遗传性疾病和内分泌疾病

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1 遗 传 性 疾 病 内 分 泌 疾 病 中 山 大 学 附 属 第 一 医 院 儿 科 马 华 梅

2 遗 传 性 疾 病 & 染 色 体 病 21- 三 体 综 合 征 & 遗 传 性 代 谢 性 缺 陷 病 苯 丙 酮 尿 症 内 分 泌 疾 病 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症

3 遗 传 性 疾 病 (genetic disease) 概 念 个 体 遗 传 物 质 ( 基 因 组 ) 异 常 先 天 性 疾 病 遗 传 性 疾 病

4 遗 传 物 质 (1) 染 色 体 ( 细 胞 核 ) DNA+ 组 蛋 白 30 亿 base pairs,3 万 genes 基 因 (DNA 片 段, 一 条 肽 链 ) mrna ( 胞 浆, 转 录 ) 蛋 白 质 (trna, 核 蛋 白 体, 翻 译 )

5 遗 传 物 质 (2) 线 粒 体 DNA 16,569 base pairs 37 genes 13 proteins 22 trnas 2 rrnas 环 状 双 链 DNA NADH 脱 氢 酶 (7) ATP 合 成 酶 (2) 细 胞 色 素 C 氧 化 酶 (1) 氧 化 磷 酸 化 * 母 系 遗 传 ( 精 子 中 无 )

6 遗 传 性 疾 病 分 类 染 色 体 病 chromosomal disorders 基 因 病 单 基 因 遗 传 病 single gene disease 多 基 因 遗 传 病 multifactorial disease 线 粒 体 病 mitochondrial disease 基 因 组 印 迹 genomic imprinting

7 Prader-Willi Syndrome CA 10y Ht 129cm(-0.3 SD) Wt 59.5kg(+6 SD)

8 遗 传 性 疾 病 & 染 色 体 病 21- 三 体 综 合 征 & 遗 传 性 代 谢 性 缺 陷 病 苯 丙 酮 尿 症 内 分 泌 疾 病 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症

9 染 色 体 病 (1) 概 念 染 色 体 畸 变 综 合 征 chromosomal aberration syndrome 先 天 性 染 色 体 数 目 异 常 或 / 和 结 构 异 常 发 生 率 0.4 % 活 产 婴 高 自 然 流 产 死 亡 婴 遗 传 学 基 础 遗 传 信 息 的 不 平 衡

10 染 色 体 病 (2) 遗 传 学 概 念 正 常 染 色 体 46 条 23 对 ( 父 方 母 方 ) 染 色 体 分 组 大 小 着 丝 点 位 置 A 组 A-G 组 B 组 C 组 D 组 E 组 F 组 G 组 C G

11 染 色 体 病 (2) 遗 传 学 概 念 染 色 体 核 型 (karyotype) 细 胞 分 裂 时 可 见, 摄 影 或 电 脑 核 型 组 成 三 部 分 染 色 体 数 目 性 染 色 体 组 成 染 色 体 异 常 47,XX,+21 46,XY,-14,+t(14q21q) 47,XX,+21/46,XX

12 染 色 体 核 型 47,XX,+21

13 染 色 体 病 (2) 遗 传 学 概 念 细 胞 分 裂 有 丝 分 裂 (mitosis) 大 多 数 细 胞 前 期 中 期 后 期 末 期 亲 代 子 代

14 遗 传 学 概 念 细 胞 分 裂 减 数 分 裂 (meiosis) 产 生 配 子 ( 精 子 卵 子 ) 双 倍 体 单 倍 体 *I II 减 数 分 裂 染 色 体 病 (2) 第 一 次 分 裂 第 二 次 分 裂 精 子 卵 子 极 体 ( 无 功 能 )

15 染 色 体 数 目 异 常 单 倍 体 23 染 色 体 畸 变 种 类 1 整 倍 体 23 n(n 2) 多 倍 体 (n 3) 三 倍 体 (n =3)! 不 能 活 嵌 合 体 可 活 非 整 倍 体 染 色 体 额 外 或 丧 失 ( 非 整 倍 )

16 染 色 体 畸 变 种 类 2 染 色 体 结 构 异 常 缺 失 (deletion) 倒 位 (inversion) 重 复 (duplication) 插 入 (insertion) 等 臂 染 色 体 (isochromosome) 环 状 染 色 体 (ring chromosome) 易 位 (translocation) * 相 互 易 位 罗 伯 逊 易 位 ( Robertsonian translocation) - 近 着 丝 粒 染 色 体 间 (D 组 G 组 ) * 平 衡 易 位 (balanced translocation)- 基 因 无 缺 失 或 增 加

17 染 色 体 畸 变 发 生 机 制 染 色 体 数 目 异 常 有 丝 分 裂 / 减 数 分 裂 不 分 离 染 色 体 结 构 异 常 染 色 体 断 裂 后 期 迟 滞 (anaphase lag) 染 色 体 丢 失

18 染 色 体 畸 变 原 因 物 理 因 素 化 学 因 素 生 物 因 素 孕 妇 年 龄 遗 传 因 素 放 射 线 接 触 药 物 抗 代 谢 药 物 和 毒 物 病 毒 ( 风 疹 CMV EB 腮 腺 炎 ) 过 大 平 衡 易 位

19 染 色 体 畸 变 临 床 特 征 常 染 色 体 病 生 长 发 育 迟 缓 智 能 发 育 落 后 多 发 畸 形 性 染 色 体 病 + 性 征 发 育 障 碍 或 异 常

20 染 色 体 核 型 分 析 指 征 怀 疑 患 染 色 体 病 多 种 先 天 性 畸 形 明 显 生 长 发 育 障 碍 或 智 能 发 育 障 碍 性 发 育 异 常 或 不 全 产 前 诊 断 孕 母 年 龄 大 不 孕 或 多 次 流 产 史 有 染 色 体 畸 变 家 族 史

21 21- 三 体 综 合 征 (1) Down 综 合 征 发 病 率 1/(600~1,000) 特 征 智 能 低 下 体 格 发 育 迟 缓 特 殊 面 容 + 多 种 畸 形 最 常 见 的 染 色 体 病

22 指 挥 舟 舟, 男, 出 生 身 高 140cm, 智 商 <30

23 21- 三 体 综 合 征 (2) 临 床 表 现 智 能 低 下 特 殊 面 容 ( 图 ) 肤 纹 异 常 通 贯 手 ( 图 ) atd 角 增 大 ( 图 ) 第 4 5 指 桡 箕 增 多 体 格 发 育 迟 缓 肌 张 力 低 下 其 它 先 心 (50%) 免 疫 力 低 下 白 血 病

24 21- 三 体 综 合 征 (3) 细 胞 遗 传 学 标 准 型 95% 47,XX(XY),+21 易 位 型 2.5%-5% 近 端 着 丝 粒 染 色 体 间 D/G G/G 易 位 46,XX,-14,+t(14q21q) 嵌 合 体 型 47,XX,+21/46,XX (2 种 机 制 )

25 21- 三 体 综 合 征 ( 标 准 型 ) 卵 ( 精 ) 母 细 胞 在 减 数 分 裂 时 三 体 型 21 号 染 色 体 不 分 离 46,XX 24,X 22,X (2 条 21 号 ) 24,X+23,X 47,XX+21

26 21- 三 体 综 合 征 ( 易 位 型 ) D/G 易 位 患 者 D/G 平 衡 易 位 携 带 者 G/G 易 位 患 者 G/G 平 衡 易 位 携 带 者

27 21- 三 体 综 合 征 (5) 嵌 合 型 体 细 体 胞 细 胞 异 常 受 精 卵 分 裂 后 期 迟 滞 不 分 离 47/46 嵌 合 型 源 于 有 丝 分 裂 47/46 嵌 合 型 源 于 减 数 分 裂

28 21- 三 体 综 合 征 鉴 别 诊 断 1 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症 congenital hypothyroidism 甲 状 腺 素 合 成 不 足 / 受 体 缺 陷 甲 状 腺 发 育 缺 陷 ( 不 发 育 发 育 不 全 异 位 ) 甲 状 腺 素 合 成 障 碍 甲 状 腺 素 的 生 理 作 用 CNS 代 谢 生 长 发 育 特 征 生 长 迟 缓 智 能 低 下 全 身 代 谢 低 下 粘 液 性 水 肿 面 容 诊 断 T4 TSH 新 生 儿 筛 查 TSH 15~20 miu/l 治 疗 终 身 替 代

29 21- 三 体 先 天 性 甲 状 腺 功 能 低 下 面 容 特 殊 面 容 粘 液 水 肿 体 态 体 态 匀 称 呆 板 四 肢 短 智 能 低 下 低 下 ( 嵌 合 体 ) 低 下 ( 部 分 缺 乏 者 轻 ) 皮 肤 白 皙 细 腻 粗 干 冷 心 脏 常 有 先 心 心 率 慢 心 大 手 足 小 指 内 弯 通 贯 掌 手 指 粗 短 血 T 3 T 4 正 常 低, 尤 其 T 4 血 TSH 正 常 升 高 ( 比 T 4 敏 感 ) 染 色 体 核 型 +21 号 正 常 治 疗 无 甲 状 腺 素 替 代 治 疗

30 先 天 性 甲 低 鉴 别 诊 断 2 软 骨 营 养 不 良 生 长 迟 缓

31 先 天 性 甲 低 鉴 别 诊 断 2 软 骨 营 养 不 良 X 线 表 现

32 21- 三 体 综 合 征 (6) 遗 传 咨 询 避 免 高 龄 妊 娠 标 准 型 再 发 风 险 率 1% 母 亲 年 龄 风 险 率 不 再 妊 娠 母 21/21 平 衡 易 位 / 先 证 者 21/21 易 位 核 型, 100% 父 母 核 型 分 析 先 证 者 D/G 易 位 型 母 ( 父 )D/G 易 位 10%(4%) 作 羊 水 穿 刺 脐 血 作 染 色 体 检 查

33 遗 传 性 疾 病 & 染 色 体 畸 变 21- 三 体 综 合 征 & 遗 传 性 代 谢 性 缺 陷 病 苯 丙 酮 尿 症 内 分 泌 疾 病 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症

34 物 质 代 谢 酶 遗 传 性 代 谢 缺 陷 病 (1) inborn errors of metabolism, IEM 酶 a A B C 底 物 中 间 产 物 终 产 物 受 体 受 体 后 信 号 物 质 酶 c 酶 b 概 论 D 旁 路 代 谢 产 物 信 号 传 导 异 常 性 疾 病

35 遗 传 性 代 谢 缺 陷 病 (2) 酶 缺 陷 诊 断 生 化 诊 断 标 本 检 测 堆 积 的 底 物 中 间 代 谢 产 物 终 产 物 血 尿 其 它 体 液 (CSF) 酶 检 测 活 检 组 织 ( 肝 ) 绒 毛 血 细 胞

36 苯 丙 酮 尿 症 (1) phenylketonuria 氨 基 酸 代 谢 异 常 性 疾 病 常 染 色 体 隐 性 遗 传 发 病 率 我 国 1/11,000 美 国 1/14,000 日 本 1/60,000

37 苯 丙 酮 尿 症 (2) 发 病 机 制 苯 丙 氨 酸 必 需 氨 基 酸 之 一 作 用 蛋 白 合 成 (1/3) 转 化 酪 氨 酸 甲 状 腺 素 肾 上 腺 素 黑 色 素 (2/3) 代 谢 途 径 羟 化 作 用

38 苯 丙 酮 尿 症 发 病 机 制 苯 丙 氨 酸 羟 化 鸟 苷 三 磷 酸 GTP 环 化 水 合 酶 三 磷 酸 二 氢 新 蝶 呤 6- 丙 酮 酰 四 氢 蝶 呤 6- 丙 酮 酰 四 氢 蝶 呤 合 成 酶 蛋 白 质 合 成 辅 酶 I 四 氢 生 物 蝶 呤 苯 丙 氨 酸 酪 氨 酸 色 氨 酸 二 氢 生 物 蝶 呤 还 原 酶! 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶 还 原 辅 酶 I 醌 式 二 氢 生 物 蝶 呤 酪 氨 酸 DOPA 5- 羟 色 胺

39 苯 丙 酮 尿 症 发 病 机 制 苯 丙 氨 酸 旁 路 代 谢 途 径 苯 丙 氨 酸 酪 氨 酸 苯 丙 胺 苯 丙 酮 酸 苯 乳 酸 苯 乙 酸 4- 羟 苯 乙 酸 苯 乙 酰 谷 胺 谷 氨 酸 血 尿 脑 脊 液 浓 度 ( 毒 性 )

40 苯 丙 酮 尿 症 分 类 典 型 肝 细 胞 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶 缺 乏 BH 4 缺 乏 型 (1%-2%) 鸟 苷 三 磷 酸 环 化 水 合 酶 (GTP-CH) 6- 丙 酮 酰 四 氢 蝶 呤 合 成 酶 (6-PTS) 二 氢 生 物 蝶 呤 还 原 酶 (DHPR) 原 醇 胺 脱 水 酶 (carbinolamine dehydratase)

41 苯 丙 酮 尿 症 临 床 表 现 出 生 正 常,3-6 月 出 现 神 经 系 统 智 力 低 下 严 重 进 行 性 神 经 症 状 多 动 惊 厥 肌 张 力 增 高 腱 反 射 外 型 小 头 上 颌 突 出 牙 缝 宽 牙 釉 质 发 育 不 良 生 长 迟 缓 等 其 他 呕 吐 ( 早 期 出 现 ) 皮 肤 湿 疹 常 见 尿 和 汗 液 有 鼠 尿 味

42 苯 丙 酮 尿 症 实 验 室 检 查 (1) 新 生 儿 筛 查 48~72 小 时 后 喂 奶 后 进 行 ( 血 苯 丙 氨 酸 浓 度 ) 较 大 儿 童 的 初 筛 FeCl 3 试 验 ( 苯 丙 酮 酸 +Fe 绿 色 沉 淀 ) 二 硝 基 苯 肼 试 验 ( 黄 色 沉 淀 ) 血 尿 氨 基 酸 及 有 机 酸 测 定 MS/MS GC/MS 正 常 苯 丙 氨 酸 浓 度 120μmol/L(2mg/dl)

43 苯 丙 酮 尿 症 实 验 室 检 查 (2) 尿 蝶 呤 分 析 HPLC( 高 效 液 相 层 析 ) 鉴 别 各 型 BH 4 缺 乏 型 酶 学 诊 断 肝 组 织 活 检 ( 典 型 PKU) 外 周 血 红 白 细 胞 皮 肤 成 纤 维 细 胞 (BH 4 缺 乏 型 ) 基 因 诊 断 PAH 6-PTS DHPR

44 苯 丙 酮 尿 症 治 疗 (1) 原 则 尽 早 诊 断 尽 早 低 苯 丙 氨 酸 饮 食 降 低 体 液 中 苯 丙 氨 酸 及 其 代 谢 产 物 水 平 最 大 限 度 减 少 脑 损 害

45 苯 丙 酮 尿 症 治 疗 饮 食 控 制 直 至 青 春 期 以 后! 婴 儿 低 苯 丙 氨 酸 奶 粉 幼 儿 低 苯 丙 氨 酸 饮 食 米 粉 大 米 小 米 白 菜 土 豆 菠 菜 羊 肉! 注 意 适 量 供 给 苯 丙 氨 酸 (30~50mg/kg.d) 维 持 血 苯 丙 氨 酸 浓 度 一 定 水 平

46 苯 丙 酮 尿 症 治 疗 补 充 神 经 递 质 前 体 用 于 BH 4 缺 乏 型 L-DOPA 五 羟 色 胺 等 BH 4 补 充 用 于 BH 4 缺 乏 型 大 剂 量 BH 4 ( 因 BH 4 较 难 通 过 BBB) 剂 量 20~40 mg/(kg. 24h)

47 苯 丙 酮 尿 症 预 防 对 有 先 证 子 女 的 夫 妇 可 通 过 基 因 诊 断 方 法 或 检 测 羊 水 中 蝶 呤 水 平 来 进 行 产 前 诊 断 PKU 女 性 计 划 怀 孕 前 低 苯 丙 氨 酸 饮 食 准 备

48 思 考 题 遗 传 性 疾 病 的 分 类 染 色 体 病 ( 染 色 体 畸 变 综 合 征 ) 平 衡 易 位 罗 伯 逊 易 位 21- 三 体 综 合 征 名 词 解 释 何 种 情 况 下, 子 代 发 生 该 病 的 风 险 率 100%? 说 出 目 前 我 国 正 在 广 泛 实 行 新 生 儿 筛 查 的 疾 病 先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症 的 两 个 最 主 要 原 因 先 天 性 甲 减 的 特 征 性 检 验 治 疗 原 则 遗 传 性 代 谢 病 苯 丙 酮 尿 症 的 常 见 类 型 发 生 机 制 治 疗 原 则 21- 三 体 综 合 征 与 先 天 性 甲 减 的 鉴 别 要 点

49

50 21- 三 体 综 合 征 特 殊 面 容

51 21- 三 体 综 合 征

52 b a 1 3 a b 1 3 耳 位 眼 间 距 的 判 断

53 21- 三 体 综 合 征 通 贯 手 (simian line)

54 21- 三 体 综 合 征 atd 角 增 大

55 21- 三 体 综 合 征 第 4,5 指 桡 箕 增 多 弓 箕 螺

56 携 带 者 21 正 常 人 配 子 合 子 21/21 易 位 携 带 者 子 代 100% 为 三 体

57 D/G 易 位 子 代 核 型 分 布 携 带 者 正 常 人 D G (1) (2) (3) (4) 配 子 合 子 D/G 三 体 患 者 正 常 D/G 平 衡 死 亡 易 位 (D 单 体 ) 携 带 者

58 先 天 性 甲 低

59 先 天 性 甲 低 面 容 2 个 月

60 先 天 性 甲 低 面 容

61 苯 丙 酮 尿 症

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