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1 Clinical review 血糖控制之外如何预防 2 型糖尿病的微血管并发症 How to prevent the microvascular complications of type 2 diabetes beyond glucose control 来源 :BMJ 2017;356:i6505 doi: /bmj.i6505 摘要 微血管并发症 ( 如视网膜病变 肾病 神经 病变 ) 危害着数亿名 2 型糖尿病患者 它们通常 会危害那些糖尿病病程长或血糖未控制的患者, 但是也会在刚诊断或尚未诊断 2 型糖尿病的患者中出现 这些并发症的出现和进展可能导致患者的视力 肾脏和神经功能受损, 影响行为和认知, 导致患者生活质量下降, 生产力下降, 就业受限, 并增加患者和社会的医疗费用 如果不进行相应的控制和治疗, 它们将导致不可逆转的损伤, 甚至死亡 本文重点关注 2 型糖尿病患者控制血糖之外, 微血管并发症的一级预防和二级预防 所讨论的干预措施包括权威机构指南所支持的标准治疗和近 10 年发表的文献中所提出的其他干预措施 优先引用高水平的证据, 包括系统性综述和大型多中心随机临床试验 缺乏高质量证据时, 也参考一些较小的临床试验 前言 DMC 在各种类型的糖尿病中都会出现, 本文主要关注 2 型糖尿病患者的微血管并发症 视网膜病变导致视力受损, 增加摔倒的风险, 并最终导致失明 糖尿病肾病会导致严重的 CKD, 需要肾脏替代治疗, 并可能导致死亡 糖尿病自主神经病变和 DPN 可能会导致体位性低血压 身体行动异常 足部溃疡和截肢 1 3 种并发症都会损伤身体机能, 降低生活质量, 1-2 导致残疾, 减少就业机会和工作能力 国内和国际指南都强调要在疾病的初期给予相关及时的强化干预, 制定个体化的质量目标和治疗措施 其中检测和治疗并发症是这些干预措施的重要组成 3-5 部分 充分的证据表明, 达到并维持适当的血糖水平可以有效控制 DMC 的发生 词汇缩写 ACEI: 血管紧张素转换酶抑制剂 ADA: 美国糖尿病协会 AKI: 急性肾损伤 ARB: 血管紧张素受体拮抗剂 ARI: 醛糖还原酶抑制剂 CCB: 钙通道阻滞剂 CKD: 慢性肾脏病 DMC: 糖尿病微血管并发症 DME: 糖尿病黄斑水肿 DPN: 糖尿病周围神经病变 ESRD: 终末期肾脏疾病 GFR: 肾小球滤过率 egfr: 肾小球滤过率估测值 HbA 1c: 糖化血红蛋白 HIV: 人类获得性免疫缺陷病毒 MRA: 盐皮质激素受体拮抗剂 NICE: 英国国家健康与临床优选研究所 PKC: 蛋白激酶 C RAAS: 醛固酮肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RCT: 随机临床试验 SGLT 2: 钠 葡萄糖共转运体 2 SD: 标准差 UACR: 尿白蛋白 / 肌酐比值 VEGF: 血管内皮生长因子 Willy Marcos Valencia voluntary assistant professor 1 physician scientist 1 (geriatric medicine-endocrinology, diabetes and metabolism) 1, Hermes Florez director 2 professor 2 chief 2 1 Department of Public Health Sciences, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL 33125, USA; 2 Geriatric Research, Education and Clinical Center (GRECC), Miami VA Healthcare System, Miami, FL, USA; 3 Departments of Public Health Sciences and Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA; 4 Division of Epidemiology, Department of Public Health Sciences, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA Correspondence to: W M Valencia 武晓泓译江苏省人民医院内分泌科 504 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

2 ( 一级预防 ) 和进展 ( 二级预防 ) 这篇综述排除了公认的血糖控制可以预防 DMC, 聚焦于其他所有潜在的成功干预措施 值得 注意的是, 高血糖和其他因素所导致的细胞损害可 能会同时出现在 3 种类型的 DMC 中 其中包括通 过生化和分子途径造成的损害, 例如, 多元醇通路 通量的增加 糖基末端产物形成的增加 PKC 等形 式的激活, 以及氨基己糖通路通量的增加 6 这篇综述的关注点在于近 10 年来所发表过 的关于 2 型糖尿病患者微血管并发症的一级预防 和二级预防 ( 框图 1), 也探讨了即将进行的临床试 验 认知中的差异和一些新兴的策略, 为治疗 2 型 糖尿病 DMC 的专家和学术型临床医师提供了实 践框架 框图 1 和二级预防 2 型糖尿病患者微血管并发症的一级 一级预防 : 预防或延缓并发症的发生 预防和管理已知可改变的危险因素 : 改善生活方式 行为和药物干预治疗高血压 血脂异常 肥胖和 吸烟 * 病前阶段的筛选, 采取干预措施预防发病 二级预防 : 减少已发生并发症的进展和损害 筛查疾病的早期阶段, 采取早期检测和强化干预措 施延缓进展 继续采取针对已知风险因素的干预措施, 可以提出 特异性目标 ( 例如, 一种较低的目标可能更加能够 预防疾病的进展, 而不是预防高血压或治疗收缩压 目标 <140 mmhg ) 监测疾病进展和实施战略, 减少对以患者为中心的 结果, 例如生活质量和独立功能的影响 * 基因易感性检测可进一步增强早期筛查干预 ( 例如, 一个糖 尿病患者具有糖尿病并发症遗传易感性, 这可以进一步激 励他控制危险因素 ) 遗传筛查在将来可能成为临床照护 的一部分, 因为检测遗传风险 ( 例如, 朝向可能性更大的更 严重或致残性疾病进展 ) 可能促使更积极的干预措施 ( 一级 或二级 ) 来预防或延缓疾病的进展, 加强对危险因素的干 预, 并可能纳入更有针对性的方法 来源与选择标准 从 2006 年 1 月 1 日至 2016 年 9 月 30 日, 我们使 用医学主题词 (MeSH) 和相关带有 prevention 和 progression 的医学术语, 包括 diabetes microvascular complications diabetic retinopathy diabetic nephropathy diabetic neuropathy, 搜索 了 Cochrane PubMed 和 Embase 数据库 此外, 在 审查期间, 我们还对一些相当于具体干预措施的术 语进行了个性化搜索 除非可以获得另一种语言 的翻译之外, 搜索语言只包括英语 西班牙语和葡 萄牙语 我们还回顾了一些标题和摘要, 排除了强 化血糖控制作为主要干预的出版物 我们优先采用系统性综述和荟萃分析设计 ( 安 慰剂对照 目的治疗 协方差分析 ) 大型多中心 RCT 当以上不可用时, 我们会利用一些较小规模 无安慰剂对照的 RCT 和群体研究来弥补高水平证 据的缺失, 这也是未来研究的需求所在 对于新兴的治疗部分中, 我们使用一种类似的 搜索方法, 主要关注于 网站上 的相关 RCT 我们纳入了活跃招募或者列出预期 结果的研究 我们在上述数据库进行了个性化的 搜索 病率 2 型糖尿病微血管并发症的发病率和患 2 型糖尿病是一种具有全球影响力的慢性进 行性疾病 2015 年, 全球累及 4.15 亿人患病,2040 年, 预计将增加到 6.42 亿人 ( 全球人口总数的 10%) 5 这一增长直接影响到微血管并发症的发病 率和患病率 三分之一的 2 型糖尿病患者会发生 视网膜病变 7, 四分之一的患者将发生肾脏病变, 另 8-9 外一半的患者会发生神经病变 长时程或未能 得到良好控制的 2 型糖尿病发生 DMC 的风险更 大 并且, 这些数字低估了真实的负担, 因为 DMC 在糖尿病刚刚确诊时即可发生, 更何况全世界 范围内仍有数百万的糖尿病患者未能确诊 2 型糖尿病微血管并发症的病理生理学 和危险因素 理解 2 型糖尿病微血管并发症的病理生理机 制以及危险因素对于我们在其一级预防和二级预防中采取相应的目标干预措施是至关重要的 虽然本文并没有对其病理生理学机制和导致器官损害的危险因素进行深入的综述, 但是图 1 中总结了 糖尿病视网膜病变 糖尿病肾病 糖尿病神经 病变的相关机制 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 505

3 图 1 2 型糖尿病微血管并发症中导致终末器官损害的病理生理学和危险因素 AGEs: 糖基化终末产物 ; ESRD: 终末期肾病 ; Na K ATP 酶 : 钠 - 钾 - 腺苷三磷酸酶 ; NOS: 一氧化氮合成酶 ; PKC: 蛋白激酶 C; RAAS: 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 ; TGF-β: 转化生长因子 β; VEGF: 血管内皮生长因子 糖尿病视网膜病变的一级和二级预防 筛查尽管糖尿病视网膜病可以导致渐进性视觉缺失和最终失明, 但患者往往察觉不到它的发生 大约 10.5% 的 2 型糖尿病患者在诊断时具有糖尿病视网膜病变的特征, 尽管已有建议进行监测, 然而根据美国眼科学会最新的指南显示, 仅有 60% 的 26 患者每年进行视网膜病变筛查 更多近期基于 27 社区的研究也显示筛查率和监测率很低, 尤其在 28 低收入地区和少数民族聚集地区, 尽管可以获得 29 筛查服务, 但患者并不了解这种需求 需要有效的筛查和随访来迅速准确地检测视网膜病变, 并辅以患者教育, 强调筛查的必要性 目前没有在视网膜前期病变阶段指导一级预防的额外措施 因此, 筛查视网膜病变的目的在于及早发现疾病, 然后进一步进行二级预防 ( 进展和不可逆损害 ) 频率所有主要的指南 (ADA 4 美国眼科学会 NICE 30 ) 都推荐新近诊断的 2 型糖尿病患者需要筛查视网膜病变 他们一直认为有必要散瞳, 并由专家进行全面检查 ADA 和 NICE 都认为进一步的筛查应该基于视网膜病变筛查有所发现的基础之上 如果视网膜病变存在, 进一步的检查应该至少 26 每年重复一次 (ADA), 由眼科专家进行早期检查 (NICE) 如果不存在视网膜病变, 每 2 年进行进一步的检查 如果存在视网膜病变, 最新研究表明稳定状态的患者也不需要每年再评估 (NICE) 如果将来基因评估能够确定哪些患者罹患糖尿病视网膜病变 30 的风险较低, 则这一措施就将得到进一步支持 检测 ADA 指南申明, 尽管视网膜成像可以作为一种筛查的工具, 但它仍不能代替全面的眼科检查 1 NICE 指南强调, 应该由经过适当培训过的医务人员来操作高质量的数字视网膜成像项目 视网膜评估的金标准是在患者散瞳之后, 由一名视网膜疾病方面的专家对其进行评估, 但有关如何使用 成本和患者的安全性问题仍然存在 同时, 数字视网膜成像和远程医疗技术方面的进步促使人们考虑使用替代方法来减轻这些问题的负担 2016 年的一项研究建议, 在正式的眼科评估之前, 使用单视野眼底成像对糖尿病视网膜病变进 31 行初步筛选 这项小规模的试验招募了 99 名印度患者, 使用了一种可通过插槽连接智能手机 ( 内置摄像头和闪光灯 ) 和 20-D 镜头的眼底照相机 研究人员表示他们可以通过简单的视网膜图像提取来获得高质量的眼底影像 他们认为, 这种方法可以帮助患者更好地与医生沟通, 了解自身疾病并参与到治疗之中, 并且这种方法可能会成为大规模 506 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

4 筛查的一种平价工具 对于 2 型糖尿病患者视网膜血管几何结构和 口径的测量已经成为了糖尿病视网膜病变进展的 34 标志 并且, 可以在视网膜病变发生前测量, 并可被用作预测严重增殖性糖尿病视网膜病变发生 或进展的一种工具 在一项前瞻性队列研究中, 最大的视网膜数据储存库被列入英国生物样本 37 库中 在临床试验中, 超过 名有或无糖尿病视网膜病变患者的视网膜图像已被研究人员收 38 集, 用来改善糖尿病视网膜病变的检测和结果 在这项新技术生效并列入推荐的视网膜筛查程序之前, 还需要在跨越多种群和多背景的大型多 39 中心 RCT 中进行测试 在进行成本效益研究的同时, 需要评估其经济可行性 最近的一项日本研究利用当前技术塑造了年度检测成本效益分析模板, 发现虽然预计成本有所增加 (5 147 名患者中, 每名花费 64.6 美元 ), 但是患者的生活质量得到了改善 ( 增加的成本效益比率为每质量调整生命年 美元 ), 并且 40 岁及以上的成年人的失明率降低了 16% 40 血压控制 2015 年发表的一篇系统性综述和荟萃分析回 41 顾了血压干预降低糖尿病视网膜病变的证据 该文包括 15 项 RCT, 涉及 名 2 型糖尿病患者, 伴或不伴高血压, 接受了标准化或强化血压干预措施 值得注意的是, 作者强调了以往研究和现今的目标中血压目标值的差异 既往研究认为强化疗法的收缩压治疗目标为 150 mmhg 以下, 标准治疗目标为 180 mmhg 以下 而现今的强化疗法目标为 120 mmhg 以下, 标准治疗目标为 140 mmhg 以下 作者提到说, 在这四五年间, 通过更加强化的血压控制, 糖尿病视网膜病变的发病率有所下降 ( 风险比 0.80,95% 可信区间 0.71~0.92) 然而, 在这期间糖尿病视网膜病变的进展并没有显著降低 ( 风险比 0.88,0.73~1.05), 基线血压 ( 正常与升高相比 ) 并不影响结果 2015 年发表的第二篇系统性综述和荟萃分析包括 21 项 RCT( 名患者 ), 比较了 ACEI 或 ARB 的单药治疗与其他抗高血压药物的治疗效 42 果 这些结果相似:RAAS 抑制剂可以抑制糖尿病视网膜病变的发生而不是进展 血压正常的患者和接受 ACEI 的患者的获益更大 : 视网膜病变的 风险降低 (0.84,0.75~0.94;P=0.002), 并增加逆转的可能性 (1.50,1.2~1.86;P<0.001) 使用 ARB 类药物的患者, 视网膜病变逆转的可能性增加 (1.32, 1.07~1.61;P= 0.008), 但对疾病进展没有影响 2015 年发表的第三篇系统性综述和荟萃分析评估了血压降低对多种结果的影响, 包括糖尿病视 43 网膜病变 在选择的 45 个 RCT 中, 有 16 个着眼于糖尿病视网膜病变 综述中发现收缩压降低 10 mmhg 收益显著 ( 风险比 0.87,0.76~0.99) 没有额外的益处与基线血压相关, 降压药物种类之间也无显著差异 血压控制程度控制糖尿病心血管风险行动 (ACCORD) 研究是一项大型 RCT, 包含 名有心血管疾病高风 44 险的 2 型糖尿病患者 ACCORD 的血压试验为非盲 RCT, 研究了 名不伴有血脂异常 平均年龄 62.2(SD 6.9) 岁和基线收缩压 139.2(SD 15.8)mmHg 45 的患者 随机分配到强化血压控制组( 目标血压 <120 mmhg) 与标准对照组 ( 目标血压 <140 mmhg) 虽然没有发现心血管的益处( 主要终点 ), 但强化血压控制方法减慢了糖尿病视网膜病变进展的速度 2016 年的一项系统性综述和荟萃分析, 包括 49 个 RCT( 每个 100 名参与者, 大多数为 2 型糖尿病患者, 病程 12 个月 ), 比较了降压药 46 组与安慰剂组的疗效 如果基线收缩压高于 150 mmhg 或在 140~150 mmhg 之间, 收缩压降低有助于改善心血管风险 在这两种情况下, 它都降低了全因病死率和心肌梗死 对于基线收缩压高于 150 mmhg, 它也降低心血管病死率及卒中和 ESRD 的发生 基线收缩压在 140~150 mmhg, 它也减少了心力衰竭的发生 然而, 对于基线收缩压低于 140 mmhg 的患者, 心血管病死率 ( 相对风险比 1.15,1~1.3) 及全因病死率 (1.05,0.95~1.16) 有增加的趋势, 对微血管并发症, 包括肾病和进展到 ESRD, 也没有额外益处 过氧化物酶体增殖物激活型受体 α 激动剂 : 非诺贝特非诺贝特干预和降低糖尿病事件 (FIELD) 的 RCT 评估了使用非诺贝特 (200 mg/ 天 ) 治疗 例控制良好 ( 基线 HbA 1c 6.9%) 并且病程短 ( 平均 5 年 ) 的 2 型糖尿病患者 大多数参与者 (84%) 仅通过饮食或饮食加一种降糖药控制糖尿病, 而且大 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 507

5 多数没有视网膜病变 ( 基线患病率为 8%) 或明显的 47 血脂异常 非诺贝特治疗与糖尿病性视网膜病 变的进展减少相关 (3.1% 比 14.6%;P= 0.004), 激光 干预需求减少 (3.4% 比 4.9%; 危害比 0.69,95% 可 信区间 0.56~0.84) 48 ACCORD-EYE 研究纳入了 ACCORD 研究中的 例患者, 随机分配到辛伐他汀联合非诺贝特 (160 mg / 天 ) 组或安慰剂组, 来评估糖尿病视网膜 49 病变的进展 参与者为 2 型糖尿病患者 ( 平均病 程 10 年 ), 平均年龄 61.6(SD 6.3) 岁, 基线无或有 糖尿病视网膜病变 (50%), 无需要行激光光凝或 玻璃体切除术的增殖性视网膜病变 与安慰剂 相比, 贝特类药物可显著减少患者视网膜病变的 进展 ( 比值比 0.60,0.42~0.87;P= 0.006) 值得注 意的是,ACCORD 研究的设计选择了 名有 血脂异常的参与者, 并将他们随机分配服用辛伐 他汀 在 FIELD 和 ACCORD 研究中, 非诺贝特的获 50 益似乎与血脂改善没有关系, 但对伴有混合性血 脂异常 高甘油三酯或低高密度脂蛋白胆固醇的患 者获益更大 最近, 英国一项大型回顾性队列研究 比较了 2 型糖尿病患者暴露或不暴露于非诺贝特 51 后进展至糖尿病视网膜病变的情况 研究纳入 了 700 次临床实践中的 例患者, 随访 5 年, 发 现暴露于贝特类药物的人群, 糖尿病视网膜病变有 所减少 (33.4 比 40.4 事件 /1 000 人年 ;P=0.002) 局限性与回顾性设计有关, 但结果支持非诺贝特在 一级预防中的作用 综合考虑收益和风险, 包括有需要时与他汀类 药物治疗相结合, 非诺贝特可辅助治疗糖尿病视网 52 膜病变 体外研究表明其作用机制包括炎症 血 管生成和凋亡的影响, 同时动物模型也表明它对视 网膜结局有获益 年澳大利亚成为第一个批准非诺贝特用 于糖尿病视网膜病变二级预防的国家,2013 年加 54 拿大视网膜病变指南对此强烈推荐 2016 年 ADA 指南也提到, 非诺贝特可能会延缓糖尿病视 网膜病变的发展, 但并不强烈推荐 4 即将发布的一项研究将评估非诺贝特对循环 内皮祖细胞的影响, 可以提高我们对其在糖尿病视 55 网膜病变一级和二级预防中潜在作用的认识 这项研究预计于 2015 年 12 月完成, 但结果尚未 公布 非中心性 DME 激光光凝术 激光光凝是在严重的糖尿病视网膜病变中实 施的一种手术方法, 它包括将光能应用于视网膜 阻止新生血管形成 限制视网膜病变的进展, 并保 留视觉功能 2014 年的一项系统性综述评估了糖 尿病视网膜病变激光治疗与没有治疗或延期治疗效 56 果的差异 5 个随机对照研究中,4 个为增殖性糖尿病视网膜病变,1 个为非增殖性糖尿病视网膜病变 激光光凝显著降低了进展的风险 ( 风险比 0.49, 0.37~0. 64), 减少了 12 个月时的严重视力丧失 (0.46,0.24~0.86) 没有一项纳入的研究报道了与患者相关的结局, 如生活质量 疼痛 驾驶执照丧失或视网膜脱离, 这些可以在未来的研究中进行探讨 中心性 DME 玻璃体内药物 VEGF 是一种有效的血管生成和血管通透性因子, 并被认为在糖尿病视网膜病变的病理过程中有重要作用 药物可以直接抑制 VEGF, 包括哌加他尼 ( 一种 VEGF 适配体 ) 兰尼单抗 ( 一种单克隆抗体片段 ) 贝伐单抗 ( 一种全长抗体 ) 57 抗 VEGF 药物注射需在局部麻醉下进行 这些治疗方法可能代替激光光凝作为严重糖尿病视网膜病变的一线治疗 ; 然而它们的可用性可能会有所不同, 所以 58 仍需要激光光凝来控制疾病进展 2 项 RCT 证实了兰尼单抗治疗 DME 的短期益处 (12 个月 ) 第一项 2010 年发表的研究, 比较了 0.5 mg 兰尼单抗加早期 (1 周内 ) 或延迟 ( 24 周 ) 的激光治疗与假注射曲安奈德加早期激光治疗 ( 例 2 型糖尿病患者 ) 的效果差异 发现兰尼单抗联合 ( 早期或延期 ) 激光治疗引起的视力改善程度要优于没有使用兰尼单抗组 作者报告 : 使用兰尼单抗治疗眼睛的患者, 有 50% 获得了基线起 10 个字母的增益,30% 患者增加了 15 个字母 ( 视力表上的 3 行 ),1 年时字母评分视力得到了改善, 早期激光治疗组提高了 +9(SD11)(P<0.001), 延迟激光治疗组提高了 + 9(SD12)(P<0.001) 而曲安奈德加早期激光治疗组 [+4(SD13);P= 0.31] 没有观察到这种视力改善 另一项 2011 年发表的研究是比较兰尼单抗单药或联合激光与单独激光治疗 DME(RESTORE) 的 60 研究 302 例 2 型糖尿病患者被随机分为兰尼单抗 (0.5 mg) 加假激光组 兰尼单抗加激光组及假兰尼单抗加激光治疗组 接受兰尼单抗治疗的患者 508 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

6 1 个月后视力从基线提升了 + 6.1(SD 6.4)(P< 0.001),12 个月后提升了 +5.9(SD 7.9)(P<0.001), 但那些没有接受兰尼单抗治疗的患者没有获得上述效果, 仅达到 + 0.8(SD 8.6) 此外, 本研究用国家眼科研究所视觉功能问卷对健康相关的生活品质进行了评估 结果表明, 兰尼单抗显著改善了复合评分与视觉分量表 2013 年的一项多中心 RCT, 比较了兰尼单抗用于 DME(READ-2) 研究中, 不同长度的随访时间和 61 兰尼单抗治疗时间 (24 或 36 个月 ) 的影响 研究的目的是评估额外 12 个月 (24 到 36 个月 ) 更频繁的注射 ( 每月而不是每两个月 ) 是否会进一步改善视力结果 ( 视力和黄斑中心凹厚度 ) 和最终解决黄斑水肿 该研究包括 33 例接受兰尼单抗治疗 34 例接受激光治疗及 34 例接受兰尼单抗加激光治疗的患者 然而, 作者报道了每组中个体的益处, 提示 DME 患者具有异质性 一些患者需要更频繁的注射来获得改善, 而其他患者则注射次数较少 ; 其他患者, 尤其是那些接受激光或兰尼单抗加激光治疗的患者实现了 DME 的缓解 2015 年的一项 RCT 评估了 70 例严重糖尿病视网膜病变 ( 临床显著 DME) 患者与视觉相关生活质 62 量的变化 参与者被随机分配到在较好的眼上进行聚焦 / 格栅激光治疗组, 及玻璃体内应用兰尼单抗组 两组基线视网膜参数相似 6 个月后, 兰尼单抗治疗组的结果 ( 远视力 近视力 中央视网膜厚度 ; 所有 P<0.01) 和与视觉相关的生活质量 (P= 0.03) 均更好 尽管持续时间 样本大小和研究设计都有局限性, 但结果支持抗 VEGF 可以用作严重糖尿病视网膜病变 DME 的干预治疗 未来需要使用类似患者的相关结果进行研究 一个正在进行的多中心 RCT 随机分配 322 名患者到抗 VEGF 阿柏西普治疗组 光凝 ( 聚焦 / 格栅 63 和全视网膜 ) 组及 1 个早期假注射组 增殖性糖尿病视网膜病变二级预防的主要结局将包括新生血管形成的发展 糖尿病视网膜病变的过程 DME 的发展和非局部治疗 该试验定于 2022 年 1 月完成, 主要结果的测算估计于 2020 年 1 月完成 PKC 抑制剂 : 鲁伯斯塔鲁伯斯塔是 PKC β 的特异性抑制剂, 报道称它在体内和体外均有抗血管生成作用, 被建议用来减 64 少糖尿病视网膜病变的视力丧失 然而报道的 优势似乎仅限于在基线时即存在严重视网膜病变 或使用 32 mg/ 天的高剂量时 一项包括 685 例重度非增殖性糖尿病视网膜病变患者的随访研究比较了鲁伯斯塔 32 mg / 天与安慰剂 (PKC-DRS2) 的 68 效果差异 结果包括: 更好的视力 ( 提高 15 个字母,4.9% 比 2.4%;P= 0.027) 视力丧失事件减少 (5.5% 比 9.1% ;P= 0.034) DME 进展 (50% 比 68%;P=0.003) 减慢及需要激光治疗减少 (26% 更少频率 ;P= 0.008) 随后, 一项 2007 年的 RCT 在 686 例非中心 DME 的患者中比较了鲁伯斯塔 (4 16 及 32 mg/ 天 ) 与安慰剂治疗 30 个月的效果差异 (PKC-DMES) 69 鲁伯斯塔不会减少患者对聚焦 / 格栅激光光凝的需要 尽管如此, 它显著延缓了由视网膜增厚 ( 危害比 0.66,0.47~0.93;P=0.02) 定义的视力威胁性 DME 的进展 PKC-DRS2 公开延伸招募了 203 名先前研究的参与者 (103 例接受干预治疗,100 例为安 70 慰剂组 ), 他们离开药物研究大约 1 年 然后, 所有的参与者接受为期 2 年的鲁伯斯塔 32 mg / 天治疗 6 年后, 那些接触量最大 (5 年 ) 的患者与仅接受 2 年治疗的患者相比, 视力下降更少 (8% 比 26%) 尽管本研究设计有局限性, 结果仍表明鲁伯斯塔在延缓重度糖尿病视网膜病变进展方面有潜在作用 我们没有发现后来的试验证实这些结果 此外, 该药物可能不再用于进一步研究或临床应用 其他药物我们的文献检索还对药物芪明颗粒和羟苯磺 酸钙以及中国的绿茶等对降低糖尿病视网膜病变的进展情况进行了探讨 然而, 因证据级别太低而不能入选 减重 ( 代谢 ) 手术最近的观察性研究表明, 由于减重之后糖尿病视网膜病变的危险因素 ( 代谢综合征的组成部分 : 肥胖 高血压 血脂异常 ) 有所改善, 减重手术除控 制血糖以外, 还能对 DMC 提供益处 然而, 其他观察性研究表明手术后, 尽管血糖被控制了, 但仍 会恶化或出现新发的糖尿病视网膜病变 2015 年的一项系统性综述和荟萃分析评估了 79 减重手术对糖尿病视网膜病变的影响 这其中没有 RCT, 但有 4 个非随机病例系列研究 80 例术 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 509

7 前无糖尿病视网膜病变的患者中只有 7.5%(SD 7.4%) 继续发展出现这种疾病, 其余无患病 68 例 术前糖尿病视网膜病变的患者中仅 19.2%(SD 12.9%) 改善,57.4%(18.5%) 无变化,23.5%(18.7%) 病情进展 最近的一项小型观察性研究评估了在进行减 重手术的 2 型糖尿病患者中进行更频繁的眼科评估 及围手术期监测糖尿病视网膜病变的必要性 80 作 者没有发现证据支持改变筛查间隔的标准 随后, 一项为期 10 年的大型回顾性研究评估 81 了 名接受减重手术患者的 DMC 风险 根据 2 型糖尿病的缓解和复发情况, 这项研究集中于手 术后的新发病 2 型糖尿病缓解的患者与未缓解 患者相比, 新发的微血管并发症减少了 29% 即使 是那些糖尿病缓解但又复发的患者, 微血管并发症 也有减少 ( 危害比在缓解期每年减少 19%), 这提示 肥胖手术的遗留益处 当然, 需要长期的前瞻性试 验来监测减重手术对糖尿病视网膜病变和其他 DMC 的影响 值得注意的是, 治疗肥胖症是 2 型糖尿病治疗的一个组成部分 考虑到肥胖症的流行, 我们可以预期将有更多的 2 型糖尿病和糖尿病视网膜病变患者需要减重手术 糖尿病肾病的一级预防与二级预防 筛查 ADA 和 NICE 推荐对诊断 2 型糖尿病的患者每年测量 UACR 和 GFR 4,82 因为已知的内部变异, 所以指南推荐在 6 个月期间至少收集 3 次样品, 并且定义糖尿病肾病为 3 次中有 2 次尿检异常 NICE 指南提供白蛋白尿分级的细节 (A1<3 mg/mmol, A2 3~30 mg/mmol,a3>30 mg/mmol) 82,ADA 指南提供了考虑筛查和监测的更进一步的细节描述 ( 运动 发热 充血性心力衰竭 明显的高血糖 月经及明显的高血压等可能提高 UACR) 4 控制血压目标和监测 ADA 和 NICE 指南建议至少每年监测血压, 除 4,82 非高血压或肾脏疾病已经存在 二者都推荐, 对于没有糖尿病肾病的患者, 控制目标为低于 140/90 mmhg, 对于已存在糖尿病视网膜病变 糖尿病肾病或脑血管损害的患者,NICE 强调其血压 控制目标为低于 130/80 mmhg 此外,ADA 建议由于潜在的不良后果, 降低舒张压不应低于 70 mmhg ( 老年人不应低于 60 mmhg) 值得注意的是, 没有专门设计的 RCT 来明确强化降低收缩压是否可以防止 DMC 的发生 另一方面, 持续降低收缩压而不降低舒张压可能是有挑战性的, 甚至有风险, 尤其是对伴有动脉硬化的老年 83 人 对于有糖尿病而没有糖尿病肾病的患者( 一级预防 ), 已经考虑到降低收缩压低于 130 mmhg 的作用, 特别是有 DMC 高风险的少数族裔, 如亚洲 人 ( 非洲裔 ) 美国黑人和西班牙裔人 此外, 收缩压干预试验 (SPRINT) 招募了 名无糖尿 87 病患者, 其结果在 2016 年的几次科学会议上引发讨论 因为观察到 : 与收缩压目标为 140 mmhg 组相比, 收缩压目标为 120 mmhg 组取得了更好的结果 没有 DMC 的 2 型糖尿病患者在一级预防中可以从血压接近 120 mmhg 受益 RAAS 2006 年的一项系统性综述评估了糖尿病肾病 88 应用 ACEI 和 ARB 作为二级预防的益处和危害 这篇系统性综述包括 38 项比较 ACEI 与安慰剂作用 ( 绝大多数参与者为 2 型糖尿病患者 ) 和 4 项比较 ARB 与安慰剂作用的研究 ( 所有参与者均有 2 型糖尿病 ) 与安慰剂相比, 两药似乎提供了类似的益处 ( 缓解或防止白蛋白尿和 ESRD 进展, 减少肌酐倍增 ) 这篇综述包括 7 项比较 ACEI 和 ARB 的研究 (557 例患者 ), 其中 6 项研究为 2 型糖尿病病例, 1 项为伴发糖尿病病例 分析表明, 使用最大耐受剂量的 ACEI 提供了更大的额外生存获益 (5 项研究,2 034 例患者 ; 风险比为 0.78,0.61~0.98),ARB 并没有减少全因病死率, 而且 ACEI 成本较低, 故被推荐为一线选择 ROADMAP 是欧洲的一项大型多中心 RCT, 该研究招募了 名 2 型糖尿病患者 ( 基线血压超过 130/80 mmhg 或服用抗高血压药物并且没有白蛋白尿 ) 来比较奥美沙坦 40 mg/ 天与安慰剂的疗 效 3.2 年后, 发现奥美沙坦有助于延迟尿蛋白发病时间 25%( 危害比 0.75, 0.61~0.92;P= 0.007), 且与基线和随访收缩压无关 研究的局限性包括患者自身和患者与患者之间蛋白尿的变化 随访周期短及难以区分是药物的特定作用还是降低血压造成了本试验结果 一份来自 ROADMAP 2016 年的随访报告指出 : 患者服用奥美沙坦有持续减少蛋 510 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

8 白尿的作用 92 另一份来自 2014 年 ROADMAP 的子分析指 出, 心率与糖尿病肾病预后有关 通过分析随诊期 间记录的心率, 发现基线低心率能降低奥美沙坦组 出现白蛋白尿的风险 (P= 0.002) 93 然而, 这种分 析的一个主要不足是负性变时药物的使用 2012 年的一篇系统性综述观察了抗高血压药 94 物的作用 它包括了 26 个比较各种降压药物与 安慰剂或其他药物的 RCT( 例伴或不伴高血 压和肾脏疾病的患者 ) 8 项研究 ( 名参与 者 ) 观察了 ACEI( 与安慰剂相比 ) 在降低新发肾病 方面的效果 ACEI 可显著减少有或无高血压患者 的糖尿病肾病的发生 ( 风险比 0.71,0.56~0.89) 5 项研究 (1 253 名参与者 ) 比较了 ACEI 与 CCB, 并 发现二者结果相似 ( 危险比 0.60,0.42~0.85) 相 反, 另外 5 项研究 (7 653 名参与者 ) 观察了 ARB, 并 没有发现其能显著减少新发肾病 ( 风险比 0.90, 0.68~1.19) 另一篇 2012 年的系统性综述评估了 ACEI 和 ARB 与其他抗高血压药物 (18 项研究 ) 及安慰剂 (13 项研究 ) 相比, 在 2 型糖尿病患者中的肾脏结 95 局 与安慰剂相比,ACEI/ARB 降低进展为 ESRD 的风险 ( 风险比 0.8,0.69~0.93), 降低血清肌酐倍增 (0.76,0.69~0.84), 并能使尿蛋白减少大于 300 mg/ 天 (0.67,0.54~0.83), 但对白蛋白尿在 30~300 mg/ 天 则没有明显作用 与其他降压药相比,ACEI 和 ARB 在 ESRD 和蛋白尿进展上没有显著差异, 但是 其他患者相关的获益更大, 如减少血清肌酐倍增 ( 风险比 0.66,0.53~0.83) 及对尿蛋白大于 300 mg/ 天 的回归趋势更大 (0.71,0.5~1.0) 这篇综述强调了 没有血压数据的局限性 少数研究评估了特定亚群的 ARB 使用情况 一项日本 / 中国的试验随机将 557 例蛋白尿患者分 96 成奥美沙坦组和安慰剂组 超过 90% 患者服用 不止一种降压药 ( 其中 73% 有一种 ACEI) 经过平 均 3.2 年的随访, 发现奥美沙坦组没有额外的肾脏 益处 另一项小型的日本研究对 68 例早期糖尿病 肾病合并蛋白尿患者使用替米沙坦进行了观察, 发 现干预 12 个月后白蛋白尿有所缓解 (P<0.001) 97 作者认为, 替米沙坦可能较先前使用的其他 ARB ( 奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 ) 更有效 2013 年的一项 169 例患者的 RCT 研究随访了 98 6 年, 评估印第安人 2 型糖尿病患者使用氯沙坦与 安慰剂的效果 它同时测量了功能性 (GFR) 和结 构性 ( 通过肾活检得到的肾小球体积分数 ) 肾脏结 果 该研究发现氯沙坦仅改善基线水平白蛋白尿 患者的基础结构 ( 减少肾小球系膜体积,P= 0.02; 增加过滤面积密度,P= 0.03); 对基线正常白蛋白 尿患者, 上述情况无显著差异 该试验的不足包括 特定的亚群 19% 的参与者妊娠以及其他抗高血压 药物的使用 随访报告表明, 形态学决定的结构性 99 变量可以预测印第安人的肾功能丧失 其结果 表明 : 基线结构参数可以预测 RAAS 干预在预防糖 尿病肾病中的作用 一般来说, 对 2 型糖尿病患者降压治疗推荐 RAAS 阻断剂作为一线治疗, 有证据支持 ACEI 要优 于 ARB 和其他代替的药物 多重 RAAS 阻断剂 10 年前 ACEI 和 ARB 的组合被推测可能比任 100 何单独用药更有利 单独替米沙坦和与雷米普 利组合全球终点试验 (ONTARGET) 是一项大型的 RCT, 将 例患者随机分为雷米普利组 (8 586) 替米沙坦组 (8 542), 或二者联合用药组 (8 502) 101 虽然 ARB 联合 ACEI 比单独使用 ACEI 减少蛋白尿的效果更明显 (P<0.001), 但是它会使 透析的复杂原发性肾脏结果恶化 血清肌酐倍增和 死亡 ( 危害比 1.09,1.010~1.18,P= 0.037) 此外, 低血压及低血压致治疗中断在联合组中出现更频繁 尽管这是一项重要的研究, 但它并没有关注 2 型糖尿病肾病 巴西的一项小型研究评估了依那普利和氯沙坦联合治疗 56 例白蛋白尿患者的疗 102 效, 并没有发现增加 ARB 的额外益处 随后, 糖尿病肾病退伍军人事务部 (VA NEPHRON-D) 研究旨在检测氯沙坦与氯沙坦和赖 103 诺普利联合的效果 本研究招募了 例使用氯沙坦治疗的 2 型糖尿病患者,eGFR 为 30~ 89.9 ml min m -2,UACR>300 mg/mmol, 将他们随机分为加赖诺普利或安慰剂组 出于安全考虑, 研究被提前终止 联合组有着较高的不良反应发生率 :AKI( 危害比 1.7,1.3~2.2,P<0.001) 和高钾血症 (2.8,1.8~4.3,P<0.001) 紧接着 2015 年出现了一项对 157 项研究进行的网络荟萃分析, 其中包括 名患者, 大多数是 2 型糖尿病和 CKD 患者, 目的是调查联合多种抗 104 高血压药物的益处和危害 ACEI 和 ARB 联合对 ESED 最有效 ( 网络比值比 0.62,0.43~0.90), 没有显 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 511

9 著增加 AKI(2.69,0.98~7.38) 或高血钾 (2.69, 0.97~ 7.47) 作者提出, 在 名成人 2 型糖尿病和 CKD 患者中联合使用 ACEI 和 ARB 治疗 1 年, 可以 避免 14 例患者发展为 ESRD,208 例患者白蛋白尿 缓解, 但是 55 例出现 AKI,135 例出现高钾血症 数据的可用性及设计问题是本研究的局限 然而, 这项研究强调了在选定患者中,RAAS 双重封锁的 潜在作用 最近 2016 年的另一项网络荟萃分析与上个研 究有类似的设计, 它评估了在 2 型糖尿病患者中联 合使用 RAAS 阻断剂和其他抗高血压药物的肾脏 105 预后 再次发现 ACEI 联合 ARB 治疗不优于单独 106 使用任何一种药物, 风险与上述相同 MRAS 在过去的 10 年中, 甾体类 ( 螺内酯和依普利酮 ) 和非甾体类 (finerenone)mras 的使用一直备受关注 2006 年, 一项多中心 RCT 评估了不同剂量 (50 和 100 mg/ 天 ) 的选择性 MRA 依普利酮 (n= 91, n= 85) 或安慰剂对照组 (n= 91) 加到依那普利 mg/ 天中的效果 12 周后, 发现依普利酮明显减少白蛋白尿 (50 mg 组从基线开始减少 41% 100 mg 组从基线开始减少 48.4%, 而安慰剂组仅为 7.4%,P<0.001), 不增加高钾血症 2006 年的一项小型 RCT 评估了在服用 ACEI 或 ARB 的患者中加入非选择性 MRAS 螺内酯 (n= ) 和安慰剂 (n=30) 的效果 研究人员描述了增加螺内酯与安慰剂相比减少蛋白尿的效果 : 白蛋白尿降低 40.6%(95% 可信区间 23.4%~57.8%), 但安慰剂组没有变化 (P<0.001) 其他几项研究也支持这一结果 2014 年发表的一项系统性综述和荟萃分析旨在评估在成人 CKD 及蛋白尿患者中, 依普利酮和 109 螺内酯单独或与 ACEI 或 ARB 联合的效果 在 27 项入选研究中 (1 549 名参与者 ), 有 13 项研究包括糖尿病肾病患者, 其中大部分来自 2 型糖尿病 死亡 心血管疾病 ESRD 或肾小球滤过率恶化无显著性差异 在减轻蛋白尿方面, 螺内酯联合 ACEI 或 ARB 的效果要优于单独使用 ACEI ARB 或两者均使用 ( 标准化均数差 ,95% 可信用区间 -1.08~0.13) 然而, 研究观察到有更严重的高钾血症 ( 风险比 2,1.25~3.20) 和男性乳房发育 (5.14, 1.14~23.23) 6 项糖尿病肾病患者的研究分析显示 : 使用螺内酯的蛋白尿程度较轻 ( 标准化均 数差 -0.52,-0.82~-0.23) 对于依普利酮, 结合 ACEI 或 ARB, 与 ACEI ARB 或者二者都使用相比, 在高钾血症上无明显差异 ( 两项研究 : 风险比为 1.62,0.66~3.95) 对于蛋白尿, 只有单一研究的结果 ( 不在荟萃分析中 ) 这 5 项研究表明与单一服用 ACEI ARB 或二者都使用相比, 依普利酮加 ACEI 或 ARB 患者的白蛋白尿 / 蛋白尿减少 ( 两项被描述为可以显著降低尿白蛋白排泄率 ;P<0.001) 结果支持醛固酮拮抗剂存在较好的潜在作用 最近,2016 年的另一篇系统性综述旨在平衡 CKD 患者使用 MRAS( 螺内酯 ) 的效益与造成高钾 110 血症的风险, 有 19 个试验 ( 包括 名参与者 ) 纳入研究中, 大多数是由于糖尿病肾病造成的 CKD 患者 同样的, 把 MRAS 与 ACEI 或 ARB 联合能显著改善血压和蛋白尿的控制情况, 但会增加高钾血症的风险 其他降压药物早期较小的研究表明, 非二氢吡啶 CCB 维拉帕米有减少白蛋白尿的益处 一个大型的多中心 RCT(BENDICT 研究 ) 随机将 名 2 型糖尿病 正常白蛋白尿 高血压患者分配到群多普利加维拉 111 帕米组 每个药物单独组及安慰剂组 白蛋白尿的定义是每晚 2 次连续的大于 20 μg/min 的白蛋白排泄, 在单独使用 ACEI(6%) 或 CCB 加 ACEI 组合 (5.7%) 患者中的发生次数比单独服用 CCB 组 (11.9%) 或安慰剂组 (10%) 更少 作者认为,CCB 和 ACEI 相结合即使在调整了收缩压 ( 危害比 0.46, 0.22~0.93,P= 0.03) 和舒张压 (0.46,0.22~0.95,P= 0.04) 后, 也可以降低蛋白尿的发生 研究人员随访了 281 例发生蛋白尿的患者 (BENDICT 研究 ), 并随机分为 CCB 加 ACEI 组与单独使用 ACEI 组 2 年随 112 访后,ACEI 加用 CCB 并没有得到额外的肾脏改善 早期转诊到肾脏科医生与更好的生活质量一篇 2014 年的系统性综述评估了早期和晚期 113 转诊接受肾脏病服务的生活质量方面的益处 只有队列研究 (40 项, 包含 例患者 ), 未找到 RCT 早期转诊的患者更容易接受腹膜透析肾脏替代治疗 ( 风险比为 1. 74,1.64~1.84), 早期放置动静脉内瘘 (3.22,2.92~3.55), 病死率降低 (0.61, 0.55~0.67) 虽然这些研究的质量只有低到中等, 分析显示异质性很高, 但是研究结果是一致的, 表明早期转诊有益处 512 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

10 非诺贝特之前小规模的研究曾评估过过氧化物酶体增殖物激活受体 α 激动剂在糖尿病肾病中的作用, 但 结果不一致 在 FIELD 研究糖尿病视网膜病变部分中提及, 将糖尿病肾病预先设定为一个三级终点, 评估了终末期肾病 血液透析 肾移植或死于肾脏疾病的进展 该研究随机将 名 50~75 岁的 2 型糖尿病患者 (egfr 在 30 ml min m -2 或以上 ) 分配至非诺贝特 200 mg 组及安慰剂组 尽管长期使用非诺贝特对中期 CKD 没有损害, 但也 117 没有任何益处 没有新的研究评估这些药物是否能延缓糖尿病肾病的进展 SGLT-2 抑制剂过去的几年提出,SGLT-2 抑制剂在糖尿病肾病中有潜在作用, 且超出了血糖控制的预期获益 一个初步研究检测了 SGLT-2 抑制剂达格列净对肾脏葡萄糖重吸收参数的影响 研究人员招募了 24 例患者 (12 例糖尿病患者,12 例健康对照 ), 发现糖尿病患 118 者的肾脏重吸收葡萄糖的阈值有异常变化 另一个小的 RCT 将 75 例 2 型糖尿病不伴糖尿病肾病患者随机分为 SGLT-2 抑制剂组 氢氯噻嗪组及安慰剂组, 其结果显示 GFR 可以得到进一步 119 改善 GFR 的改善与良好的收缩压控制和循环容量减少有关 实验和小鼠模型支持这一假说, 但是大鼠 122 模型没有发现肾脏保护作用 尽管 2 型糖尿病的直接作用机制尚不完全清楚, 但是小型 短期的研究表明,SGLT-2 抑制剂升高了动脉硬化和血管阻力的标志物, 并且可能具有直接的肾血管作 123 用 SGLT-2 抑制剂与 RAAS 潜在的相互作用和对肾小管功能的独立作用可以提供与 ACEI 或 ARB 的协同作用 最近发布的 2 型糖尿病试验依帕列净心血管疾病病死率 (EMPA-REG OUTCOME) 是一项多中心 RCT, 将 例患者分为依帕列净 mg / 天组及安慰剂组 主要的结局是复合性心血管事件, 但该研究有预先指定的微血管结局, 包括糖尿病肾 127 病相关的结局 经过平均 3.1 年的随访后, 服用依帕列净 (10 或 25 mg/ 天 ) 的患者糖尿病肾病的发生和恶化率较低 (525/4124,12.7%; 危害比 0.61, 0.53~0.70), 安慰剂组为 (388/2 061,18.8%) 对血压和 GHbA 1c 降低的额外益处, 与其安全性和不良 反应的风险形成对照, 使这类药物在未来研究中充满潜力 进一步的研究可能增加对它们在新发或持续时间较短的 2 型糖尿病伴或不伴糖尿病肾病中作用的理解 己酮可可碱由于己酮可可碱的抗炎 抗纤维化和抗增殖特性可以有益于糖尿病肾病的二级预防,30 余年前 就开始用之治疗糖尿病肾病 韩国一项多中心 RCT 评价了 174 例有白蛋白尿 (>30 mg/g 肌酐 ) 的糖尿病肾病患者服用己酮可可碱 mg/ 天并 130 同时服用 ACEI 或 ARB 的效果 己酮可可碱组蛋白尿明显下降 (23% 比 4%;P= 0.012), 但两组之间的 egfr 差异无统计学意义 一个早期 小型的墨西哥 RCT 进行了相同剂量但持续时间较长 (12 个月 ) 的研究, 包含 37 例患者, 其中 20 例为早期糖尿 131 病肾病 17 例为中期糖尿病肾病 尽管样本量较小,3 例患者终止参与后没有进行意向性治疗分析, 但结果与韩国研究类似 最近西班牙的一个单中心 RCT 评估了 169 例 CKD 3~4 期患者使用己酮 132 可可碱, 联合 ACEI 或 ARB 治疗的效果 安慰剂对照组的资源有限 结果表明, 己酮可可碱治疗患者白蛋白尿减少,GFR 下降缓慢 尽管研究设计有局限性且样本量小, 但这 3 项初步研究, 在 3 个不同的亚群, 给出了一致的结果, 即己酮可可碱有益 最近, 两篇系统性综述评估了己酮可可碱联合 ACEI 和 ARB 的安全性及有效性, 并且研究其是否可以延缓肾病 ( 伴或不伴糖尿病 ) 的进展 第一篇综述 (2015) 包括 8 个 RCT(587 例 2 型糖尿病 ), 时间 中位数为 5 个月 己酮可可碱有助于抗蛋白尿, 不受血压变化的影响 5 个研究表明其降低尿蛋白排泄率 ( 标准平均差 0.76,0.52~0.99;P< 0.001), 另 3 个研究显示其降低白蛋白尿 (0.36, 0.12~0.59;P= 0.003) 133 第二篇综述(2016) 包括 26 个随机和半随机试验, 其中 24 个研究重点是糖尿病肾病 (1 049 例 2 型糖尿病 ) 结果表明白蛋白尿在基线较高 ( 500 mg/ 天 ) 患者的亚组分析中尿蛋白会减少 ( 平均差 -0.38g/ 天,-0.63~-0.14), 且使用己酮可可碱与 RAAS 受体阻断剂也显示这一结果 (-0.42,-0.76~-0.08) 该药还能改善肾功能 (egfr/ 肌酐清除率 )[ 平均差 3.42(2.10~4.75) ml/min(p<0.001)] 但是并没有发现总尿白蛋白排泄和血肌酐有改善 两篇系统性综述受限于纳 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 513

11 入研究的质量和时间, 因而作者呼吁进一步研究来 评估硬性终点而非替代指标 甲基巴多索隆这种口服抗氧化剂和炎症调节剂被提出可以 防止晚期糖尿病肾病的进展 一项 2011 年的 Ⅱ 期双盲 RCT 研究了 227 名糖尿病和 CKD(GFR 20~45 ml min m ) 患者 137 例患者被随机分为安慰剂组及剂量递增的甲基巴多索隆组 ( mg / 天 ) 尽管剂量递增的抗氧化剂组的 egfr 分别有所增加 [8.2(SD1.5) 11.4(1.5) 10.4 (1.5)ml min m -2 ;P<0.001], 但是其药物作用不是剂量依赖性 2015 年的一项评价描述了慢性肾脏病及 2 型糖尿病患者 Ⅲ 期甲基巴多索隆试验 (BEACON) 的终止, 在 9 个月内由于过多的不良结局 ( 心力衰竭 非致命性心肌梗死 卒中及心血管疾 138 病 ) 停止了该药的治疗 这个药物不太可能被考虑用于未来的研究 我们没有发现新的报道 PKC 抑制剂 : 甲磺酸鲁伯斯塔鲁伯斯塔是一个高度特异性的 PKC-β 同型抑制剂, 与转化生长因子 β 纤连蛋白 胶原的浓度增加有关, 后者可导致糖尿病肾病的损害 ( 肾小球肥大 细胞外堆积 氧化应激和白蛋白尿 ) 139 人类和动物的研究表明其有肾脏保护作用, 但有一些局限 140 性 一项研究随机分配 707 例患者到鲁伯斯塔 组或安慰剂组, 平均持续时间为 2.7 年 尽管作者及支持者将肾病的结果 (UACR 和 egfr 的变化 ) 报道为有利的趋势, 但是结果没有显示显著性组间差异 我们没有发现使用该药物治疗糖尿病肾病的进一步研究 高尿酸血症在过去的 10 年中, 有报告表明, 无症状高尿酸血症是糖尿病肾病新发病和进展的独立危险因 素 很遗憾, 支持 2 型糖尿病患者治疗高尿酸血症能获得糖尿病肾病预后益处的这一证据不强, 只进行了少数临床试验 我们没有找到 RCT, 但是有一个 2015 年中国的随机开放平行对照试验, 报道了 176 例 2 型糖尿病伴无症状高尿酸血症患 146 者 研究人员将 82 名患者分配为接受别嘌呤醇组 [ 平均血尿酸 433(SD 11)μmol/L],70 例为对照组未使用安慰剂 [ 平均血尿酸 432(9)μmol/L] 经过 3 年随访, 服用别嘌醇组的 GFR 和 UACR 改善 饮酒一项 2014 年糖尿病和血管疾病行动的子分析 : 百普乐和达美康缓释控制评价 (ADVANCE) 研 147 究探讨了饮酒的影响 调整了混杂因素后, 发现适度的饮酒 ( 21 杯 / 周男性, 14 杯 / 周女性 ) 与不饮酒相比, 可以降低糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生和恶化 值得注意的是, 两者差异不明显 ( 调整危害比为 0.85,0.73~0.99;P= 0.03) 由于回顾性设计的局限性 潜在的偏移及结果的局限, 没有证据支持适当的饮酒, 也不建议限制或戒酒 减重手术与糖尿病肾病 2015 年的一篇系统性综述探讨了 2 型糖尿病 148 患者接受减重手术的肾脏获益 荟萃分析包括 11 个研究 (530 例患者 ) 只有一个研究设有对照组 分析比较手术前和手术后的 UACR 与尿白蛋白 / 天 结果显示 :UACR 有改善 [ 平均差 6.6( 标准差 1.32);P<0.01], 尿白蛋白 / 天降低 [55.76(18.55); P<0.01], 没有证据表明肾损害 需要对糖尿病肾病的可逆性进行长期研究, 包括患者相关结局, 如肾脏替代治疗的终身风险 手术或最佳药物治疗以预防超重糖尿病患者微血管并发症 (PROMISE) 研究是一个多中心的 RCT, 旨在招募 100 例 2 型糖尿病患者, 伴有体重增加 ( 体质指数 28~35) 和肾功能受损 (GFR 30~ 60 ml min m -2 和白蛋白尿 ) 149 所有患者将接受最佳治疗, 其中 50 名患者将被随机分配到胃旁路手术组 ( 这是在目前手术体质指数标准之外 ) 经过 3 年干预, 主要结局测量指标是通过碘海醇清除率测定的肾功能 这项研究预计完成日期是 2017 年 12 月 糖尿病神经病变的一 二级预防 DPN 是最常见 研究较多的糖尿病神经病变类型 还有其他几种类型 ( 自主神经病变 : 无症状低血糖 静息时心动过速 体位性低血压 胃轻瘫 便秘或腹泻 大便失禁 勃起功能障碍 神经源性膀胱 泌汗功能障碍与多汗症 ), 一级和二级预防证据稀缺 几个特定的研究工具通过病史和检查来帮助评价糖尿病神经病变, 这些具体工具在其他文章 有详细描述 本篇综述将重点介绍 DPN 筛查所有其他潜在原因 [ 乙醇 化疗 维生素 B 12 缺 514 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

12 乏症 甲状腺功能减退 肾脏病 肿瘤综合征 ( 多发 性骨髓瘤 肺癌 ) HIV 感染 慢性炎症性脱髓鞘性 多发性神经病 遗传性神经病变 血管炎 ] 必须在 DPN 诊断前进行检查和排除诊断 正如 ADA 指南 所强调的,DPN 是一个排除性诊断 筛查包括对发 病的 2 型糖尿病患者进行 10 g 单丝试验, 针刺 温 度 振动感觉试验中至少一种, 之后每年进行一次 硫辛酸 α- 硫辛酸是德国引进的一种有效的抗氧化剂, 大部分研究在德国进行 2004 年包括 4 个 RCT 的荟萃分析总结了 例患者的数据 ( 主要是 2 型糖尿病病程超过 10 年,DPN 病程为 2.5 年 ), 结果提示与安慰剂相比, 使用 α- 硫辛酸 (600 mg, 注入超过 30 分钟, 星期一至星期五进行 2 周, 紧接第三周为星期一到星期四 ) 能获得益处 测评包括总症状评分 神经症状 ( 疼痛 烧灼感 感觉异常 麻木 ) 从 0( 无症状 ) 到最大评分 分 ( 严重持续性症状 ), 以及神经病变损伤评分, 评估无力 反射 触觉 振动觉和本体感觉 分析发现接受 α- 硫辛酸治疗的患者在这两个量表中都能获得更大的益处 (P<0.05) 年的一个新的多中心 双盲随机试验将 460 名轻至中度的 DPN 患者分配至 600 mg 的 α- 硫辛酸组 (n= 233) 与安慰剂组 (n= 227) 进行 4 年的研究, 并没有发现在主要终点有显著变化 ( 神经病变损伤评分及神经生理学检查 ) 153 然而, 作者报道了有临床意义的 DPN 结果, 定义为神经病变损伤中有 2 分的变化,DPN 有进展的病例很少 他们的分析表明干预组中更大比例的患者能获得临床意义的改善, 而对照组中有更多患者显示出疾病进展 尽管有这些发现, 但最近没有更多的研究出现 α- 硫辛酸在它的来源国德国被批准 ; 据我们所知, 它在世界其他地方并不被批准 ARI 这些药物通过包括醛糖还原酶在内的多元醇通路抑制山梨醇和果糖积累 日本和美国的研究 者进行了较早的初步研究 2006 年日本一个开放标签的多中心 RCT 将 289 例患者分配至 ARI 156 依帕司他组,305 例患者分配至安慰剂组 经过 3 年的干预, 评估 DPN 的中位运动神经传导速度有改善 ( 与安慰剂组比, 依帕司他组改善了 1.6 m/s, P<0.001); 但心血管自主神经病变未观察到改善 日本另一个类似的干预措施的研究尽管规模较小, 157 但报告可以减轻麻木和过敏症状 2007 年的一篇系统性综述也评估了 ARI 对 DPN 相关的功能障 158 碍进展的影响 研究纳入了 32 个 RCT, 其中只有 13 个 (879 例为干预组,909 例为对照组 ) 有大量的分析数据, 但并没有观察到 ARI 组和安慰剂组之间有明显差异 非达司他已被用来减少氧化应激诱导的炎症性疾病, 如结肠癌 乳腺癌 前列腺癌 肺癌和哮 159 喘 研究人员建议, 考虑到其在炎症和促血管生成途径中的作用,ARI 可以为糖尿病提供益处 基础科学研究集中在 ARI 的分子表征, 并努力提高其 有效性和安全性 最近, 一种动物模型比较了 162 雷尼司他和依帕司他, 发现这两种药物都能改善 DPN 的结局 ( 神经病变传导速度研究 ), 而只有雷尼司他可以预防白内障 尽管如此, 依帕司他是当前 163 唯一被日本批准为治疗 DPN 的 ARI 药物 PKC 抑制剂 : 鲁伯斯塔 2013 年的一篇系统性综述评估了鲁伯斯塔在 164 DPN 患者中的疗效和安全性 它包括 6 个 RCT (285 名参与者 ), 经过至少 6 个月的干预后, 测量临床变化 ( 神经症状总评分和振动觉检测阈值 ) 作为主要结果, 生活质量为次要结果 主要感觉结果没有显著差异 生活质量的次要结果在两项研究中得到显著改善 第一个是 2007 年的一项小型随机 6 个月的试点研究, 在 40 例 DPN 患者 (83% 有 2 型糖 165 尿病 ) 中将鲁伯斯塔 32 mg / 天与安慰剂相比较 使用诺福克糖尿病神经病学生活质量问卷 (QOL-DN) 评估生活质量 鲁伯斯塔与安慰剂相比, 可以明显改善这一指标 ( 与基线相比, 终点评分 -41.2% 比 -4%;P= 0.04) 第二个是另外一项小型的研究, 比较了 54 例 DPN 患者 ( 所有都为 2 型糖尿病患者 ) 服用 18 周的鲁伯斯塔 托吡酯和安慰剂 166 后的情况 服用鲁伯斯塔的患者神经病变症状的总评分有 -6 分的改善, 从 4.38(SD 0.75) 至 1.49 (1.38)(P<0.01), 而托吡酯与安慰剂组无明显改善 然而, 组分和总的神经病缺损评分及神经症状评分没有显著差异 值得注意的是, 鲁伯斯塔可以改善 QOL-DN[-9.56(SD 4.13);P<0.04], 但托吡酯效果更好 [-12.22(2.76);P<0.01] 作者呼吁进行更长周期的研究, 尽管有了初步的证据, 我们还是没有发现更新的研究 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 515

13 锻炼 2004 年的一篇系统性综述得出结论 : 缺乏足够的证据来评估运动对 DPN 患者功能的影响 不管怎样, 运动仍是全面个性化管理糖尿病, 尤其是 2 型糖尿病不可缺少的部分 因此, 进一步研究是必要的 随后的一个小型研究随机将 78 例无基线 DPN 的患者分配到有氧运动干预组 ( 快步走 ) 或对照 167 组 经过 4 年的专业测试 ( 振动觉阈值 神经末梢潜伏期 神经传导速度 神经动作电位振幅 ), 结果显示与对照组相比, 运动组患者的运动神经病变 (0 比 17% ;P<0.05) 和感觉神经病变 (6.45% 比 29.8%;P<0.05) 的发生率均升高 虽然他们的研究结果强调了运动训练对 DPN 自然史的影响, 但作者承认相关混杂因素造成的局限性 ( 其中包括血糖控制 ) 最近, 一个小规模的试点研究在短期有氧和阻力运动干预前后评估了 17 例 DPN 患者, 并报告了皮肤的神经再支配和疼痛程度的改善情 168 况 一份独立的报告显示: 糖尿病神经病变前期 169 的患者进行运动有益处 进一步的研究可以增加我们对运动等非血糖相关因素对 DPN 一 二级预防影响的理解 脉冲红外光疗法红外激光疗法已经被提出作为一种促进伤口愈 170 合和 DPN 患者外周敏感性的干预措施 2006 年西班牙的一项小规模的初步研究, 入组 22 例糖尿病慢性周围神经病变患者 (20 例为 2 型糖尿病 ), 随机分配 171 一只脚为干预组, 另一只脚为控制组 应用脉冲红外光疗法每天 30 分钟, 每周 3 天, 持续 8 周 为了分析, 研究人员根据外周保护性感觉基线程度将病例进行划分 在所有测试的点 ( 拇趾和第一 三 五跖骨 ), 外周敏感度都显著提高 (P<0.05) 作者提示可能机制与脚血流灌注相关, 虽然他们没有发现脉冲 172 红外线治疗能增加血液一氧化氮浓度 一项 252 例患者的回顾性队列研究报道, 接受红外光疗 1 年后可以逆转 DPN 173 尽管研究设计有局限性, 但仍然发现存在与患者相关结局获益, 如减少跌倒和坠落恐惧的老年综合征, 可导致发病率增高和生活质量受损 一项小规模的初步研究比较红外线疗法与假手术治疗后 24 例患者 (30 只脚 ) 的效果差 174 异 治疗 12 次后, 没有发现感知阈值的变化 另一项小规模的初步研究评估了 19 例痛性 DPN 给予弱激光治疗 10 天的疗效, 结果显示疼痛 175 视觉模拟评分和振动感觉阈值改善 考虑患者相关结果的临床效用, 包括疼痛 生活质量 活动性和步行及日常生活活动能力, 需要更多的研究来确认红外激光治疗进行糖尿病周围神经病变二级预防的作用 爱维治爱维治是由小牛血中产生的分子, 促进氧的吸收和利用, 以及细胞能量代谢, 从而抵消葡萄糖对 176 细胞毒性的负面影响 一项 2009 年的多中心 RCT, 根据胰岛素治疗随机化分层, 对 567 例 2 型糖尿病伴有症状性 DPN, 与安慰剂对照, 观察使用爱 177 维治的效果 爱维治 mg/ 天静脉输注 ( 或安慰剂 ), 继以 mg 口服每天 3 次 ( 及安慰剂 ), 为期 160 天 结果支持爱维治治疗组, 能够改善神经病损评分 [-0.68(SD 6.44);P= 0.028] 和神经病变症状和改善乏力评分 [-0.04(0.26);P<0.05], 以及严重程度 [-0.05(0.39);P<0.05] 局限性包括缺乏感觉的客观评估 2012 年的一个动物模型报道, 爱维治提高感觉神经传导速度和表皮神经纤维密度, 提示为未来 178 疾病的改进治疗剂提供了一条潜在的通路 需要开展更多的研究 预防糖尿病足溃疡的综合干预 2015 年的一篇系统性综述评估了广泛整合的路径 ( 患者教育 足部护理 足部溃疡风险评估和激励辅导加强自我照顾行为, 从而至少在 2 个不同水平的照护 : 患者 供应商和医疗保健系统 ), 对预防 179 大多数可能源于 DPN 的足溃疡方法的有效性 没有找到高质量的证据, 无法显示与单一干预相比, 组合的方法可以获益 预防足部溃疡的患者教育视网膜病变和肾病的监测主要通过办公程序和实验室检测, 而监测神经病变更需要患者的介 180 入 患者教育应被包括在 DPN 的管理之内, 二级预防糖尿病神经病变损害的兴趣和目标是预防足部溃疡和截肢 2014 年的一篇系统性综述评估了教育对糖尿 181 病患者足部溃疡预防的影响 12 项临床试验入选, 其中只有 5 项报告了患者教育的主要终点 由于研究质量存在局限, 大多为短期或证据力度不 516 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期

14 足, 这项研究结论是 : 没有充足的证据支持患者教 育能够单独作为减少糖尿病神经病变引发的溃疡和截肢的有效干预措施 特殊考虑尽管有生物学合理性 建议的病理生理通路目标, 甚至设计合理的临床试验, 本综述中探讨的许多药物仍未经美国食品和药物管理局或欧洲药品管理局批准 这在 2015 年的一篇综述中着重强 182 调, 并提供了 DPN 的额外描述 2 型糖尿病 DMC 的新兴知识及策略 临床需要针对微血管终点作为主要目标和患者相关性结局的设计优良而又强效的新型研究 本节介绍注册的正在进行的临床试验, 其结果可能有助于进一步评述本综述中提及的干预措施的效用, 并建立科学研究的新目标 糖尿病视网膜病变筛查新方法依从每年通过散瞳拍照筛查来发现和监测糖尿病视网膜病变是有局限性的 加拿大的一项 RCT 将使用特殊的相机 非散瞳超广角视网膜成像 来避免扩瞳检查的需求 本研究随机将 740 例患者分为常规筛查组及实验成像程序组 183 预计 2019 年 3 月完成 α- 硫辛酸治疗糖尿病视网膜病变一项双盲 单组分配 RCT 将招募 200 例患者, 来评估中度非增殖性糖尿病视网膜病变患者使用 α- 硫辛酸治疗的作用, 以检测是否 α- 硫辛酸能够降低糖尿病视网膜病变的进展并保护视力 预计 年 1 月完成 糖尿病肾病蛋白尿预测及螺内酯的作用一项多中心 RCT 将招募来自欧洲各国的 例正常白蛋白尿患者 患者将分入螺内酯组 安慰剂组或标准治疗组, 根据尿蛋白模式进行分层 ( 低风险或高风险 ) 这项研究将评估临床应用螺内酯降低 DPN 进展的作用, 它也将检查尿蛋白谱的作用 ( 在正常白蛋白尿范围 ), 来识别有发生白蛋白尿 185 的高风险患者 预计 2017 年 12 月完成 DPN 足溃疡的早期检测这个威尔士的 Ⅰ 期研究招募了 100 例无糖尿 病或神经病变病史的患者, 评估非侵入性的红外热像仪是否有助于检测糖尿病足溃疡 预计将于 年 9 月完成 DPN 足溃疡的家庭评估一个开放标签的诊断性研究招募 132 例有糖尿病神经病变及前足溃疡病史的患者, 来调查一种叫做智能脚垫设备的准确性, 以检出有高风险的糖 187 尿病足溃疡相关信号 该研究已经标记为完成 未来研究的问题 在糖尿病微血管并发症一级和二级预防中, 风险的遗传特性的作用是什么? 对糖尿病微血管并发症的一级和二预防, 药物基因组学和扩大使用已被认可, 但目前超适应证的药物将会有作用吗? 具有多重干预设计会优于单一干预方法的研究, 对糖尿病微血管并发症的一级和二级预防会提供最大的治疗效果吗? 结论 理解 2 型糖尿病 DMC 的多种危险因素和病理生理学通路, 强调强化降糖和非血糖相关措施在一级和二级预防中的必要性 值得注意的是, 许多这些危险因素和病理生理的通路都是相关的, 虽然我们的综述逐一描述, 但是我们强烈推荐一个以患者为中心的, 而不是以单病种为中心的路径 最有力的证据支持血压控制, 虽然更多的研究将有助于我们识别特定的血压目标, 尤其是对基线没有高血压及心血管疾病风险低的患者, 以及 DMC 一级预防 RAAS 阻断剂的证据强而有力, 尤其是当出现白蛋白尿时 证据支持非诺贝特作为糖尿病视网膜病变二级预防的干预措施, 并且未来的研究可能评估其在一级预防中的作用 激光光凝和玻璃体内注射抗 VEGF 被用于治疗目的, 并且可能延缓糖尿病视网膜病变的进展 减重手术有益于糖尿病肾病, 但需要仔细的筛选并会诊已知糖尿病视网膜病变的患者 DPN 的药物理学干预可能需要进一步更大的前瞻性研究证实 尽管只有针对特定 DMC 的证据支持, 锻炼及患者教育的干预措施仍被认为是标准的综合干预 然而, 他们是糖尿病患者照护以及肥胖评估和主动管理不可分割的部分 营养干预不 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期 517

15 患者如何参与本文创作? 我们与 10 名患者讨论了他们对预防糖尿病微血管并发症的了解和兴趣 患者大多对血糖干预疗法感兴趣, 但是我们希望他们能够对其他干预疗法做出相关评论 大多数人对筛查 血压和疼痛控制感兴趣, 但并没有意识到我们文章中还提出了许多其他的疗法 当被问及这些问题时, 他们建议我们在提供这些疗法之前一定要先确保其对患者有益 患者对那些疗效确切的疗法最感兴趣 值得注意的是, 大家对减重手术用于预防并发症表现出了很大的兴趣 患者们认为需要对这些替代疗法进行总结, 并对患者给予教育 本综述的结果促使我们在临床实践中进行一项质量改进计划, 以扩大微血管并发症的一级预防和二级预防 包括在本次综述中 总而言之, 生活方式干预还需要进行成本效益分析 考虑到以患者为中心结局的实质利益, 新战略的重点应放在早期检测 及时预防进一步损害 功能性结局和质量生活 精准医疗和遗传特性可能在增强和制定一级和二级预防措施中也起到了一定的作用 应该将进一步对病理生理通路及包括遗传风险在内的危险因素 精准医疗的研究重点转移至预防并发症发生及延缓其进展 贡献者 (Contributors): WMV and HF engaged with BMJ editors for the planning, outline, and scope of this review. Both authors participated in the search and selection of publications, analysis and interpretation of data, and submission of the manuscript. WMV modified the manuscript following suggested by reviewers, with input from HF. WMV is the guarantor. 利益竞争 (Competing interests): We have read and understood the BMJ policy on declaration of interests and declare the following interests: none. 来源与同行评议 (Provenance and peer review): Commissioned; externally peer reviewed. 参考文献见 bmj.com 和 bmj.yiigle.com 518 英国医学杂志中文版 2017 年 9 月第 20 卷第 9 期