所有 LABA 禁用於無使用長期氣喘控制藥物的氣喘病人 [ 見警語和注意事項 (5.1)] BEVESPI AEROSPHERE 不適用於治療氣喘 BEVESPI AEROSPHERE 禁用於對 glycopyrronium formoterol fumarate dihydrate 或本品任何成分

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1 必肺宜 氣化噴霧劑 7.2 / 5.0 微克 / 劑量 Bevespi Aerosphere 7.2/5.0 micrograms Pressurised Inhalation, Suspension 衛部藥輸字第 號本藥須由醫師處方使用 1 適應症 BEVESPI AEROSPHERE 是 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 的組合藥品, 適用於慢性阻塞性肺病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 病人氣流阻塞的長期維持治療 重要的使用限制 :BEVESPI AEROSPHERE 不適用於緩解急性支氣管痙攣或治療氣喘 [ 見警語和注意事項 (5.1,5.2)] 2 用法用量 BEVESPI AEROSPHERE (glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 7.2 微克 /5.0 微克, 相當於 glycopyrrolate/formoterol fumarate 9 微克 /4.8 微克 ) 的用法是每天兩次, 早晚各一次, 每次吸入兩下, 僅供口腔吸入使用 不可超過每天兩次, 每次吸入兩下 BEVESPI AEROSPHERE 每罐含有 120 次吸入量 藥罐附有一個劑量顯示器, 指示剩餘吸入次數 劑量顯示器的顯示, 會在每啟動十次後移動 當可吸入次數即將用完時, 劑量顯示器的顯示窗口, 其數字背景顏色會變紅 當 BEVESPI AEROSPHERE 劑量顯示器的顯示窗口表示為零時, 即應丟棄 對於確保每次啟動時含有適當的藥物含量, 正確裝填 BEVESPI AEROSPHERE 極其重要 第一次使用 BEVESPI AEROSPHERE 前要進行裝填 裝填 BEVESPI AEROSPHERE 的方式如下 ; 遠離臉部對空釋放 4 次噴霧, 並且在每次噴霧前振搖均勻 當吸入器超過 7 天未使用時,BEVESPI AEROSPHERE 必須重新進行裝填 重新裝填 BEVESPI AEROSPHERE 的方式是遠離臉部對空釋放 2 次噴霧, 並且在每次噴霧前搖晃均勻 3 劑型和規格加壓驅動定量噴霧吸入劑 ( 氣化噴霧劑 ):BEVESPI AEROSPHERE 是一種加壓定量吸入器, 吸入一次遞送 7.2 微克 glycopyrronium 和 5.0 微克 formoterol fumarate dihydrate 吸入兩次等於一個劑量 BEVESPI AEROSPHERE 每罐含有 120 次吸入量 藥罐附有一個劑量顯示器, 以及白色塑膠啟動器和橙色防塵蓋 4 禁忌症 1

2 所有 LABA 禁用於無使用長期氣喘控制藥物的氣喘病人 [ 見警語和注意事項 (5.1)] BEVESPI AEROSPHERE 不適用於治療氣喘 BEVESPI AEROSPHERE 禁用於對 glycopyrronium formoterol fumarate dihydrate 或本品任何成分過敏的病人 [ 見警語和注意事項 (5.5)] 5 警語和注意事項 5.1 氣喘相關死亡 來自氣喘病人的大型安慰劑對照試驗的數據顯示 LABAs 可能會增加氣喘相關死亡風險 沒有數據確定 LABA 會不會增加 COPD 病人的死亡率 一項為期 28 週的安慰劑對照美國試驗比較另一種 LABA (salmeterol) 與安慰劑的安全性, 二者各自加到一般氣喘治療中, 顯示在接受 salmeterol 的受試者中氣喘相關死亡增加 (salmeterol 治療組受試者 13/13,176 相較於安慰劑治療組受試者 3/13,179;RR 4.37,95% CI:1.25, 15.34) 氣喘相關死亡風險增加被認為是 LABA 的同類效應, 包括 formoterol fumarate, 其為 BEVESPI AEROSPHERE 的活性成分之一 目前還沒有進行足以確認接受 BEVESPI AEROSPHERE 治療的病人氣喘相關死亡率是否增加的臨床試驗 BEVESPI AEROSPHERE 在氣喘病人的安全和療效尚未確立 BEVESPI AEROSPHERE 不適用於治療氣喘 5.2 疾病惡化和急性發作不可在 COPD 急性惡化的病人中啟用 BEVESPI AEROSPHERE, 這種狀況可能有致命的危險 BEVESPI AEROSPHERE 尚未在 COPD 急性惡化的病人中做過研究 這種情況不適合使用 BEVESPI AEROSPHERE BEVESPI AEROSPHERE 不可用來緩解急性症狀, 例如作為救援療法來治療支氣管痙攣的急性發作 尚未有研究使用 BEVESPI AEROSPHERE 來緩解急性症狀, 不可為此目的使用額外的劑量 急性症狀應該使用吸入性短效 β2 作用劑治療 開始使用 BEVESPI AEROSPHERE 時, 應同時指示一直規律使用吸入性短效 β2 受體作用劑 ( 例如每天 4 次 ) 的病人, 停止規律使用這些藥物, 並且僅將吸入性短效 β2 受體作用劑用於緩解急性呼吸道症狀 醫師開立 BEVESPI AEROSPHERE 處方時, 也應同時處方一種吸入性短效 β2 受體作用劑, 並且指導病人應該如何使用 吸入性 β2 作用劑的使用增加, 是疾病惡化的信號, 需要立即就醫 慢性阻塞性肺病可能在數小時內急劇惡化, 或在幾天或更長時間內慢慢惡化 如果 BEVESPI AEROSPHERE 無法再控制住支氣管收縮的症狀, 或病人的吸入性短效 β2 作用劑效果變差, 或病人需要的短效 β2 作用劑吸入量比平常多, 這些都可能是疾病惡化的標誌 在這種情況下, 應立即重新評估病人和 2

3 COPD 的治療方案 在這種情況下, 增加 BEVESPI AEROSPHERE 的每日劑 量超出所建議劑量, 並不合適 5.3 過度使用 BEVESPI 並與其他長效 β 2 作用劑一起使用與含有 β2 作用劑的吸入性藥物一樣,BEVESPI AEROSPHERE 的使用頻率和劑量不可超過建議劑量, 也不可與其他含 LABA 的藥物併用, 因為可能導致用藥過量 曾有報告顯示, 臨床上顯著的心血管效應和死亡事件, 與吸入性擬交感神經藥物使用過量有關 使用 BEVESPI AEROSPHERE 的病人不可因任何理由使用另一種含有 LABA 的藥物 [ 見藥物交互作用 (7.1)] 5.4 逆理性支氣管痙攣與其他吸入性藥物一樣,BEVESPI AEROSPHERE 可能引起逆理性支氣管痙攣, 這可能會危及生命 BEVESPI AEROSPHERE 給藥後, 如果出現逆理性支氣管痙攣, 應立即使用吸入性短效支氣管擴張劑治療, 而 BEVESPI AEROSPHERE 應立即停藥, 並應制定替代療法 5.5 立即性過敏反應曾有給予 BEVESPI AEROSPHERE 之主成分 glycopyrronium 或 formoterol fumarate dihydrate 後立即出現過敏反應的報告 如果出現表明過敏反應的徵象, 特別是血管性水腫 ( 包括呼吸或吞嚥困難, 舌頭 嘴唇和臉部腫脹 ) 蕁麻疹或皮疹, 應立即停用 BEVESPI AEROSPHERE 並考慮替代治療 5.6 心血管效應 Formoterol fumarate dihydrate 像其他 β2 作用劑一樣, 能使某些病人產生臨床上顯著的心血管效應, 例如由脈搏速率 收縮壓或舒張壓的測量值升高或症狀所示 [ 見臨床藥理學 (12.2)] 如果發生此種效應, 可能需要停用 BEVESPI AEROSPHERE 另外, 報導指出 β 作用劑會引起心電圖變化, 例如 T 波扁平化 QTc 間期延長 ST 段下降, 然而這些發現的臨床意義不明 因此,BEVESPI AEROSPHERE 應慎用於有心血管疾病的病人, 特別是冠狀動脈機能不全, 心律不整和高血壓 5.7 同時存在的病況與所有含擬交感神經胺的藥物一樣,BEVESPI AEROSPHERE 應慎用於有痙攣性疾病 (convulsive disorders) 或甲狀腺毒症的病人, 以及對擬交感神經胺非常敏感的病人 報導指出, 以靜脈注射給予相關 β2 作用劑 albuterol 的劑量時, 會加重先前存在的糖尿病和酮酸中毒 5.8 低鉀血症和高血糖症 3

4 β2 作用劑藥物可能會使某些病人產生顯著的低鉀血症, 或許是通過細胞內分流所致, 可能會產生不良心血管效應 [ 見臨床藥理學 (12.2)] 血鉀下降通常是暫時的, 不需要補充鉀 β2 作用劑藥物可能會使某些病人出現暫時性的高血糖 在對 COPD 病人評估 BEVESPI AEROSPHERE 的兩項 24 週臨床試驗和一項 28 週安全性延伸試驗中, 沒有證據表明對血糖或血鉀的治療效果 5.9 狹角性青光眼惡化狹角性青光眼病人應慎用 BEVESPI AEROSPHERE 處方醫師和病人應警覺急性狹角性青光眼的徵象和症狀 ( 例如眼睛疼痛或不適 視力模糊 虹視 (visual halos) 或有色影像伴隨結膜充血的紅眼睛 ) 指示病人如果出現其中任何一種徵象或症狀, 立即諮詢醫師 5.10 尿液滯留惡化尿液滯留病人應慎用 BEVESPI AEROSPHERE 處方醫師和病人應該警覺尿液滯留的徵象和症狀 ( 例如排尿困難, 排尿疼痛 ), 特別是前列腺肥大或膀胱頸阻塞的病人 指示病人如果出現其中任何一種徵象或症狀, 立即諮詢醫師 6 不良反應 LABAs, 例如 formoterol fumarate dihydrate (BEVESPI AEROSPHERE 的活性成分之一 ) 會增加氣喘相關死亡風險 BEVESPI AEROSPHERE 不適用於治療氣喘 以下不良反應在仿單的其他地方有更詳細的描述 : 逆理性支氣管痙攣 [ 見警語和注意事項 (5.4)] 過敏反應 [ 見禁忌症 (4), 警語和注意事項 (5.5)] 心血管效應 [ 見警語和注意事項 (5.6)] 狹角性青光眼惡化 [ 見警語和注意事項 (5.9)] 尿液滯留惡化 [ 見警語和注意事項 (5.10)] 6.1 臨床試驗經驗 因為臨床試驗是在不同的條件下進行的, 所以在藥物臨床試驗中觀察到的不 良反應發生率不能直接與另一種藥物臨床試驗中的發生率進行比較, 也不能 反映實務中觀察到的發生率 BEVESPI AEROSPHERE 臨床試驗計畫在兩個 24 週肺功能試驗 一個 28 週 長期安全性延伸研究和 10 個其他短期試驗中納入 4,911 名 COPD 病人 共有 1,302 名受試者接受至少 1 劑 BEVESPI AEROSPHERE 下面描述的安全數據 4

5 是根據兩個 24 週試驗和一個 28 週長期安全性延伸試驗 在其他試驗觀察到 的不良反應與這些確認性試驗觀察到的類似 24 週試驗表 1 中 BEVESPI AEROSPHERE 的不良反應發生率是根據兩個 24 週安慰劑對照試驗的報告 ( 試驗 1:n=2,100, 試驗 2:n=1,610) 在 3,710 名受試者中, 56% 為男性,91% 為白種人 (Caucasian) 他們的平均年齡為 63 歲, 平均吸煙史為 51 包 / 年, 其中 54% 經確定為目前仍在吸煙者 篩檢時, 吸入支氣管擴張劑之後的平均用力呼氣一秒量 (FEV1) 百分比預測值為 51%( 範圍 :19% 至 82%) 和平均可逆性百分比為 20%( 範圍 :-32% 至 135%) 受試者接受下列其中一種治療 :BEVESPI AEROSPHERE glycopyrronium 14.4 微克 formoterol fumarate dihydrate 10 微克 或安慰劑每天兩次或活性藥物對照 表 1 慢性阻塞性肺病病人使用 BEVESPI AEROSPHERE 發生率 2% 且比 使用安慰劑更常見的不良反應 不良反應 BEVESPI Glycopyrronium 14.4 Formoterol fumarate AEROSPHERE (n=1036) % mcg BID (n=890) % difydrate 10mcg BID (n=890) 安慰劑 (n=443) % % 呼吸道 胸部和縱膈發生異常 咳嗽 感染和寄生蟲感染 尿路感染 其他 BEVESPI AEROSPHERE 不良反應定義為發生率 >1% 且低於 2%, 但比 安慰劑更常見的事件, 包括 : 關節痛 胸痛 牙膿瘍 肌肉痙攣 頭痛 口 咽痛 嘔吐 四肢疼痛 頭暈 焦慮 口乾 跌倒 流感 疲勞 急性鼻竇 炎 挫傷 長期安全性延伸試驗在一項 28 週長期安全性延伸試驗中, 成功完成試驗 1 或試驗 2 的 893 名受試者再接受最多 28 週的治療,BEVESPI AEROSPHERE glycopyrronium 14.4 微克 formoterol fumarate dihydrate 10.0 微克每天兩次或活性對照的總治療期最多共 52 週 因為受試者從試驗 1 或試驗 2 繼續進入安全性延伸試驗, 所以 5

6 長期安全性延伸試驗的人口統計學和基線特徵與上述安慰劑對照療效試驗的類似 長期安全性試驗報告的不良反應與在 24 週安慰劑對照試驗中觀察到的結果一致 另外的不良反應 : 其他與 formoterol fumarate dihydrate 成分有關的不良反應包括 : 過敏反應 高血糖症 睡眠障礙 激躁 煩躁不安 震顫 噁心 心搏過速 心悸 心律不整 ( 心房纖維顫動 室上性心搏過速和期外收縮 ) 7 藥物交互作用 尚未以 BEVESPI AEROSPHERE 進行正式的藥物交互作用研究 7.1 腎上腺素性藥物若要由任何途徑給予額外的腎上腺素性藥物, 應小心使用, 因為可能會加強 formoterol ( 其為 BEVESPI AEROSPHERE 的成分之一 ) 的交感神經作用 [ 見警語和注意事項 (5.3)] 7.2 黃嘌呤 (Xanthine) 衍生物 類固醇或利尿劑與黃嘌呤衍生物 類固醇或利尿劑合併治療可能會加強 β2 腎上腺素受體作用劑 ( 例如 formoterol, 其為 BEVESPI AEROSPHERE 的成分之一 ) 的低血鉀效果 7.3 非保鉀利尿劑 β2 作用劑可能會使因給予非保鉀利尿劑 ( 如環利尿劑或 thiazide 類利尿劑 ) 造成的心電圖改變和 / 或低鉀血症急劇惡化, 尤其是在 β2 作用劑的用量超過建議劑量的時候 在兩個對 COPD 病人進行的 24 週 安慰劑對照組試驗期間, 約有 17% 的受試者服用非保鉀利尿劑 服用非保鉀利尿劑的受試者中, 不良事件的發生率在 BEVESPI AEROSPHERE 治療組和安慰組間是相似的 此外, 在這兩個 24 週的試驗期間, 在服用非保鉀利尿劑的受試者中, 沒有證據表明 BEVESPI AEROSPHERE 相較於安慰劑對血清鉀有治療效果 不過, 當 BEVESPI AEROSPHERE 與非保鉀利尿劑併用時應謹慎 7.4 單胺氧化酶抑制劑 三環抗抑鬱劑 QTc 延長藥物與其他 β2 作用劑一樣,BEVESPI AEROSPHERE 用於使用單胺氧化酶抑制劑或三環抗抑鬱劑或其他已知會延長 QTc 間期的藥物治療的病人應當格外小心, 因為這些藥物可能會加強腎上腺素作用劑對心血管系統的作用 已知會延長 QTc 間期的藥物可能與心室性心律不整的風險增加有關 7.5 β 阻斷劑 6

7 β 腎上腺素受體拮抗劑 (β- 阻斷劑 ) 和 BEVESPI AEROSPHERE 同時使用時, 可能會干擾彼此的作用 β 阻斷劑不只阻斷 β2 作用劑的治療作用, 也可能使 COPD 病人發生嚴重的支氣管痙攣 因此,COPD 病人通常不應該接受 β 阻斷劑 但在某些情況下 ( 例如作為心肌梗塞後的預防措施 ),COPD 病人除了使用 β 阻斷劑且可能沒有可接受的替代方案時, 在這種情況下, 可考慮使用具心臟選擇性的 β 阻斷劑, 但仍應謹慎使用 7.6 抗膽鹼藥物與抗膽鹼藥物併用有相加性交互作用的可能 因此, 要避免併用 BEVESPI AEROSPHERE 和其他抗膽鹼藥物, 因為這可能會導致抗膽鹼藥物不良反應的增加 [ 見警語和注意事項 (5.9,5.10) 和不良反應 (6)] 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕致畸作用 : 懷孕用藥分級 C 級 BEVESPI AEROSPHERE 或其個別成分 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 目前並沒有針對孕婦適當且對照良好的試驗 因為動物生殖研究並不能完全預測人類對藥物的反應, 所以只有在預期效益大於對胎兒的潛在危險時, 才可以在懷孕期間使用 BEVESPI AEROSPHERE 應該建議婦女若在使用 BEVESPI AEROSPHERE 期間懷孕, 應與醫師聯繫 Glycopyrronium: 對大鼠及兔子分別投予約相當於成人每日最高建議吸入劑量 (maximum recommended human daily inhalation dose, MRHDID) 18,000 和 270 倍的劑量 ( 按 mg/m 2 計算, 大鼠的母體口服劑量為 65 mg/kg/day, 兔子的母體肌肉注射劑量為 0.5 mg/kg/day) 之後, 並未發現任何致畸作用 在人類的單劑量研究發現非常少量的 glycopyrronium 通過了胎盤屏障 Formoterol fumarate dihydrate:formoterol fumarate dihydrate 已被證明對大鼠有致畸性 殺胚胎 增加出生時和哺乳期的幼鼠死亡 減輕幼鼠體重, 並對兔子有致畸性 這些效應在試驗動物接受大約 1,500 倍 ( 大鼠 ) 和 61,000 倍 ( 兔子 ) MRHDID 時 ( 按 mg/m 2 計算, 大鼠母體口服劑量為 3 mg/kg/day 以上, 兔子則為 60 mg/kg/day) 被觀察到 於約 1,500 倍 MRHDID 時 ( 按 mg/m 2 計算, 母體口服劑量為 3 mg/kg/day 以上 ), 在大鼠胎兒觀察到臍疝 於約 7,600 倍 MRHDID 時 ( 按 mg/m 2 計算, 母體口服劑量為 15 mg/kg/day), 在大鼠觀察到妊娠期延長和胎兒短頷 在另一項大鼠研究中, 於約 600 倍 MRHDID 時 ( 按 mg/m 2 計算, 大鼠母體吸入劑量為 1.2 mg/kg/day), 沒有發現致畸作用 7

8 於約 61,000 倍 MRHDID 時 ( 按 mg/m 2 計算, 兔子母體口服劑量為 60 mg/kg/day), 在兔子胎兒觀察到肝臟包膜下囊腫 於約 3,600 倍 MRHDID 時 ( 按 mg/m 2 計算, 兔子母體口服劑量高達 3.5 mg/kg/day), 在兔子中沒有觀察到致畸作用 8.2 分娩與生產目前並無任何適當且控制良好的人體試驗曾經探討過 BEVESPI AEROSPHERE 對早產和足月產的效果 因為 β2 受體作用劑可能會干擾子宮收縮, 所以只有在潛在效益大於潛在危險時, 才可在分娩時使用 BEVESPI AEROSPHERE 8.3 授乳婦目前仍未知 BEVESPI AEROSPHERE 是否會分泌進入人類的乳汁中 由於許多藥物都會分泌進入人類的乳汁且曾在哺乳大鼠的乳汁中檢測到 formoterol fumarate (BEVESPI AEROSPHERE 的活性成分之一 ), 所以 BEVESPI AEROSPHERE 應謹慎用於授乳婦 由於目前尚無哺乳母親使用 BEVESPI AEROSPHERE 的對照組試驗數據, 因此應考慮 BEVESPI AEROSPHERE 對母親的重要性, 作出停止哺乳或停用 BEVESPI AEROSPHERE 的決定 8.4 兒童之使用 BEVESPI AEROSPHERE 不適用於兒童 BEVESPI AEROSPHERE 用於兒童 的安全性與療效尚未確立 8.5 老年人之使用根據現有數據, 老年病人使用 BEVESPI AEROSPHERE 無須調整劑量, 但不能排除有些老年人較為敏感的可能性 使用 BEVESPI AEROSPHERE 治療 COPD 的確認性試驗納入 1,680 名 65 歲 ( 含 ) 以上的受試者, 其中有 290 人為 75 歲 ( 含 ) 以上的受試者 在這些受試者與較年輕的受試者之間, 並未觀察到任何安全性或有效性整體性差異 8.6 肝功能不全目前尚無針對肝功能不全病人進行過使用 BEVESPI AEROSPHERE 的正式藥動學研究 然而, 由於 formoterol fumarate 主要是通過肝臟代謝清除, 肝功能不全可能會導致 formoterol fumarate 在血漿中蓄積 因此, 肝臟疾病病人應受到密切監測 8.7 腎功能不全 8

9 目前尚無針對腎功能不全的病人進行過使用 BEVESPI AEROSPHERE 的正式藥動學研究 有嚴重腎功能不全 ( 肌酸酐清除率 30 ml/min/1.73 m 2 ) 或需要透析的末期腎病病人, 如果預期效益大於潛在風險, 可使用 BEVESPI AEROSPHERE [ 見臨床藥理學 (12.3) ] 10 過量目前尚無 BEVESPI AEROSPHERE 使用過量的案例報告 BEVESPI AEROSPHERE 含有 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 兩種成分 ; 因此以下關於其個別成分使用過量之風險的說明也適用於 BEVESPI AEROSPHERE 用藥過量的治療包括停用 BEVESPI AEROSPHERE, 同時制定適當的症狀治療及 / 或支持性治療 可考慮審慎使用心臟選擇性 β 受體阻斷劑, 但應謹記這類藥物可能會引發支氣管痙攣 建議對用藥過量的病例進行心臟監測 Glycopyrronium 高劑量的 glycopyrronium (BEVESPI AEROSPHERE 的成分 ) 可能會引發抗膽 鹼徵象和症狀, 例如噁心 嘔吐 頭暈 頭暈 頭昏眼花 視力模糊 眼內 壓升高 ( 引起疼痛 視力障礙或眼睛發紅 ) 便秘或排尿困難 然而,COPD 病人使用高達 144 微克的單次吸入劑量 ( 每日最高建議劑量的 16 倍 ) 之後, 並未出現任何全身性抗膽鹼不良作用 Formoterol fumarate dihydrate Formoterol fumarate dihydrate 使用過量可能導致 β2 作用劑典型作用過強的徵 象與症狀 : 癲癇發作 心絞痛 高血壓 低血壓 心搏過速 心房和心室頻 脈心律不整 緊張 頭痛 震顫 心悸 肌肉痙攣 噁心 頭暈 睡眠障 礙 代謝性酸中毒 高血糖症 低鉀血症 如同所有吸入性擬交感神經作用 藥物一樣, 心跳停止甚至死亡可能與濫用 formoterol fumarate dihydrate 有 關 11 說明 BEVESPI AEROSPHERE (Glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate) 吸入氣化噴霧劑是一種加壓定量吸入器, 其中含有微粉化的 glycopyrronium bromide ( 抗膽鹼藥 ) 和微粉化的 formoterol fumarate dihydrate( 一種長效 β2 腎上腺素性作用劑 ), 供口腔吸入使用 Glycopyrronium bromide 是四級銨鹽, 化學名如下 :(RS)-[3(SR)-Hydroxy-1, 1- dimethylpyrrolidinium bromide] α-cyclopentylmandelate Glycopyrronium bromide 是一種易溶於水的粉末 分子式為 C19H28BrNO3, 分子量為 g/mol 結構式如下 : 9

10 Glycopyrronium bromide 含有兩個對掌中心 ( 在以上結構中用 * 表示 ) 並且是 R,S 和 S,R 非鏡像異構物 (diastereomers)1:1 混合物的外消旋體 活性部分 glycopyrronium 是 glycopyrronium bromide 帶正電荷的離子 Formoterol fumarate dihydrate 的化學名為 N-[2-Hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2- [[(1RS)-2(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]-amino] ethyl]phenyl] formamide, (E)-2- butenedioate dihydrate 二水合物 Formoterol fumarate dihydrate 是一種微溶於水 的粉末 分子式為 (C19H24N2O4)2.C4H4O4.2H2O, 分子量為 g/mol 結構式 如下 : Formoterol fumarate dihydrate 含有兩個對掌中心 ( 在以上結構中用 * 表示 ), 且由單一鏡像異構物對 (R,R 和 S,S 的外消旋體 ) 組成 BEVESPI AEROSPHERE 被製成以氫氟烷烴 (HFA 134a) 為推進劑的加壓定量吸入器, 包含 120 次吸入劑量 藥罐附有一個劑量顯示器, 並且提供一個白色塑膠啟動器本體 吸嘴和一個橙色防塵蓋 裝填後, 每次啟動吸入器就從閥定量供給 10.4 微克 glycopyrrolate ( 相當於 8.3 微克 glycopyrronium) 和 5.5 微克 formoterol fumarate, 而從啟動器遞送 9 微克 glycopyrrolate( 相當於 7.2 微克 glycopyrronium) 和 4.8 微克 formoterol 10

11 fumarate( 相當於 5.0 微克 formoterol fumarate dihydrate) 遞送到肺部的實際藥量取決於病人因素, 例如啟動裝置與通過遞送系統吸氣之間的協調 BEVESPI AEROSPHERE 也含有多孔粒子, 與藥物晶體形成共懸浮粒子 多孔粒子由磷脂 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) 和氯化鈣組成 多孔粒子和 HFA 134a 是配方中的賦形劑 裝填 BEVESPI AEROSPHERE 對確保每次啟動能提供適當的藥量至關重要 在第一次使用之前要裝填 BEVESPI AEROSPHERE 裝填 BEVESPI AEROSPHERE 的方式是避開臉部對空釋放 4 次噴霧, 每次噴霧之前須振搖均勻 如果產品超過 7 天未使用, 須重新裝填該裝置 重新裝填 BEVESPI AEROSPHERE 的方式是避開臉部對空釋放 4 次噴霧, 每次噴霧之前須振搖均勻 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 BEVESPI AEROSPHERE BEVESPI AEROSPHERE 含有 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 兩 種成分 以下描述個別成分的作用機制適用於 BEVESPI AEROSPHERE 這些 藥物代表兩種不同類別的藥物 ( 長效毒蕈鹼拮抗劑和長效選擇性 β2 腎上腺素受 體作用劑 ), 對臨床和生理指標有不同的影響 Glycopyrronium Glycopyrronium 是一種長效抗毒蕈鹼劑, 通常又稱為抗膽鹼藥物, 它對毒蕈鹼 受體亞型 M1 至 M5 的親和力大致相同 它在氣道中產生藥理作用的方式是透 過抑制平滑肌上的 M3 接受體, 從而導致支氣管擴張 在人類及動物來源的受 體和分離器官樣本中證實其拮抗作用的競爭性及可逆性 非臨床的體外及體內 研究顯示, 其對甲基膽鹼及乙醯膽鹼所誘發之支氣管收縮作用的抑制作用具有 劑量依賴性, 並可持續 12 小時以上 這些發現的臨床關聯性不明 吸入 glycopyrronium 之後所產生的支氣管擴張作用主要為一具位點特異性的作用 Formoterol fumarate dihydrate Formoterol fumarate dihydrate 是一種迅速開始作用的長效選擇性 β2 腎上腺素性 作用劑 (β2 作用劑 ) 吸入的 formoterol fumarate dihydrate 在肺內作為支氣管 擴張劑局部發揮作用 體外研究表明,formoterol 在 β2 受體的作用劑活性比在 β1 受體大 200 倍以上 Formoterol 對 β2 超越 β1 腎上腺素性受體的體外結合選擇 性比 albuterol 高 (5 倍 ), 而 salmeterol 具有比 formoterol 更高的 β2 選擇性比率 (3 倍 ) 11

12 雖然 β2 受體是支氣管平滑肌中主要的腎上腺素受體, 而 β1 受體是心臟中主要的受體, 但人類心臟中也有 β2 受體, 且佔所有腎上腺素受體的 10% 至 50% 這些受體的確切功能尚未確立, 但它們提高了即使是具高度選擇性的 β2 作用劑也有心臟效應的可能性 β2 腎上腺素作用劑 ( 包括 formoterol fumarate dihydrate) 的藥理作用至少有一部分可歸因於對細胞內腺苷酸環化酶的刺激作用, 此酵素可催化腺苷三磷酸轉化成 3, 5 環單磷酸腺苷 ( 環 AMP) 的作用 環 AMP 濃度升高導致支氣管平滑肌鬆弛, 並且抑制立即性過敏反應媒介物從細胞 ( 尤其是肥大細胞 ) 中釋出 體外試驗表明,formoterol fumarate dihydrate 是肥大細胞媒介物 ( 如組織胺和白三烯 ) 從人類肺臟釋出的抑制劑 Formoterol fumarate dihydrate 在麻醉的天竺鼠中也抑制組織胺誘導的血漿白蛋白外滲, 並在有氣道過度反應的狗中抑制過敏原誘導的嗜伊紅血球細胞內流 這些體外試驗和動物試驗發現與人類的關聯性不明 12.2 藥效學心血管效應 : 健康受試者一項雙盲 單劑量 安慰劑對照性和陽性對照交叉研究曾針對 69 名健康受試者評估 QTc 間期延長的可能性 在 BEVESPI AEROSPHERE 吸入 2 下組與 glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 57.6/20.0 mcg 組中, 以 QTc 間期基線值進行校正後,QTcI 相較於安慰劑組的最大平均差異 (90% 信賴區間上邊界值 ) 分別為 3.1 (4.7) ms 與 7.6 (9.2) ms, 同時排除了臨床相關閾值 10 ms 試驗也觀察到具劑量依賴性的心跳速率升高現象 在 BEVESPI AEROSPHERE 吸入 2 下組與 glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 57.6/20.0mcg 組中, 投藥 10 分鐘後, 以基線值校正後之心跳速率相較於安慰劑組的最大平均差異 (90% 信賴區間上邊界值 ) 分別為 3.3 (4.9) beats/min 與 7.6 (9.5) beats/min 慢性阻塞性肺病在 2 週與 24 週試驗中, 針對經確診患有 COPD 的受試者, 利用 24 小時 Holter 氏心電圖監測來評估 glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 對心律的影響 在 2 週試驗中, 接受 Holter 氏心電圖監測的群體包括 58 名使用 glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 14.4/10.0 微克的受試者 58 名使用 glycopyrronium 14.4 微克的受試者和 60 名使用 formoterol fumarate dihydrate 10.0 微克的受試者 在 24 週試驗中, 接受 Holter 氏心電圖監測的群體包括 171 名使用 BEVESPI AEROSPHERE 的受試者 160 名使用 glycopyrronium 7.2 微克的受試者 174 名使用 formoterol fumarate dihydrate 5.0 微克的受試者 以及 80 名使用安慰劑的受試者 沒有發現任何具臨床意義的心律影響 12.3 藥動學 12

13 口腔吸入後, 在 glycopyrronium ( 劑量範圍 :14.4 至 mcg) 與 formoterol fumarate ( 劑量範圍 :2.4 至 19.2 mcg) 都可觀察到線性藥物動力學 吸收 Glycopyrronium: 患有 COPD 的受試者吸入 BEVESPI AEROSPHERE 之後,5 分鐘達到 Cmax 重複投與 BEVESPI AEROSPHERE 之後, 預計 2-3 天內達到穩定狀態, 且暴露量約為第一次給藥後的 2.3 倍 Formoterol fumarate: 患有 COPD 的受試者吸入 BEVESPI AEROSPHERE 之後,20-60 分鐘內達到 Cmax 重複投與 BEVESPI AEROSPHERE 之後, 預計 2-3 天內達到穩定狀態, 且暴露量約為第一次給藥後的 1.5 倍 分佈 Glycopyrronium: 群體藥物動力學分析顯示, 估計 Vc/F( 中央室體積 ) 和 V2/F( 周邊室體積 ) 分別為 951 L 和 2019 L Formoterol fumarate: 群體藥物動力學分析顯示, 估計 Vc/F( 中央室體積 ) 和 V2/F( 周邊室體積 ) 分別為 948 L 和 434 L 在 nmol/l 濃度範圍內, formoterol 的血漿蛋白結合率為 46% 至 58% 代謝 Glycopyrronium: 根據已發表的文獻資料, 代謝在 glycopyrronium 總體排除中扮演次要角色 Formoterol fumarate:formoterol 的主要代謝途徑是直接葡萄醣醛酸化與 O- 去甲基化, 然後與無活性代謝物結合 次要代謝途徑包括去甲醯基化 (deformylation) 和與硫酸鹽結合 CYP2D6 和 CYP2C 已被確定是主要負責 O- 去甲基化的酵素 排除 Glycopyrronium: 靜脈注射給與 0.2 mg 放射性標記的 glycopyrrolate 後, 在給藥後 48 小時內, 有 85% 的劑量從尿液中回收, 也有一些放射性物質從膽汁中回收 經由群體藥物動力學得到的終端排除半衰期是 11.8 小時 Formoterol fumarate: 在四名健康受試者同時給與口服和經 IV 途徑投與放射性標記的 formoterol 以研究 formoterol 的排泄 在此研究中,62% 放射性標記 formoterol 被排泄到尿液中,24% 則從糞便排除 經由群體藥物動力學得到的終端排除半衰期是 11.8 小時 特殊族群 年齡 性別 種族 / 族裔或體重的影響 : 13

14 群體藥物動力學分析顯示, 並無任何證據顯示年齡 性別 種族 / 族裔或體重對 glycopyrronium 和 formoterol 的藥物動力學造成具臨床意義的影響 肝功能不全 : 尚未進行肝功能不全對 glycopyrronium 和 formoterol 藥物動力學 影響的專門研究 腎功能不全 : 尚未進行腎功能不全對 glycopyrronium 和 formoterol 藥物動力學影響的專門研究 接受腎臟移植的尿毒症病人以靜脈注射給與 glycopyrrolate, 平均排除半衰期 (46.6 分鐘 ) 顯著比健康病人長 (18.6 分鐘 ) Glycopyrrolate 的平均 AUC (10.6 hr-μg/l) 平均血漿清除率(0.43 L/hr/kg) 和平均 3 小時尿中排泄量 (0.7%) 也與對照組有顯著地不同 ( 分別為 3.73 hr-μg/l 1.14 L/hr/kg 和 50%) BEVESPI AEROSPHERE 群體藥物動力學分析顯示, 在中度腎功能不全 ( 肌酸酐清除率 45 ml/min) 的 COPD 病人中,formoterol 的全身暴露量 (AUC 0-12) 預計比腎功能正常 ( 肌酸酐清除率 94 ml/min) 的 COPD 病人高出約 45% 藥物交互作用 Glycopyrronium 和 formoterol fumarate 透過吸入途徑合併給藥時, 預期不會有藥物交互作用 尚未以 glycopyrronium 或 formoterol fumarate 進行特定的藥物交互作用試驗 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害 BEVESPI AEROSPHERE: 尚未對動物進行長期研究來評估 BEVESPI AEROSPHERE 的致癌性 致突變性或生育力損害 BEVESPI AEROSPHERE 含有 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 兩種成分, 以下描述之個別成分的數據適用於 BEVESPI AEROSPHERE Glycopyrronium 尚未對動物進行長期研究來評估吸入性 glycopyrronium 或其他任何 glycopyrronium 劑型的致癌性 Glycopyrronium 在細菌回復突變測試 體外 TK6 細胞中的哺乳類細胞微核測試 或體內大鼠微核測試中都不具致突變性 在大鼠生殖研究中, 飲食給予 glycopyrronium 導致受孕率以劑量相關方式下 降 其他對狗進行的研究表明, 這可能是由於精液分泌減少所致, 這在高劑量 glycopyrronium 時很明顯 Formoterol fumarate dihydrate 14

15 長期研究是在小鼠使用口服給藥和在大鼠使用吸入給藥進行的, 以評估 formoterol fumarate dihydrate 的致癌性 在一項以 CD-1 小鼠進行 24 個月的致癌性研究中, 口服給予 formoterol fumarate dihydrate 0.1 mg/kg 以上的劑量 [ 按 mg/m 2 計算, 約為 MRHDID 的 25 倍 ], 導致子宮平滑肌瘤的發生率呈劑量相關性升高 在一項以 Sprague-Dawley 大鼠進行 24 個月的致癌性研究中, 當吸入劑量為 130 mcg/kg( 按 mcg/m 2 計算, 約為 65 倍 MRHDID), 發現卵巢繫膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發生率升高 當劑量為 22 mcg/kg( 按 mcg/m 2 計算, 約為 10 倍 MRHDID) 則未見腫瘤出現 其他 β 作用劑藥物也會使雌性囓齒類動物生殖道平滑肌肌瘤的發生率出現相似的升高 這些發現與人類使用的相關性不明 Formoterol fumarate dihydrate 在 Ames 沙門氏菌 / 微粒體培養板測試 小鼠淋巴瘤測試 人類淋巴細胞染色體異常測試和大鼠微核測試中不具致突變性或染色體致斷裂性 雄性大鼠口服 formoterol 15 mg/kg( 按 mg/m 2 計算, 約為 7,600 倍 MRHDID), 出現生育力和 / 或生殖性能下降 在另一項單獨研究中, 雄性大鼠口服 15 mg/kg 的劑量 ( 按 mg/m 2 計算, 約為 7,600 倍 MRHDID), 出現睪丸小管萎縮 睪丸內精子碎片及附睪精液減少症 給予 3 mg/kg 的劑量時 ( 按 mg/m 2 計算, 約為 1,500 倍 MRHDID) 則未見上述作用 在高達 15 mg/kg 的劑量下 ( 按 mg/m 2 計算, 約為 7,600 倍 MRHDID), 未發現對雌性大鼠的生育力有影響 14 臨床研究評估 BEVESPI AEROSPHERE 的安全性和療效的臨床開發計畫中, 包括 8 個劑量範圍試驗和兩個為期 24 週的安慰劑對照肺功能試驗, 其中包括一項 28 週延伸研究以評估安全性一年 BEVESPI AEROSPHERE 的療效是根據 822 名 COPD 病人的劑量範圍試驗和 3,705 名 COPD 病人的二項安慰劑對照確認性試驗 劑量範圍試驗 BEVESPI AEROSPHERE 用於 COPD 的劑量選擇主要是根據 COPD 病人使用其個別成分 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 的數據 基於這些研究的發現, 進而在確認性 COPD 試驗, 評估每天兩次給予 glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate 14.4/10.0 微克的療效 Glycopyrronium Glycopyrronium 的劑量選擇由一項 14 天隨機 雙盲 安慰劑對照 不完全阻 斷 交叉試驗的結果支持 該試驗在 140 名 COPD 病人中評估每天兩次給予 6 15

16 種劑量的 glycopyrronium (GP MDI glycopyrrolate 18 至 0.6 微克, 相當於 14.4 至 0.5 微克 glycopyrronium), 和一種開放標記活性對照藥物的效果 試驗觀察到劑量排列現象, 與 glycopyrronium 和 0.6 微克相比, 使用 glycopyrronium 18 微克在 12 小時內顯示的 FEV1 改善更大 ( 圖 1) 圖 1 第 14 天 FEV 1 隨著時間從基線變化的平均值 (MITT 群體 ) 與安慰劑相比, 在 14 天後 和 0.6 微克劑量的 FEV1 自基線值的變化差異分別是 97 ml (95% CI:45, 149) 88 ml (95% CI:37, 139) 75 ml (95% CI:24,125) 84 ml (95% CI:33, 135) 76 ml (95% CI:22, 129) 37 ml (95% CI:-17, 91) 另外兩項在 COPD 病人中進行的劑量範圍試驗 ( 單劑量和 7 天試驗期 ) 證明,glycopyrronium 劑量超過 18 微克時, 效益增加極微 此結果支持在確認性 COPD 試驗中選用 glycopyrronium 18 微克每天兩次 Formoterol Fumarate Dihydrate Formoterol fumarate dihydrate 的劑量選擇, 由一項單劑量 隨機 雙盲 安慰劑 對照 交叉試驗的結果支持 該試驗在 34 名 COPD 病人中評估 3 種劑量的 formoterol fumarate (FF MDI 和 2.4 微克, 相當於 formoterol fumarate dihydrate 和 2.5 微克 ) 一種開放性標記的活性對照藥物和安慰劑的效 果 試驗觀察到劑量排序現象, 與較低劑量 4.8 和 2.4 微克相比, 使用 formoterol 9.6 微克的劑量在 12 小時內顯示的 FEV1 改善更大 ( 圖 2) 圖 2 第 1 天 FEV 1 隨著時間從基線變化的平均值 16

17 與安慰劑相比,formoterol fumarate 和 2.4 微克在常態化 FEV1 AUC0-12, 自基線值變化的平均值差異是 176 ml (95% CI:138, 214) 103 (95% CI: 66, 140) 和 81 (95% CI:45, 118) 這些結果支持在確認性 COPD 試驗中, 選用 formoterol fumarate 9.6 微克 ( 相當於 10.0 微克 formoterol fumarate dihydrate) 每天兩次的劑量 14.2 確認性試驗 BEVESPI AEROSPHERE 臨床開發計畫包括兩項 ( 試驗 1 和試驗 2) 24 週隨機 雙盲 安慰劑對照 平行分組試驗, 受試者為中度至重度 COPD 病人, 旨在評估 BEVESPI AEROSPHERE 對肺功能的療效 24 週試驗納入 3,699 名臨床診斷為 COPD 的受試者, 年齡在 40 至 80 歲之間, 吸煙史大於或等於 10 包 / 年, 使用 albuterol 後 FEV1 小於 80% 的預測正常值, 並且 FEV1/FVC 比值小於 0.7 病人大多是男性 (56%) 和白種人 (91%), 平均年齡為 63 歲, 平均吸煙史為 51 包 / 年 (54% 目前仍在吸煙者 ) 在篩選期間, 使用支氣管擴張劑後平均 FEV1 百分比預測值為 51%( 範圍 :19% 至 82%), 平均百分比可逆性為 20%( 範圍 :-32% 至 135%) 試驗 1 和試驗 2 評估 BEVESPI AEROSPHERE (glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate) 14.4/10.0 mcg glycopyrronium 14.4 mcg formoterol fumarate dihydrate 10.0 mcg 和安慰劑, 皆為每天兩次 (BID) 試驗 1 還包括一個開放性標記活性藥物對照 主要評估指標是第 24 週 FEV1 從基線的變化, 與安慰劑 glycopyrronium 14.4 mcg BID 和 formoterol fumarate dihydrate 10.0 mcg BID 的比較 評估 BEVESPI 17

18 AEROSPHERE 與 glycopyrronium 14.4 mcg 和 formoterol fumarate dihydrate 10.0 mcg 的比較, 以評估各成分對 BEVESPI AEROSPHERE 的貢獻 在這兩項試驗中, 相對於安慰劑 glycopyrronium 14.4 mcg 和 formoterol fumarate dihydrate 10.0 mcg mcg,bevespi AEROSPHERE 均顯示第 24 週 FEV1 從基線變化平均值的增加更大 ( 表 2) 表 2 試驗 1 和試驗 2 ( 意圖治療群體 ) 在第 24 週早晨給藥前 FEV 1 (ml) 從基線 變化的最小平方 (LS) 平均值 治療 N 第 24 週 FEV 1 (ml) 試驗 1 BEVESPI AEROSPHERE 試驗 2 BEVESPI AEROSPHERE N = 意圖治療群體人數 安慰劑 * LS 平均值 (95%CI) 429 N= ml (114, 186) 433 N= ml (67, 140) 與下列各組之差值 Glycopyrronium 14.4 mcg BID* LS 平均值 (95%CI) N= ml (31, 88) N= ml (25, 83) Formoterol Fumarate Dihydrate 10.0 mcg BID* LS 平均值 (95%CI) N= ml (36, 92) N= ml (27, 85) * 安慰劑 glycopyrronium 和 formoterol fumarate dihydrate 對照品使用的吸入器 和賦形劑與 BEVESPI AEROSPHERE 相同 以現有有限的數據顯示, 就年齡 性別 氣流受限程度 GOLD 分期 吸煙狀況或吸入性皮質類固醇使用等方面,FEV1 值均有改善 在試驗 1 和試驗 2, 在第 1 天和第 12 週對一亞組受試者 ( 分別是 n=718 和 n=585) 在 12 小時給藥間隔內進行連續肺量計檢查評估 試驗 1 的結果顯示在圖 3 在試驗 2,BEVESPI AEROSPHERE 在 FEV1 AUC0-12h 方面的結果與試驗 1 觀察到的結果類似 圖 3 第 1 天和第 12 週 FEV 1 隨著時間從基線的變化平均值 ( 試驗 1) 第 1 天 18

19 第 12 週 在兩項試驗中,FEV1 峰值被定義為在給予試驗藥物後 2 小時內記錄的最大 FEV1 在試驗 1 和試驗 2, 第 24 週 BEVESPI AEROSPHERE 與安慰劑相比, 峰值 FEV1 從基線改善的平均值, 分別為 291 ml (95% CI:252, 331) 和 267 ml (95% CI:226, 308) 在試驗 1 和試驗 2,BEVESPI AEROSPHERE 在給予第一劑後 5 分鐘開始出現支氣管擴張治療效果 ; 與安慰劑相比,FEV1 平均增加幅度是 187 ml (95% CI:168, 205) 和 186 ml (95% CI:164, 207) 在試驗 1 和 2, 與使用安慰劑治療的受試者相比, 使用 BEVESPI AEROSPHERE 治療的受試者使用較少的日常急救藥物 albuterol 19

20 試驗 1 和試驗 2 評估了聖喬治呼吸問卷 (SGRQ) 在試驗 1,BEVESPI AEROSPHERE glycopyrronium formoterol fumarate dihydrate 和安慰劑的 SGRQ 反應率 ( 定義為以評分改善 4 分或更高作為閾值 ) 分別是 37% 30% 35% 和 28%,BEVESPI AEROSPHERE 與 glycopyrronium BEVESPI AEROSPHERE 與 formoterol fumarate dihydrate 以及 BEVESPI AEROSPHERE 與安慰劑比較, 勝算比 (odds ratios) 分別為 1.4 (95% CI:1.1, 1.8) 1. 1(95% CI:0.9, 1.5) 和 1.5(95% CI:1.1, 2.1) 在試驗 2 的趨勢類似,BEVESPI AEROSPHERE 與 glycopyrronium BEVESPI AEROSPHERE 與 formoterol fumarate dihydrate 以及 BEVESPI AEROSPHERE 與安慰劑比較, 勝算比 (odds ratios) 分別為 1.2(95% CI:0.9, 1.6) 1.3 (95% CI:1.0, 1.7) 和 1.3 (95% CI:0.9,1.8) 16 包裝 / 儲存和操作 儲存在 25 C 以下 BEVESPI AEROSPHERE 包裝內包括一個加壓鋁罐, 附有劑量顯示器, 白色塑膠啟動器和吸嘴和橙色防塵蓋 每個 120 次吸入藥罐淨重 10.7 克 每個藥罐都包裝在具有乾燥劑的鋁箔袋中, 且被放置在紙盒中 BEVESPI AEROSPHERE 藥罐只能與 BEVESPI AEROSPHERE 啟動器一起使用, 而且 BEVESPI AEROSPHERE 啟動器不能與其他任何吸入性藥物產品一起使用 在用完藥罐標示的吸入數量後, 當劑量顯示器顯示窗口顯示為零時, 就不能保證每次吸入的藥量正確, 即使可能感覺藥罐沒有完全變空 在劑量顯示器顯示窗口顯示為零或從鋁箔袋中取出 3 個月後 ( 以先到者為準 ), 即應丟棄 BEVESPI AEROSPHERE 切勿將藥罐浸入水中來確定藥罐中剩餘的量( 浮動試驗 ) 為了獲得最佳效果, 藥罐在使用前應放在室溫下 使用前振搖均勻 請將本品 放在兒童接觸不到的地方 壓力下的內容物 不要刺破 請勿在靠近熱源或明火的地方使用或存放 暴露於高於 49 C 的溫度 下可能會導致爆裂 切勿將藥罐丟進火中或焚化爐 避免噴灑到眼睛裡 賦形劑列表 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) calcium chloride HFA-134a ( 氫氟烷 ) 20

21 使用說明 在開始使用 Bevespi Aerosphere 以及每次得到新包裝之前 請先詳閱本使用說明 本 說明可能會有新的資訊 這些資訊不會在您跟醫生談論醫療狀況或治療時所提到 重要資訊 僅可經口吸入 遵照醫生指示使用 Bevespi Aerosphere 若您有任何關於使用吸入器之問題 請詢問您的醫師或藥師 Bevespi Aerosphere 吸入器之各部位(如圖 1) Bevespi Aerosphere 是由一個可與附有劑量顯示器(dose indicator)之促動器 (actuator)所接合的壓力小瓶(canister)組成 請勿將 Bevespi Aerosphere 之促動器接上其他任何一種吸入器藥品之壓力小 瓶 請勿將 Bevespi Aerosphere 之壓力小瓶接上其他任何一種吸入器之促動器 劑量顯示器之顯示窗 劑量顯示器 指針 壓力小瓶 按壓處 促動器 吸嘴 蓋子 圖1 Bevespi Aerosphere 的壓力小瓶頂端附有一個劑量顯示器(如圖一) 該劑量顯示器之顯 示窗會指出藥品剩餘多少按壓次(噴)數 當每次按下劑量顯示器之中央時 藥品會釋出 每一噴 在第一次使用 Bevespi Aerosphere 前 請確認劑量顯示器的指針是指向顯示窗 內 120 標誌右方的位置(如圖 1) 在 Bevespi Aerosphere 釋出 10 次(噴)之後 指針會指向 120 這表示壓力 小瓶裡還有 120 噴的藥品劑量(如圖 2a) 再按了 10 次(噴)之後 指針會指向 100 和 120 之間 這表示壓力小瓶裡還 剩有 110 噴的藥品劑量(如圖 2b) 21

22 再繼續按了 10 次 ( 噴 ) 之後, 指針會指向 100 這表示壓力小瓶裡還剩有 100 噴的藥品劑量 ( 如圖 2c) 圖 2a 120 噴 圖 2b 110 噴 圖 2c 100 噴 劑量顯示器之顯示窗會在每使用 10 次 ( 噴 ) 之後持續移動 劑量顯示窗裡的數字會 在每 20 次 ( 噴 ) 後持續改變 圖 2d 當吸入器只剩下 20 次 ( 噴 ) 的藥量時, 劑量顯示器之顯示窗會轉換成紅色, 如同圖 中陰影的部分 Bevespi Aerosphere 吸入器的使用前準備 在使用之前,Bevespi Aerosphere 應放在室溫下 Bevespi Aerosphere 吸入劑裝在一個有乾燥劑的鋁箔袋中 將 Bevespi Aerosphere 從鋁箔袋中取出 丟棄包裝袋和乾燥劑 請勿食用或吸入乾燥劑裡的內容物 圖 3 22

23 裝填 (priming) Bevespi Aerosphere 吸入器 : 在第一次使用 Bevespi Aerosphere 之前, 必須先裝填吸入器 移除吸嘴 (mouthpiece) 上的蓋子 (cap) ( 如圖 3) 使用前確認吸嘴內無異物 直立地握住吸入器, 遠離臉部, 適當地搖晃吸入器 ( 如圖 4) 圖 4 確實按壓劑量顯示器的中央, 直到壓力小瓶停止壓入促動器, 使其得以從吸嘴釋出一次 ( 噴 ) 的劑量 您可能會從劑量顯示器聽到一個輕微的按壓聲, 是因為它在使用中算了一次 圖 5 再重複裝填步驟三次 ( 如圖 4 及圖 5) 在每次裝填時, 適當地搖晃吸入器 裝填以上 4 次後, 劑量顯示器會指向 120 的右方, 您的吸入器已經準備好使用了 使用 Bevespi Aerosphere 吸入器 : 步驟 1: 移除吸嘴上的蓋子 ( 如圖 6) 23

24 圖 6 步驟 2: 在每次使用前適當搖晃吸入器 ( 如圖 7) 圖 7 步驟 3: 握住吸入器使吸嘴指向自己, 在您覺得舒適的情況下用嘴巴盡可能地呼氣 ( 如 圖 8) 圖 8 步驟 4: 閉上嘴唇包覆吸嘴並且將頭微微往後傾斜, 舌頭保持在吸嘴下方 ( 如圖 9) 24

25 圖 9 步驟 5: 當深入且緩慢呼吸的同時, 按下劑量顯示器的中央, 直到壓力小瓶停止壓進促 動器, 且完成一次 ( 噴 ) 的藥品釋出 ( 如圖 10) 然後停止按壓劑量顯示器 圖 10 步驟 6: 當完成吸入後, 將吸嘴從嘴巴移開 在您覺得舒適的情況下盡可能的止住呼吸 至 10 秒 ( 如圖 11) 圖 11 步驟 7: 緩緩的吐氣 ( 如圖 12), 重複步驟 2 至 7, 取得第二次的 Bevespi Aerosphere 劑 量 25

26 圖 12 步驟 8: 當用完之後立即將蓋子蓋回吸嘴 ( 如圖 13) 圖 13 如何清潔 Bevespi Aerosphere 吸入器 : 在開始使用的前三週, 每週清潔吸入器一次 保持吸入器的乾淨是非常重要的, 這樣藥品從吸嘴釋出時才不會殘留, 也才不會在噴霧時被塞住 ( 如圖 14) 26

27 圖 14 步驟 1: 將壓力小瓶從促動器取出 ( 如圖 15) 請勿清潔壓力小瓶或使其受潮 圖 15 步驟 2: 將蓋子從吸嘴上取下 步驟 3: 在水龍頭下握住促動器使溫水流過約 30 秒 將促動器轉向, 水從吸嘴處浸洗促動器約 30 秒 ( 如圖 16) 步驟 4: 盡可能將促動器甩乾 圖 16 步驟 5: 查看促動器及吸嘴以確保殘留的藥物被徹底洗掉, 若發現殘留物, 重複 如何 清潔 Bevespi Aerosphere 吸入器 的步驟 3 至 5 步驟 6: 讓促動劑自然風乾一夜 ( 如圖 17) 切勿在促動劑仍潮濕的情況下將壓力小瓶安 裝回去 27

28 圖 17 步驟 7: 當促動劑乾燥後, 輕輕地將壓力小瓶壓回促動劑 ( 如圖 18) 切勿大力按壓到壓 力小瓶 否則可能會釋出藥品一劑 ( 噴 ) 圖 18 步驟 8: 在每次清潔完時重新裝填 Bevespi Aerosphere 吸入器 在重新裝填吸入器時, 適當搖晃吸入器, 遠離臉部, 按壓劑量顯示器中央 2 次使其徹底釋放 2 個劑量 該吸入器方可使用 若您已經超過 7 天未使用您的 Bevespi Aerosphere 吸入器, 您將需要將其重新裝填後才能使用 在重新裝填吸入器時, 適當搖晃吸入器, 遠離臉部, 按壓劑量顯示器中央 2 次使其徹底釋放 2 個劑量 該吸入器方可使用 28

29 修訂日期 2018 年 11 月 (USPI June 2017) 製造廠 :AstraZeneca Dunkerque Production 廠址 :224, Avenue de la Dordogne, Dunkerque, France. 藥商 : 臺灣阿斯特捷利康股份有限公司地址 : 台北市敦化南路 2 段 207 號 21 樓電話 :(02)