多囊性卵巢症候群

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1 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 (Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS) 主 治 醫 師 崔 冠 濠 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 最 早 是 在 西 元 1935 年 Stein 及 Leventhal 兩 位 學 者 首 度 發 表 七 例 這 種 症 候 群, 包 括 無 月 經 (amenorrhea), 多 毛 症 (hirsutism), 肥 胖 (obesity), 以 及 合 併 卵 巢 呈 現 多 發 性 的 囊 狀 腫 大 (enlarged polycystic ovaries) 等 症 狀, 將 臨 床 症 狀 與 多 囊 性 卵 巢 做 一 個 結 合, 長 久 以 來, 關 於 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 標 準 始 終 莫 衷 一 是, 因 為 這 類 病 患 的 臨 床 症 狀 變 化 多 端 表 現 也 是 相 當 的 異 質 性 多 囊 性 卵 巢 形 成 的 原 因 目 前 尚 未 有 明 確 的 結 論, 但 是 可 以 由 一 個 簡 單 的 觀 念 加 以 詮 釋, 每 個 月 經 週 期, 卵 巢 在 月 經 初 期 開 始 會 有 濾 泡 逐 漸 長 大, 待 其 成 熟 之 後, 會 將 卵 子 釋 放 出 來, 這 個 過 程 便 為 排 卵 若 在 濾 泡 生 長 的 過 程 中, 發 生 男 性 賀 爾 蒙 上 昇, 就 會 影 響 濾 泡 的 生 長 速 度, 並 使 其 無 法 排 卵, 這 個 沒 有 釋 放 卵 子 的 濾 泡 就 會 逐 漸 堆 積 於 卵 巢 之 中, 同 時 也 會 逐 漸 影 響 日 後 的 排 卵, 並 形 成 超 音 波 影 像 下 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 依 據 Adam 於 1985 年 在 Lancet 所 表 之 文 章 的 定 義, 在 超 音 波 檢 查 時, 可 以 發 現 這 些 囊 腫 大 小 約 2-8mm ( 數 目 經 常 大 於 20 顆 ), 通 常 排 列 於 卵 巢 回 音 部 分 較 強 之 基 質 周 圍, 圍 繞 成 如 項 鍊 般 的 特 徵 ("black pearl necklace" sign), 形 成 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 臨 床 上, 大 約 有 百 分 之 二 十 的 婦 女 可 以 在 超 音 波 檢 查 時 發 現 這 種 超 音 波 表 徵, 其 中 約 有 三 分 之 一 至 一 半 合 併 有 臨 床 症 狀, 是 屬 於 所 謂 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 所 以 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 發 生 率 大 約 百 分 之 六 至 十 之 間 有 人 認 為 多 囊 性 卵 巢 有 遺 傳 的 傾 向, 在 親 屬 中 有 糖 尿 病, 肥 胖, 三 酸 甘 油 酯 過 多, 不 孕 症, 月 經 異 常, 多 毛 症 或 高 血 壓 的 病 史 者 比 較 容 易 罹 患 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 這 種 常 見 的 症 候 群, 臨 床 表 現 未 必 一 致, 在 早 期 這 種 症 候 群 的 診 斷 大 多 以 卵 巢 囊 狀 腫 大 為 其 依 據, 但 是 有 些 正 常 排 卵 的 婦 女 也 有 常 出 現 這 種 解 剖 上 的 變 化, 同 時 某 些 疾 病, 如 庫 辛 氏 症 候 群 (Cushing's disease), 卵 巢 或 腎 上 腺 腫 瘤 也 可 能 出 現 與 此 症 候 群 類 似 的 變 化 另 外, 某 些 婦 女 臨 床 表 現 出 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 之 症 狀, 但 其 卵 巢 並 無 囊 狀 的 腫 大 所 以 目 前 有 些 人 是 以 雄 性 素 過 多 與 慢 性 不 排 卵 症 候 群 (syndrome of hyperandrogenic chronic anovulation) 來 說 明 這 個 症 候 群 的 含 意, 認 為 與 其 由 卵 巢 之 解 剖 上 的 變 異 來 探 討 其 病 因 與 表 現, 反 而 不 如 著 重 於 這 種 症 候 群 所 代 表 的 賀 爾 蒙 系 統 的 異 常 PCOS 之 致 病 原 因 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 是 一 種 原 因 不 明 的 內 分 泌 系 統 的 異 常, 特 徵 是 不 適 當 的 性 腺 刺 激 素 釋 放 激 素 (GnRH) 分 泌 頻 率 異 常 所 引 發 持 續 性 的 黃 體 化 激 素 (LH) 上 昇, 通 常 血 清 濃 度 會 超 過 10 miu/ml 當 LH 分 泌 過 多 的 時 候, 對 濾 泡 之 發 育 及 卵 之 成 熟 則 有 很 大 的 負 面 影 響 : 1. 刺 激 膜 細 胞 (theca cell) 合 成 過 多 雄 性 激 素, 並 抑 制 顆 粒 細 胞 (granulose cell) 內 由 FSH 誘 導 之 芳 香 環 轉 化 酵 素 (FSH-induced aromatase) 的 活 性, 使 estrogen 之 分 泌 量 下 降 進 而 導 致 濾 泡 萎 縮 ;2. 導 致 早 發 性 黃 體 化 現 象 (premature luteinization), 繼 而 引 起 黃 體 化 而 未 破 裂 之 濾 泡 (luteinized unruptured follicle, LUF);3. 導 致 黃 體 機 能 不 全 ;4. 提 早 抑 制 OMI ( 卵 子 成 熟 抑 制 因 子 ) 之 作 用, 加 速 卵 泡 之 成 熟, 使 卵 泡 在 排 卵 時 已 成 為 過 度 老 化 之 細 胞 目 前 有 越 來 越 多 的 證 據 顯 示, 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 與 胰 島 素 有 密 切 的 關 係. 就 是 身 體 組 織 對 胰 島 素 產 生 抗 拒 力 (insulin resistance), 也 就 是 說, 身 體 組 織 或 細 胞 對 於 胰 島 素 的 反 應 性 下 降, 迫 使 體 內 必 須 分 泌 更 多 的 胰 島 素, 才 能 維 持 血 糖 的 正 常, 如 此 所 引 發 的 效 應, 就 是 所 謂 的 代 償 性 的 高 胰 島 素 血

2 症 (compensatory hyper-insulinemia) 高 胰 島 素 血 症 容 易 引 起 卵 巢 雄 性 素 製 造 增 加, 特 別 是 睪 丸 酮 (testosterone) androstenedione, 另 外 就 是 會 使 血 清 性 腺 賀 爾 蒙 結 合 球 蛋 白 (SHBG) 減 少, 如 此 便 使 血 清 內 游 離 的 睪 丸 酮 濃 度 上 昇 高 濃 度 的 雄 性 素 會 干 擾 腦 下 垂 體 - 卵 巢 軸 線 (pituitary-ovarian axis), 造 成 LH 濃 度 上 昇, 不 排 卵, 無 月 經 與 不 孕 症 此 外, 卵 巢 與 腎 上 腺 所 產 生 的 雄 性 素 (androgens) 也 隨 之 上 揚 通 常 血 清 中 睪 丸 酮 (testosterone) 的 濃 度 約 在 ng/dL 之 間, 而 androstenedione 的 濃 度 約 在 3-5ng/mL 之 間 約 有 一 半 的 病 人 其 DHEA-S 的 血 清 濃 度 也 會 上 昇 血 清 中 的 濾 泡 刺 激 素 (FSH) 的 濃 度 通 常 沒 有 太 大 的 變 化, 所 以 約 有 一 半 的 病 人 其 LH/FSH 的 比 率 通 常 會 超 過 3 倍 約 有 百 分 之 二 十 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 患 者, 其 泌 乳 素 (prolactin) 的 濃 度 會 有 輕 微 上 昇 的 現 象, 濃 度 約 在 20-30ng/mL 之 間 其 原 因 可 能 與 GnRH 釋 放 頻 率 增 加 或 相 對 多 巴 胺 (dopamine) 的 濃 度 減 少 有 關 泌 乳 素 上 昇 可 能 會 干 擾 正 常 的 排 卵 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 所 造 成 的 賀 爾 蒙 變 化 總 結 如 下 : 1. 不 適 當 的 性 腺 刺 激 素 釋 放 激 素 (GnRH) 分 泌 頻 率 異 常 所 引 發 持 續 性 的 黃 體 化 激 素 (LH) 上 昇 2. 身 體 組 織 對 對 胰 島 素 產 生 抗 性 (insulin resistance) 產 生 代 償 性 高 胰 島 素 血 症 (compensatory hyperinsulinemia) 3. 卵 巢 與 腎 上 腺 所 產 生 的 雄 性 素 (androgens) 增 加 4. 泌 乳 素 (prolactin) 的 濃 度 會 有 輕 微 上 昇 的 現 象 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 之 臨 床 症 狀 一 慢 性 不 排 卵 與 不 孕 症 (Anovulation and Infertility): 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 最 常 見 的 症 狀 還 是 慢 性 不 排 卵 與 不 孕 症 慢 性 不 排 卵 的 症 狀 包 括 : 月 經 不 規 則, 月 經 過 少 或 無 月 經, 其 間 或 有 偶 發 性 的 月 經 過 多 合 併 大 量 陰 道 出 血 這 種 月 經 的 不 規 則, 通 常 開 始 於 初 經, 因 為 沒 有 排 卵, 所 以 月 經 來 臨 前 的 一 些 不 適 症 狀 比 較 不 會 出 現 ; 由 於 慢 性 不 排 卵, 子 宮 內 膜 便 暴 露 於 長 期 動 情 素 的 單 向 刺 激, 而 無 黃 體 素 的 制 衡, 發 生 子 宮 內 膜 增 生 甚 至 子 宮 內 膜 癌 的 機 率 也 就 可 能 增 高 幸 運 的 是 : 若 發 生 子 宮 內 膜 癌, 通 常 是 屬 於 比 較 低 度 的 細 胞 變 化, 同 時 期 別 也 較 早 慢 性 不 排 卵 表 示 卵 巢 濾 泡 生 成 的 異 常, 即 或 偶 有 自 發 性 的 排 卵, 其 卵 子 品 質 也 會 受 到 影 響, 受 孕 率 也 隨 之 下 降, 所 以 容 易 導 致 不 孕 二 雄 性 素 過 多 (Hyperandrogenemia): a. 肥 胖 (Obesity) 大 約 有 百 分 之 四 十 的 患 者 會 有 肥 胖 的 症 狀, 這 種 肥 胖 與 正 常 婦 女 的 肥 胖 有 些 差 異, 正 常 婦 女 的 肥 胖 是 下 半 身 的 梨 子 型 肥 胖, 而 這 些 雄 性 素 偏 高 的 婦 女 肥 胖 常 是 上 半 身 與 腹 部 的 蘋 果 型 肥 胖

3 肥 胖 (obesity) 會 改 變 體 內 生 物 化 學 反 應 的 途 徑 及 新 陳 代 謝 之 狀 態, 最 常 見 的 是 引 起 胰 島 素 抗 性 (insulin resistance) 現 象, 而 造 成 血 中 循 環 的 胰 島 素 濃 度 增 加, 胰 島 素 本 身 可 加 速 腦 下 垂 體 下 垂 體 LH 的 分 泌, 也 會 抑 制 IGFBP-l 之 合 成, 所 以 因 胰 島 素 抗 性 所 造 成 之 高 胰 島 素 血 症 (hyper-insulinemia) 會 導 致 LH 分 泌 增 加 及 IGFBP-l 之 合 成 減 少, 而 此 二 者 都 會 促 進 卵 巢 雄 性 素 的 分 泌, 最 後 演 變 成 PCOS 另 外, 肥 胖 婦 女 之 脂 肪 組 織 多, 性 腺 外 ( 周 邊 組 織 ) 的 E1 轉 化 作 用 (extra-glandular-conversion of E1) 較 頻 繁, 所 以 血 中 之 E1 濃 度 較 高, 也 是 造 成 LH 分 泌 的 原 因 之 一 肥 胖 對 於 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 扮 演 了 一 個 相 互 影 響 重 要 的 角 色, 因 為 肥 胖 的 人, 常 導 致 性 腺 賀 爾 蒙 結 合 球 蛋 白 (SHBG) 的 減 少, 而 相 對 增 加 了 血 清 中 游 離 睪 丸 酮 (unbound testosterone) 的 濃 度, 使 得 男 性 化 的 表 徵 較 易 出 現 此 外, 肥 胖 的 人, 因 為 容 易 增 加 由 周 邊 脂 肪 組 織 將 男 性 素 轉 化 成 動 情 素, 也 增 加 了 慢 性 動 情 素 刺 激 的 機 會, 發 生 月 經 異 常 的 比 率 就 大 為 增 加 b. 多 毛 症 (Hirsutism) 多 囊 性 卵 巢 所 導 致 的 多 毛 症, 主 要 是 於 身 體 的 中 線 容 易 發 現 過 多 的 毛 髮 生 長, 就 其 臨 床 表 徵 而 言, 可 能 因 種 族 而 有 不 同 的 變 異, 例 如 西 方 人 可 能 有 百 分 之 七 十 的 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 患 者 或 有 多 毛 或 肥 胖 的 症 狀, 反 之, 只 有 百 分 之 十 的 東 方 人 會 出 現 明 顯 的 多 毛 或 肥 胖 等 症 狀 是 否 會 出 現 多 毛 的 症 狀, 與 周 邊 毛 囊 組 織 中 的 5α- 還 原 脢 (5α-reductase) 的 接 受 器 濃 度 有 關, 因 為 這 種 5α- 還 原 脢 會 將 睪 丸 酮 轉 變 為 更 具 活 性 的 DHT(dihydrotestosterone) 與 3α-diol-G c. 痤 瘡 (Acnes) 對 於 一 些 經 由 傳 統 治 療 無 效 的 痤 瘡 (Acne) 患 者, 也 常 發 現 有 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 存 在 這 些 痤 瘡 主 要 發 生 在 臉 部 與 恥 骨 聯 合 上 方 部 位, 其 他 常 見 的 部 位 包 括 胸 部, 大 腿 內 側 與 會 陰 部 等 d. 黑 色 棘 皮 病 雄 性 素 過 多 症 的 另 外 一 個 常 見 的 特 徵 就 是 所 謂 黑 色 棘 皮 病 或 黑 色 角 化 病 (acanthosis nigricans), 也 就 是 在 全 身, 腋 下, 胯 下, 或 有 皺 摺 的 皮 膚 處, 呈 現 過 度 色 素 化 (hyperpigmentation) 的 現 象 三 抗 胰 島 素 (Insulin-resistance) 多 囊 性 卵 巢 的 患 者, 比 較 容 易 形 成 一 種 所 謂 類 似 糖 尿 病 的 狀 況, 這 些 病 患 在 以 後 的 日 子 裡, 也 比 較 容 易 罹 患 糖 尿 病 許 多 研 究 也 顯 示, 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 和 肥 胖 糖 尿 病, 或 是 心 臟 血 管 疾 病, 有 密 切 的 關 係 PCOS 與 青 春 期 變 化 之 關 係 青 春 期 (Puberty) 之 少 女 常 有 不 規 則 的 月 經 週 期, 也 常 合 併 有 雄 性 素 過 高 血 症 (hyperandrogenemia) 及 多 囊 性 卵 巢 (PCO), 因 此 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 (PCOS) 可 能 與 青 春 期 之 變 化 有 密 切 之 相 關 性 最 近 的 資 料 顯 示," 胰 島 素 抗 性 "(insulin resistance) 及 " 代 償 性 高 胰 島 素 血 症 (compensating hyper-insulinemia) 是 青 春 期 變 化 的 一 種 正 常 現 象 性 器 官 之 成 熟 (sexual maturation) 與 軀 體 之 生 長 (somatic growth) 是 青 春 期 的 兩 大 變 化 青 春 期, 生

4 長 激 素 (growth hormone, GH) 大 量 分 泌, 拮 抗 了 胰 島 素 的 作 用, 引 起 胰 島 素 抗 性, 而 胰 臟 代 償 性 的 分 泌 導 致 高 胰 島 素 血 症, 繼 而 抑 制 第 一 型 類 胰 島 素 生 長 因 子 結 合 蛋 白 (IGFBP-l) 的 分 泌, 造 成 第 一 型 類 胰 素 生 長 因 子 (IGF-I) 的 活 性 增 加, 同 時,GH 的 目 標 細 胞 在 GH 的 作 用 下 也 會 分 泌 IGF-I,( 實 際 上, IGF-I 是 執 行 GH 促 生 長 作 用 的 物 質 ),IGF-I 是 促 進 生 長 的 蛋 白 質, 可 刺 激 軀 體 之 生 長 胰 島 素 抗 性 只 限 於 葡 萄 糖 之 新 陳 代 謝 作 用, 並 不 會 影 響 到 胺 基 酸 的 新 陳 代 謝, 相 對 地, 代 償 性 高 胰 島 素 血 症 實 際 上 可 增 強 蛋 白 質 的 新 陳 合 成 作 用, 更 有 利 於 軀 體 之 生 長, 另 一 方 面,IFG-1 能 加 強 FSH 與 LH 的 作 用 而 增 加 卵 巢 合 成 性 類 固 醇 的 能 力, 繼 而 促 進 濾 泡 內 顆 粒 細 胞 的 增 生 及 濾 泡 的 發 育, 最 後 達 到 性 器 官 成 熟 ( 具 有 排 卵 功 能 的 卵 巢 ) 的 目 的 臨 床 觀 察 發 現 高 胰 島 素 血 症 (hyper-insulinemia) 可 導 致 雄 性 素 過 多 症 (hyper-androgenemia) 及 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 (PCOS) 胰 島 素 之 刺 激 卵 巢 分 泌 雄 性 素 是 經 由 IGF-I 的 type 1 receptor, 因 IGF-I 的 type-1 receptor 對 insulin 的 結 合 力 弱, 所 以 必 需 有 相 當 高 濃 度 的 insulin 才 能 誘 發 刺 激 作 用 體 外 實 驗 證 實 insulin 及 IGF-I 都 能 刺 激 正 常 卵 巢 以 及 多 囊 性 卵 巢 的 雄 性 素 製 造 ( 包 括 testosterone 與 androstenedione), 同 時 發 現 對 PCO 之 卵 巢 只 要 給 予 insulin 便 能 刺 激 雄 性 素 之 合 成, 但 對 正 常 的 卵 巢, 則 還 需 LH 之 共 同 作 用 才 能 刺 激 雄 性 素 之 合 成, 而 且 每 單 位 重 量 之 多 囊 性 卵 巢 所 產 生 的 雄 性 素 之 量 比 正 常 卵 巢 來 得 多, 這 些 資 料 都 顯 示 多 囊 性 卵 巢 對 insulin 的 反 應 較 一 般 正 常 卵 巢 更 為 敏 感 許 多 在 青 春 期 (puberty) 出 現 激 素 分 泌 之 改 變 (endocrine changes), 不 但 可 以 在 POCS 的 病 人 身 上 發 現, 而 且 其 改 變 還 更 為 嚴 重, 即 激 素 之 分 泌 有 過 度 異 常 之 情 形 : (a) 卵 巢 型 態 之 改 變 : 正 常 早 期 青 春 期 少 女 的 卵 巢 常 出 現 許 多 小 囊 (multicysts), 但 在 排 卵 之 機 能 確 立 之 後 會 逐 漸 消 失 ; 而 PCOS 之 病 人 其 卵 巢 亦 有 多 囊, 但 中 間 的 基 質 組 織 有 過 度 增 厚 之 現 象 ( 超 音 波 之 診 斷 ) (b)pcos 病 人 之 FSH 與 LH 的 分 泌 很 類 似 青 春 期 少 女 FHS 與 LH 分 泌 過 度 之 現 象 :PCOS 病 人 其 基 礎 LH 血 清 值 上 升,LH/FSH ratio 也 增 加, 對 GnRH 刺 激 之 反 應 也 有 過 度 分 泌 LH 之 現 象, 這 些 臨 床 觀 察 都 可 在 青 春 期 之 變 化 時 發 現, 只 不 過 是 更 為 明 顯 罷 了 (c) 腎 上 腺 分 泌 雄 性 素 之 機 能 亢 進 : 腎 上 腺 合 成 雄 性 素 的 途 徑 需 要 一 種 酵 素 稱 為 細 胞 色 素 P450c17(cytochrome P450c17), 這 種 酵 素 實 際 上 是 扮 演 著 催 化 兩 種 不 同 反 應 的 酵 素, 一 是 17β-hydroxylase, 另 一 是 17,20-desmolase, 在 這 酵 素 的 作 用 下,DHEA androstenedione 才 能 被 合 成 青 春 期 時, 這 種 酵 素 的 活 性 大 大 地 被 增 加, 這 是 因 為 青 春 期 之 前, 腎 上 腺 已 有 皮 質 官 能 初 昇 (adren-arche) 之 變 化, 這 變 化 最 主 要 就 是 活 化 cytochrome P450c17 之 17,2O-desmolase 的 活 性, 於 是 DHEA 及 androstenedione 能 開 始 大 量 被 合 成, 如 此 有 助 於 卵 巢 之 成 熟, 但 過 多 的 DHEA 及 androstenedione 分 泌 會 導 致 雄 性 素 過 多 症 (hyperandrogenism), 反 而 加 速 卵 巢 濾 泡 之 萎 縮 (follicuiar atresia) 及 抑 制 雌 二 醇 (E2) 之 合 成, 這 便 是 PCOS 臨 床 表 徵, 所 以 PCOS 似 乎 是 一 種 過 度 青 春 期 變 化 的 狀 態 (a state of hyperpuberty) 分 子 生 物 學 及 基 因 方 面 的 發 展 與 證 據 目 前 臨 床 醫 師 與 科 學 家 已 將 多 囊 性 卵 巢 的 治 病 原 因 之 研 究 方 向, 轉 移 至 基 因 的 層 面 當 今 研 究 的 方 向 著 重 於 底 下 幾 大 類 之 基 因 族 群 : 與 類 固 醇 之 合 成 與 作 用 有 關 的 基 因,CYP11A,CYP17,CYP21,Androgen receptor gene ( 雄 性 激 素 受 器 基 因 ), 及 Sex-hormone Binding Globulin( 性 荷 爾 蒙 結 合 蛋 白 基 因 )

5 2. 2. 與 醣 類 之 代 謝 與 利 用 有 關 之 基 因, 如 Insulin gene ( 胰 島 素 基 因 ),Insulin Receptor gene ( 胰 島 素 受 器 基 因 ),Insulin Receptor substrate gene( 胰 島 素 受 體 受 質 基 因 ) 及 Calpain 10 gene 與 性 激 素 作 用 及 調 控 有 關 之 基 因, 如 Dopamine Receptor gene( 多 巴 胺 受 體 基 因 ) 及 Follistatin gene 與 MHC 有 關 之 基 因 其 中 以 CYP11A, Insulin gene( 胰 島 素 基 因 ) 及 Insulin Receptor gene( 胰 島 素 受 器 基 因 ) 最 有 潛 力 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 歐 洲 婦 產 科 界 對 於 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 定 義, 最 主 要 是 根 據 超 音 波 檢 查 發 現 在 一 個 介 面 下 可 以 看 到 單 側 卵 巢 至 少 有 五 個 直 徑 2-8mm 的 濾 泡 排 列 於 超 音 波 回 音 甚 強 的 卵 巢 中 央 基 質 周 圍, 而 且 伴 隨 著 寡 月 經 或 無 月 經 等 月 經 異 常, 或 同 時 有 多 毛 症 青 春 痘 與 雄 性 禿 等 雄 性 素 過 高 現 象 謂 之 ; 對 於 抽 血 來 檢 測 體 內 荷 爾 蒙 狀 態 的 步 驟 則 認 為 非 診 斷 所 必 須 相 對 地, 北 美 婦 產 科 界 的 對 於 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 定 義 遵 循 的 是 1990 年 美 國 國 家 衛 生 院 會 議 所 推 薦 的 診 斷 標 準, 包 括 有 雄 性 素 過 高 的 血 液 生 化 證 據 或 臨 床 症 候 以 及 卵 巢 排 卵 功 能 異 常 ( 需 排 除 其 他 特 定 疾 病 所 致, 如 泌 乳 素 過 高 先 天 性 腎 上 腺 增 生 腎 上 腺 腫 瘤 與 庫 欣 氏 症 候 群 等 等 ), 所 以 超 音 波 的 檢 查 則 非 診 斷 所 必 須 可 想 而 知, 即 使 雙 方 定 義 上 有 交 疊 的 部 分, 關 於 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 疾 病 盛 行 率 會 因 不 同 的 國 家 不 同 的 民 族 不 同 的 研 究 者 不 同 的 報 告, 而 有 相 當 大 的 歧 異 性 所 以 在 國 際 的 診 斷 共 識 是 在 2003 年 歐 洲 與 美 國 的 專 家 在 荷 蘭 鹿 特 丹 開 會, 為 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 診 斷 標 準 定 義 為, 以 下 面 三 項 中 有 兩 項 符 合 即 是 :(1) 排 卵 稀 少 ;(2) 外 表 或 血 中 男 性 荷 爾 蒙 過 高 ; (3) 超 音 波 發 現 多 囊 性 卵 巢 ( 單 側 或 雙 側 卵 巢 有 10 個 以 上 的 濾 泡 ) Revised diagnostic criteria of polycystic ovary syndrome. Revised 2003 criteria (2 out of 3) 1. Oligo- or anovulation, 2. Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism, 3. Polycystic ovaries and exclusion of other etiologies (congenital adrenal hyperplasia, androgen-secreting tumors, Cushing's syndrome) 2003 Rotterdam PCOS consensus. Fertil Steril 當 然, 在 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 患 者 需 排 除 是 否 有 分 泌 雄 性 素 的 腫 瘤 存 在 或 是 有 先 天 性 腎 上 腺 增 生 的 可 能, 所 以 應 先 接 受 total testosterone,17-oh-progesterone 與 DHEA-S 的 血 清 檢 驗 篩 檢 testosterone 表 示 卵 巢 與 腎 上 腺 雄 性 素 的 分 泌 狀 態, 若 testosterone 指 數 超 過 200ng/dL, 應 即 考 慮 是 否 有 來 自 卵 巢 或 腎 上 腺 的 腫 瘤 血 清 DHEA-S 代 表 腎 上 腺 所 分 泌 的 雄 性 素 來 源, 若 指 數 超 過 700ng/dL 表 示 可 能 有 腫 瘤 17-OH-progesterone 在 多 囊 性 卵 巢 很 少 會 超 過 300ng/dL, 若 超 過 300ng/dL 則 考 慮 先 天 性 腎 上 腺 增 生, 最 常 見 的 是 21-hydroxylase deficiency, 此 時 應 接 受 ACTH 刺 激 試 驗 以 進 一 步 診 斷 若 是 11-β-hydroxylase deficiency, 會 同 時 有 高 血 壓 與 鹽 類 滯 留 ; 若 是 3-β-hydroxylase deficiency, 會 合 併 有 血 清 DHEA-S 的 明 顯 上 昇 台 灣 關 於 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 盛 行 率 到 底 多 少? 一 直 沒 有 明 確 可 信 的 數 據, 西 方 的 診 斷 標 準 是 否 可 以 全 然 適 用 於 台 灣 婦 女 的 身 上 不 無 疑 問, 比 如 說 以 多 毛 症 的 表 現 而 言, 東 方 女 性 可 能 因 為 先 天 毛 囊 數 目 與 皮 膚 某 種 還 原 酶 基 因 上 的 差 異, 臨 床 表 徵 上 不 像 西 方 婦 女 常 見, 不 過, 上 述 的 診 斷 流 程 或 許 可 以 開 闢 出 一 條 清 晰 的 溝 通 道 路 吧

6 多 囊 性 卵 巢 的 治 療 治 療 多 囊 性 卵 巢 症 候 群, 除 了 使 用 藥 物 以 外, 最 重 要 的 就 是 減 重, 以 及 改 善 生 活 作 息, 包 括 良 好 的 飲 食 習 慣 與 適 量 的 運 動 許 多 臨 床 的 研 究 證 明, 經 過 適 當 的 減 重 5-10% 以 後, 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 的 症 狀 就 會 改 善, 可 以 減 少 藥 物 的 使 用 或 是 停 藥 多 囊 性 卵 巢 的 治 療 主 要 針 對 四 個 方 面 : 痤 瘡, 多 毛 症, 月 經 異 常 與 不 孕 症 痤 瘡 與 多 毛 症 : 有 些 PCOS 之 病 人 臉 上 長 滿 青 春 痘, 臨 床 醫 師 則 視 是 否 有 感 染 的 情 形 給 予 口 服 及 外 用 之 抗 生 素 如 果 排 除 是 感 染 的 可 能 性, 認 為 是 雄 性 素 過 高 造 成 的 痤 瘡, 可 以 使 用 含 有 抗 雄 性 素 黃 體 素 成 分 的 避 孕 藥 或 是 直 接 使 用 抗 雄 性 素 藥 物 其 中 避 孕 藥 中 的 Diane-35 含 有 抗 雄 性 素 的 黃 體 素 成 分 CPA 2mg, 治 療 3 個 月 後 對 於 痤 瘡 會 有 明 顯 的 改 善, 治 療 6 個 月 後 對 於 多 毛 症 會 有 明 顯 的 改 善 ; 此 外 新 一 代 的 避 孕 藥 Yasmin 含 有 另 一 類 抗 雄 性 素 的 黃 體 素 dropspirenone 3mg, 亦 具 有 同 樣 的 效 果 所 以 對 於 一 些 不 急 於 懷 孕 PCOS 病 人, 服 用 estrogen-progesterone combination 的 口 服 避 孕 藥 是 一 個 理 想 治 療 方 式 因 為 它 會 使 LH 的 濃 度 逐 漸 恢 正 常, 使 卵 巢 分 泌 雄 性 激 素 的 活 性 降 低 同 時 經 由 動 情 素 的 作 用, 也 會 使 SHBG 增 加, 所 以 血 清 內 游 離 的 睪 丸 酮 濃 度 就 會 降 低 口 服 避 孕 藥 中 的 其 中 黃 體 素 的 成 分 會 直 接 抑 制 5-α 還 原 脢 的 活 性, 並 會 與 男 性 素 的 接 受 器 競 爭 其 結 合 位 置, 抑 制 男 性 素 的 活 性 動 情 素 可 抑 制 腎 上 腺 之 活 性, 減 少 雄 性 激 素 的 分 泌 動 情 素 亦 可 抑 制 睪 固 酮 在 皮 膚 中 活 化 成 DHT, 故 能 改 善 多 毛 症 脂 溢 以 及 粉 刺 等 相 關 症 狀 由 於 服 用 口 服 避 孕 藥 可 促 使 子 宮 內 膜 成 週 期 性 的 剝 落, 使 原 本 長 期 不 排 卵 的 病 人 免 於 子 宮 內 膜 癌 的 威 脅 抗 雄 性 素 藥 物 中 現 較 常 用 的 包 括 Spironolactone,Cimetidine 及 CPA(Cyproterone acetate) 當 有 DHEA-S 濃 度 上 昇 時, 合 併 使 用 類 固 醇 dexamethasone 也 有 助 益 Spironolactone 有 對 抗 男 性 素 的 效 果, 主 要 作 用 是 在 毛 囊 細 胞 內 抑 制 DHT 的 接 受 器 CPA 為 合 成 hydroprogesterone; 具 有 對 抗 男 性 荷 爾 蒙 抗 腦 下 垂 體 激 素 及 黃 體 素 的 特 性 它 對 抗 男 性 荷 爾 蒙 主 要 的 機 轉 是 經 由 阻 礙 男 性 荷 爾 蒙 與 細 胞 核 位 置 形 成 複 合 體, 並 與 男 性 荷 爾 蒙 在 細 胞 質 接 受 器 上 行 競 爭 性 抑 制, 同 時 它 亦 具 有 抗 性 腺 激 素 的 特 性, 故 可 少 男 性 荷 爾 蒙 的 製 造 另 外 也 有 人 使 用 flutamide 或 finasteride 來 治 療 多 毛 的 症 狀 胰 島 素 抗 性 (Insulin resistance): 在 治 療 所 謂 胰 島 素 抗 性 方 面, 最 近 有 人 主 張 使 用 一 些 治 療 糖 尿 病 的 藥 物, 也 可 以 得 到 很 好 的 效 果, 例 如 Metformin 與 Troglitazone 通 常 在 使 用 這 些 藥 物 二 至 三 個 月 之 後, 就 可 見 療 效, 包 括 體 重 減 輕, 脫 髮 減 少, 面 部 與 身 體 的 毛 髮 生 長 速 度 減 慢, 月 經 正 常, 回 復 排 卵 生 育 能 力 等 Troglitazone(Rezulin), 是 一 種 thiazolidinedione 的 衍 生 物, 可 以 經 由 細 胞 核 接 受 器 peroxisome proliferator activated receptors(ppars) 影 響 脂 肪 酸 的 代 謝, 使 其 不 與 葡 萄 糖 競 爭 氧 化 代 謝, 而 使 局 部 細 胞 組 織 對 胰 島 素 的 抗 拒 力 降 低, 達 到 降 低 血 糖 與 的 效 果, 也 同 時 減 少 代 償 性 的 高 胰 島 素 血 症 的 發 生 率 副 作 用 包 括 : 頭 痛 (11%), 疼 痛 (10%), 無 力 (6%), 暈 眩 (6%) 與 噁 心 (6%) Metformin( 即 glaucophage) 是 一 種 biguanide 的 降 血 糖 藥 物, 主 要 作 用 在 藉 由 無 氧 葡 萄 糖 代 謝 路 徑, 將 腸 道 中 的 葡 萄 糖 轉 變 成 乳 酸, 減 少 葡 萄 糖 的 吸 收, 並 減 少 肝 臟 中 葡 萄 糖 的 製 造, 同 時 也 增 加 組 織 對 胰 島 素 的 敏 感 度, 幫 助 胰 島 素 清 除 過 多 的 血 糖, 並 且 有 降 低 三 酸 甘 油 酯 與 膽 固 醇 的 效 用 在 卵 巢 方 面,Metformin 可 以 降 低 卵 巢 中 細 胞 色 素 P450c17-α 的 活 性, 改 善 男 性 素 過 高 的 情 形 副 作 用 : 約 有 百 分 之 二 十 至 三 十 的 人 會 有 上 腹 灼 熱 感, 腹 瀉, 食 慾 不 振 等 有 非 常 少 數

7 (1/ patient-years) 的 人 會 發 生 乳 酸 血 症 (lactic acidosis), 對 於 腎 臟 功 能 不 佳 者, 如 肌 酸 酐 大 於 1.5 或 肌 酸 酐 清 除 小 於 60% 者, 應 該 非 常 謹 慎 使 用 以 上 這 兩 種 藥 物, 是 否 能 夠 於 懷 孕 中 使 用? 目 前 並 無 足 夠 的 人 體 證 據 證 實 其 會 導 致 胎 兒 畸 形, 目 前 美 國 FDA 將 其 歸 諸 於 Class B 的 分 類 中, 認 為 並 不 會 影 響 懷 孕 的 安 全 刺 激 排 卵 刺 激 排 卵 通 常 先 使 用 clomiphene citrate 約 75~80% 可 以 成 功 的 排 卵, 其 中 只 有 40% 患 者 得 以 受 孕, 若 反 應 不 理 想 可 以 合 併 使 用 Metformin 約 可 達 到 80-90% 可 以 成 功 的 排 卵, 如 果 再 無 反 應 才 使 用 上 人 類 停 經 後 性 腺 刺 激 素 Human menopausal gonadotropin(hmg) 或 FSH 或 腦 下 垂 體 阻 斷 素 (GnRHa) 若 病 人 同 時 合 併 DHEA-S 濃 度 增 加 者, 可 以 加 入 dexamethasone( mg/day) 可 以 增 加 排 卵 率 與 懷 孕 率 至 於 使 用 電 燒 或 雷 射 治 療 卵 巢 的 多 發 性 囊 腫, 即 所 謂 的 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 Laparoscopic ovarian diathermy (LOD, laparoscopic ovarian drilling) 是 否 具 有 療 效, 根 據 英 國 雪 菲 爾 大 學 Amer et al 的 研 究 認 為 兩 側 卵 巢 各 鑽 4 個 洞, 每 個 洞 使 用 的 電 燒 能 量 為 30 瓦 特 持 續 5 秒 為 150 焦 耳,4 個 洞 之 總 能 量 為 600 焦 耳, 可 達 到 67 % 的 排 卵 率 加 拿 大 多 倫 多 大 學 的 Tulandi et al 的 建 議 為 兩 側 卵 巢 各 鑽 個 洞, 每 個 洞 使 用 的 電 燒 能 量 為 40 瓦 特 持 續 2 秒 為 80 焦 耳, 個 洞 之 總 能 量 為 焦 耳 亦 可 達 到 67 % 的 排 卵 率 至 於 卵 巢 的 楔 狀 切 除 術, 目 前 已 經 很 少 使 用, 因 為 除 了 療 效 不 確 定 之 外, 同 時 可 能 造 成 術 後 的 沾 連, 並 且 目 前 的 排 卵 藥 物 效 果 不 錯, 所 以 手 術 治 療 越 來 越 少 施 行 了, 目 前 的 適 應 症 為 對 藥 物 無 反 應 者 才 使 用 手 術 治 療, 且 建 議 使 用 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 較 為 適 合 哈 佛 大 學 Barbieri 等 學 者 建 議 對 於 PCOS 患 者 的 誘 導 排 卵 可 以 參 考 如 下 的 流 程 循 序 使 用 :(1) 如 果 BMI 過 高, 儘 可 能 減 重, 即 使 減 少 5% 的 體 重, 也 可 以 增 加 許 多 自 然 排 卵 的 機 會 (2) 使 用 clomiphene( 如 果 DHEAS 比 較 高 可 以 再 加 上 glucocorticoid) (3) 單 獨 使 用 胰 島 素 活 化 物 如 Metformin (4) 胰 島 素 活 化 物 加 上 clomiphene (5) 性 腺 激 素 (6) 胰 島 素 活 化 物 加 上 性 腺 激 素 (7) 卵 巢 手 術 (8) 試 管 嬰 兒 而 奧 地 利 JCEM 的 主 編 Norman 則 建 議 對 於 PCOS 患 者 的 誘 導 排 卵 流 程 如 下 (1) 生 活 作 息 改 變, 儘 可 能 減 重 (2) 單 獨 使 用 胰 島 素 活 化 物 Metformin(up to 2500 mg/day) (3) 使 用 胰 島 素 活 化 物 Metformin 加 上 clomiphene(up to 200 mg/day) (4) 腹 腔 鏡 卵 巢 燒 灼 術 (5) 性 腺 激 素 (6) 試 管 嬰 兒, 由 近 期 的 研 究 看 來, 不 論 是 在 何 種 治 療 階 段, 適 度 的 使 用 胰 島 素 活 化 劑 於 誘 導 排 卵, 在 臨 床 反 應 上 效 果 不 錯