衛署藥製字第042951號(激)

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僧硕贡
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1 TM 使肺泰 125, 250 優氟吸入劑 SERETIDE TM 125,250 Evohaler TM TM 125μg 衛署藥輸字第號 250μg 衛署藥輸字第號定性與定量組成使肺泰優氟吸入劑每次噴出 salmeterol xinafoate( 相當於 salmeterol 25μg) 和 fluticasone propionate 125 或 250μg 劑型噴霧性吸入劑臨床特性適應症可逆性呼吸道阻塞疾病 (ROAD) SERETIDE 適用於可逆性呼吸道阻塞疾病 (ROAD) 之常規治療, 包括適合使用支氣管擴張劑及皮質類固醇組合療法之患有氣喘的兒童與成人這可能包括 : 正在使用長效乙型作用劑 (β-agonist) 及吸入型皮質類固醇之有效維持劑量的患者正在接受吸入型皮質類固醇療法, 而仍有症狀之患者接受支氣管擴張劑之常規治療, 而需要吸入型皮質類固醇之患者慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) SERETIDE 適用於嚴重慢性阻塞性肺部疾病 (FEV 1 <50% 預期值,FEV 1 /FVC<70%) 之維持治療, 包括慢性支氣管炎和肺氣腫劑量與用法本藥須由醫師處方使用 SERETIDE Evohaler 僅供吸入使用患者必須明白, 即使沒有症狀, 仍須常規使用 SERETIDE Evohaler, 才能得到最佳臨床效益患者必須定期接受醫師的評估, 以維持最適當的 SERETIDE 強度, 並且只有在醫師的指示之下, 才可改變可逆性呼吸這阻塞疾病 (ROAD): 劑量必須調整到能夠有效控制症狀的最低劑量若每日使用二次 SERETIDE 即可維持症狀的控制, 則可考慮將用法調整至每日一次的最低有效劑量必須根據患者的疾病嚴重度, 給予含有最適當 fluticasone propionate 劑量的 SERETIDE 建議劑量 : 成人及十二歲以上之青少年 : 每日兩次, 每次吸二單位劑量 (25μg salmeterol 及 125μg fluticasone propionate); 或者每日兩次, 每次吸二單位劑量 (25μg salmeterol 及 250μg fluticasone propionate) 四歲以上之兒童 : 每日兩次, 每次吸二下 (25μg salmeterol 及 50μg fiuticasone propionate) 目前還沒有四歲以下幼兒使用 SERETIDE 的資料慢性阻塞性肺部疾病 (COPD): 對成人患者之建議劑量為每日兩次, 每次吸二單位劑量 25/125mcg 至 25/250mcg 1

接受支氣管擴張劑之常規治療, 而需要吸入型皮質類固醇之患者慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) SERETIDE 適用於嚴重慢性阻塞性肺部疾病 (FEV 1 <50% 預期值,FEV 1 /FVC<70%) 之維持治療, 包括慢性支氣管炎和肺氣腫劑量與用法本藥須由醫師處方使用 SERETIDE Evohaler 僅供吸入使用患者必須明白, 即使沒有症狀, 仍須常規使用 SERETIDE

2 salmeterol/ fluticasone propionate 特殊患者群 : 老年患者, 以及肝功能或腎功能不全之患者, 使用 SERETIDE 時不需要調整劑量禁忌症對本劑任何一種成分有過敏史之患者警語及注意事項可逆性呼吸道阻塞疾病的處理應該遵循正規的階梯式治療程序, 並且應以肺功能檢查監測病人的臨床反應 SERETIDE Evohaler 並非供緩解急性症狀之用, 此種情況必須以作用快速且短效之吸入型支氣管擴張劑 (salbutamo1) 來治療應告知病人隨時必備急性氣喘發作之緩解藥物若需增加短效性支氣管擴張劑的使用, 以緩解症狀, 表示控制惡化, 患者亦應接受醫師的詳細檢查氣喘控制突然或逐漸惡化可能會有生命危險, 這種患者應接受醫師的詳細檢查, 也必須考慮增加皮質類固醇療法此外, 如果目前的 SERETIDE 劑量無法充分控制可逆性呼吸道阻塞疾病, 則患者亦應接受醫師的詳細檢查對於氣喘或慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者, 假使其病情的惡化與感染有關, 可考慮增加類固醇和抗生素的使用因為有氣喘惡化的危險, 患者不可驟然停止 SERETIDE 的治療, 應在醫師監督下逐步減量慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者停藥可能與症狀的代償作用有關, 因此應在醫師監督下停藥研究顯示慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者接受 SERETIDE 的治療後, 會增加肺炎的發生 ( 見不良反應 ) 醫師應以肺炎臨床表徵及惡化頻率兩方面, 對於可能發展為肺炎的慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者保持警戒如同所有含有類固醇的吸入性藥品, 患有活動性或不活動性肺結核之病人應謹慎使用 SERETIDE 患甲狀腺毒症之病人應謹慎使用 SERETIDE 心血管的影響方面, 擬交感神經作用藥, 尤其在超過治療劑量時, 偶爾會有心血管方面的作用如收縮壓上升和心跳加快因此,SERETIDE 使用於已有心血管疾病的患者時須謹慎擬交感神經作用藥在高治療劑量時, 可能會短暫的降低血鉀濃度因此 SERETIDE 使用在低血鉀患者時須謹慎任何吸入性類固醇均可能發生全身性作用, 特別是長期高劑量的處方, 這些作用的發生遠比口服類固醇來得低 ( 見過量 ) 可能的全身性作用包括腎上腺抑制兒童及青少年生長遲緩骨骼礦物質密度降低白內障和青光眼因此, 對於 ROAD 病患調整吸入性類固醇的劑量成為維持有效控制之最低劑量是非常重要的應牢記在緊急和有壓力的情況下可能會發生腎上腺反應被損害的情形, 此時應考慮以適當的類固醇治療 ( 見過量 ) 建議以吸入性類固醇作長期治療之兒童應定期監測其身高某些個體對吸入性類固醇的感受力高於大多數病人因為可能造成腎上腺反應的損害, 病人由口服類固醇的冶療轉為吸入性 fluticasone 2

道阻塞疾病, 則患者亦應接受醫師的詳細檢查對於氣喘或慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者, 假使其病情的惡化與感染有關, 可考慮增加類固醇和抗生素的使用因為有氣喘惡化的危險, 患者不可驟然停止 SERETIDE 的治療, 應在醫師監督下逐步減量慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者停藥可能與症狀的代償作用有關, 因此應在醫師監督下停藥研究顯示慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)

3 propionate 時, 應特別小心, 並定期監測腎上腺皮質功能採用吸入性 fiuticasone propionate 之後, 應逐步停止全身性類固醇的冶療, 並鼓勵病人攜帶指出腎上腺功能受到壓迫時可能須要接受額外冶療的類固醇警示卡已有非常罕見的報告顯示血糖值上昇 ( 見不良反應 ), 當處方 SERETIDE 給有糖尿病病史的患者時應將此點列入考量上市後的使用期間, 對於同時使用 fluticasone propionate 及 retonavir 的患者, 臨床上曾有顯著的藥物交互作用, 導致全身性類固醇作用產生包括庫辛氏症和腎上腺抑制因此, 應避免合併使用 fluticasone propionate 及 retonavir, 除非其對病患的潛在利益大於全身性類固醇副作用的危險性 ( 見藥物交互作用 ) 根據美國一大型研究 (SMART) 資料, 比較 SEREVENT (SERETIDE 中的一種成份 ) 或安慰劑加入常規治療之安全性, 顯示病患使用 SEREVENT 發生因氣喘相關死亡有顯著的提高此研究資料建議相較於安慰劑, 使用 SEREVENT 之非洲裔美國病患可能有較嚴重之呼吸道相關事件或死亡之危險性此情形尚未釐清是因藥物遺傳學或其他原因造成 SMART 試驗設計並非用來評估持續使用吸入性皮質類固醇可改變氣喘相關死亡之危險性 ( 見臨床試驗 ) 在藥物交互作用的研究中顯示, 併用全身性 Ketoconazole 會增加與 SEREVENT 之曝藥量這會造成 QTc 波延長當強效 CYP3A4 抑制劑 ( 如 Ketoconazole) 和 SEREVENT 合併使用時, 應特別注意 ( 見藥物交互作用及藥物動力學 ) 藥物交互作用非選擇性及選擇性 β- 阻斷劑應避免用於具可逆性呼吸道阻塞疾病之患者, 除非有不得已的使用理由正常的情況下,fluticasone propionate 有低的血漿濃度是因為腸與肝臟之廣泛的首渡效應及和 cytochrome P450 3A4 有關的高系統清除率因此,fluticasone propionate 在臨床上不大可能發生明顯的藥物交互作用在藥物交互作用的研究中顯示,Ritonavir ( 強效 cytochrome P450 3A4 抑制劑 ) 對於健康受詴者, 可大量地增加 fluticasone propionate 的血漿濃度, 此結果將導致類固醇在血清中的濃度明顯降低上市後的使用期間, 對於同時使用鼻內或吸入性 fluticasone propionate 及 ritonavir 的患者, 臨床上曾有顯著的藥物交互作用, 導致全身性類固醇作用產生, 包括庫欣氏症和腎上腺抑制因此, 應避免合併使用 fluticasone propionate 及 ritonavir, 除非其對病患的潛在利益大於全身性類固醇副作用的危險性研究指出, 其他的 cytochrome P450 3A4 抑制劑會產生微乎其微的 (erythromycin) 及較少的 ( ketoconazole) fluticasone propionate 全身曝藥量且不會顯著的降低血清中類固醇的濃度儘管如此, 與強效 cytochrome P450 3A4 抑制劑共用時, 仍必須小心謹慎, 因其可能會增加 fluticasone propionate 全身曝藥量併用 Ketoconazole 和 SEREVENT 會造成血漿 salmeterol 曝藥量顯著提高 (1.4 倍 Cmax 倍及 15 倍 AUC), 進一步造成 QTc 波延長作用 ( 見警語及注意事項及藥物動力學 ) 懷孕與授乳只有當預期對母親的治療效益大於可能對胎兒或嬰兒的危險時, 才可在懷孕與授乳期間投予此藥人類在懷孕及授乳期間使用 salmeterol xinafoate 及 fluticasone propioonate 的經驗還不充分 3

SEREVENT (SERETIDE 中的一種成份 ) 或安慰劑加入常規治療之安全性, 顯示病患使用 SEREVENT 發生因氣喘相關死亡有顯著的提高此研究資料建議相較於安慰劑, 使用 SEREVENT 之非洲裔美國病患可能有較嚴重之呼吸道相關事件或死亡之危險性此情形尚未釐清是因藥物遺傳學或其他原因造成 SMART 試驗設計並非用來評估持續使用吸入性皮質類固醇可改變氣喘相關死亡之危險

4 無論是使用單一藥物或複方藥物, 有關生殖毒性的動物研究均顯示, 全身過度暴露於強效 β 2 交感神經受體作用劑及糖皮質類固醇之下, 會出現所預期的胎兒作用吸入治療劑量之後,salmeterol 及 fluticasone propmnate 的血中濃度非常低, 因此, 它在人類乳汁中的濃度可能也很低, 此點可由一些研究在授乳動物的乳汁中測到低藥品濃度而獲得支持目前還沒有在人類乳汁中之濃度的資料駕駛與機械操作能力之影響目前並無 SERETIDE 影響上述活動的特定研究, 但其兩活性藥物的藥理學均指出無該方面影響不良反應由於 SERETIDE 含有 salmeterol 及 fluticasone propionate, 故可預期副作用類型和嚴重度也與這兩種化合物有關同時投予這兩種化合物之後, 並未發生額外的副作用與其他吸入性治療合用時, 可能會在施藥後發生類似支氣管痙攣伴隨立即喘息增加這種狀況必須立刻施與作用快的短效吸入性支氣管擴張劑必須立刻停用 salmeterol/ fluticasone propionate Evohaler, 如果需要的話, 要評估病患並且開始進行替代性的治療與 Salmeterol 或 fluticasone propionate 有關的副作用如下 : Salmeterol: 曾有出現 β 2 作用劑療法之藥理副作用的報告, 如震顫主觀性心悸與頭痛等;但是多屬暫時性, 並且隨著繼續常規冶療而減少心律不整 ( 包括心房纖維性顫動上心室心搏過速及期外收縮 ) 通常可能發生在敏感的病人曾有極少數關節痛的報告過敏反應, 包括過敏性反應 (anaphylactic reactions) 如水腫血管性水腫支氣管痙攣和過敏性休克等報告都非常罕見亦有不常見的皮疹報告曾有口咽發炎的報告亦有極少數肌肉痙攣的報告曾有非常罕見的高血糖症報告 Fluticasone propionate: 某些患者可能會發生聲音嘶啞, 與口腔及喉嚨之念珠菌病 ( 鵝口瘡 ) 已有皮膚過敏反應的報告, 但並不常見曾有少數的過敏反應惡化成為血管性水腫 ( 主要為臉部和口咽水腫 ) 呼吸道症狀 ( 呼吸急促和 / 或支氣管收縮 ) 和非常罕見的過敏性反應報告使用 salmeterol/ fluticasone propionate Evohaler 之後, 以水漱洗可減少聲音嘶啞與念珠菌病的發生率具有症狀的念珠菌病可以用局部抗黴菌療法治療, 同時繼續使用 salmeterol/ fluticasone propionate Evohaler 可能的全身性作用包括腎上腺抑制兒童及青少年生長遲緩骨骼礦物質密度降低白內障和青光眼 ( 見警語及注意事項 ) 曾有非常罕見的高血糖症報告曾有非常罕見的焦慮睡眠失調及行為改變, 包括過動和易怒 ( 主要在兒童 ) 的報告 Salmeterol/ fluticasone propionate 臨床詴驗 : 曾有不常見的挫傷報告常有下列副作用的報告 : 4

可能會在施藥後發生類似支氣管痙攣伴隨立即喘息增加這種狀況必須立刻施與作用快的短效吸入性支氣管擴張劑必須立刻停用 salmeterol/ fluticasone propionate Evohaler, 如果需要的話, 要評估病患並且開始進行替代性的治療與 Salmeterol 或 fluticasone propionate 有關的副作用如下 : Salmeterol: 曾有出現 β

5 聲音嘶啞 / 發音困難喉嚨刺激頭痛口腔及喉嚨的念珠菌病, 以及心悸肺炎 (COPD 病患 ) Salmeterol/ fluticasone propionate 上市後的情形 : 已有皮膚過敏反應的報告, 但並不常見曾有少數的過敏反應惡化成為血管性水腫 ( 主要為臉部和口咽水腫 ) 呼吸道症狀 ( 呼吸急促和 / 或支氣管收縮 ) 和非常罕見的過敏性反應報告曾有非常罕見的焦慮睡眠失調及行為改變, 包括過動和易怒 ( 主要在兒童 ) 的報告曾有非常罕見的高血糖症報告過量有關 SERETIDE,salmeterol 和 / 或 fluticasone propionate 過量的相關資料如下 : salmeterol 過量的徵兆和症狀為震顫, 頭痛及心搏過速較適宜的解毒劑為心臟選擇性 β- 阻斷劑, 此類藥品應謹慎使用於具有支氣管痙攣病史的患者如果因為 β- 作用劑之成份過量, 而需停用 SERETIDE, 則需考慮予以適當的類固醇替代療法吸入之 fiuticasone propionate 劑量若超過建議劑量, 則可能會短暫性抑制 HPA 軸這種情況並不需要採取緊急處置, 因為腎上腺功能可在幾天內恢復假如長時期的使用超過建議劑量很多的劑量, 可能會產生顯著的腎上腺皮質抑制現象曾有急性腎上腺危急報告, 主要發生在長時期 ( 數月或年 ) 曝露於較建議劑量高之劑量下的孩童外觀上包括與低血糖症有關的意識不清和 / 或全身痙攣狀況極可能會因外傷手術感染或使用吸入性 fluticasone propionate 成份的藥物劑量驟然下降而引起急性腎上腺危急不建議病人使用高過核准劑量的 SERETIDE 定期的審視治療方法及調整劑量至最低有效控制症狀的劑量是非常重要的 ( 見劑量與用法 ) 藥理學特性藥效學 SEREVENT 臨床試驗氣喘 Salmeterol 多中心氣喘研究試驗 (SMART) 為一大型的美國研究, 旨在比較常規治療下給予 SEREVENT 或安慰劑的安全性給予 SEREVENT 或安慰劑的兩個群組中, 主要指標所有呼吸相關死亡人數和呼吸相關威脅生命之經驗並無顯著差異但此研究顯示使用 SEREVENT 的病人因氣喘而死亡的人數有顯著增加 (13,176 名給予 SEREVENT 28 週的病人有 13 人死亡 ;13,179 名使用安慰劑的病人有 3 人死亡 ) 此研究的設計並非用來評估同時使用吸入性皮質類固醇之影響不過, 解盲後的 post-hoc 分析指出, 若收錄病人使用吸入性類固醇, 兩個群組發生氣喘相關死亡的人數沒有顯著差異 (SEREVENT 組 : 4/6127; 安慰劑組 :3/6138) 若收錄病人未使用吸入性類固醇, 使用 SEREVENT 與使用安慰劑的群組發生氣喘相關死亡人數分別為 :9/7049 和 0/7041 另外, 一項概括 42 件臨床試驗之統合分析資料包含 8030 名 SERETIDE 受試者及 7925 名 FLIXOTIDE 受試者顯示,SERETIDE 和 FLIXOTIDE 群組發生嚴重呼吸道相關事件或因氣喘住院人數不具統計上差異 SERETIDE 臨床試驗氣喘於一項大型為期 12 個月納入 3416 名氣喘患者的研究 ( 獲取最妥善的氣喘控制 Gaining 5

作用劑之成份過量, 而需停用 SERETIDE, 則需考慮予以適當的類固醇替代療法吸入之 fiuticasone propionate 劑量若超過建議劑量, 則可能會短暫性抑制 HPA 軸這種情況並不需要採取緊急處置, 因為腎上腺功能可在幾天內恢復假如長時期的使用超過建議劑量很多的劑量, 可能會產生顯著的腎上腺皮質抑制現象曾有急性腎上腺危急報告, 主要發生在長時期 ( 數月或年 )

6 Optimal Asthma ControL, GOAL) 中, 比較了 SERETIDE 與單獨使用吸入型皮質類固醇對達成預先定義好的氣喘控制標準之效價與安全性治療採每 12 週階梯式提升劑量, 直到達成 ## 完全控制標準或是已達到研究藥物的最高劑量為止控制必須於最後 8 週的治療中至少持續維持 7 週才算達成此研究顯示 : 以 SERETIDE 治療的患者有 71% 達到 # 良好控制氣喘標準, 而單獨使用吸入型皮質類固醇治療的患者則僅有 59% 達到良好控制以 SERETIDE 治療的患者有 41% 達到 ## 完全控制氣喘標準, 而單獨使用吸入型皮質類固醇治療的患者則僅有 28% 達到完全控制在以 SERETIDE 治療下會比單獨使用吸入型皮質類固醇治療下更早觀察到這些影響, 而且此時所併用的吸入型皮質類固醇之劑量也較低 GOAL 研究同時也顯示 : 在以 SERETIDE 治療下的病情惡化率會比單獨使用吸入型皮質類固醇治療低 29% 氣喘獲得良好控制及完全控制改善了生活品質 (QoL) 當以一份專門針對氣喘相關的生活品質問卷做評估時, 在接受 SERETIDE 治療之後, 有 61% 的患者回報最小幅度或無生活品質方面的損害, 而治療前的基準則為 8% # 良好控制氣喘 : 偶而會有症狀或需使用 SABA 或少於 80% 的預期肺功能, 加上無夜間喘醒無病情惡化, 且無必須強行改變治療法的副作用發生 ## 完全控制氣喘 : 無症狀不需使用 SABA 大於或等於 80% 的預期肺功能無夜間喘醒無病情惡化, 且無必須強行改變治療法的副作用發生兩項更進一步的研究已經顯示使用 SERETIDE (60% 的吸入型皮質類固醇劑量相較於單獨使用吸入型皮質類固醇 ), 肺功能無症狀發作日數百分比獲得改善, 並且降低了急救藥物的使用量同時以支氣管切片及支氣管肺泡灌洗術量測而得的潛在氣道發炎反應控制情況則仍然得以維持另外的數項研究中已顯示以 SERETIDE 治療下, 與單獨以個別成分及安慰劑治療下相較, 明顯地改善了氣喘症狀肺功能, 並且降低了急救藥物的使用量 GOAL 研究的結果顯示伴隨 SERETIDE 治療所觀察到的改善, 於此數項終點, 均維持了至少超過 12 個月慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 具 COPD 症狀的患者且證實其對短效型 β 2 - 作用劑產生的回復性不限於 10%: 經由 6 個月的安慰劑組對照的臨床試驗已顯示規律使用 SERETIDE 50/250μ g 和 SERETIDE 50/500μ g 可快速且明顯地改善肺功能, 並有效減少呼吸困難及降低緩解藥物的使用量亦明顯改善其健康狀態具 COPD 症狀的患者且證實其對短效型 β 2 - 作用劑產生的回復性低於 10%: 經由 6 個月和 12 個月的安慰劑組對照的臨床試驗已顯示規律使用 SERETIDE 50/500μ g 可快速且明顯地改善肺功能, 並有效減少呼吸困難及降低緩解藥物的使用量經過 12 個月的試驗期,COPD 惡化的危險性和額外口服類固醇的需求已明顯降低亦明顯改善其健康狀態 6

在以 SERETIDE 治療下的病情惡化率會比單獨使用吸入型皮質類固醇治療低 29% 氣喘獲得良好控制及完全控制改善了生活品質 (QoL) 當以一份專門針對氣喘相關的生活品質問卷做評估時, 在接受 SERETIDE 治療之後, 有 61% 的患者回報最小幅度或無生活品質方面的損害, 而治療前的基準則為 8% # 良好控制氣喘 : 偶而會有症狀或需使用 SABA 或少於 80%

7 SERETIDE 50/500μ g 可有效地改善目前或過去有抽煙之患者的肺功能健康狀態, 且可降低 COPD 惡化的危險性 TORCH 研究 (TOwards a Revolution in COPD Health): TORCH 是一個為期三年研究, 以 SERETIDE Accuhaler 50/500 g, 一日兩次 salmeterol Accuhaler/Diskus 50 g, 一日兩次 FP Accuhaler/Diskus 500 g, 一日兩次或是安慰劑等療法, 評估 COPD 患者在各種原因之死亡數的治療效果第一秒用力呼氣量 (FEV 1 )<60% 的正常預估值 ( 給予支氣管舒張劑前 ) 之中重度 COPD 患者進行隨機的雙盲藥物試驗研究期間, 除了其他吸入性類固醇長效支氣管擴張劑及長期服用全身性類固醇, 允許病人使用常規的 COPD 療法所有病人不論是否停用研究藥物, 皆觀察三年的存活率在三年各種原因之死亡數方面,SERETIDE 與安慰劑相比有減少現象三年各種原因之死亡數死亡數 (%) 危險比 vs 安慰劑 (CIs) p value 安慰劑 N = (15.2%) N/A Salmeterol 50 N = (13.5%) (0.73, 1.06) FP 500 N = (16.0%) (0.89, 1.27) SERETIDE 50/500 N = (12.6%) (0.68, 1.00) 危險比 SERETIDE 50/500 vs 成分 (CIs) p value N/A (0.77, 1.13) (0.64, 0.93) N/A 1. P value 在主要效用上的比較以 2 種期中分析方法校正, 由吸煙情形以 log-rank analysis 來分級與安慰劑相比,SERETIDE 在治療 3 年期間減少死亡率 17.5% ( 危險比 (95% CI 0.68, 1.00, p=0.052; 皆以期中分析方法校正 ) 與安慰劑相比,salmeterol 在治療 3 年期間減少各因素死亡率 12% (p=0.180), 而 FP 與安慰劑相比則增加 6% 死亡率 (p=0.525) 使用 Cox's Proportional Hazards model 分析法顯示 SERETIDE 相較於安慰劑的危險比為 (95% CI 0.670, 0.982, p=0.031), 而 SERETIDE 在治療 3 年期間與安慰劑相比減少死亡率 19% 這模式為了某些重要因素調整 ( 吸煙情形年齡性別區域第一秒用力呼氣量的基值及身體質量指數 ) 尚無證據顯示治療效果受上述因素改變病患在治療 3 年內死於 COPD 相關因素的比例, 安慰劑是 6.0% salmeterol 是 6.1% FP 是 6.9% 而 SERETIDE 是 4.7% 與安慰劑相比,SERETIDE 會減少中至重度惡化的比例約 25% (95% CI: 19% to 31%; p<0.001) 與 salmeterol (95% CI: 5% to 19%, p=0.002) 相比,SERETIDE 減少 12% 惡化率 ; 與 FP (95% CI: 1% to 16%, p=0.024) 相比,SERETIDE 則減少 9% Salmeterol 及 FP 分別與安慰劑相比, 可明顯減少惡化率 15% (95% CI: 7% to 22%; p<0.001) 及 18% (95% CI: 11% to 24%; p<0.001) 7

所有病人不論是否停用研究藥物, 皆觀察三年的存活率在三年各種原因之死亡數方面,SERETIDE 與安慰劑相比有減少現象三年各種原因之死亡數死亡數 (%) 危險比 vs 安慰劑 (CIs) p value 安慰劑 N = 1524 231 (15.2%) N/A Salmeterol 50 N = 1521 205 (13.5%) 0.879 (0.73, 1.06) 0.

8 以 St George s Respiratory Questionnaire (SGRQ) 來測量健康生活品質 (Health Related Quality of Life), 所有治療方式與安慰劑相比皆有改善作用使用 SERETIDE 在 3 年治療期的帄均改善度與安慰劑相比是 -3.1 units (95% CI: -4.1 to -2.1; p<0.001), 與 salmeterol 相比是 -2.2 units (p<0.001) 及與 FP 相比是 -1.2 units (p=0.017) 在 3 年治療期, 使用 SERETIDE 治療的病人第一秒用力呼氣量高於使用安慰劑之病人 (3 年帄均差異是 92mL, 95% CI: 75 to 108 ml; p<0.001) SERETIDE 對於改善第一秒用力呼氣量比 salmeterol 或 FP 更為有效 (salmeterol 的帄均差異是 50 ml, p<0.001;fp 的帄均差異是 44mL, p<0.001) 評估 3 年產生肺炎可能性作為副作用報告, 安慰劑 12.3% salmeterol 13.3% FP 18.3% 及 SERETIDE 19.6%(SERETIDE vs placebo 危險比 : 1.64, 95% CI: 1.33 to 2.01, p<0.001) 與肺炎相關的死亡數沒有增加情形, 在治療期間死亡且被判定主因死於肺炎的病患在安慰劑有 7 例 salmeterol 有 9 例 FP 有 13 例, 而 SERETIDE 有 8 例骨折發生率沒有明顯差異 ( 安慰劑 :5.1% salmeterol :5.1% FP :5.4% SERETIDE:6.3%;SERETIDE vs 安慰劑的危險比 :1.22, 95% CI: 0.87 to 1.72, p=0.248) 副作用在眼骨及下視丘- 腦下垂體 - 腎上腺之內分泌軸線 (HPA axis) 的發生率很低, 且於治療方式之間是沒有差異的在接受 salmeterol 治療族群中, 沒有證據顯示會增加心臟方面的副作用作用機轉 : SERETIDE 含有 salmeterol 及 fluticasone propionate, 這兩種藥品具有不同之作用機轉 Salmeterol 可避免症狀的發生,fluticasone propionate 可改善肺功能, 並預防病情之惡化 SERETIDE 為同時接受 β- 作用劑和吸入型皮質類固醇療法的患者, 提供了一種方便的療法這兩種藥品的個別作用機轉敘述如下 : Salmeterol: Salmeterol 是一種選擇性長效 (12 小時 )β 2 交感神經受體作用劑, 具有長側鏈, 可與受體的外側結合與傳統短效 β 2 作用劑的建議劑量相比,salmeterol 的這些藥理性質能有效地避免由組織胺引起的支氣管收縮, 並產生更長時間的支氣管擴張作用, 至少持續 12 小時體外詴驗已證實,salmeterol 是一種強力且長效的抑制劑, 可抑制肥胖細胞媒介質由人類肺臟釋出, 這些媒介質包括組織胺白三烯素及前列腺素 D2 Salmeterol 抑制人體對吸入過敏原的早期及後期反應, 使用單次劑量以後, 後者可持續 30 小時以上, 這時支氣管擴張作用已不明顯 Salmeterol 單次劑量可減低支氣管的反應過度這些性質指出,salmeterol 還具有支氣管擴張以外的活性, 但其臨床意義仍不明確此種作用機轉與皮質類固醇的抗發炎作用不同 Fluticasone propionate: Fluticasone propionate 在建議劑量下以吸入方式給藥, 在肺中具有糖皮質抗發炎作用, 可減輕症狀及氣喘的惡化, 並且少有投予全身性皮質類固醇時所觀察到的副作用在吸入型 fluticasone propionate 長期治療期間, 即使在兒童與成人的最高劑量之下, 腎上腺皮質荷爾蒙的每日輸出量通常仍保持在正常範圍內由其他吸人型類固醇改為吸入型 fiuticasone propionate 之後, 即使過去或目前間歇性使用口服類固醇, 每日輸出量仍可逐漸改善, 由此可證實腎上腺功能恢復正常, 在長期治療期間, 藉由在刺激試驗中所測得正常的增量顯示, 腎上腺儲量也可保持正常但必須記得, 先前治療所殘留的腎上腺功能儲量不全可能會持續相當長的時間 ( 見警語及注意事項 ) 8

001) SERETIDE 對於改善第一秒用力呼氣量比 salmeterol 或 FP 更為有效 (salmeterol 的帄均差異是 50 ml, p<0.001;fp 的帄均差異是 44mL, p<0.001) 評估 3 年產生肺炎可能性作為副作用報告, 安慰劑 12.3% salmeterol 13.3% FP 18.3% 及 SERETIDE 19.

9 藥物動力學在動物及人類受檢者之中, 並沒有經由吸入途徑一起投予 salmeterol 及 fluticasone propionate 會影響任一成分之藥動學的證據因此, 考量其藥動學時, 可以分開考慮個別的成分在一個有安慰劑控制的藥物交互作用研究中,15 位健康受詴者併用 SEREVENT (50 mcg 每日二次, 吸入 ) 及 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole (400 mg 每日一次, 口服 ) 七天, 結果顯示血漿 salmeterol 曝藥量會顯著提高 (1.4 倍 C max 倍及 15 倍 AUC) 重覆給藥不會累積 salmeterol 三位受詴者因 QTc 波延長及靜脈竇心動過速心悸退出本詴驗另外十二位受詴者結果顯示, 併用 SEREVENT 及 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole 不會在臨床上顯著影響心跳血鉀或延長 QTc 波 ( 見警語及注意事項及藥物交互作用 ) Salmeterol: Salmeterol 在肺中產生局部作用, 因此血中濃度並不是療效的指標此外, 目前關於 salmeterol 的藥動學資料很有限因為投予吸入型治療劑量後, 達到的血中濃度非常低 ( 約為 200pg/ml 或更低 ), 因此有檢測藥品血中濃度的技術性困難常規給予 salmeterol xinafoate 劑量後, 可在全身循環中偵測到 hydoxynaphthoic acid 其穩定濃度約可達 100ng/m1 此種濃度大約比在毒性研究的穩定狀態濃度低 1000 倍呼吸道阻塞患者長期 (12 個月以上 ) 常規給藥後, 並未觀察到有害的影響一個體外研究顯示 Salmeterol 經由細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 可被廣泛代謝成 -hydroxysalmeterol(aliphatic oxidation) 但另一健康受試者研究顯示, 給予相同劑量 Salmeterol 的且併用 erythromycin(500 mg 每日三次 ),Salmeterol 藥品動態學性質無明顯改變但是,salmeterol-ketoconazole 交互作用研究結果顯示血漿 salmeterol 曝藥量顯著上升 ( 見警語及注意事項及藥物交互作用 ) Fluticasone propionate: 在吸入性與靜脈注射的藥物動力學資料研究中, 吸入性 fluticasone propionate 於不同劑量吸入器的絕對生體可用率已被比較健康的成人受詴者, 其絕對生體可用率約為 fluticasone propionate Accuhaler (7.8%),fluticasone propionate Diskhaler (9.0%),fluticasone propionate Evohaler (10.9%), salmeterol-fluticasone propionate Evohaler (5.3%) 及 salmeterol-fluticasone propionate Accuhaler (5.5%) 可逆性呼吸道阻塞疾病或慢性阻塞性肺部疾病之病人對於吸入性 fluticasone propionate 的全身曝露量較低全身性吸收主要在肺部發生, 作用初期吸收快速, 之後作用則延長其餘劑量可能會被吞嚥, 但對全身曝露量的貢獻極低, 因為其低水溶性和進入全身循環前的代謝作用, 造成口服生體可用率低於 1% 全身曝露量隨吸入劑量的提高呈線性增加 Fluticasone propionate 的特質為高血漿清除率 (1150ml/min), 穩定期的分佈體積大 ( 約為 300 l), 末端半衰期約為 8 小時血漿蛋白結合率略高 (9l%) Fluticasone propionate 可快速地從全身循環中清除, 主要是經由細胞色素 P450 酵素 CYP3A4 代謝成為非活性之酸代謝產物 Fluticasone propionate 的腎清除率可以忽略 (<0.2%), 代謝產物的腎清除率則低於 5% 與已知之強效 CYP3A4 抑制劑共用時, 必須小心謹慎, 因其可能增加 fluticasone propionate 的全身曝露量特殊病人族群 SERETIDE Accuhaler: 執行族群藥動學分析是利用氣喘患者資料 (9 個 FP 臨床試驗及 5 個 salmeterol 研究 ), 呈 9

4 倍 C max 倍及 15 倍 AUC) 重覆給藥不會累積 salmeterol 三位受詴者因 QTc 波延長及靜脈竇心動過速心悸退出本詴驗另外十二位受詴者結果顯示, 併用 SEREVENT 及 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole 不會在臨床上顯著影響心跳血鉀或延長 QTc 波 ( 見警語及注意事項及藥物交互作用 ) Salmeterol: Salmeterol

10 現如下 : - 給予 SERETIDE (50/100 g) 之後, 可見到 FP 曝露量比單用 FP(100 g) 更高, 在青少年及成人 (ratio 1.52 [90% CI 1.08, 2.13]) 兒童 (ratio 1.20 [90% CI 1.06, 1.37]) - 使用 SERETIDE (50/100 g) 之兒童, 相較於青少年及成人可觀察到較高的 FP 曝露量 (ratio 1.63 [90% CI 1.35, 1.96]) - 這些結果的臨床相關性爲未知, 但長達 12 週的臨床研究顯示, 以青少年成人及兒童一同比較 SERETIDE (50/100 g) and FP (100 g), 在下視丘 - 腦下垂體 - 腎上腺之內分泌軸線 (HPA axis) 的影響沒有差異 - 在較高劑量的 SERETIDE 50/500 g 時,FP 曝露量與單用等效 FP 劑量是相似的 - 使用 SERETIDE (50/100 g) 之兒童, 相較於青少年及成人可觀察到較高的 salmeterol 曝露量 (ratio 1.23 [90% CI 1.10, 1.38]) - 這些結果的臨床相關性爲未知, 但長達 12 週的臨床研究顯示, 不論是心血管作用或震顫報告在成人青少年還是兒童之間都沒有差異臨床前安全性資料 Salmeterol xinafoate 和 fluticasone propionate 在動物毒性詴驗中已有廣泛的評估只有在劑量超過人體建議劑量的情況下, 才會出現明顯的毒性, 乃是強效 β2 交感神經受體作用劑與糖皮質類固醇之可預期的毒性在長期研究中,salmeterol xinafoate 會使大鼠的卵巢繫膜及老鼠的子宮發生平滑肌良性腫瘤囓齒類動物對於這些藥理作用引起的腫瘤形成很敏感, 一般並不認為 salmeterol 會對人類造成明顯的致癌危險同時投予高劑量之 salmeterol 及 fluticasone propionate, 可能會造成某些心血管方面的作用在大鼠方面, 輕度心房心肌炎及局部性冠狀動脈炎是暫時性的影響, 規律給藥後便會消除在狗方面, 同時給藥後心搏率增加的情況, 比單獨使用 salmeterol 之後更為顯著在人體研究中, 並未觀察到嚴重的臨床心臟副作用在動物研究中, 同時給藥不會影響其他 salmeterol 及 fluticasone propionate 各自投予時所產生的毒性基於此兩類藥物的廣泛臨床經驗, 目前沒有證據顯示這些作用在治療劑量下會產生重大影響 Salmeterol xinafoate 或 fluticasone propionate 皆未呈現任何遺傳毒性之可能性非 CFC 推進劑,HFAl34a, 在高揮發濃度下巳被證實不具有毒性作用, 此高揮發濃度遠超過病人及多數動物物種每天接觸連續兩年的總量藥劑學特性賦形劑 HFA 134a. 不相容性無有效期限 2 年貯存注意事項使用後應將吸口蓋壓緊蓋好 10

96]) - 這些結果的臨床相關性爲未知, 但長達 12 週的臨床研究顯示, 以青少年成人及兒童一同比較 SERETIDE (50/100 g) and FP (100 g), 在下視丘 - 腦下垂體 - 腎上腺之內分泌軸線 (HPA axis) 的影響沒有差異 - 在較高劑量的 SERETIDE 50/500 g 時,FP 曝露量與單用等效 FP 劑量是相似的 - 使用 SERETIDE

11 儲存溫度不可超過 30, 並應儲存於乾燥處避免受凍及直接日曬如同大部分裝於加壓容器內的吸入性藥品, 容器在低溫時可能會降低治療效果即使容器明顯是空的, 仍應避免重擊破壞或燃燒容器容器之性質與內容物 SERETIDE Evohaler 為一含 salmeterol 及 fluticasone propionate 懸浮液的非 CFC 推進劑 HFA134a 懸浮液儲存於含計量閥且密封的鋁合金屬罐內金屬罐嵌在含噴霧管和防塵蓋的塑膠啟動器內金屬罐外附有計數器, 可以顯示剩餘劑量剩餘劑量數可從塑膠啟動器背面的視窗讀取 SERETIDE Evohaler 有三種劑量和一種包裝, 吸入器可噴 120 次使用及操作說明含劑量計數吸入器之操作說明 : 測詴吸入器 : 吸入器在第一次使用前, 輕輕擠壓吸口蓋的兩側, 移除吸口蓋充分振搖吸入器, 將吸入器置於拇指與食指之間, 拇指放在底部, 亦即吸口的下方, 並且對空氣詴噴數下, 直到計數視窗顯示 120 以確定它可以使用在每次按壓噴出之前, 都應振搖吸入器如果吸入器一星期或更久以上未使用時, 請移除吸口蓋, 充分振搖吸入器, 並對空氣詴噴一下吸入器每噴一次, 剩餘劑量數值就會少 1 在某些情況下如吸入器掉落, 可能會促使計數器計數使用吸入器 : 1. 移除吸口蓋, 輕輕擠壓吸口蓋的兩側 2. 檢查吸入器內外, 包含吸口是否有鬆動物 3. 充分振搖吸入器並確定移除所有鬆動物及確保吸入器內容物已混合均勻 4. 將吸入器直立置於拇指與食指之間, 拇指放在底部, 亦即吸口的下方 5. 盡量呼氣, 然後將吸口置於齒間, 緊閉雙唇, 但不要咬它 6. 開始經口吸氣之後, 立即用食指在吸入器的上方往下壓以釋出 salmeterol 及 fluticasone propionate, 同時仍保持穩定且深的吸氣動作 7. 摒住呼吸並將吸入器移開口部, 且將食指移開吸入器的上方, 繼續摒住呼吸, 時間愈久愈好, 直到感到不舒服為止 8. 如果需要吸入更多次, 則將吸入器繼續保持直立, 大約等 30 秒後再重複步驟 3 至步驟 7 9. 之後, 以水漱洗口腔並吐出 10. 使用後應立即將吸口蓋放回正確位置當正確放回時會與吸入器完全吻合若未吻合, 稍微轉動吸口蓋然後再試一次, 但不要太用力注意事項步驟 5 6 和 7 時, 不可過於急躁在壓按吸入器之前, 盡可能以最慢的速度開始吸氣是很重要的剛開始先在鏡子前面練習幾次, 如果看到吸入器上或嘴旁有霧氣時, 應從步驟 2 重新開始當計數視窗顯示 020 時, 就應考慮換新的 SERETIDE Evohaler 當計數視窗顯示 000 時, 就一定要換新, 此後任何按壓所噴出的藥量可能無法給予病患完整劑量不要試著去改變計數器的數值或是將計數器從金屬罐拆下計數器無法重新設定, 且應 11

入器置於拇指與食指之間, 拇指放在底部, 亦即吸口的下方, 並且對空氣詴噴數下, 直到計數視窗顯示 120 以確定它可以使用在每次按壓噴出之前, 都應振搖吸入器如果吸入器一星期或更久以上未使用時, 請移除吸口蓋, 充分振搖吸入器, 並對空氣詴噴一下吸入器每噴一次, 剩餘劑量數值就會少 1 在某些情況下如吸入器掉落, 可能會促使計數器計數使用吸入器 : 1.

12 永久附在金屬罐上如果您的醫師給您不同的吸入器使用指示, 請小心遵守如果您有任何問題, 務請告知醫師小孩 : 小孩可能需要協助而大人可能需要幫助他們操作這個吸入劑鼓勵小孩吐氣並且在小孩開始吸氣時操作這個吸入劑一起練習這項技巧手勁較弱之較大的小孩或人必須以雙手持用此吸入劑將兩隻食指放在吸入劑的頂部, 兩隻拇指放在吸入口的下端清潔 : 吸入劑必須至少一個禮拜清潔一次 1. 移開吸口蓋 2. 不要將金屬罐自塑膠外殼中取出 3. 以乾布面紙, 或棉布將吸嘴與塑膠外殼之內外擦拭乾淨 4. 將吸口蓋放回正確位置當正確放回時會與吸入器完全吻合若未吻合, 稍微轉動吸口蓋然後再試一次, 但不要太用力請勿將金屬罐放入水中版本編號 : GDS28/IPI13 (DC) 版本日期 : 08 June 2010 製造廠 :Glaxo Wellcome Production 廠址 :Zone Industrielle No.2, 23 rue Lavoisier La Madeleine, Evreux, France 藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路一段六十六號二十四樓 12

建議劑量 : 成人及十二歲以上之青少年 : 每日兩次, 每次吸一單位劑量 (50 mcg salmeterol 及 100 mcg fluticasone propionate) 四歲以上之兒童 : 每日兩次, 每次吸一下 (

建議劑量 : 成人及十二歲以上之青少年 : 每日兩次, 每次吸一單位劑量 (50 mcg salmeterol 及 100 mcg fluticasone propionate) 四歲以上之兒童 : 每日兩次, 每次吸一下 ( 使肺泰 100 準納乾粉吸入劑 Seretide 100 Accuhaler Inhalation Powder 本藥須由醫師處方使用衛署藥輸字第 023202 號定性與定量組成成型塑膠裝置, 內含一條鋁箔, 其上具有 60 個規律排列之錫箔囊, 每個錫箔囊含有 50 mcg salmeterol