候 群 (immune reconstitution syndrome) 或 逆 向 反 應 (paradoxical reaction) rifampin 可 以 刺 激 肝 臟 cytochrome P450 酵 素 的 活 性, 因 此 會 降 低 蛋 白 酶 抑 制 劑 及 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 的 血 中 濃 度, 而 蛋 白 酶 抑 制 劑 及 非 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 也 會 加 強 或 抑 制 相 同 的 酵 素 系 統, 造 成 rifampin 血 中 濃 度 的 改 變 這 些 都 可 能 導 致 抗 病 毒 藥 物 或 結 核 藥 物 失 去 效 果, 或 者 增 加 藥 物 毒 性, 因 此 對 於 使 用 蛋 白 酶 抑 制 劑 或 非 核 苷 反 錄 酶 抑 79

84 制 劑 為 抗 病 毒 組 合 者, 除 了 efavirenz 外,rifampin 應 該 避 免 使 用 rifabutin 是 cytochrome P450 酵 素 活 性 較 輕 的 誘 發 者, 若 適 當 的 調 整 劑 量, 則 可 以 與 若 干 抗 病 毒 藥 物 同 時 使 用 目 前 疾 病 管 制 局 備 有 rifabutin, 免 費 提 供 有 需 要 的 愛 滋 病 毒 感 染 者 申 請 使 用 根 據 藥 物 動 力 學 的 研 究 ( 表 9), 建 議 如 下 : 1. 使 用 rifampin,efavirenz 在 50 公 斤 以 下 者 維 持 600 mg QD, 在 50 公 斤 以 上 者 800 mg QD 2. 使 用 rifabutin 300 mg QD,nevirapine 劑 量 維 持 不 變 3. 增 加 rifabutin 劑 量 為 mg QD,efavirenz 維 持 600 mg QD 4. 減 少 rifabutin 劑 量 為 150 mg QOD 或 150 mg 3x/wk, 同 時 使 用 atazanavir lopinavir/ritonavir (kaletra) ritonavir indinavir/ritonavir saquinavir/ritonavir 5. 減 少 rifabutin 劑 量 為 150 mg QD 或 300 mg 3x/wk, 同 時 使 用 nelfinavir( 劑 量 增 加 為 1250 mg BID) indinavir( 劑 量 增 加 為 1000 mg Q8H) 在 同 時 治 療 的 病 人, 因 為 抗 反 錄 病 毒 藥 物 使 免 疫 力 回 升, 偶 而 會 發 生 免 疫 重 建 症 候 群, 包 括 發 燒 新 的 淋 巴 結 病 變 肺 部 浸 潤 惡 化 肋 膜 積 液 擴 大 等 如 果 症 狀 不 嚴 重, 建 議 繼 續 兩 者 藥 物 治 療 合 併 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 偶 而 嚴 重 的 病 例, 可 以 使 用 類 固 醇 一 至 兩 週 (prednisolone 1 mg/kg) 核 苷 反 錄 酶 抑 制 劑 不 需 要 調 整 劑 量, 不 過 isoniazid 可 能 會 增 加 didanosine zalcitabine stavudine 週 邊 神 經 炎 的 副 作 用 為 了 避 免 藥 物 的 交 互 作 用 及 免 疫 重 建 症 候 群, 假 如 沒 有 立 即 的 生 命 危 險, 通 常 建 議 以 先 治 療 結 核 病 為 優 先 至 於 要 延 遲 多 久 才 開 始 抗 病 毒 治 療, 迄 今 並 無 定 論, 但 很 多 專 家 建 議 4-8 週 在 某 些 有 生 命 危 險 的 病 人 如 CD4 淋 巴 細 胞 小 於 50 顆 者, 或 者 病 人 已 經 開 始 抗 病 毒 治 療 者, 可 以 根 據 上 述 的 建 議 謹 慎 的 調 整 用 藥 組 合 同 時 治 療 潛 伏 性 結 核 感 染 的 治 療 治 療 潛 伏 性 結 核 感 染 可 以 避 免 其 發 病 及 傳 染 給 別 人, 對 於 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 防 治 是 很 重 要 的 一 環 因 此 所 有 新 診 斷 的 愛 滋 病 毒 感 染 者 都 應 該 儘 早 確 定 是 否 有 潛 伏 性 結 核 感 染, 目 前 建 議 的 方 法 是 結 核 菌 素 皮 膚 試 驗, 硬 節 大 於 等 於 5 mm 則 視 為 陽 性, 建 議 接 受 預 防 性 治 療 另 外 如 果 最 近 有 接 觸 活 動 性 結 核 病 患 者, 也 建 議 接 受 預 防 性 治 療 目 前 的 臨 床 研 究 建 議 : 1. isoniazid 每 天 每 公 斤 5 mg, 最 多 300 mg, 治 療 九 個 月 可 以 同 時 加 上 pyridoxine, 以 避 免 周 邊 神 經 炎 2. 其 他 替 代 組 合, 目 前 並 不 建 議 使 用 結 語 愛 滋 病 感 染 者 的 結 核 病 診 治 對 於 整 個 結 核 病 的 防 治 是 非 常 重 要 的, 對 於 活 動 性 及 潛 伏 性 的 結 核 感 染 都 應 該 積 極 有 效 的 治 療, 最 好 能 配 合 都 治 計 畫 (DOTs) 對 於 同 時 合 併 80

85 抗 反 錄 病 毒 治 療 的 患 者, 要 注 意 藥 物 間 的 交 互 作 用 及 副 作 用 發 展 快 速 而 正 確 的 診 斷 方 法, 有 效 而 簡 單 的 治 療 藥 物 組 合, 推 動 整 個 公 共 衛 生 防 治 體 系, 則 是 努 力 的 目 標 推 薦 文 獻 1. Whalen C, Horsburgh CR, Hom D, et al. Accelerated course of human immunodeficiency virus infection after tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Jones BE, Young SM, Antoniskis D, et al. Relationship of the manifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infection. Am Rev Respir Dis 1993;148: Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of Tuberculosis. MMWR,2003;52(RR11): Centers for Disease Control and Prevention. Notice to readers: update guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tuberculosis among HIV infected patients taking protease inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR, 2004;53(2): Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. May 4, Pozniak AL, Miller RF, Lipman MCI, et al. BHIVA Treatment Guidelines for TB/HIV Infection

86 表 9 抗 反 錄 病 毒 藥 物 與 Rifamycin 類 之 交 互 作 用 rifampin (RMP) rifabutin (RBT) non-nucleoside reverse transcription inhibitors (NNRTI) delavirdine (DLV) DLV 96%. DLV 80%. rifabutin 100% efavirenz (EFV) EFV 25% rifabutin 35-38%. nevirapine (NVP) NVP 20-58%. NVP 16%. rifabutin AUC 12% protease inhibitors (PI) atazanavir (ATV) Should not be coadministered. rifabutin AUC 2.5-fold indinavir (IDV) IDV (unboosted) 89%; IDV (boosted) 87%. IDV AUC 32%. rifabutin 204%. lopinavir/ritonavir (LPV/r) LPV AUC 75%. rifabutin AUC 3-fold. nelfinavir (NFV) NFV 82%. NFV 32% if 750 mg Q8H dose given; no change if 1250 mg Q12H dose used. rifabutin 2X. ritonavir (RTV) RTV 35%. rifabutin 4X. saquinavir (SQV) tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) : 可 以 調 整 使 用 : 不 建 議 合 併 使 用 SQV 70% of fortovase (SG) and 80% of invirase (HG). No data. SQV 40%. contraindicated unless SQV/RTV. rifabutin AUC 2.9-fold. 82

87 第 十 章 結 核 菌 潛 伏 感 染 的 治 療 索 任 摘 要 1. 結 核 菌 潛 伏 感 染 (latent tuberculosis imfection,ltbi) 的 治 療, 是 結 核 病 防 治 中 重 要 的 策 略 之 一 2. 結 核 菌 素 皮 膚 測 驗 (TST, tuberculin skin test) 是 用 來 檢 查 LTBI 的 主 要 工 具 3. 選 擇 性 族 群 的 TST 可 減 少 不 必 要 的 預 防 性 治 療 4. 以 TST 反 應 大 小 來 判 定 LTBI 時, 須 考 量 卡 介 苗 影 響 受 試 者 的 免 疫 情 形 和 發 病 風 險 5. isoniazid (INH) 最 常 用 來 治 療 LTBI, 因 為 INH 有 效 安 全 而 且 較 為 經 濟 前 言 結 核 病 防 治 的 首 要 重 點 在 及 時 診 斷 和 治 療 傳 染 性 結 核 病 人 當 國 家 結 核 病 防 治 計 畫 已 達 到 滿 意 的 病 人 發 現 和 治 療 結 果 時, 其 次 才 是 LTBI 的 治 療 在 結 核 病 發 生 率 如 美 國 一 樣 低 的 地 方,LTBI 的 治 療 是 進 一 步 根 除 結 核 病 的 重 要 策 略 台 灣 是 結 核 病 中 高 負 擔 國 家, 病 人 發 現 和 治 療 結 果 仍 未 達 理 想, 此 時, 選 擇 性 的 LTBI 的 治 療 可 作 為 輔 助 策 略 LTBI 的 診 斷 結 核 菌 素 皮 膚 測 驗 (TST) 使 用 之 結 核 菌 素 來 源 ( 菌 株 ) 測 驗 與 判 讀 技 術 使 用 劑 量 宿 主 因 素 卡 介 苗 接 種 環 境 中 的 非 典 型 分 枝 桿 菌 等 因 素 都 可 能 影 響 結 核 菌 素 反 應 的 判 讀 台 灣 廣 泛 採 用 的 PPD 為 丹 麥 製 PPD RT23 with Tween 80, 劑 量 2 tuberculin unit (TU)/0.1 ml,mantoux test,72 小 時 後 判 讀 反 應 硬 結 TST 反 應 大 小 難 以 可 靠 地 分 辨 是 緣 於 結 核 菌 感 染 還 是 卡 介 苗 接 種, 但 反 應 20 mm 以 上 者, 絕 少 是 卡 介 苗 接 種 的 影 響 LTBI 的 治 療 合 理 性 受 到 結 核 菌 感 染 後, 通 常 並 不 立 即 發 生 結 核 病 ( 發 病 ), 結 核 菌 可 長 期 潛 存 在 宿 主 體 內 伺 機 發 病 (endogenous reactivation), 一 般 人 受 到 感 染 後 一 生 中 約 有 5-10% 機 會 發 病, 其 中 約 有 一 半 是 在 初 感 染 後 5 年 內 發 病, 另 一 半 則 在 受 到 感 染 5 年 後 才 發 病 ; 即 距 離 受 感 染 的 時 間 愈 近, 發 病 機 會 愈 大, 離 感 染 時 間 愈 遠 則 發 病 機 會 愈 小 HIV 陽 性 者 受 到 結 核 菌 感 染 後, 發 病 機 會 大 增 在 受 到 感 染 後 到 發 病 前 的 這 一 段 期 83

88 間,( 即 結 核 菌 潛 伏 感 染, latent tuberculosis infection,ltbi), 體 內 潛 伏 存 活 的 結 核 菌 數 量 並 不 多, 此 時 若 投 予 預 防 性 治 療, 可 有 效 減 少 日 後 發 病 的 機 會 台 灣 地 區 近 10 年 來 的 INH 的 原 發 ( 初 發 ) 抗 藥 性 比 率 約 10%:RMP 的 原 發 ( 初 發 ) 抗 藥 性 比 率 約 2% 治 療 藥 物 及 治 療 期 間 isoniazid 9 個 月 十 九 個 大 規 模 INH 預 防 性 治 療 的 隨 機 對 照 臨 床 試 驗 在 7 個 國 家 分 別 進 行, 超 過 135,000 個 有 結 核 病 發 病 危 險 的 人 參 與 試 驗, 包 括 原 發 結 核 病 的 兒 童 活 動 性 結 核 病 患 的 接 觸 者 結 核 菌 素 反 應 陽 轉 者 療 養 院 的 精 神 病 患 及 非 活 動 性 結 核 病 患, 採 用 INH 每 日 劑 量 5 mg/kg 治 療 1 年, 預 防 效 果 25% 至 92% 不 等 ; 治 療 順 服 度 較 好 的, 預 防 效 果 達 90% 阿 拉 斯 加 的 研 究 發 現 INH 預 防 性 治 療 6-12 個 月 可 達 最 好 的 效 果, 小 於 6 個 月 無 效, 超 過 12 個 月 效 果 不 會 更 好,6-12 個 月 間 治 療 愈 久 效 果 愈 好 同 一 個 研 究 發 現 在 新 感 染 機 會 不 大 時,INH 預 防 性 治 療 的 預 防 效 果 可 維 持 到 19 年 以 上 對 台 灣 3 個 鄉 的 271 名 有 卡 介 苗 疤 的 結 核 菌 素 陽 性 兒 童, 觀 察 5 年 的 發 病 情 形, 對 PPD RT23 1TU 反 應 硬 結 15 mm 以 上 者, 給 予 6 個 月 的 INH 治 療 後, 5 年 間 發 病 機 會 減 少 85%, 但 因 個 案 數 太 少 而 未 達 統 計 學 上 差 異 INH 的 安 全 性 美 國 在 年 間 對 約 14,000 位 接 受 INH 預 防 性 治 療 的 個 案 進 行 肝 炎 的 大 規 模 調 查, 發 生 肝 炎 者 有 1%, 年 紀 愈 大 發 生 INH 肝 炎 機 會 愈 大, 小 於 20 歲 者 0%,20-34 歲 0.3%,35-49 歲 1.2%,50-64 歲 者 有 2.3% 發 生 肝 炎 美 國 有 超 過 150 人 因 接 受 INH 預 防 性 治 療 導 致 肝 炎 而 死 亡 以 INH 治 療 LTBI 時, 仍 須 留 意 肝 炎 的 副 作 用, 特 別 是 35 歲 以 上 的 人 短 程 與 合 併 藥 物 預 防 性 治 療 對 結 核 菌 素 反 應 陽 性 的 矽 肺 症 的 預 防 性 治 療,3 個 月 的 RMP 的 預 防 效 果 和 6 個 月 的 INH 相 當 ;RMP 合 併 INH 的 預 防 效 果 並 不 比 單 獨 使 用 RMP 的 效 果 好 對 157 名 疑 受 INH 抗 藥 結 核 菌 感 染 的 年 輕 人 以 每 日 10 mg/kg 的 RMP 預 防 治 療 24 週, 副 作 用 雖 多, 預 防 效 果 約 56% 其 他 關 於 短 程 與 合 併 藥 物 預 防 性 治 療 的 研 究 多 來 自 感 染 HIV 病 患 或 動 物 實 驗, 是 否 廣 泛 適 用 於 非 感 染 HIV 族 群, 仍 有 待 考 驗 美 國 CDC 曾 建 議 2 個 月 的 RMP + PZA, 但 因 副 作 用 過 大 而 不 再 推 薦 LTBI 治 療 的 其 他 考 量 治 療 順 服 度 美 國 年 間 約 14,000 位 接 受 INH 預 防 性 治 療 的 個 案 中, 只 有 22% 完 整 領 84

89 了 12 個 月 的 治 療 用 藥 美 國 疾 病 管 制 中 心 統 計 全 美 1990 年 接 受 預 防 性 治 療 者 只 有 63% 依 醫 囑 完 成 治 療 對 無 家 可 歸 的 個 案 採 每 週 2 次 的 監 督 (supervised) 預 防 性 治 療, 只 有 49% 完 成 治 療 結 核 再 感 染 (exogenous reinfection) 預 防 性 治 療 可 減 少 已 受 感 染 者 日 後 發 病 的 機 會, 卻 無 法 預 防 日 後 的 結 核 菌 再 感 染 而 發 病, 對 TST 已 是 陽 性 者, 無 法 再 用 TST 偵 測 是 否 再 感 染, 也 無 從 再 一 次 作 預 防 性 治 療 因 之 在 結 核 再 感 染 率 高 的 地 方, 預 防 性 治 療 的 預 防 效 果 將 受 到 影 響 近 年 來 分 子 生 物 科 技 發 達, 在 舊 金 山 紐 約 巴 帝 摩 的 觀 察, 約 有 40% 的 結 核 病 患 係 由 於 新 近 感 染 (recent infection), 60% 是 來 自 早 期 感 染 後 潛 存 在 體 內 的 結 核 菌 (endogenous reactivation) 須 排 除 活 動 性 結 核 病 預 防 性 治 療 之 前 必 須 先 作 症 狀 理 學 檢 查 胸 部 X 光 等 及 其 他 必 要 的 評 估, 小 心 排 除 活 動 性 結 核 病 若 病 人 罹 患 活 動 性 結 核 病, 只 給 預 防 性 治 療 將 造 成 結 核 菌 的 抗 藥 性, 應 給 予 標 準 2HERZ/4HER 抗 結 核 治 療 ( 請 參 照 第 四 章 結 核 病 的 治 療 ) 成 本 效 益 Snider (1986) 比 較 3 個 月 6 個 月 和 12 個 月 的 INH 預 防 性 治 療 的 成 本 效 益, 結 果 6 個 月 的 INH 預 防 性 治 療 最 符 成 本 效 益, 但 每 預 防 1 個 結 核 病 人 發 病, 須 花 費 US$7,112 在 國 家 結 核 病 計 畫 中 的 定 位 預 防 性 治 療 在 國 家 結 核 病 計 畫 中 的 定 位, 取 決 於 當 前 結 核 病 流 行 情 形 及 可 用 資 源 幾 何 結 核 病 防 治 進 入 根 除 階 段 時, 預 防 性 治 療 相 對 重 要 ; 當 結 核 病 人 很 多, 還 沒 有 足 夠 資 源 來 保 證 每 一 個 塗 片 陽 性 病 人 都 能 順 利 治 癒 時, 預 防 性 治 療 相 對 不 重 要 資 源 有 限 時, 預 防 性 治 療 的 優 先 順 序, 宜 針 對 感 染 後 發 病 機 會 高 者 順 服 度 高 者 藥 物 成 本 低 及 安 全 性 高 等 方 向 考 量 依 以 上 考 量, 本 指 引 建 議 對 以 下 選 擇 性 族 群 的 LTBI 給 予 INH 9 個 月 的 治 療 : 甲. 新 近 感 染 ( 接 觸 者 ) i. 12 歲 以 下 ii. 醫 護 人 員 (health care workers) 乙. 高 發 病 風 險.i. HIV/AIDS ii. anti-lymphokines therapy 及 其 他 接 受 免 疫 抑 制 治 療 者 至 於 RMP 或 RMP+PZA 的 治 療 副 作 用 及 成 本 均 高, 且 為 避 免 增 加 RMP 的 抗 藥 性, 本 指 引 不 建 議 採 用 85

90 結 論 1. 治 療 方 式 :INH 每 日 1 次 口 服, 劑 量 請 參 照 表 3 第 一 線 抗 結 核 藥 物, 治 療 9 個 月 2. 治 療 對 象 : 甲 12 歲 以 下 兒 童, 曾 與 無 INH 抗 藥 性 証 據 的 傳 染 性 結 核 病 人 密 切 接 觸 TST 反 應 (PPD RT23+Tween 80 2 TU/0.1mL Mantoux test 72 小 時 後 判 讀 反 應 硬 結 ) 無 BCG 疤 者 10mm; 有 BCG 疤 者 15mm 且 無 臨 床 結 核 病 証 據 [ 請 參 照 第 八 章 兒 童 結 核 病 診 療 指 引 ] 乙 醫 護 人 員 新 近 感 染,TST 反 應 陽 轉 ( 由 過 去 的 < 15mm 轉 變 成 15mm; 或 TST 反 應 2 年 內 增 加 10 mm 以 上 ), 且 無 臨 床 結 核 病 証 據 丙 愛 滋 病 毒 感 染 者 (HIV/AIDS) 和 接 受 anti-lymphokines 及 其 他 免 疫 抑 制 治 療 者,TST 反 應 5mm, 且 無 臨 床 結 核 病 証 據 [ 請 參 照 第 九 章 愛 滋 病 毒 感 染 者 結 核 病 的 診 治 ] 推 薦 文 獻 1.Reider.HL Interventions for Tuberculosis Control and Elimination. IUATLD Frieden T.. Toman s Tuberculosis: Case Detection, Treatment, and Monitoring. 2 nd ed. WHO Hong Kong Dept of Health. Tuberculosis Manual, CDC, USPHS. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000; 49:RR-6. 5.Ferebee HS. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis, a general review. Adv Tuberc Res 1970; 17: Kopanoff DE, Snider DE Jr, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study. Am Rev Respir Dis 1978; 117: Marks SM, Taylor Z, Qualls NL, Shrestha-Kuwahara RJ, Wilce MA, Nguyen CH. Outcomes of contacts investigations of infectious tuberculosis patient. Am J Rrespir Crit Care Med 2000; 162: Snider DE Jr, Caras GJ, Koplan JP. Preventive therapy with Isoniazid. Cost-effectiveness of different durations of therapy. JAMA 1986; 255:

91 第 十 一 章 都 治 策 略 與 高 劑 量 間 歇 性 療 法 姜 義 新 International Standards for Tuberculosis Care (ISTC) 標 準 九 : 為 促 進 並 掌 握 病 人 服 藥 的 順 服 度 (adherence), 必 須 建 立 一 套 以 病 人 為 中 心 的 給 藥 機 制 此 機 制 應 顧 及 病 人 本 身 的 需 求, 並 植 基 於 病 人 與 醫 療 團 隊 間 的 相 互 尊 重 所 有 的 治 療 監 督 與 關 懷 動 作 都 必 須 斟 酌 病 人 諸 如 性 別 與 年 齡 的 特 異 性, 並 且 全 方 位 地 為 病 人 尋 求 各 種 服 務 與 支 持 資 源, 包 括 諮 商 與 衛 教 而 此 一 以 病 人 為 中 心 的 機 制, 其 核 心 要 件 在 於 採 行 各 項 措 施 以 提 昇 病 人 對 藥 物 治 療 的 順 服 度, 並 隨 時 監 控 該 順 服 度, 一 旦 發 生 問 題 時 能 及 時 回 報, 並 做 出 反 應 至 於 該 機 制 所 採 行 的 方 法 則 並 不 限 定, 只 要 能 因 時 因 地 因 人 制 宜, 而 且 為 病 人 及 醫 療 團 隊 所 合 意 接 受 即 可 該 方 法 可 以 是 一 位 由 雙 方 都 能 信 賴 的 給 藥 關 懷 員 (treatment supporter) 來 執 行 直 接 觀 察 服 藥 (DOT) 都 治 策 略 自 從 1944 年 瓦 克 斯 曼 發 明 鏈 黴 素 以 後, 各 種 有 效 的 結 核 藥 物 陸 續 問 世 ; 人 類 面 對 結 核 病 不 再 束 手 無 策, 也 終 結 了 以 隔 離 為 主 要 目 的 的 療 養 院 然 而 歷 經 近 六 十 年 的 努 力, 結 核 病 依 舊 是 全 世 界 主 要 的 傳 染 病 之 一 由 於 治 療 結 核 病 所 需 要 的 時 間 較 長, 即 使 在 最 有 效 的 藥 物 組 合 下, 至 少 也 要 半 年 的 時 間 每 日 絕 無 間 斷 服 藥 半 年 以 上 的 時 間, 對 於 一 般 人 的 意 志 力 來 說, 是 一 項 不 小 的 考 驗 研 究 顯 示 : 在 沒 有 結 核 藥 物 治 療 的 情 形 下, 約 有 50% 的 病 人 會 死 於 結 核 病,18% 成 為 慢 性 傳 染 源 使 用 結 核 藥 物, 如 未 配 合 良 好 的 個 案 管 理 等 公 共 衛 生 防 疫 作 為, 只 有 64% 的 病 人 能 夠 規 則 完 成 療 程, 而 高 達 26% 的 病 人, 將 因 不 規 則 服 藥 成 為 慢 性 傳 染 源 因 此, 單 純 的 因 症 施 藥, 絕 對 不 能 達 到 防 治 結 核 病 阻 絕 傳 染 源 的 目 的 ; 必 須 動 員 公 共 衛 生 體 系, 作 好 個 案 管 理 工 作, 才 能 確 保 病 人 規 則 服 藥, 完 成 治 療 人 類 使 用 抗 生 素 對 抗 細 菌, 細 菌 產 生 抗 藥 性 以 求 自 保, 這 是 一 個 不 可 避 免 的 宿 命 循 環 結 核 菌 的 抗 藥 情 形 亦 不 能 例 外, 但 由 於 致 病 機 轉 的 特 殊, 結 核 菌 的 初 發 性 抗 藥 與 續 發 性 抗 藥 的 嚴 重 程 度 有 相 當 大 的 差 別 以 台 灣 為 例, 根 據 行 政 院 衛 生 署 胸 腔 病 院 以 及 花 蓮 慈 濟 醫 院 的 統 計 資 料 ( 分 別 代 表 北 台 灣 及 東 台 灣 的 抗 藥 性 情 形 ), 對 isoniazid 及 rifampin 同 時 抗 藥 的 續 發 性 多 重 抗 藥 菌 株 的 比 率, 分 別 為 43.6% 及 45.2%, 而 初 發 性 多 重 抗 藥 性 比 率 均 為 2.1% 這 種 初 發 性 抗 藥 普 遍 不 高 的 情 形, 雖 然 讓 我 們 很 有 信 心 : 現 階 段 的 結 核 病 防 治 工 作 仍 然 有 極 大 的 改 善 可 能 但 同 時 也 是 一 項 警 訊 : 如 果 結 核 病 防 治 工 作 的 績 效 再 不 努 力 提 昇, 數 十 年 後, 初 發 性 抗 藥 性 菌 株 的 比 率 勢 將 步 上 續 發 性 抗 藥 的 後 塵, 屆 時 後 代 子 孫 將 會 面 臨 無 藥 可 用 的 窘 境 為 了 提 昇 結 核 病 的 防 治 績 效, 同 時 也 為 了 扼 止 抗 藥 性 的 問 題, 保 護 重 要 的 結 核 藥 物 ( 特 別 指 rifampin), 世 界 衛 生 組 織 倡 議 短 程 直 接 觀 察 治 療 法 (Directly Observed Treatment, 87

92 Short course,dots, 台 灣 疾 病 管 制 局 譯 作 都 治 ) 策 略, 希 望 能 夠 發 現 75% 痰 塗 片 陽 性 結 核 病 人, 並 且 治 癒 其 中 85% 的 病 人 根 據 世 界 衛 生 組 織 的 闡 述, 一 個 成 功 的 都 治 策 略 包 涵 五 大 要 素 : 一 政 治 的 承 諾 : 以 確 保 持 續 性 地 提 供 足 夠 的 資 源, 作 為 結 核 病 防 治 所 需 二 良 好 品 質 的 診 斷 : 利 用 被 動 發 現, 配 合 痰 塗 片 檢 查 儘 早 找 出 最 具 傳 染 性 的 病 人 並 追 蹤 其 治 療 成 效 三 良 好 品 質 的 結 核 藥 物, 包 括 無 間 斷 的 結 核 藥 物 提 供 四 採 用 標 準 的 短 程 化 學 療 法, 並 在 給 藥 關 懷 員 直 接 觀 察 下 讓 病 人 規 則 服 下 抗 結 核 藥 物 五 監 控 系 統 : 從 結 核 病 人 的 治 療 成 效 ( 治 療 後 的 痰 塗 片 陰 轉 比 率 ) 到 結 核 病 防 治 策 略 的 績 效, 都 必 須 有 實 證 的 資 料 評 估 及 世 代 分 析 因 此 都 治 策 略 絕 不 僅 只 是 目 視 服 藥, 找 一 個 給 藥 關 懷 員 看 著 病 人 把 藥 吃 下 去 隨 時 回 報 不 合 作 而 已, 它 意 涵 的 是 一 套 完 整 的 結 合 醫 療 與 公 共 衛 生 的 防 治 體 系 可 以 這 麼 說, 整 套 國 際 結 核 病 照 護 標 準 (International Standards for Tuberculosis Care, ISTC) 講 的 全 都 是 都 治 策 略 ;ISTC 的 17 項 標 準, 其 實 就 是 都 治 五 大 要 素 的 具 體 呈 現 : 從 病 人 的 發 現 原 則 診 斷 方 式 治 療 處 方 管 理 模 式 到 定 期 評 價, 必 須 面 面 俱 到, 每 一 個 條 件 都 配 合 上, 都 治 策 略 才 可 能 成 功 都 治 策 略 的 基 本 精 神, 固 然 是 以 病 人 為 中 心 (patient-centered approach), 送 藥 到 手 服 藥 入 口 ; 但 整 個 策 略 的 核 心 靈 魂 人 物, 還 是 臨 床 負 責 診 療 病 人 的 醫 師 所 有 的 工 作 人 員, 公 共 衛 生 護 士 給 藥 關 懷 員 醫 檢 人 員 都 必 須 整 合 在 診 療 醫 師 之 下, 經 常 聚 會 討 論, 分 進 合 擊, 牢 牢 掌 握 病 人 的 病 情 進 展 與 治 療 現 況, 依 國 家 結 核 病 防 治 計 畫 (National TB Programme) 的 各 項 標 準 作 業 程 序 處 理 各 種 問 題 ; 而 這 其 中 負 最 終 成 敗 責 任 的 也 必 須 是 診 療 的 醫 師 觀 察 各 國 情 形, 診 療 醫 師 也 許 不 一 定 是 都 治 機 制 中 的 一 員, 但 如 不 是, 就 必 須 設 計 更 綿 密 的 運 作 機 制 ( 通 常 是 由 公 共 衛 生 護 士 扮 演 診 療 經 紀 人 的 角 色 ), 讓 臨 床 醫 師 與 都 治 架 構 中 的 其 他 成 員 形 成 緊 密 的 團 隊 (coalition), 隨 時 交 換 資 訊, 溝 通 無 礙 病 人 的 診 斷 治 療 在 哪 裏, 都 治 機 制 就 應 該 架 在 哪 裏, 這 是 以 病 人 為 中 心 的 最 基 本 要 求 因 此, 診 療 醫 師 與 公 衛 二 元 化 的 都 治, 也 許 對 台 灣 醫 療 現 況 的 衝 擊 最 小, 但 如 要 做 到 像 美 國 一 樣 的 程 度, 所 需 的 成 本 恐 亦 不 低 若 因 高 資 源 需 求 而 不 得 不 淡 化 診 療 醫 師 在 都 治 機 制 所 應 扮 演 的 角 色 忽 視 公 衛 體 系 與 診 療 醫 師 間 的 連 繫 障 礙, 甚 或 另 聘 醫 師 以 備 詢 外 部 稽 核 的 姿 態, 以 蜻 蜓 點 水 式 的 介 入 企 圖 補 強 原 本 診 療 醫 師 該 當 扮 演 的 角 色, 這 樣 的 都 治 策 略 依 舊 僅 只 繞 著 目 視 服 藥 打 轉, 而 把 五 大 要 素 的 其 他 要 求 輕 輕 放 下 不 可 諱 言 的, 由 於 目 視 服 藥 這 個 要 件 的 特 殊 性, 以 及 它 對 於 人 力 資 源 的 高 需 求 性, 討 論 都 治 策 略 的 人 很 容 易 會 聚 焦 在 需 要 多 少 給 藥 關 懷 員? 給 藥 關 懷 員 的 品 質 如 何? 這 類 問 題 若 以 台 灣 的 醫 療 環 境 就 醫 文 化 與 前 述 都 治 五 大 要 素 仔 細 比 對, 就 會 發 現 除 了 目 視 服 藥 之 外 還 存 在 著 諸 多 問 題 舉 例 如 下 : 如 何 齊 一 各 醫 療 院 所 診 斷 治 療 結 核 病 的 標 準, 並 提 昇 其 品 質? 在 私 人 醫 療 體 系 (private sectors) 市 場 經 濟 益 形 88

93 重 要 的 今 天, 如 何 建 構 各 醫 療 院 所 與 公 共 衛 生 單 位 資 訊 交 流 互 享 系 統? 如 何 在 個 人 化 醫 療 互 動 模 式 下 架 構 公 權 力 介 入 的 目 視 服 藥 作 為? 都 治 策 略 應 否 自 設 診 療 中 心? 如 自 設, 該 中 心 應 如 何 與 現 有 醫 療 體 系 互 動? 如 不 自 設, 都 治 策 略 如 何 與 診 療 醫 院 嵌 合 運 作? 形 同 散 處 各 醫 院 的 診 療 中 心 要 如 何 整 合 運 作? 這 些 在 世 界 衛 生 組 織 公 共 衛 生 與 私 人 醫 療 體 系 結 合 (public private/public mix,ppm) 再 三 致 意 的 問 題, 都 必 須 妥 善 處 理, 才 會 有 名 實 相 稱 的 都 治 策 略 即 就 目 視 服 藥 這 個 眾 所 矚 目 的 要 件, 也 存 有 不 少 誤 會 都 治 策 略 並 不 只 是 保 證 每 一 劑 藥 物 都 被 病 人 乖 乖 服 下 設 計 給 藥 關 懷 員 的 目 的 在 於 : 一 確 保 送 到 病 人 手 上 的 結 核 藥 物 ( 特 別 指 rifampin) 都 在 目 視 確 認 下 為 病 人 吞 服 ; 二 確 保 不 按 規 服 藥 的 病 人 手 上 都 不 會 有 結 核 藥 物, 授 以 製 造 抗 藥 菌 株 的 可 能 性 ; 三 確 保 病 人 一 旦 不 按 規 服 藥, 相 關 人 員 在 當 天 就 能 掌 握 狀 況 採 取 行 動 所 以 給 藥 關 懷 員 不 一 定 非 送 藥 到 府 不 可, 可 考 慮 以 較 高 的 誘 因 (incentives) 設 計, 鼓 勵 病 人 到 雙 方 合 意 的 指 定 站 服 藥 只 要 : 一 合 作 的 病 人 都 經 確 認 服 藥 ; 二 不 合 作 的 病 人 都 在 二 十 四 小 時 內 啟 動 病 人 追 蹤 (patient tracking) 機 制, 試 圖 解 決 其 不 合 作 的 原 因 ; 三 未 能 解 決 不 合 作 原 因 的 病 人 無 從 取 得 結 核 藥 物 ; 目 視 服 藥 的 主 要 目 的 即 已 達 成 高 劑 量 間 歇 性 療 法 醫 學 很 早 就 發 現, 適 度 加 大 每 次 施 予 抗 生 素 的 劑 量, 可 因 較 高 的 血 清 尖 峰 藥 物 濃 度 (peak serum level), 延 長 抗 生 素 的 作 用 時 間 (post-antibiotics effect), 達 到 低 用 藥 頻 率 低 總 用 藥 量 的 目 的 在 實 施 結 核 病 都 治 策 略 時, 如 能 採 用 高 劑 量 間 歇 性 治 療 法, 可 藉 由 降 低 用 藥 頻 率 的 方 式, 減 少 給 藥 關 懷 員 的 人 力 需 求 高 劑 量 間 歇 性 療 法 限 用 於 結 核 新 病 人 與 再 治 病 人, 其 藥 物 選 擇 與 每 日 用 藥 者 相 同 ( 各 類 病 人 的 藥 物 選 擇 方 式 詳 見 本 指 引 第 四 章 ), 使 用 劑 量 則 請 參 見 本 指 引 表 3, 用 藥 頻 率 本 指 引 建 議 採 每 週 投 藥 3 次 的 治 療 方 式 : 診 療 醫 師 可 全 程 採 每 週 3 次 的 投 藥 方 式 ; 或 在 治 療 加 強 期 (initial phase) 每 日 服 藥, 治 療 持 續 期 (continuation phase) 再 改 每 週 3 次 的 服 藥 方 式 使 用 高 劑 量 間 歇 性 療 法 的 病 人, 發 生 藥 物 副 作 用 的 機 率 不 會 比 每 日 服 藥 的 病 人 更 高 但 由 於 並 非 每 日 服 藥, 病 人 比 較 不 容 易 養 成 規 則 服 藥 的 習 慣, 而 且 跳 過 1 次 藥 物 不 吃 的 影 響 比 按 日 服 藥 者 還 要 嚴 重 因 此 高 劑 量 間 歇 性 療 法 務 必 要 在 都 治 策 略 下 才 能 實 施, 一 定 要 在 給 藥 關 懷 員 目 視 服 藥 的 前 提 下 給 予 在 非 都 治 策 略 下 的 一 般 診 療, 絕 對 不 可 以 採 用 高 劑 量 間 歇 性 療 法 根 據 美 國 USPHS Study 22 顯 示, 治 療 的 第 3 個 月 以 後 接 受 每 週 服 藥 2 次 的 結 核 病 人, 89

94 如 果 胸 部 Ⅹ 光 發 現 空 洞 而 且 治 療 滿 2 個 月 的 追 蹤 驗 痰 仍 然 培 養 陽 性, 採 6 個 月 的 治 療 方 式 會 有 高 達 21% 的 病 人 復 發 為 此 美 國 ATS/CDC/IDSA 2003 年 治 療 指 引 建 議 : 胸 部 Ⅹ 光 發 現 空 洞 的 結 核 病 人, 如 果 2 個 月 追 蹤 驗 痰 發 現 仍 然 結 核 菌 培 養 陽 性, 應 延 長 其 治 療 至 9 個 月 再 加 上 世 界 衛 生 組 織 仍 尚 未 認 可 每 週 投 藥 2 次 的 高 劑 量 間 歇 性 療 法 及 rifapentine 的 使 用, 因 此 本 指 引 不 推 薦 採 用 每 週 投 藥 2 次 的 處 方 及 rifapentine 推 薦 文 獻 1. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3 rd ed. World Health Organization Document 2003;WHO/CDS/TB/ Enarson DA, Rieder HL, Arnadottir T, Trebucq A. Management of Tubeculosis. A Guide for Low Income Countries, 5 th ed. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: World Health Organization. Public Private Mix for DOTS: Report of the Second Meeting of the PPM Subgroup for DOTS Expansion;WHO/HTM/TB/

95 附 錄 INTERNATIONAL STANDARDS FOR Tuberculosis Care Standards for Diagnosis STANDARD 1. All persons with otherwise unexplained productive cough lasting two three weeks or more should be evaluated for tuberculosis. STANDARD 2. All patients (adults, adolescents, and children who are capable of producing sputum) suspected of having pulmonary tuberculosis should have at least two, and preferably three, sputum specimens obtained for microscopic examination. When possible, at least one early morning specimen should be obtained. STANDARD 3. For all patients (adults, adolescents, and children) suspected of having extrapulmonary tuberculosis, appropriate specimens from the suspected sites of involvement should be obtained for microscopy and, where facilities and resources are available, for culture and histopathological examination. STANDARD 4. All persons with chest radiographic findings suggestive of tuberculosis should have sputum specimens submitted for microbiological examination. STANDARD 5. The diagnosis of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis should be based on the following criteria: at least three negative sputum smears (including at least one early morning specimen); chest radiography findings consistent with tuberculosis; and lack of response to a trial of broad-spectrum antimicrobial agents. (NOTE: Because the fluoroquinolones are active against M. tuberculosis complex and, thus, may cause transient improvement in persons with tuberculosis, they should be avoided.) For such patients, if facilities for culture are available, sputum cultures should be obtained. In persons with known or suspected HIV infection, the diagnostic evaluation should be expedited. STANDARD 6. The diagnosis of intrathoracic (i.e., pulmonary, pleural, and mediastinal or hilar lymph 91

96 node) tuberculosis in symptomatic children with negative sputum smears should be based on the finding of chest radiographic abnormalities consistent with tuberculosis and either a history of exposure to an infectious case or evidence of tuberculosis infection (positive tuberculin skin test or interferon gamma release assay). For such patients, if facilities for culture are available, sputum specimens should be obtained (by expectoration, gastric washings, or induced sputum) for culture. Standards for Treatment STANDARD 7. Any practitioner treating a patient for tuberculosis is assuming an important public health responsibility. To fulfill this responsibility the practitioner must not only prescribe an appropriate regimen but, also, be capable of assessing the adherence of the patient to the regimen and addressing poor adherence when it occurs. By so doing, the provider will be able to ensure adherence to the regimen until treatment is completed. STANDARD 8. All patients (including those with HIV infection) who have not been treated previously should receive an internationally accepted first-line treatment regimen using drugs of known bioavailability. The initial phase should consist of two months of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol. The preferred continuation phase consists of isoniazid and rifampicin given for four months. Isoniazid and ethambutol given for six months is an alternative continuation phase regimen that may be used when adherence cannot be assessed, but it is associated with a higher rate of failure and relapse, especially in patients with HIV infection. The doses of antituberculosis drugs used should conform to international recommendations. Fixed-dose combinations of two (isoniazid and rifampicin), three (isoniazid, rifampicin, and pyrazinamide) and four (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol) drugs are highly recommended, especially when medication ingestion is not observed. STANDARD 9. To foster and assess adherence, a patient-centered approach to administration of drug treatment, based on the patient s needs and mutual respect between the patient and the provider, should be developed for all patients. Supervision and support should be gender-sensitive and age-specific and should draw on the full range of recommended interventions and available 92

97 support services, including patient counseling and education. A central element of the patient-centered strategy is the use of measures to assess and promote adherence to the treatment regimen and to address poor adherence when it occurs. These measures should be tailored to the individual patient s circumstances and be mutually acceptable to the patient and the provider. Such measures may include direct observation of medication ingestion (directly observed therapy DOT) by a treatment supporter who is acceptable and accountable to the patient and to the health system. STANDARD 10. All patients should be monitored for response to therapy, best judged in patients with pulmonary tuberculosis by follow-up sputum smear microscopy (two specimens) at least at the time of completion of the initial phase of treatment (two months), at five months, and at the end of treatment. Patients who have positive smears during the fifth month of treatment should be considered as treatment failures and have therapy modified appropriately. (See Standards 14 and 15.) In patients with extrapulmonary tuberculosis and in children, the response to treatment is best assessed clinically. Follow-up radiographic examinations are usually unnecessary and may be misleading. STANDARD 11. A written record of all medications given, bacteriologic response, and adverse reactions should be maintained for all patients. STANDARD 12. In areas with a high prevalence of HIV infection in the general population and where tuberculosis and HIV infection are likely to co-exist, HIV counseling and testing is indicated for all tuberculosis patients as part of their routine management. In areas with lower prevalence rates of HIV, HIV counseling and testing is indicated for tuberculosis patients with symptoms and/or signs of HIV-related conditions and in tuberculosis patients having a history suggestive of high risk of HIV exposure. STANDARD 13. All patients with tuberculosis and HIV infection should be evaluated to determine if antiretroviral therapy is indicated during the course of treatment for tuberculosis. Appropriate arrangements for access to antiretroviral drugs should be made for patients who meet indications for treatment. Given the complexity of coadministration of antituberculosis 93

98 treatment and antiretroviral therapy, consultation with a physician who is expert in this area is recommended before initiation of concurrent treatment for tuberculosis and HIV infection, regardless of which disease appeared first. However, initiation of treatment for tuberculosis should not be delayed. Patients with tuberculosis and HIV infection should also receive co-trimoxazole as prophylaxis for other infections. STANDARD 14. An assessment of the likelihood of drug resistance, based on history of prior treatment, exposure to a possible source case having drug-resistant organisms, and the community prevalence of drug resistance, should be obtained for all patients. Patients who fail treatment and chronic cases should always be assessed for possible drug resistance. For patients in whom drug resistance is considered to be likely, culture and drug susceptibility testing for isoniazid, rifampicin, and ethambutol should be performed promptly. STANDARD 15. Patients with tuberculosis caused by drug-resistant (especially multiple-drug resistant [MDR]) organisms should be treated with specialized regimens containing second-line antituberculosis drugs. At least four drugs to which the organisms are known or presumed to be susceptible should be used, and treatment should be given for at least 18 months. Patient-centered measures are required to ensure adherence. Consultation with a provider experienced in treatment of patients with MDR tuberculosis should be obtained. STANDARD 16. All providers of care for patients with tuberculosis should ensure that persons (especially children under 5 years of age and persons with HIV infection) who are in close contact with patients who have infectious tuberculosis are evaluated and managed in line with international recommendations. Children under 5 years of age and persons with HIV infection who have been in contact with an infectious case should be evaluated for both latent infection with M. tuberculosis and for active tuberculosis. STANDARD 17. All providers must report both new and retreatment tuberculosis cases and their treatment outcomes to local public health authorities, in conformance with applicable legal requirements and policies. 94