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1 冠喘衛定量噴霧液 Combivent Metered Aerosol 衛署藥製字第 G-7301 號 成分每個定量含 (8r)-3α-Hydroxy-8-isopropyl-1α, 5α-tropanium bromide (±)-tropate monohydrate (= ipratropium bromide) 21 mcg 相當於 ipratropium bromide anhydrous 20 mcg di[(rs)-2-tert-butylamino-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)ethanol] sulphate (= salbutamol sulphate) 120 mcg 性質 Ipratropium bromide 是一具有抗膽素性質的四級銨化合物 臨床前研究顯示其可拮抗由迷走神經釋出之傳遞物質乙醯膽鹼之作用, 而抑制迷走神經扮演的反射作用 抗乙醯膽鹼劑可防止乙醯膽鹼作用於支氣管平滑肌之毒蕈鹼受體上, 而造成細胞內環狀鳥糞核單磷酸 (cyclic GMP) 濃度上升 Ipratropium bromide 吸入後其支氣管擴張作用主要是局部性, 作用於肺部而非全身性 Salbutamol sulphate 為一 β 2 交感神經興奮劑, 作用於呼吸道之平滑肌使其鬆弛 Salbutamol 可鬆弛所有氣管及支氣管平滑肌, 而保護支氣管免於收縮而引起的傷害 COMBIVENT 定量噴霧液同時釋放 ipratropium bromide 與 salbutamol sulphate, 加成作用於肺部之毒蕈鹼與 β 2 - 交感神經接受體, 所產生的支氣管擴張作用優於單一成分製劑的支氣管擴張作用 對可逆性支氣管痙攣之患者進行含對照組之臨床試驗中, 顯示 COMBIVENT 定量噴霧液之支氣管擴張作用大於其兩主成分中之任 1

2 一個, 且未發生較嚴重之不良反應 藥物動力學 Ipratropium bromide 經口吸入可被迅速吸收, 吸入後的全身生體可用率小於 10% 若以靜脈注射, 約有 46% 經腎臟排除, 末相排除半衰期約為 1.6 小時 經放射線標定方式得知, 藥物及其代謝物的排除半衰期為 3.6 小時 Ipratropium bromide 無法穿透血腦障壁 (blood brain barrier) Salbutamol sulphate 經口給藥, 無論是吸入或經由腸胃均可迅速且完全地吸收 最高血中濃度出現於投藥後 3 小時內, 且投藥後 24 小時藥物以原型排於尿液中, 排除半衰期為 4 小時 Salbutamol 可穿過血腦障壁, 其濃度大約為血漿濃度的 5% Ipratropium bromide 與 salbutamol sulphate 併用並不會增加個別的全身性吸收, 因此,COMBIVENT 之加成作用是因為吸入後, 合併的兩種主成分對於肺部之局部作用所致 適應症支氣管痙攣併發中度到重度之慢性阻塞性肺疾病需一種以上支氣管擴張劑治療者 用法用量本藥需由醫師處方使用 成人 ( 含年長者 ) 每天 4 次, 每次 2 個定量 需要時劑量可增加, 但每一天不可超過 12 個定量 兒童 COMBIVENT 尚無使用於 12 歲以下兒童的經驗 必須告知病患, 當發生急性或呼吸困難加速惡化, 若追加的劑量尚不能達到適當的改善, 病患應立即請教醫師或就近醫院就醫 用法正確操作定量噴霧裝置是治療成功的必要條件 在第一次使用前, 應先搖動噴霧器, 再將活塞下壓 1-2 次 2

3 使用方法有下列兩種, 請擇一使用 : I. 不使用吸入輔助器之方法 : 1. 移去護蓋 2. 每次使用前必須充分搖動噴霧器 ( 如圖 1.) 圖 1. 圖 深深呼氣 4. 如圖 2. 所示, 拿穩定量噴霧器, 雙唇啣含口器, 容器的底部與標籤上的箭頭朝上 5. 儘可能深深地吸氣, 同時壓容器的底部, 如此則釋出一個定量噴霧液 摒住呼吸數秒鐘, 然後自口中移去含口器後呼氣 上述步驟重複一次即可吸入第 2 個定量 6. 使用後蓋上護蓋 II. 使用吸入輔助器之方法 : 1. 移去保護蓋 2. 將吸入輔助器較粗一邊與噴霧液含口器連接 3. 將蓋子與吸入輔助器較細一邊連接 4. 上下搖動噴霧罐, 同時確定上述連接處是否緊密 3

4 5. 以食指壓噴霧器之底部, 按壓次數請依醫師指示劑量, 並確認有藥物噴霧出現在輔助器內 6. 先呼氣然後除去護蓋, 立刻以正常呼吸速度從吸入輔助器之一端吸入 7. 閉氣至少五 ~ 十秒鐘 移去吸入輔助器, 蓋回護蓋 吸入輔助器請經常以溫水清洗 並立即風乾 使用注意事項 : 1. 每次使用前, 務必充分振搖 2. 噴射時, 容器底部應朝上 ( 倒立 ) 3. 噴嘴部份及含口器, 應常用清水沖洗, 避免阻塞 4. 若有阻塞, 請清洗噴嘴部份, 並請依下列圖示, 用細針清潔噴射口及入料口即可 清潔噴射口清潔入料口噴霧劑係經加壓處理, 絕不可強力打開或暴露於 50 以上的溫度 容器係不透明, 因此無法看出內容物何時用完, 但是搖動容器可知是否有殘留溶液 含口器需保持清潔, 且可以溫水清洗 若使用肥皂或清潔劑, 必須以清水充分地沖洗乾淨 禁忌 COMBIVENT 定量噴霧液禁用於肥大阻塞性心臟病變或心跳過速心律不整的病患 曾對大豆卵磷脂或相關食物, 如黃豆 花生, 產生過敏反應者禁用 4

5 此類病患可改用不含大豆卵磷脂的 COMBIVENT 單一劑量小瓶 (COMBIVENT Unit Dose Vials) 已知對阿托品 (atropine) 及其衍生物或 COMBIVENT 其他成份過敏者 特別注意使用 COMBIVENT 定量噴霧液後可能立即發生過敏, 極少數患者曾發生蕁麻疹 血管性水腫 皮疹 支氣管痙攣以及口咽部水腫 眼部併發症曾有少數病患使用含 Ipratropium bromide 噴霧劑無論是單方或與含 β 2 - 交感神經興奮劑之複方藥物時, 不慎噴入眼睛, 而發生眼部併發症如散瞳 眼內壓升高 窄角性青光眼 眼痛 發生眼睛痛或不舒服 視力模糊 視界出現光暈或有色彩 伴隨因結膜充血而造成的紅眼 角膜水腫等症狀時, 可能是急性窄角性青光眼的徵兆, 若發生上述症狀之任一項, 應使用縮瞳劑治療並請教醫師 必須指導病人正確地使用 COMBIVENT 定量噴霧液, 並告知病人應避免噴霧液噴入眼內 對可能罹患青光眼的病患, 須特別告知其注意保護眼睛 下列情況下, 必須評估使用益處超過其危險性時, 才可使用 COMBIVENT, 尤其是使用劑量超過建議劑量時 : 未完全控制病情之糖尿病 最近患有心肌梗塞 嚴重心臟或血管病變 甲狀腺機能亢進 親鉻細胞瘤 可能罹患窄角性青光眼 前列腺肥大或膀胱頸阻塞 使用 β 2 - 交感神經興奮劑治療可能發生潛在性的低血鉀症, 此外, 缺氧會加重低血鉀對心律的影響 罹患纖維囊腫的病人可能更容易發生胃腸運動障礙 若患者發生急性且快速惡化的呼吸困難時, 應立即請教醫師 若病人需要使用高於推薦劑量的劑量來控制症狀時, 醫師應重新檢討病人的治療計畫 藥物交互作用同時使用其他 β- 交感神經興奮劑 黃 呤衍生物及抗膽鹼藥物可能增 5

6 加 COMBIVENT 的副作用 與黃呤衍生物 皮質類固醇及利尿劑併用時,β- 交感神經興奮劑所引發之低血鉀症的發生率可能增加, 對有嚴重呼吸道阻塞患者須特別注意 對正使用 digoxin 的患者, 低血鉀症可能會增加發生心律不整的機會 這種情況下, 建議監測患者血漿中鉀離子的濃度 與 β- 拮抗劑併用時, 可能會大幅降低支氣管擴張的效果 與單胺氧化抑制劑及三環抗鬱藥併用, 會使 β- 交感神經興奮劑的作用增加, 因此併用時須小心 吸入性鹵化碳氫麻醉劑, 如 halothane trichloroethylene 及 enflurane 會加強 β- 交感神經興奮劑的心血管作用 懷孕與哺乳孕婦使用 COMBIVENT 的安全性尚未建立 需注意懷孕時使用藥品之應注意事項, 尤其是懷孕的前三個月更應謹慎觀察 COMBIVENT 對子宮收縮的抑制作用也需加以考量 Salbutamol sulphate 與 ipratropium bromide 可能分泌至乳汁中, 但對新生兒的影響仍然未知 雖然脂不溶性的四級鹼基可進入乳汁中, 但 ipratropium bromide 不可能在嬰兒體內到達有意義的濃度, 尤其是以吸入方式給藥 因為多數藥物都會分泌至乳汁中, 因此哺乳婦女使用 COMBIVENT 時, 仍須謹慎 副作用 COMBIVENT 及其他含 β- 興奮劑成分之製劑相同, 較常見的副作用為頭痛 暈眩 精神緊張 心跳過速 骨骼肌輕微震顫 心悸, 尤其是較敏感患者 使用 β 2 - 興奮劑可能發生潛在性的低血鉀症 與其他吸入治療相同, 有可能產生咳嗽 局部刺激, 偶有引起支氣管痙攣 與其他 β 興奮劑相同, 噁心 嘔吐 流汗 虛弱感及肌肉痛 / 肌肉痙攣可能發生 極少數患者可能發生舒張壓降低 收縮壓上升 心律不整, 6

7 特別是使用高劑量之後 曾有報告顯示病患吸入 β- 興奮劑治療後, 其精神狀況改變 最常見的非呼吸道治療抗膽鹼藥物相關的不良反應, 口乾及發聲困難 Ipratropium bromide 噴霧劑, 單方或與 β 2 - 交感神經興奮劑合併的複方, 若不慎噴入眼睛, 都曾有病例發生眼睛併發症, 即散瞳 眼內壓上升 窄角性青光眼 眼痛 眼部副作用 胃腸道運動障礙及尿滯留副作用可能發生於少數病患, 且為可逆性的 ( 請參閱 特別注意 ) 過敏反應, 如皮膚疹 舌頭 唇部及臉部血管水腫 蕁麻疹 ( 包括巨型蕁麻疹 ) 喉痙攣及過敏性反應均曾被報告, 但多數病患對其他藥物及 / 或食物包括黃豆均有過敏病史 ( 請參閱 禁忌症 ) 過量症狀發生過量主要與 salbutamol 有關 β- 交感神經興奮劑過量預期的症狀, 為心跳過速 心悸 震顫 高血壓 低血壓 脈壓變寬 心絞痛 心律不整與發熱 Ipratropium bromide 過量預期的症狀如口乾 視力調節障礙, 症狀輕微且短暫, 因為其治療範圍寬且為局部作用藥物 治療投與鎮靜劑與安神劑, 嚴重者需要加護醫療 β- 接受體阻斷劑, 特別是具 β 1 選擇性者可用為解毒劑, 但也可能增加支氣管阻塞的發生, 所以對支氣管氣喘病患時, 需小心調整劑量 毒物學對大鼠與狗投與單一吸入劑量的 COMBIVENT 研究其急性毒性 劑量達技術上所能投與的最高劑量 (ipratropium bromide/salbutamol), 大鼠為 887/5397 g/kg bw, 狗為 165/862 g/kg bw, 並未出現全身性毒性, 且局部耐受性良好 依 ipratropium bromide 測試動物的種類 ( 小鼠 大鼠 狗 ) 計算出半數致死量 (LD 50 ), 靜脈注射劑量 ipratropium bromide 7

8 為 12 ~ 20 mg/kg bw 與 salbutamol 為 60 ~ 70 mg/kg 兩個為期 13 週, 分別對大鼠及狗進行測試 ipratropium bromide 與 salbutamol 併用時其吸入毒性之實驗, 以心臟為標的器官 給予大鼠 ipratropium bromide/salbutamol 劑量範圍為 31.3/183.4 ~ 375.5/ g/kg bw/day 時, 觀察到心臟重量增加, 但與劑量無關, 且沒有任何可測得的病理變化發生 狗的投與劑量則為 ipratropium bromide/salbutamol 32.3/197.5 ~ 129.2/790.4 g/kg bw/day, 其心跳速率稍微增加, 劑量較高時, 觀察到左心室乳頭肌出現瘢痕及 / 或纖維化, 有時會伴隨有礦質化 (mineralisation) 上述實驗中的發現皆為 β- 興奮劑, 如 salbutamol 已知的作用 第二個成分 ipratropium bromide 的毒性資料已知多年, 為典型的抗膽鹼作用, 如黏膜乾燥 散瞳, 在狗則會出現乾性角膜結膜炎 ( 乾眼 ), 對兔子則減少胃腸道之張力及抑制蠕動 生殖毒性實驗已完成於 COMBIVENT 兩個個別主成分, 高劑量的 salbutamol 會造成小鼠裂顎畸形, 這種情形也發生在給與其他 β- 交感神經興奮劑後 目前認為是與小鼠母體之皮質酮濃度上升引發整體性之壓力有關, 而與其他物種無關 此外, 根據臨床前試驗的發現, salbutamol 被懷疑有致畸胎的可能性, 故婦女使用時要特別注意 除了上述的發現, 其他針對 salbutamol 及 ipratropium bromide 所做研究的結果, 不論是對胚胎 胎兒或年幼的哺乳動物, 都因母體毒性所產生, 且屬輕微的 體內與體外試驗均顯示 salbutamole 與 ipratropoium bromide 沒有致基因突變性 salbutamol 與 ipratropium bromide 分別已有數個體內致癌性試驗研究 當小鼠口服 salbutamol 劑量為人類吸入劑量的 100 倍以上時, 小鼠罹患卵巢系膜平滑肌瘤的機率增加, 但此情形並不會發生於大鼠與狗 若同時給與 β- 拮抗劑可防止平滑肌瘤產生 這些發現與特定動物種類有關, 在臨床上並無相關性 因此, 也無須限制 salbutamol 臨床上的使用 小鼠與大鼠口服 ipratropium bromide 後顯示無致癌性 並未發現 COMBIVENT 或其個別的主成分有免疫毒性 8

9 包裝 100 公撮以下定量噴霧液 10 公撮定量噴霧液 (= 200 個定劑量 ) 台灣百靈佳殷格翰股份有限公司新竹縣新竹工業區工業一路 6 號商標授權德國百靈佳殷格翰國際公司 請存放於兒童伸手不及處! 9

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