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1 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No 二次腮腺炎睾丸炎 精索静脉曲张网络会诊 曹兴午白文俊罗世芳齐来增乔博义王爱民施长春钱海华 临床病例讨论 流行性腮腺炎伴发睾丸炎, 文献报道大约 10%~30% [1], 但实际超过这个数字 [2] 本文就一例 2 次发病并 VC 网络会诊及 文献复习报道如下 病例摘要 患者男,27 岁 主诉 : 欲生育 2 年而未育 现病史 : 自述 未避孕未分居 2 年, 其妻未孕 性功能正常, 性生活 3 次 / 周 1 个月前在当地医院查为无精症 曾于 16 岁及 24 岁两次患过 腮腺炎, 伴睾丸肿大 既往 2 次腮腺炎睾丸炎病史 ; 否认乙型 肝炎 结核史 ; 无棉籽油食用史 ; 无生殖器外伤及有毒有害放射物质接触史 无药物过敏史 个人无特殊嗜好 其父有高血脂史 体格检查 : 一般情况可, 心肺 (-) 第二性征正常, 阴茎发育正常, 包皮过长 阴囊收缩正常, 双侧睾丸体积偏小, 左右均约 5 #, 质地偏软 附睾如常, 输精管如常 辅助检查 : 精液分析 :CASA( 当日我院 ): 精液量 :4.3 ml, ph 值 7.5, 离心镜检 : 偶见死精子 精浆生化 : 精浆锌定量 : μmol/ 一次射精 ( 10); 精浆 α- 糖苷酶定量 :91.29 mu/ 一次射精 ( 20); 精浆果糖 :59.34 μmol/ 一次射精 ( 13); 精浆弹性硬蛋白酶 : ng/ml(<290) 精液脱落细胞学检测 ( 我院 ), 离心沉淀, 瑞 - 姬染色, 油镜观察结果 : 精子形态学分析 : 缺陷精子 2 个 生精细胞学分析 : 总计数细胞 :100 个 /400 视野 初级精母细胞 :6%; 间质细胞 :7%; 淋巴细胞 : 2%; 白细胞 :35%; 吞噬细胞 :48%; 上皮细胞 :2% 睾丸功能评估 : 睾丸生殖功能低下, 仅见 2 个畸形精子, 睾丸尚存局灶性生精功能 ; 可见初级精母细胞 6%, 初级精母细胞退化 变性 坏死 ; 可见间质细胞 7%, 白细胞 35%, 吞噬细胞 48% 提示临床请关注睾酮 精液脱落细胞学形态观察 ( 瑞 - 姬染色 ) 鉴定及分析 观察鉴定 : 初级精母细胞退化, 细胞质内有包涵体 ( 图 1) 观察鉴定 : 初级精母细胞凋亡 ( 图 2), 初级精母细胞凋亡 ( 核浓缩 边聚 ), 细胞质凸起, 为凋亡小体产生前兆 界膜组织纤维脱落, 说明界膜损伤 ( 图 3) 凋亡的精子头与次级精母细胞胀亡 ( 图 4) [3] [4] 观察鉴定 : 有学者指出, 在肾移植失败的患者病例中, 可以看到病毒感染 (viral infection) 如巨细胞病毒 多瘤病毒和腺病毒等, 均可以感染移植物 感染后可以看到细胞核和细胞质内包涵体 核内包涵体的检出有助于诊断 当巨细 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 北京天伦医院 ( 曹兴午 齐来增 乔博义 王爱民 施长春 钱海华 ); 北京大学人民医院泌尿外科 ( 白文俊 ); 北京天坛医院妇产科 ( 罗世芳 ) 通讯作者 : 曹兴午, @163.com 胞病毒感染的特征性表现是 : 大的巨噬细胞和均质毛玻璃样 (ground-glass appearance) 细胞核 ( 图 5) [4] 在本例的精液中同样检出了毛玻璃样细胞核的巨噬细胞 ( 图 6), 说明可能为病毒感染 观察鉴定 : 初级精母细胞退化 细胞质破碎 细胞核骨架遭到破坏, 核内具有嗜碱性颗粒, 可能为病毒颗粒 ( 图 7) 观察鉴定 : 凋亡的初级精母细胞 ( 图 8) 和凋亡的精子细胞 ( 图 9) 本例经治疗前后连续检测生精细胞学, 均预示病毒感染生精细胞的痕迹, 虽然缺乏免疫组织化学鉴定和分子生物学检测, 但已经发现端倪, 为以后研究提供借鉴 生殖内分泌激素测定 ( 当日我院 ) 结果 :E2:39 pg/ml (20~ 75);PRL:29.45 ng/ml(2.64~18.5);test:3.45 ng/ml(1.75~ 7.81);LH:17.92 miu/ml(1.24~8.62);fsh:27.92 miu/ml (2.97~6.82);T/LH=0.19 雌激素水平高,T/LH 比值低 超声所见 ( 我院 ): 前列腺大小约 46 mm 36 mm 24 mm, 回声欠, 血流信号稀疏 ; 双侧精囊腺大小约 40 mm 12.8 mm ( 右 ),40 mm 11.4 mm( 左 ), 内可见少量液性暗区 ; 双侧睾丸大小 33 mm 17 mm 13 mm(3.8 ml, 右 ),33 mm 17 mm 12 mm(3.5 ml, 左 ), 回声不均匀 ; 双侧附睾大小 : 头部 :7.6 mm( 右 ),7.5 mm( 左 ), 回声均匀 ; 站立位左右精索静脉较宽处 2.4 mm( 左 ),2.2 mm( 右 ),Valsalva s(+) Y 染色体微缺失分子诊断示 : 未发现缺失 染色体核型检测结果 :46,XY [20] 2012 年 6 月 18 日行睾丸穿刺 ( 为实施辅助生殖做准备 ) 睾丸附睾穿刺液活体镜检报告示 : 睾丸组织穿刺液未见精子及精子细胞 睾丸活检病理报告示 : 曲细精管横切面直径大小不一, 大部分曲细精管萎缩 纤维组织增生 增厚伴玻璃样变性 ; 个别曲细精管内可见少量幼稚生精细胞, 未见精子细胞及精子 ; 灶性间质细胞增生 初步诊断 : 偶见死精症 ; 睾丸发育不良 ; 双侧精索静脉曲张 ; 高泌乳素血症? 两次腮腺炎睾丸炎 治疗建议 : 择期手术治疗精索静脉曲张, 维持睾丸功能 ; 药物综合生精, 争取行 ICSI; 抗氧化治疗 处理经过 : 患者入院后于 2011 年 12 月 7 日行双侧精索静脉高位结扎术, 术后给予药物综合生精治疗, 降泌乳素治疗, 抗氧化治疗 期间 4 次复查 CASA 均示 : 离心镜检未见精子, 但是精子细胞学检查都能见到精子及精子细胞 为实施辅助生殖技术做准备, 于 2012 年 6 月 18 日行睾丸穿刺, 结果同前 治疗期间的监测 :7 个月治疗过程中检查, 精液脱落细胞学 生殖激素检查及用药情况见表 1~3

2 8992 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 表 1 患者生精细胞分析结果 细胞学检出率 (%) 检出细胞 ( 术后 2 个月 ) ( 睾丸活检 ICSI) 间质细胞 支持细胞 精原细胞 初级精母细胞 次级精母细胞 精子细胞 精子 中性粒细胞 始终显现 吞噬细胞 始终显现 淋巴细胞 注 : 生精细胞少量, 有精子少量, 炎性细胞持续存在 手术后使用抗生素后下降, 之后回升 表 2 患者生殖激素测定结果 用药后激素水平 参考值 T(ng/ml) ~7.81 LH(mIU/ml) ~8.62 FSH(mIU/ml) ~6.82 E2(Pg/ml) ~47 PRL(ng/ml) ~18.5 T/LH 比 >2 注 : 高促性腺激素型性功能低减,T/LH 比值低 表 3 患者用药记录 药物 HCG U 2 次 / 周 2000 U 2 次 / 周 2000 U 2 次 / 周 2000 U 2 次 / 周 2000 U 2 次 / 周 HMG U 2 次 / 周 75 U 2 次 / 周 75 U 2 次 / 周 - 十一酸睾酮 40 mg bid 40 mg bid 十一酸睾酮注射液 ( 思特珑 ) 0.25 g/10 d g 1 次 / 月 g 1 次 / 月 - 甲磺酸溴隐亭 ( 佰莫亭 ) 1.25 mg bid mg tid ATP 60 mg tid 60 mg tid mg tid 40 mg tid - 多维元素片 1 粒 bid - 1 粒 bid 粒 bid - 生精胶囊 4 粒 tid 4 粒 tid 4 粒 tid 4 粒 tid 4 粒 tid 4 粒 tid 4 粒 tid 黄精赞育 5 粒 tid 5 粒 tid 5 粒 tid 交沙霉素片 g bid 左氧氟沙星 g bid 维生素 C g tid 维生素 E g tid g tid 麒麟丸 g tid 6 g tid - 他莫昔芬片 mg bid 注 : 侧重激素应用, 缺乏抗免疫治疗, 可见抗炎治疗效果 会诊问题 :(1) 患者 16 岁和 24 岁两次患腮腺炎, 说明什么? 是复发还是再感染? 腮腺炎病毒是否还在患者体内存在? 如果存在, 以什么形式存在?(2) 睾丸病理性损伤是否由腮腺炎引起? 还是由精索静脉曲张所致? 二者均有?(3) 腮腺炎是否具备终身免疫性?(4) 腮腺炎引起睾丸炎是否存在免疫性反 应? 产生自身免疫性睾丸炎?(5) 女性患腮腺炎是否影响生育? 可能造成哪些损伤? 男性腮腺炎病毒是否感染对方?(6) 为何精精液脱落细胞学可见到精子, 但是 CASA( 离心沉淀 ) 均不能见到精子?(7) 有没有进一步治疗的必要性? 为什么? (8) 该患者治疗方案是否需要改善?(9) 目前的治疗还需要哪

3 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No 些改进?(10) 有没有再进行抗病毒治疗的必要性? 网络会诊一 白文俊教授 ( 北京大学人民医院泌尿外科 ) 会诊腮腺炎病毒属于副黏液病毒属, 由飞沫传染和尿液均可以传染, 主要侵犯人体网状内皮系统和淋巴系统 人是唯一宿主, 具有 1 个血清型,10~11 个基因型 感染后获得终身免疫 有可能再发生感染, 但症状较轻, 较不典型 该患者 16 岁时曾患腮腺炎, 不排除再次感染可能 腮腺炎睾丸炎的病理组织变化 : 睾丸实质炎症 生精小管分离 血管周围淋巴细胞浸润, 睾丸白膜作为间质水肿的屏障, 使睾丸内压增高, 睾丸组织受压而萎缩 其引起睾丸萎缩发生率为 30%~50%, 触诊睾丸体积 弹性和质地的变化 精液异常程度与睾丸炎程度相关, 损害机制是实质水肿, 生精小管受压坏死, 生精小管透明样变 单侧炎症可能显著影响精子数目 活动力及形态, 双侧炎症会引起生育力严重低下 但无精症并非意味睾丸内精子完全消失 本例患者精索静脉曲张并不重, 而睾丸萎缩明显 ( 仅不到 4 ml), 应考虑腮腺炎后睾丸萎缩 治疗上, 可以使用尝试氯米芬对抗雌激素负反馈以提高睾丸内睾酮改善生精, 不主张使用十一睾酮胶囊丸 ( 安特尔 ), 因为安特尔作为外源性睾酮可以负反馈引起睾丸内睾酮水平下降 患者多次精液脱落细胞学检查提示睾丸仍有局限性生精现象, 常规睾丸穿刺取精成功率低, 建议显微取精行 ICSI 二 罗世芳教授 ( 北京天坛医院妇产科 ) 会诊患者 27 岁, 婚后两年不育, 既往于 16 岁 24 岁两次左右两侧腮腺炎, 伴睾丸肿大, 体检正常, 仅睾丸偏小, 质地偏软 精液常规镜检, 偶见死精子 性激素测定 :FSH 27.92;LH 17.92; PRL 29.4, 均高于正常值 染色体核型正常,Y 未见缺失 生精细胞学分析 : 仅见初级精母细胞 6%, 间质细胞 7%, 白细胞 35%, 巨噬细胞 48% 综上所述 : 患者原发性不育起因于腮腺炎, 是一种假黏液病毒 (pseudomucons virus) 感染引起变异反应性睾丸自身免疫而致睾丸炎, 睾丸功能早衰 (premature testicle failure,ptf) 据文献报道, 病毒对性腺损伤的组织学损伤所见为中性粒细胞浸润集中在发育中的生殖细胞周围, 而在原始生殖细胞上很少 认为是一种淋巴变动 (Lymphokine ) 和细胞质变 (Cytokine) 引起性腺功能不良 与本病例仅见初级精母细胞及大量白细胞和巨噬细胞的生精细胞学分析相符 生殖细胞的发育遵循一定的周期性 : 开始生长期是精原细胞进行有丝分裂 持续生长期 : 初级母细胞发育或次级母细胞, 自我生成各种激素受体和细胞因子的受体 ; 这时期完全是生殖细胞本身内在的变化, 不受垂体前叶分泌促性腺激素 (Gonadotropin, Gn) 的影响, 对 Gn 和外界无反应 然后是促性腺激素调控生长期 : 次级精母细胞有激素受体才能接受 Gn 的调节而在生长线上发育成熟 本病例正值生殖功能旺盛期感染腮腺炎并反复发作, 睾丸炎性反应, 大量吞噬细胞侵蚀了发育中的精母细胞 ; 没有次级母细胞接受 Gn 的调控发育成熟, 故无精子 Gn 过剩, 可诊断为高促性腺激素, 高催乳素血症 (HGnE,HPRLE) 建议查甲状腺功能五项, 电解质包括钙磷, 血常规包括红细胞沉降率 ; 评估甲状腺 肾上腺和应激功能 性腺 甲状腺和肾上腺都是中枢性反馈系统中的一个重要环节和组成部分 任何一个系统中的任一环节出现故障都影响其他系统的功能, 呈所谓鸟枪效应 (Shot Gun Action) 甲状腺参与性功能的调节, 并直接影响性激素的代谢 故高促性腺激素患者常见甲状腺功能减退 ( 或桥本病 ) 患者精神心理上的压抑 紧张状态使应激功能失调, 血浆肾上腺素 多巴胺等浓度增高, 致催乳素增多 本病例可能有甲状腺功能不良 北京天伦医院妇科 2012 年发现, 卵巢功能低下 ( 或卵巢早衰 POF) 增多趋势 可能与现代监测技术进步有关 由于 POF 的病因多样性和高度异质性, 为顾及患者心理上的影响, 概称为高促性腺激素血症和卵巢功能减低 [ 包括卵巢功能抵抗综合征 (ROS) 或卵巢不敏感综合征 (IOS)] 5 年来天伦医院门诊 POF 诊疗中初步认为除外基因型病因, 则以腮腺炎史居多, 其次是晚婚 再婚求子心切的心理或工作压力等病因所致, 个别为化疗后 ( 以烷化剂为主 ) 或手术干扰破坏了卵巢血运, 卵巢功能受损 (1) 门诊女性 POF 约半数有腮腺炎病因 报道称既往患过腮腺炎 (Mmumps) 者,POF 的危险性上升近 10 倍 有腮腺炎病史的 POF 患者大多有甲状腺功能不良, 有的 TSH 正常, 但 TPO TG(+) 增高 腮腺炎在幼年患病, 生育期发现 POF 现象者及早治疗可望恢复性功能与生育 ; 患腮腺炎的年龄越大, 病程越长者, 难以恢复生育功能 (2)POF 合并甲状腺功能减退 桥本病多见, 据称自身免疫失衡发生在 POF 症状明显之前, 包括甲状腺炎 甲状旁腺功能低下 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 1 型糖尿病, 是全身多腺体综合征的一部分 本院门诊有多种染色体核型异常之 POF 患者, 但以腮腺炎史之 POF 更多, 而且 POF 合并甲炎 甲状腺功能减退者,Gn 居高不减, 此外有结核 水痘化疗史各 1 例 值得提供参考的是卵巢打孔术后及盆腔粘连分解术后, 由于卵巢血供受损出现的高促性腺激素血症的病例 对 POF 的治疗 : 有自然恢复卵巢活力者, 约占 5%~10% 可自发妊娠 (1) 改善生存质量 :HRT 和补钙, 可改善血管舒缩症状, 降低心血管疾病的发病风险, 预防骨质疏松, 改善性功能 (2) 供卵 IPF (3) 将来有望从干细胞或原始卵泡分化成卵母细胞成功, 则将有希望从自身的卵子行 IPF 年青的癌症妇女在放化疗前, 将卵母细胞 卵巢组织冰冻以保存生育能力, 但以胚胎冰冻保存可靠 (4) 适当治疗甲状腺功能减退与应激功能 三 徐晨教授 ( 上海交通大学医学院 ) 会诊 (1) 腮腺炎感染是终身免疫, 一般是不会再感染的 患者主诉 16 岁和 24 岁两次患腮腺炎, 可能是两次的感染病原生物不同 ;(2) 睾丸病理性损伤符合慢性睾丸炎的病理改变特征, 可能由腮腺炎引起 (3) 要判断有无免疫性反应以及免疫性睾丸炎, 需要检测患者的体液免疫 细胞免疫指标 (4) 有关女性患腮腺炎是否影响生育, 可能造成哪些损伤, 尚未见报道 (5)CASA( 离心沉淀 ) 均不能见到精子是因为精子数量极少

4 8994 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 关于临床治疗 : 现有的治疗效果并不理想, 建议行 ICSI 治疗 四 朱伟杰教授 ( 暨南大学生殖免疫中心 ) 会诊 (1) 试查患者的血清抗精子抗体, 不会达阳性, 但或可看出些迹象, 可提示精子有无 (2) 腮腺炎引起睾丸炎, 若当时睾丸炎严重, 且时间长, 可导致无精子症 但腮腺炎合并睾丸炎, 以少精子症为多见 (3) 精索静脉曲张, 个人观察认为不会导致无精子症 五 贾孟春教授 ( 国家计生委科研所 ) 会诊该患者应该是腮腺炎诱发的睾丸功能衰竭, 青少年流行性腮腺炎常伴有急性睾丸炎 一次 PRL 测定数值偏高不能诊断为高泌乳素血症,PRL 常有应激反应, 而且其他 4 次数值正常 此病例属于典型的高促性腺激素型睾丸功能衰竭, 不应给予 hcg 或 hmg 治疗, 可以考虑 ICSI 治疗 一般认为, 腮腺炎具有终生免疫, 但是不排除第二次仍患腮腺炎的可能性, 现在没有必要再进行抗病毒治疗 腮腺炎可以引起免疫性睾丸炎 离心沉淀不能见到精子, 应考虑离心速度和时间, 应该 3000 g, 10 min 六 金保方教授 ( 南京中医药大学男科研究所 ) 会诊患者两次腮腺炎性睾丸炎, 对睾丸生精功能影响很大 但还有一个不可忽视的问题, 此人第一次睾丸炎, 已 16 岁, 进入青春期, 睾丸发育应该远超 3 ml 了 睾丸炎后造成萎缩的可能性不大 如果这样, 应该没有生精细胞 所以, 认为患者还存在先天性睾丸发育不良的问题, 但难找到病因 这样推算, 无精子症的原因的顺序应该是 : 先天性发育不良, 腮腺炎性睾丸炎,VC 单从睾丸容积来看, 不主张治疗 但从生殖细胞分析, 我又觉得不治疗可惜 所以, 建议用麒麟丸,5 g,tid; 加上血府逐瘀口服液 ( 或大黄蛰虫丸 ),10 ml,tid 冲击 3 个月, 当然要患者知情同意 此法有三个药理作用 : 调节内分泌 改善睾丸血供 提供微量元素 七 张新东博士 ( 南京中医药大学男科研究所 ) 会诊会诊问题 1 意见 : 两次发病相差 8 年, 体内的保护性抗体降低或消失, 复发 / 复燃 再感染, 都有可能 腮腺炎病毒具有嗜腺体的特性, 我觉得其在体内长期存留的可能性不大 会诊问题 2 意见 : 考虑到既往有两次腮腺炎感染病史, 以及睾丸活检的结果 纤维组织增生 增厚伴玻璃样变性 主要考虑由腮腺炎引起 会诊问题 3 意见 : 不一定, 抗体滴度不高的话, 有可能消失 会诊问题 4 意见 : 一般认为既存在二次血症造成的睾丸直接损伤 ; 也存在免疫性损伤睾丸 会诊问题 5 意见 : 存在损伤卵巢的可能, 造成卵巢炎症, 从而影响生育 会诊问题 6 意见 : 精液脱落细胞学检查, 经过染色后, 分辨率 增高 会诊问题 7 意见 : 有治疗的价值, 理由在于 :(1) 精液脱落细胞学发现有精子 ;(2) 睾丸活检示 个别曲细精管内可见少量幼稚生精细胞 ;(3) 睾丸尚存局灶性生精功能 会诊问题 8 意见 :(1)LH FSH 本身就偏高, 不知道应用 HMG/HCG 的理论依据是什么? 还会是经验用药?(2) 鉴 于 PRL 的影响因素很多, 最好复查一次, 才考虑使用降泌乳素的药物 ; 总的来说, 治疗过程中患者生殖内分泌各参数波动较大, 这不利于精子发生 (3) 长期使用抗生素的依据是? 长期口服抗生素会影响精子发生 建议停用 会诊问题 9 意见 :(1) 可以增加雄激素用量, 每天可用到 160 mg;(2) 同时增加促进 ( 睾丸局部 ) 血液循环的药物 ;(3) 调整生殖内分泌各参数的平衡 但是, 不知道有无办法? 会诊问题 10 意见 : 没有必要 现在是 灾后 重建期 八 李翠英博士 ( 北京同济医院男科 ) 会诊治疗方案明确,VC 手术对保护睾丸功能有帮助, 防止继续萎缩 选择时机, 行 ICSI 九 袁长魏研究员 ( 北京同济医院 ) 会诊 (1) 流行性腮腺炎可获终生免疫, 再次感染的原因可能为 : 一是又被其他细菌或病毒所感染, 如流感病毒 副流感病毒及巨细胞病毒等, 二是第一次患流腮造成腮腺管口阻塞扭曲等原因所致 (2) 腮腺炎病毒可并发睾丸炎, 继之是渐进性的慢性睾丸病理改变, 出现睾丸不同程度萎缩, 并影响生殖功能和性功能, 通过精液脱落细胞学观察, 部分患者生精细胞内外可检出腮腺炎病毒脂质体, 可以说明病毒包涵体依然潜伏在生精上皮, 寄生和繁殖, 继而形成慢性渐进性损伤 尝试抗病毒和调节免疫性治疗对遏制病毒的复制是否有帮助还需临床观察验证 (3) 两次患病均并发睾丸炎可能是睾丸萎缩和精液质量异常的主要原因, 但与 VC 影响的程度不清, 行 VC 手术对保护睾丸功能有意义 (4) 腮腺与睾丸的基膜相似, 并发睾丸炎后大量的分叶粒细胞 淋巴细胞 巨噬细胞浸润, 继发睾丸自身免疫性反应, 导致生精小管出现不同程度的变性 萎缩 (5) 流行性腮腺炎病毒不仅可以侵犯睾丸, 还可以并发脑膜炎 胰腺炎 心肌炎 卵巢炎等疾病, 女性并发卵巢炎的比例要明显低于男性 但对卵巢功能的影响及对生育的评估尚缺乏依据 (6) 对严重少精子症患者精液, 离心沉淀后, 但在未经染色的情况下是很难观察到的精子的 (7) 辅助生殖 十 王惠珍副主任技师 ( 北京协和医院检验科 ) 会诊 (1) 患者两次腮腺炎, 肯定是不育的重要原因, 两次腮腺炎可以一次是流行性腮腺炎 ( 可以终身免疫, 另外一次可以是其他病毒感染 ), 所造成的睾丸损伤明显 ( 双侧睾丸小和精索静脉的症状 ) 以致造成 FSH PRL LH 三项指标高于正常 (2) 睾丸虽然尚存局灶生精功能, 但精母细胞退化变形, 特别要提到的是白细胞和吞噬细胞的数量很高, 应征了精浆生化中弹性硬蛋白酶高是一致的, 因为弹性硬蛋白酶和中性粒细胞的数量的变化是成比例的, 中性粒细胞产生的活性氧和一些细胞因子等损伤精子 (3) 精子的产生和中性粒细胞 吞噬细胞的存在正相反, 所以抗感染治疗也许可以改善不育的状况 表 4 可见 : 炎性细胞减少 ; 精子数量增加, 炎性细胞增加 ; 精子数量减少 (4) 女性患腮腺炎会并发卵巢炎, 影响生育 十一 张军院长 ( 北京天伦医院 ) 会诊直接关系为腮腺炎睾丸炎引起, 睾丸炎主要由细菌或病毒感染所引起, 过敏反应和一些理化因素也可导致该病, 常分为细菌性 病毒性和过敏性三类 (1) 化脓性腮腺炎是细菌性腮

5 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No 表 4 患者精子和中性粒细胞 吞噬细胞的检出率 (%) 检出细胞 精子中性粒细胞吞噬细胞 腺炎的一种 ( 主要是葡萄球菌 ), 细菌性腮腺炎按发病过程和过敏性病程分为急性和慢性复发性 (2) 病毒性腮腺炎又分为流行性腮腺炎和腮腺包涵体病 较多发生于幼儿或少年时期, 有传染接触史 可双侧或单侧受累, 白细胞不但不增高反而减低或正常, 局部症状和化脓性相似, 但没有化脓倾向 患病后有持久免疫力, 如有变种病毒可能导致第二次患病 (3) 腮腺炎过敏性睾丸炎, 包涵体即表达外源基因的宿主细胞, 包涵体是病毒在增殖的过程中, 常使寄主细胞内形成一种蛋白质性质的病变结构, 在光学显微镜下可见 多为圆形 卵圆形或不定形 一般是由完整的病毒颗粒或尚未装配的病毒亚基聚集而成 ; 少数则是宿主细胞对病毒感染的反应产物, 不含病毒粒子 流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒侵犯腮腺引起的急性呼吸道传染病 儿童和青少年中常见, 成人中也有发病, 腮腺的非化脓性肿胀疼痛为突出的病征, 病毒可侵犯各种腺组织或神经系统及肝 肾 心 关节等几乎所有的器官 多流行于冬春季节 患者是传染源, 飞沫的吸入是主要传播途径, 接触患者后 2~3 周发病 腮腺炎主要表现为一侧或两侧耳垂下肿大, 腮腺肿胀在发病 1~3 d 最明显, 以后逐渐消退, 约 2 周肿胀完全退尽 在发病初期的 3~5 d, 可有发热 乏力 不愿吃东西等全身症状 病毒可侵犯 :(1) 生殖系统 : 睾丸炎 卵巢炎 ;(2) 各种腺组织 : 胰腺炎 乳腺炎 甲状腺炎 前列腺炎 前庭大腺炎 等 ;(3) 神经系统 : 脑炎 神经炎 脊髓炎 耳聋 ; (4) 其他 : 肾炎 心肌炎 肺炎 关节炎等 腮腺炎病毒好侵犯成熟的生殖腺体, 故多见于青春后期的成人患者, 小儿少见 睾丸炎发病率占男性成人患者的 14%~ 35% 一般 13~14 岁以后发病率明显增高, 而青春期前儿童患者合并睾丸炎者较少 病变大多侵犯一侧, 急性症状约 3~5 d, 全程 10 d 左右 急性感染消退后,40%~60% 的病例可转变为慢性, 最大程度的损害常在急性期后 10~20 年才逐渐表现出来 流行性腮腺炎是最常见的睾丸炎发病原因, 约 20% 腮腺炎患者并发睾丸炎 多见于青春期后期 肉眼可见睾丸高度肿大并呈紫蓝色 切开睾丸时, 由于间质的反应和水肿, 睾丸小管不能挤出, 组织学观察见水肿与血管扩张, 大量炎细胞浸润, 生精小管有不同程度的变性 睾丸炎愈合时, 睾丸变小 质软 睾丸炎一般在腮腺炎发生后 3~4 d 出现, 阴囊呈红斑与水肿, 一侧或双侧睾丸增大并有高度压痛, 偶可见鞘膜积液 一般可查到腮腺炎病灶, 经对症治疗 10 d 左右, 睾丸肿胀消退, 约 1/3~1/2 患者于发病后 1~2 个月时, 可观察到睾丸萎缩 一般单侧睾丸受累不影响生育 ; 如双侧感染, 可导致不育症 据统计流行性腮腺炎引起的睾丸炎约有 30% 患者的精子发生不可逆的破坏, 受累睾丸高度萎缩 肉眼观, 睾丸体积增大, 鞘膜呈局灶性或弥漫性增厚, 鞘膜腔积液 切面可见病变睾丸呈弥漫或局限性灰白或黄褐色 睾丸病理活检镜下, 生精小管的基底膜呈玻璃样变及退行性变, 生精上皮细胞消失 生精小管周围可能有硬化, 也可形成小的增生灶 卵巢炎发生率约占成年女性患者的 5%~7%, 症状较轻, 不影响受孕 主要表现为骤起畏寒 发热, 下腹部或腰骶部疼痛, 严重者可触及肿大的卵巢, 伴有压痛 ; 阴道分泌物增多 ; 也可导致月经周期失调甚至闭经 流行性腮腺炎可获得永久性免疫, 如有第二次腮腺炎也可能是另一种病毒感染, 或再鉴别是细菌性还是病毒性感染 流行性腮腺炎可引起卵巢炎, 可影响卵巢功能 成人流行性腮腺炎导致的并发症更明显 更严重 流行性腮腺炎引起的睾丸炎可导致睾丸组织不可逆的损伤, 如少精症因尽早做辅助生殖 ; 如双侧睾丸已萎缩, 导致无精症, 已无治疗价值 十二 董宝福医师 ( 云南曲靖妇幼保健院 ) 会诊同一患者发生两次腮腺炎, 临床上少见 两次腮腺炎到底是病毒性腮腺炎还是化脓性腮腺炎, 并不清楚 如果患者是青春期病毒性腮腺炎, 病毒感染睾丸后, 对睾丸生精功能影响较大 患者合并精索静脉曲张, 因此, 睾丸的病理性损伤与二者均可能有关 女性患腮腺炎后合并卵巢炎, 发生率约占成年女性腮腺炎患者的 5%~7% 症状较轻, 不影响受孕 主要表现为骤起畏寒 发热, 下腹部或腰骶部疼痛, 月经周期失调, 严重者可触及肿大的卵巢, 伴有压痛, 一般不影响生育力 该患者属小睾无精子症, 性激素异常, 经药物治疗 5 个月余无明显改善, 因此, 通过药物治疗改善精子无意义, 可行辅助生殖技术 患者泌乳素高 FSH 与 LH 均高,T 低, 为防止今后性功能可能受影响, 应续服睾酮 溴隐亭等药, 使性激素基本维持正常 十三 石孝民医师 ( 北京同济医院 ) 会诊患者生精功能损害和腮腺炎有关, 而且两次发作, 可能由患者抵抗力低所致 目前看内科已经用过了很多药物, 效果不佳, 内分泌治疗可以根据患者自己的感觉和要求继续使用 如果有生育要求, 可以采用显微取精术, 辅助生殖 十四 王耀堂院长 ( 青岛育人医院院长 ) 会诊腮腺炎并非终身免疫性疾病, 结合患者情况很有可能为再次感染 可做血清学检查 : 国外采用酶联免疫吸附法及间接荧光免疫检测 IgM 抗体, 可作早期诊断 病毒分离早期患者可在唾液 尿 血 脑脊液中分离到病毒 病后约 1/3~1/2 的病例发生不同程度的睾丸萎缩 由于病变常为单侧, 若累及双侧可使生精小管受累, 引起不育

6 8996 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 目前主要考虑是由两次腮腺炎后引起的睾丸萎缩, 致生精 小管生精功能障碍 患腮腺炎后虽可获持久免疫力, 但并非终身免疫 腮腺炎可以引起免疫性反应, 致睾丸血 - 睾屏障破坏巨噬细胞进入生殖道吞噬消化精子细胞, 其精子抗原激活免疫系统, 产生抗精子抗体 占成年女性患者的 5%~7% 症状较轻, 主要表现为骤起畏寒 发热, 下腹部或腰骶部疼痛, 月经周期失调, 严重者可触及肿大的卵巢, 伴有压痛 不同程度导致输卵管粘连或堵塞 影响生育 中医中药, 辨证施治可能存有疗效 根据个人经验, 疗效一般 PRL:29.45 ng/ml(2.64~18.5);lh:17.92 miu/ml(1.24~ 8.62);FSH:27.92 miu/ml(2.97~6.82), 说明生精小管及间质细胞损害, 不接受 LH FSH 等 生精原料 的表达 生精小管及间质细胞损害恢复的可能性很小 文献复习与讨论 流行性腮腺炎 ( 腮腺炎 ) 是由腮腺炎病毒引起的一种急性呼吸道传染病, 是小儿和青少年常见病, 病毒除易侵犯腮腺, 对生殖器官 神经组织和胰腺等也有侵犯, 特别容易侵犯男孩的睾丸组织, 引起病毒性睾丸炎, 单侧受累约占 2/3, 双侧占 1/5~1/3 30% 的患者发生睾丸组织的广泛破坏和萎缩, 生精功 [5] 能发生不可逆的破坏 结合本例 2 次腮腺炎睾丸炎 (parotiditis orchitis) 发病, 生精细胞内包涵体形成 特点分型和腮腺炎睾 [5-8] 丸炎病理变化结合文献复习进行讨论 一 腮腺炎睾丸炎发病机制 临床表现 1. 发病机制 : 腮腺炎病毒首先侵入上呼吸道及眼结合膜, 在局部黏膜上皮组织中大量增殖后进入血液循环, 形成初次病毒血症, 经血流累及一些组织, 在这些器官中进行增殖后, 再次进入血液循环, 形成二次病毒血症, 波及涎腺 睾丸 卵巢 胰腺 肝脏及中枢神经系统等 [9] 成年男性易并发睾丸炎, 多因腮腺与睾丸的基膜相似而继发性引起睾丸的自身免疫反应所致 自身免疫性睾丸炎 (orchitis autoallergic) 的病因 :(1) 由于生精小管被病毒感染后导致阻塞, 精子漏入间质组织内, 引起自身致敏反应 (2) 因腮腺炎等病毒感染后, 导致睾丸组织损伤, 释放抗原而产生自身致敏反应, 引起自身免疫性睾丸炎 (3) 病毒性感染导致睾丸病理改变 1 生精小管内的炎性细胞不仅影响了间质细胞的功能及雄激素合成与分泌, 而且破坏血 - 睾屏障直接攻击生精上皮 2 生精小管内的炎性细胞以及产生的炎性细胞因子, 激发自身免疫反应及生精小管内自身抗体的沉淀, 引起的自身免疫反应是病毒性睾丸炎的主要发病机制之一 [10] 2. 临床表现 : 近年临床发现成人流行性腮腺炎病例较前增多, 睾丸炎的比例也有上升 青春期患者易并发睾丸炎的原因, 是因为腮腺的基膜与睾丸的基膜相似, 容易发生继发睾丸损伤, 产生自身免疫反应 炎症时睾丸生精小管上皮显著充血, 有出现斑点及大量中性粒细胞 ( 本例中性粒细胞 35%) 淋巴细胞和巨噬细胞浸润 ( 本例巨噬细胞 48%), 生精小管有不同程度变性 萎缩 另外, 睾丸间质可见水肿, 浆液纤维蛋白性渗出物出现 如病变严重, 生精小管严重萎缩, 丧失产生精子 能力, 影响生育 [9] 本例炎性细胞合计 >80%, 说明至今炎性反应依然严重存在, 被临床忽视 流行性腮腺炎合并附睾睾丸炎常发生在腮腺肿大 1 周左右, 腮腺开始消退时, 又突发高热 寒战 睾丸肿痛伴剧烈触痛 [11] 急性睾丸炎表现 : 炎症时睾丸生精小管上皮显著充血, 有出血斑点及大量分叶核粒细胞 淋巴细胞和巨噬细胞浸润 [12] 刘正稳等报道 20 例单纯性腮腺炎男性患者, 有 12 例生育力正常,8 例精子无活力 生育力低下, 提示腮腺炎病毒感染对男性生育力的影响不仅限于有睾丸炎者, 即使没有发生睾丸炎的患者, 由于腮腺炎急性期过后, 进入慢性迁延期也可引起睾丸基膜和界膜发生病理性改变, 形成继发性不育症 笔者已见成人附睾睾丸炎发病后 1 周, 精液检查已经无精子, 继续追查半年, 仍然没有精子, 说明急性期后可造成无精症 成人男子腮腺炎病毒感染, 有 15%~25% 发生睾丸炎, 常为单侧 ( 双侧仅 10%), 在 1~6 个月内或数年后出现睾丸萎缩 急性感染腮腺炎消退后, 继之是渐进性的慢性病理改变, 即生精细胞缺失 生精小管透明样变及硬化 由于病理改变是逐渐进行的, 要导致睾丸最大程度的损害, 有的病例大约在急性期后较长时间, 有的病例在 10~20 年才逐渐表现出来 [6] 间质细胞对病毒作用的敏感性远不及生精细胞, 故得以存留, 并且较正常还略有增生 ( 代偿性 ) 另外报道: 腮腺炎后对睾丸的影响, 发生在青春期后的睾丸炎可导致睾丸生精小管上皮细胞和间质细胞受到病毒侵犯, 造成不可修复的损伤, 严重时可造成睾丸萎缩 此外, 成年男子的双腮腺炎睾丸炎还可以引起性腺功能低下, 有时同时引起无精症或精子数目严重减少 [6] 3. 超声显示 : 急性附睾睾丸炎患者彩色多普勒超声显示 [7] : 初期血流增加随着病程的进展血流减少, 可能 :1 肿大的附睾和水肿的精索压迫睾丸动脉 ;2 睾丸坏死, 睾丸血运的通畅与否和睾丸炎症能否迅速吸收 消退有直接相关 精索主要由进入睾丸的血管 淋巴管 神经及输精管组成, 外有鞘膜包绕 附睾以半月形附着在睾丸后外侧面 睾丸的动脉 淋巴管均出入于睾丸后缘与附睾的交叉处 当附睾急性感染时, 充血水肿, 高低不平, 并形成脓肿, 鞘膜增厚 变硬并分泌脓性物质, 睾丸淤血肿胀, 继发感染 鞘膜增厚影响睾丸动脉供血, 形成血运不畅 睾丸肿胀进一步影响精索血流, 形成恶性循环 精索血运障碍的结局是睾丸缺血 缺氧损伤, 睾丸损伤程度与精索血运障碍程度和持续时间有关, 严重者可发生睾丸梗死 [13] 二 腮腺炎睾丸炎精液包涵体的检出与分型已知巨细胞病毒感染是人巨细胞病毒引起全身性感染综合征 因为被感染细胞变大, 核内和细胞质内形成包涵体, 故本病又称巨细胞包涵体病 (cytomegalic inclusion disease) [14] [15] 1. 病毒侵入机制 : 蔡俊杰等报道 : 病毒属于非细胞结构 无自主繁殖能力的微生物, 它必须依赖所侵蚀和寄宿的宿主细胞提供高分子合成装置才能够繁殖, 病毒颗粒属于核酸和蛋白质, 光镜下不易发现, 只有在病毒的外包被融合在一起, 形成包涵体后, 才能够用光镜来检测 并指出核内病毒包涵体的形成过程, 大概经历 4 个阶段 :(1) 侵入阶段, 病毒通过吸附

7 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No 穿入等功能侵入细胞核 ;(2) 大量繁殖 复制, 并完成控制细胞核阶段, 整个细胞核被均匀一致的细颗粒所覆盖 ( 均质化如图 5,6);(3) 收缩防守, 构筑堡垒阶段, 分散于整个细胞核中的病毒颗粒逐步收缩 浓缩和集中, 建立起自身的桥头堡, 并将细胞核逐步挖空, 此时细胞中的骨架被损坏, 细胞逐步变形 ;(4) 包涵体完整及成形阶段, 此时的细胞核中间有一独立的圆形包涵体, 四周被挖空, 与细胞的其他部分没有联系, 形如孤岛 ( 即 猫头鹰眼 owl's eye), 由于它的构造特殊, 与外界失去联系, 因而治疗此类的病毒药物无法达到, 导致药物治疗无效或效果不佳 [15] 2. 病毒分离实验 [16] : 病毒的生长和繁殖必须是活体细胞, 为此, 在进行病毒的分离时, 采用巨噬细胞病毒感染的细胞病变效应 (Cytopathogenic effect) 实验, 进行病毒分离 [4], 将患者尿液 唾液 生殖道分泌物 乳汁和白细胞, 接种到培养的人成纤维母细胞 (Human foreskin fibroblast) 内繁殖与分离, 由于成纤维母细胞是巨细胞病毒的受容性细胞, 在 1 d 或数周, 经过在感染细胞内复制 繁殖, 经固定染色观察培养物, 可见到核内有包涵体, 核周围有晕圈及嗜酸性胞浆内有包涵体, 呈 猫头鹰眼 (owl's eye) 另有研究显示具有活动性 CMV 感染的无症状男性同性恋患者精液标本的电镜照片, 精子被感染病毒颗粒和细胞外的病毒颗粒 [16] 从而提示, 精子和生精细胞可以被 CMV 病毒感染, 为不育症患者的精液中检出病毒包涵体提供了依据 [6] 3. 包涵体一般形态 : 将腮腺炎患者精液生精细胞中, 检出的包涵体形态介绍及进行分型 [6-8] 为细胞质内包涵体, 一般在一个以上, 呈圆形 椭圆形 棒状 点状和针状等多种多样 瑞 - 姬染色可见两种颜色 : 嗜酸性细胞质包涵体 (Intra- Cyophsmic Eosinophilic bodies) 和 嗜碱性细胞质包涵体 (Intra-Cyophsmic Basophilic bodies) 经巴氏染色呈棕褐色, 乍看呈透明蛋白状, 瑞 - 姬染色呈蓝色 与病毒感染的关系, 尚需探讨 4. 包涵体分型 :(1) 脂质型包涵体 : 病毒在生精细胞的胞质内形成包涵体 瑞 - 姬染色为浅红色或浅蓝色, 圆形或椭圆形, 一般可见 1 或 2 个团块状, 大小为 1~2 μm;(2) 颗粒型包涵体 : 病毒在生精细胞内形成包涵体, 呈紫色颗粒状 大小不一 多少不一 可布满细胞质, 也可见星星点点存在, 核消失或不消失 ;(3) 针状型包涵体 : 病毒在生精细胞胞质内形成包涵体, 呈针状小体 大小不一 多少不一, 散在细胞质中, 可破坏细胞核 ;(4) 病毒在生精细胞内形成空泡型包涵体 : 腮腺炎病毒感染后导致精子细胞大量凋亡, 细胞质内产生空泡, 多少不一 大小不一, 以小空泡为主, 细胞核大多固缩和凋亡及分化不良 ;(5) 猫头鹰眼型包涵体 : 这是典型病毒感染形成的包涵体模式, 生精细胞的核周围有晕圈及细胞质内有包涵体, 呈 猫头鹰眼 [6-8] 三 腮腺炎睾丸炎病理变化与睾丸功能 1. 睾丸功能衰退 : 腮腺炎后对睾丸生殖功能的影响, 发生在青春期后的睾丸炎可导致睾丸生精小管上皮细胞 间质细胞受到病毒的不可修复的损伤, 严重时可造成睾丸萎缩 成年男 子的双腮腺炎睾丸炎还可以引起性腺功能低下 有时同时引起无精症或精子数目严重减少于 400 万个 /ml 腮腺炎的延长效应发病后 5~20 年, 甚至更长时间以后, 仍然继续造成睾丸损伤, 有两种可能性 :(1) 持续的自身免疫反应, 造成睾丸慢性病理性损伤 ;(2) 腮腺炎病毒继续存在和具备活性, 以包涵体形式存在和增殖 发育和完成感染循环, 继续对睾丸造成损伤 如果病毒散在可能引起复发 ; 如果病毒以包涵体形态存在, 可能需要激活而导致复燃, 另外从女性再感染也是一个不可忽视的问题, 这些问题都需要继续研究和探索, 在此笔者提出供研究者参考 2. 腮腺炎致急性睾丸炎, 睾丸组织病理变化 : 为了更详细诠释, 在显微镜下不同倍率下的结果加以描述 [6] (1) 睾丸组织的低倍显微镜观察 : 可见生精小管结构模糊 萎缩 基底膜增厚及玻璃样变, 生精小管内细胞大部分消失, 炎性细胞浸润, 偶见支持细胞, 并可见含铁血黄素结晶 ( 黄色 ), ( 图 10) (2) 睾丸组织高倍显微镜观察 : 可以看到生精小管透明化的轮廓, 基膜增厚 ( 面包圈状 ), 无生精细胞, 呈空化状态, 炎性细胞浸润图 ( 图 11) (3) 生精小管界膜与基膜油镜观察 : 生精小管广泛波及全部透明变性, 界膜水肿 增厚 透明化 纤维化,HE 染色后呈粉红色均质带状状态, 生精小管界膜变形 塌陷, 可见残存的生精小管残影, 肌样细胞膨胀 变形 退化, 间质细胞变性 坏死 ( 图 12) 生精小管重度退化萎缩, 基膜水肿 增厚 透明化 管腔直径明显缩小 ( 形成面包圈样 ), 管腔内无生精细胞和精子, 肌样细胞高度退化 变性, 仅有残存的退化细胞残影, 可见含铁血黄素结晶 ( 黄色 )( 图 13) 可为自身免疫反应损伤, 导致的睾丸衰竭病变 (4) 睾丸间质变化与间质细胞变性 : 睾丸间质的病理变化发生率最高, 几乎在每个腮腺炎患者的睾丸组织病理变化中, 都可以看到间质不同的病理损伤 间质表现为纤维增生, 小动脉壁增厚 小血管基膜常呈透明样变或小静脉扩张充血, 间质水肿十分常见, 有时可以清楚看到毛细淋巴管的扩张 由于间质水肿导致生精小管的间距增大, 组织疏松, 间质中组织液滞留, 在切片 HE 染色上, 染成粉红色, 间质细胞退化 ( 图 14) 间质水肿 透明化, 生精小管模糊不清, 生精细胞高度退化 变形和变性, 可见含铁血黄素结晶沉着 严重者好似生精小管沉浸在积聚的组织液中 ( 图 15) 不排除组织免疫反应损伤 在 HE 切片上, 间质细胞常常退化 变性 淡染, 细胞核退化变性, 细胞质出现空泡变化, 为间质细胞退行性变的特征 进一步则可使间质细胞高度退化 变形以至坏死, 形成 残影, 完全丧失分泌功能 (5) 睾丸基膜中的肌样细胞变化 : 在生精小管的基膜 ( 内膜 ) 中层为肌样细胞层 正常的肌样细胞的细胞质中有两种细丝, 为肌动蛋白或类肌动蛋白样物质 肌样细胞可以借助肌动蛋白的收缩, 使生精小管维持一定的内压, 得以保证生精小管的精子向附睾方向输送 肌样细胞存有睾酮受体, 可通过旁分

8 8998 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 泌和细胞因子影响睾丸的生殖功能 在睾丸炎的生精小管缩小 闭合 基膜高度增厚, 肌样细胞变形 变性 无生精细胞和精子, 大量含铁血黄素结晶沉着 ( 集中在管腔 )( 图 16~17) 说明急性睾丸炎在病理上表现为浆细胞和巨噬细胞浸润, 严重者炎性细胞可以侵及生精管道 睾丸内压的增高引起睾丸实质缺血, 造成生精上皮不可逆的玻璃样变和纤维化的损伤结果 急性期消退后, 继之是渐进性的慢性病理改变, 即生精细胞缺失 生精小管透明样变及硬化 由于病理改变是迁延性 逐渐进行的, 要达到睾丸最大程度的损害, 大约要在急性期后, 随着年龄增长逐渐显现出来 间质细胞对病毒的敏感性远不及生精细胞, 故常得以存留, 并且较正常还略有增生, 说明间质细胞的代偿性增生 这种迁延性生精小管损伤的变化, 也可能是组织免疫反应继续损伤的后果, 有待进一步研究 急性睾丸组织病理变化 :(1) 间质水肿 ;(2) 单核细胞 中性粒细胞 巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润 ;(3) 生殖细胞退化脱落 急性炎症消退后有进行性慢性改变, 慢性期睾丸组织病理学可见 :(1) 生精细胞逐渐脱落以至完全丧失 ;(2) 生精小管透明化变性和硬化 ; 间质细胞对腮腺炎病毒损害的耐受性比较强故常被保存 ;(3) 睾丸生精小管高度退化 基膜增厚 间质细胞紊乱 ;(4) 生精小管内无生精细胞, 进入空化期, 形成继发性唯支持细胞综合征 [6] 四 本例值得商榷的问题与反思 1. 对吞噬细胞持续增高的反应认识不足 : 本例连续 5 个月精液分析中, 中性粒细胞为 :35%-2%-5%-24%-13%; 吞噬细胞为 :48%-5%-15%-29%-35%( 王惠珍提及 ) 持续高比例出现, 反应睾丸免疫功能状态 已知人体免疫系统的调控由粒细胞系统 淋巴细胞系统及巨噬细胞系统组成 粒细胞处理细菌, 淋巴细胞处理病毒等较小的异物, 巨噬细胞虽然在白细胞中占比较低, 但除了病毒和细菌之外, 还可处理死亡的细胞 本例吞噬细胞增高明显, 重点就其探讨 2. 吞噬细胞功能 : 能够吞噬微生物和其他细胞及异颗粒等大分子物质的细胞 细胞内含有大量溶酶体 物质吞噬后, 多数能够被消灭后消化 吞噬细胞种类繁多, 单核细胞 粒细胞对机体保护作用 但在抗原引起机体发生免疫应答的过程中, 吞噬细胞具有重要意义 其吞噬作用可有三个阶段 当寻觅到某一微生物作为吞噬目标后 :(1) 化学趋向性地接近和接触 ; (2) 异物被吞噬细胞的伪足包围 胞饮 吞噬到细胞内 ;(3) 细胞内溶酶体激活进行消化 杀灭而达到免疫应答目的 为此, 推测本例在精液中检出吞噬细胞发生均质化和毛玻璃样特征, 可能是溶酶体消化异物 ( 病毒颗粒 ) 过程, 引起的吞噬细胞形态上的改变 吞噬细胞除具有一般吞噬功能外, 更具有免疫吞噬作用 (phagocytosis immune) 即免疫抗体参与的吞噬作用 这是最活跃的一种吞噬形式, 有特异性抗体参加, 同时补体也参加从而加速了吞噬作用 腮腺炎正是自身免疫性疾病, 刺激吞噬细胞处于免疫吞噬功能活跃状态, 大量 急速和激活的吞噬细胞会 快速接近异物, 为此, 精液中可以检出大量吞噬细胞和炎性细胞, 是一种自身免疫反应的表现 实验结果提示, 单纯抗感染治疗后, 曾经炎性细胞降低, 精子数量上升, 而后没有觉察和意识到自身免疫反应, 采取免疫调控进行及时的处理, 这是应提高对疾病认识和应接受的教训 3. 精液生精细胞包涵体的检出没有及时发现与报告 : 本例包涵体的描述是在进行回顾性总结时, 仔细观察后发现的, 并没有在诊疗过程提供结果 特别是图 6 精液中检出了毛玻璃样 [4] 细胞核的巨噬细胞, 可能为病毒感染的特征细胞 查阅文献在肾移植失败的患者病例中, 可看到病毒感染 (viral infection) 如巨细胞病毒 多瘤病毒和腺病毒等, 均可以感染移植物 感染后可以看到细胞核和细胞质内包涵体 核内包涵体的检出有助于诊断 当巨细胞病毒感染的特征性表现是 : 大的巨噬细胞和均质毛玻璃样 (ground-glass appearance) 细胞核, 这样特征后 ( 图 5) [4], 进一步确认本例的巨噬细胞病毒感染的特征 说明观察细胞的局限性, 只注意凋亡 胀亡及哪一种细胞, 缺乏仔细观察细胞的内容物和结构的差异, 显微镜下观察细微的滞后, 也需反思 也是推动科学研究发展的必然趋势 另外对生精细胞包涵体的观察 认识及分类实验室与临床重视不够, 也是不能忽视的现实问题 [8] 4. 病毒破坏生精细胞骨架 : 虽然对生精细胞骨架有过观察 [17], 但图 7 观察鉴定为 ; 初级精母细胞退化 细胞质破碎 细胞核骨架遭到破坏, 核内具有嗜碱性颗粒, 可能为病毒颗粒的观察描述, 也是回顾性总结观察发现的 病毒与细胞骨架的关系研究引人注目 已经证明宿主细胞的骨架系统在多种 RNA 和 DNA 病毒的复制过程中起着重要 有时甚至是不可缺少的作用 [18-19] 在细胞骨架中有细胞质骨架和细胞核骨架, 其构造中, 有 [20] 微管 微丝和中间纤维, 由蛋白和肌动蛋白组成 Ebina 等发现疱疹病毒 (HSV) 引起细胞固缩病变与微管的病变相关 [21] Heeg 等观察到在 HSV 引起的巨噬细胞形成过程中, 微丝系统发生了重新排列 其观察的细胞规律恰恰是细胞凋亡过程的变化, 实际是病毒感染细胞后, 引起细胞骨架变化和引起细胞凋亡的过程和凋亡的结局 图 7 正是病毒感染了生精细胞引起凋亡, 核骨架裂解的光镜形态, 在核骨架纤维和微管中, 可以看到散在的病毒颗粒, 说明了病毒仍然在患者的生精小管内寄生和存在, 可能是复发的原因之一 虽然病毒释放的方式仍然未完全了解, 公认是病毒在细胞核内膜上被膜成熟进入核周池, 再同时与核周池和胞外相同的内膜网管为通道, 将病毒释放到细胞外 [21] 为此, 图 7 显示核内病毒颗粒存在以欲释放 5. 内分泌激素测定与睾丸大小与功能 : 本例激素测定 :E2: 39 pg/ml(20~75);prl:29.45 ng/ml(2.64~18.5);>1.5 倍 LH:17.92 miu/ml(1.24~8.62);>2 倍 FSH:27.92 miu/ml (2.97~6.82)>4 倍 Test:3.45 ng/ml(1.75~7.81);t/lh= 0.19<2 本例激素结果解读 :(1)FSH 比正常值 >4 倍, 当睾丸容积小且软,FSH 高于正常范围 2 倍以上, 已说明睾丸的生精功能受到严重损伤, 而不必再作睾丸活检来证实诊断 [1] ;(2) 当

9 中华临床医师杂志(电子版)2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No FSH 与 LH 均高的情况 说明原发性睾丸损伤 受累部位为生 育症 考虑女性因素比较少 本例 2 次发病来看 尤其精液生 精小管和间质细胞 当 FSH 高 LH 正常 受累部位为生精小管 精细胞中仍然存在包涵体 为此 不能不考虑男女双方互相感 当 FSH 正常 LH 高 受累部位为间质细胞 本例 LH 和 FSH 均 染的问题 如果女性是带菌者 男方就可能是再感染 所以 比正常值 2 倍 说明为高促性腺血症 睾丸损伤部位为生精 在腮腺炎患者的诊疗过程中 也应该注意双方交叉感染的问题 小管 基膜增厚 支持细胞功能减退 和间质细胞 分泌功能 五 本例的治疗问题探讨 减退 3 T/LH 比值 0.19 正常情况下 T/LH 比值应 1 已经 2 次发病 目前仍然存在有病毒包涵体 应该考 2.12 当 T/LH 比值下降 说明间质细胞已有损害[1] 睾丸生精 虑进行抗病毒治疗[7] 2 大量炎性细胞存在 尤其是吞噬 小管基膜增厚 4 T/LH 比值与睾丸容积太小密切相关 细胞存在 应该进行免疫调节治疗 3 根据激素水平 已 6. 男性患者注意女性病毒感染 从腮腺炎感染角度诊断男性不 经是高促状态 支持白文俊教授意见 应该抗雌激素治疗 4

10 9000 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 10 月第 7 卷第 19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 从保护睾丸功能角度,VC 手术处理是可行的, 防止迁延性对睾丸的损伤是恰当的 (5) 病理报告缺憾 : 没有说明生精小管萎缩状态, 间质与间质细胞的状态, 生精小管的间距, 支持细胞的状态, 缺乏生精上皮的描述如细胞状态, 更缺乏炎性反应与炎性细胞的分布与描述, 提高睾丸病理变化有价值信息, 亟待解决 (6) 应考虑对女性的检查与治疗 参考文献 [1] 郭应禄, 胡礼泉. 男科学. 北京 : 人民卫生出版社, 2004: 952. [2] 吴明章, 曾超文, 张君慧, 等. 男性生殖病理学. 上海 : 上海科学普及出版社,1997: [3] 曹兴午, 杨文质, 赵广明, 等. 精液分析与不育症 生精细胞凋亡与胀亡与精子形态学图谱. 北京 : 中国人口出版社, [4] 周庚寅, 译. 肾脏病理诊断图谱. 北京 : 北京大学医学出版社, 2007: [5] 杨建华. 现代男性不育诊疗学. 上海 : 上海科学技术文献出版社, 2007: 189. [6] 曹兴午, 李宏军, 白文俊, 等. 精液脱落细胞学与睾丸组织病理学. 北京 : 北京大学医学出版社, 2012: 99. [7] 曹兴午, 林凯, 李翠英, 等. 腮腺炎睾丸炎对睾丸的损伤及其治疗. 中国男科学杂志, 2011, 25: [8] 曹兴午, 王立红, 袁长巍, 等. 精液病理学检测与临床意义. 现代检验医学杂志,2013, 28: 1-8. [9] 朱建央, 朱飞凤, 兰陈福, 等. 流行性腮腺炎伴发睾丸炎 32 例分析. 实用中西医结合临床,2007, 7: [10] Kohno S, Munoz JA, Williams TM, et al. Immunopathology of murine experimental allergic orchitis. J Immunol, 1983, 130: [11] 柏圣还. 苦参素治疗流行性腮腺炎并睾丸炎临床疗效观察. 实用中西医结合临床, 2009, 9: [12] 刘正稳, 张成文. 流行性腮腺炎研究进展. 临床内科杂志, 1997, 14: [13] 张豪杰, 盛璐, 孙忠全, 等. 急性附睾睾丸炎致睾丸坏死 6 例报告并文献复习. 中国男科学杂志, 2008, 22: [14] Kapranos N, Petrakou E, Anastasiadou C, et al. Detetion of herpes sinrplex virus, cytomegalovirus and Epsteirr Barr virus in the scmen of men attending infertility clinic. Fertil Steril, 2003, 79 Suppl 3: [15] 蔡俊杰, 丁彦青, 张彦, 等. SARS 病毒合胞病毒巨细胞病毒包涵体显示法的比较. 中国组织化学与细胞化学杂志, 2004, 13 : [16] 吴志华. 现代性病学. 广州 : 广东人民出版社, 1996: [17] 曹兴午. 睾丸支持细胞骨架的研究. 中华男科学杂志, 2008, 14: [18] 王晓, 丁明孝, 翟中和, 等. 细胞骨架与疱疹病毒的释放. 实验生物学报, 1985, 19: [19] Luftig RB.Does the cytoskeleton play a significant role in animal virus replication?j Theor Biol, 1982, 9: [20] Ebina T, Satake M, Ishida N. Involvement on microtubules in cytopathic effects of animal viruses: Early proteins of adenovirus and herpesvirus inhibit formation of microtubular paracrystals in HeLa-S3 cells. J Gen Virol,1978, 38: [21] Heeg U, Haase W, Brauer D, et al. Microtubules and microfilaments in HSV-infected rabbit-kidney cells. Arch Virol, 1981, 70: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 郝锐 ) 曹兴午, 白文俊, 罗世芳, 等. 二次腮腺炎睾丸炎 精索静脉曲张网络会诊 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2013,7(19):