Microsoft Word - Seretide Accuhaler 100_GDS34IPI19_Ch PI_clean

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营宙席
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1 使肺泰 100 準納乾粉吸入劑 Seretide 100 Accuhaler Inhalation Powder 本藥須由醫師處方使用衛署藥輸字第號定性與定量組成成型塑膠裝置, 內含一條鋁箔, 其上具有 60 個規律排列之錫箔囊, 每個錫箔囊含有 50 mcg salmeterol (as xinafoate) 及 100 mcg fluticasone propionate 劑型口腔吸入用粉劑臨床特性適應症可逆性呼吸道阻塞疾病 (ROAD) SERETIDE 適用於可逆性呼吸道阻塞疾病 (ROAD) 之常規治療, 包括適合使用支氣管擴張劑及皮質類固醇組合療法之患有氣喘的兒童與成人這可能包括 : 正在使用長效乙型作用劑 (β-agonist) 及吸入型皮質類固醇之有效維持劑量的患者正在接受吸入型皮質類固醇療法, 而仍有症狀之患者接受支氣管擴張劑之常規治療, 而需要吸入型皮質類固醇之患者劑量與用法本藥須由醫師處方使用 SERETIDE Accuhaler 僅供口腔吸入使用患者必須明白, 即使沒有症狀, 仍須常規使用 SERETIDE Accuhaler, 才能得到最佳臨床效益患者必須定期接受醫師的評估, 以維持最適當的 SERETIDE 強度, 並且只有在醫師的指示之下, 才可改變氣喘 ( 可逆性呼吸道阻塞疾病 - Reversible Obstructive Airways Disease, ROAD) 劑量必須調整到能夠有效控制症狀的最低劑量若每日使用二次 SERETIDE 即可維持症狀的控制, 則可考慮將用法調整至每日一次的最低有效劑量必須根據患者的疾病嚴重度, 給予含有最適當 fluticasone propionate 劑量的 SERETIDE 1

2 建議劑量 : 成人及十二歲以上之青少年 : 每日兩次, 每次吸一單位劑量 (50 mcg salmeterol 及 100 mcg fluticasone propionate) 四歲以上之兒童 : 每日兩次, 每次吸一下 (50 mcg salmeterol 及 100 mcg fluticasone propionate) 目前還沒有四歲以下幼兒使用 SERETIDE 的資料特殊患者群 : 老年患者, 以及肝功能或腎功能不全之患者, 使用 SERETIDE 時不需要調整劑量禁忌症 SERETIDE 禁止使用於對本劑任何一種成分有過敏史之患者 ( 見賦形劑 ) 警語及注意事項可逆性呼吸道阻塞疾病 ( 氣喘 ) 的處理應該遵循正規的階梯式治療程序, 並監測病人的控制狀況 SERETIDE 並非供緩解急性症狀之用, 此種情況必須以作用快速且短效之吸入型支氣管擴張劑 (salbutamol) 來治療應告知病人隨時必備急性氣喘發作之緩解藥物若需增加短效性支氣管擴張劑的使用, 以緩解症狀, 表示控制惡化, 患者亦應接受醫師的詳細檢查氣喘控制突然或逐漸惡化可能會有生命危險, 這種患者應接受醫師的詳細檢查, 也必須考慮增加皮質類固醇療法此外, 如果目前的 SERETIDE 劑量無法充分控制可逆性呼吸道阻塞疾病, 則患者亦應接受醫師的詳細檢查因為有氣喘惡化的危險, 患者不可驟然停止 SERETIDE 的治療, 應在醫師監督下逐步減量慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者停藥可能與症狀的代償作用有關, 因此應在醫師監督下停藥研究顯示慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者接受 SERETIDE 的治療後, 會增加肺炎的發生 ( 見不良反應 ) 醫師應以肺炎臨床表徵及惡化頻率兩方面, 對於可能發展為肺炎的慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 患者保持警戒如同所有含有類固醇的吸入性藥品, 患有活動性或不活動性肺結核之病人應謹慎使用 SERETIDE 患甲狀腺毒症之病人應謹慎使用 SERETIDE 2

3 擬交感神經作用藥, 尤其在超過治療劑量時, 偶爾會有心血管方面的作用如收縮壓上升和心跳加快因此,SERETIDE 使用於已有心血管疾病的患者時須謹慎擬交感神經作用藥在高治療劑量時, 可能會短暫的降低血鉀濃度因此 SERETIDE 使用在低血鉀患者時須謹慎任何吸入性類固醇均可能發生全身性作用, 特別是長期高劑量的處方, 這些作用的發生遠比口服類固醇來得低 ( 見過量 ) 可能的全身性作用包括庫欣氏症候群庫欣氏外貌腎上腺抑制兒童及青少年生長遲緩骨骼礦物質密度降低白內障和青光眼因此, 對於氣喘病患調整吸入性類固醇的劑量成為維持有效控制之最低劑量是非常重要的應牢記在緊急和有壓力的情況下可能會發生腎上腺反應被損害的情形, 此時應考慮以適當的類固醇治療 ( 見過量 ) 建議以吸入性類固醇作長期治療之兒童應定期監測其身高因為可能造成腎上腺反應的損害, 病人由口服類固醇的治療轉為吸入性 fluticasone propionate 時, 應特別小心, 並定期監測腎上腺皮質功能採用吸入性 fluticasone propionate 之後, 應逐步停止全身性類固醇的治療, 並鼓勵病人攜帶指出腎上腺功能受到壓迫時可能須要接受額外治療的類固醇警示卡已有非常罕見的報告顯示血糖值上昇 ( 見不良反應 ), 當處方 SERETIDE 給有糖尿病病史的患者時應將此點列入考量上市後的使用期間, 對於同時使用 fluticasone propionate 及 ritonavir 的患者, 臨床上曾有顯著的藥物交互作用, 導致全身性類固醇作用產生, 包括庫欣氏症和腎上腺抑制因此, 應避免合併使用 fluticasone propionate 及 ritonavir, 除非其對病患的潛在利益大於全身性類固醇副作用的危險性 ( 見藥物交互作用 ) 在藥物交互作用的研究中顯示, 併用全身性 ketoconazole 會增加與 salmeterol 之曝藥量這會造成 QTc 波延長當強效 CYP3A4 抑制劑 ( 如 ketoconazole) 和 salmeterol 合併使用時, 應特別注意 ( 見藥物交互作用及藥物動力學 ) 和其他的吸入性治療藥物一樣, 投藥後可能會發生反常性支氣管痙攣, 並伴有喘鳴突然加劇的現象此時應立即使用作用快速的短效型吸入性支氣管擴張劑治療應立即停用 salmeterol-fp Accuhaler/Diskus 或 Evohaler 對患者進行評估並視需要施以替代性治療 ( 見不良反應 ) 曾有發生 β 2 作用劑之藥理性副作用 ( 如震顫主觀性心悸頭痛 ) 的報告, 但通常都屬於暫時性的反應, 並且會隨規律治療而減輕 ( 見不良反應 ) 藥物交互作用 3

4 應避免使用非選擇性及選擇性 β- 阻斷劑, 除非有不得已的使用理由在正常情況下,fluticasone propionate 因為在腸肝經由 cytochrome P450 3A4 強烈的首渡代謝與高全身性清除率, 使吸入劑量後所達到的血中濃度低因此, fluticasone propionate 在臨床上不大可能發生明顯的藥物交互作用在藥物交互作用的研究中顯示,ritonavir( 強效 cytochrome P450 3A4 抑制劑 ) 對於健康受試者, 可大量地增加 fluticasone propionate 的血漿濃度, 此結果將導致類固醇在血清中的濃度明顯降低上市後的使用期間, 對於同時使用 fluticasone propionate 及 ritonavir 的患者, 臨床上曾有顯著的藥物交互作用, 導致全身性類固醇作用產生, 包括庫欣氏症和腎上腺抑制因此, 應避免合併使用 fluticasone propionate 及 ritonavir, 除非其對病患的潛在利益大於全身性類固醇副作用的危險性研究指出, 其他的 cytochrome P450 3A4 抑制劑會產生微乎其微的 (erythromycin) 及較少的 (ketoconazole) fluticasone propionate 全身曝藥量且不會顯著的降低血清中類固醇的濃度儘管如此, 與強效 cytochrome P450 3A4 抑制劑共用時, 仍必須小心謹慎, 因其可能會增加 fluticasone propionate 全身曝藥量併用 ketoconazole 和 salmeterol 會造成血漿 salmeterol 曝藥量顯著提高 (Cmax 及 AUC 分別提高 1.4 倍及 15 倍 ), 進一步造成 QTc 波延長作用 ( 見警語及注意事項及藥物動力學 ) 懷孕與授乳目前並無人類生育力方面的資料動物研究顯示,fluticasone propionate 或 salmeterol zinafoate 對雄性或雌性動物的生育力皆無任何影響在孕婦方面目前只有一些有限的資料只有當預期對母親的治療效益大於可能對胎兒或嬰兒的危險時, 才可在懷孕期間投予此藥一項追溯性流行病學研究的結果發現, 與其它吸入性皮質類固醇相比較, 在第一孕期暴露於 fluticasone propionate 之後, 發生重大先天性畸形 (MCMs) 的風險並無升高的現象 ( 參見藥效學 ) 無論是使用單一藥物或複方藥物, 有關生殖毒性的動物研究均顯示, 全身過度暴露於強效 β 2 - 交感神經受體作用劑及糖皮質類固醇之下, 會出現所預期的胎兒作用對於此類藥物的廣泛臨床經驗, 在 fluticasone propionate 的治療劑量下, 並沒有證據顯示副作用的發生與藥物有關吸入治療劑量之後,salmeterol 及 fluticasone propionate 的血中濃度非常低, 因 4

5 此, 它在人類乳汁中的濃度可能也很低, 此點可由一些研究在授乳動物的乳汁中測到低藥品濃度而獲得支持目前還沒有在人類乳汁中之濃度的資料只有在對母親的預期效益高於嬰兒可能面臨之任何風險的情況下, 才可考慮於授乳期間使用本藥駕駛及機械操作能力的影響目前並無 SERETIDE 影響上述活動的特定研究, 但其兩活性藥物的藥理學均指出無該方面影響不良反應與個別成分 (salmeterol xinafoate 與 fluticasone propionate) 相關的所有不良反應都列在下面和個別成分的不良事件概況相比較, 並無任何額外的不良反應可歸因於此複方產品不良事件皆依器官類別與發生頻率列出發生頻率的定義為 : 極常見 ( 1/10) 常見 ( 1/100 且 <1/10) 少見 ( 1/1000 且 <1/100) 罕見 ( 1/10,000 且 <1/1000) 和極罕見 (<1/10,000) 大部份的發生頻率都是源自 23 項氣喘研究與 7 項 COPD 研究的臨床試驗整合數據並非所有的事件皆為臨床試驗中所通報的事件就這些事件而言, 其發生頻率乃是以自發性通報的資料為基礎計算而得臨床試驗的資料感染與寄生蟲侵染常見 : 口腔與喉嚨的念珠菌病肺炎 (COPD 患者 ) 罕見 : 食道的念珠菌病 (Oesophageal candidiasis) 免疫系統疾患過敏反應 : 少見 : 皮膚過敏反應呼吸困難罕見 : 嚴重過敏反應內分泌疾患可能的身體系統影響包括 ( 見警語及注意事項 ): 少見 : 白內障罕見 : 青光眼代謝與營養疾患少見 : 高血糖精神疾患少見 : 焦慮睡眠障礙罕見 : 行為改變, 包括過動與易怒 ( 主要見於兒童 ) 5

6 神經系統疾患極常見 : 頭痛 ( 見警語及注意事項 ) 少見 : 顫抖 ( 見警語及注意事項 ) 心臟疾患少見 : 心悸 ( 見警語及注意事項 ) 心搏過速心房纖維顫動罕見 : 心律不整, 包括上心室心搏過速與期外收縮呼吸胸腔與縱膈疾患常見 : 聲音嘶啞 / 發聲障礙少見 : 喉嚨發炎皮膚與皮下組織疾患少見 : 挫傷肌肉骨骼與結締組織疾患常見 : 肌肉痙攣關節痛上市後的資料 ( 自發性通報 ) 免疫系統疾患過敏反應, 其表現為 : 罕見 : 血管性水腫 ( 主要為臉部與口咽水腫 ) 與支氣管痙攣內分泌疾患可能的身體系統影響包括 ( 見警語及注意事項 ): 罕見 : 庫欣氏症候群類庫欣氏症表徵腎上腺抑制兒童與青少年生長遲緩骨質密度降低呼吸胸腔與縱膈疾患罕見 : 反常性支氣管痙攣 ( 見警語及注意事項 ) 過量有關 SERETIDE,salmeterol 和 / 或 fluticasone propionate 過量的相關資料如下 : Salmeterol 過量的預期徵象與症狀為典型的過量 β 2 - 腎上腺素刺激, 包括震顫頭痛心搏過速收縮壓上升與低血鉀萬一用藥過量時, 首先應對患者施以支持性的治療, 並密切監測, 若輸液後未改善或心搏過速之症狀持續, 可給予較適宜的解毒劑為心臟選擇性 β- 阻斷劑, 此類藥品應謹慎使用於具有支氣管痙攣病史的患者急性吸入之 fluticasone propionate 劑量若超過建議劑量, 則可能會短暫性抑制 HPA 軸這種情況並不需要採取緊急處置, 因為腎上腺功能可在幾天內恢復如果持續長期使用超過建議劑量的 SERETIDE 可能會產生顯著的腎上腺皮質抑制現象曾有極少數的急性腎上腺危急報告, 主要發生在長期 ( 數月或數年 ) 曝露 6

7 於較建議劑量高之劑量下的孩童觀察到的特徵包括與低血糖症有關的意識不清和 / 或全身痙攣等症狀狀況極可能會因外傷, 手術, 感染或使用吸入性 fluticasone propionate 成分的藥物劑量驟然下降而引起急性腎上腺危急不建議病人使用高過核准劑量的 SERETIDE 定期的審視治療方法及調整劑量至最低有效控制症狀的劑量是非常重要的藥理學特性藥效學氣喘 Salmeterol 多中心氣喘研究試驗 (SMART) Salmeterol 多中心氣喘研究試驗 (SMART) 是一項為期 28 週的美國試驗, 旨在評估成人與青少年受試者於常規治療中加入 salmeterol 或安慰劑的安全性雖然在主要終點指標 ( 所有呼吸相關死亡人數與呼吸相關威脅生命之案例 ) 方面並無明顯差異, 但這項試驗顯示, 在接受 salmeterol 治療的患者中, 氣喘相關死亡案例有明顯增加的現象 ( 在 13,176 位使用 salmeterol 治療的患者中有 13 個死亡案例, 在 13,179 位使用安慰劑治療的患者中有 3 個死亡案例 ) 這項試驗的設計目的並非為了評估併用吸入性皮質類固醇的影響使用 salmeterol-fp 與單獨使用 FP 治療氣喘的安全性與療效有兩項多中心為期 26 週的試驗曾比較使用 salmeterol-fp 與單獨使用 FP 的安全性與療效, 其中一項是針對成人與青少年所進行的試驗 (AUSTRI 試驗 ), 另一項則是針對 4-11 歲之兒童所進行的試驗 (VESTRI 試驗 ) 這兩項試驗所收錄的受試者都患有中至重度持續性氣喘, 且在過去一年期間有氣喘相關的住院治療或氣喘惡化的病史各項試驗的主要目的皆為確認 Inhaled corticosteroids(ics) 合併 LABA 療法 (salmeterol-fp) 在發生嚴重氣喘相關事件 ( 氣喘相關的住院治療氣管插管及死亡 ) 之風險是否不劣於單獨使用 ICS (FP) 這些試驗的次要療效目的為評估 ICS/LABA (salmeterol-fp) 在嚴重氣喘惡化 ( 定義為須使用全身性皮質類固醇治療至少 3 天的氣喘惡化, 或因須使用全身性皮質類固醇治療之氣喘症狀而住院或送急診 ) 方面是否優於單獨使用 ICS(FP) 在 AUSTRI 與 VESTRI 試驗中分別有 11,679 位及 6,208 位受試者接受隨機分組及治療就主要的安全性終點指標而言, 這兩項試驗都達到具不劣性的標準 ( 參見下表 ) 為期 26 週之 AUSTRI 與 VESTRI 試驗中所發生的嚴重氣喘相關事件 7

8 AUSTRI VESTRI 安全性綜合終點指標 ( 氣喘相關的住院治療氣管插管或死亡 ) Salmeterol-FP/FP 危險比 (95% CI) Salmeterol-FP (n = 5,834) 單獨使用 FP (n = 5,845) Salmeterol-FP (n = 3,107) 單獨使用 FP (n = 3,101) 34 (0.6%) 33 (0.6%) 27 (0.9%) 21 (0.7%) (0.638, 1.662) a (0.726, 2.272) b 死亡氣喘相關住院治療氣管插管 a 如果相對風險的 95% CI 上限估計值低於 2.0, 則判定為具不劣性 b 如果相對風險的 95% CI 上限估計值低於 2.675, 則判定為具不劣性就次要的療效終點指標而言, 在這兩項試驗中,salmeterol-FP 組都較單獨使用 FP 組有較少人發生首次氣喘惡化, 但僅 AUSTRI 試驗的結果具統計意義 : AUSTRI VESTRI 發生首次氣喘惡化的人數 Salmeterol-FP/FP 危險比 (95% CI) c Salmeterol-FP (n = 5,834) 單獨使用 FP (n = 5,845) Salmeterol-FP (n = 3,107) 單獨使用 FP (n = 3,101) 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%) (0.698, 0.888) (0.729, 1.012) c 如果相對風險的 95% CI 上限估計值低於 1.0, 則判定為具較優性 12 個月試驗於一項大型為期 12 個月納入 3416 名氣喘患者的研究 ( 獲取最妥善的氣喘控制 Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) 中, 比較了 SERETIDE 與單獨使用吸入型皮質類固醇對達成預先定義好的氣喘控制標準之效價與安全性治療採每 12 週階梯式提升劑量, 直到達成 ## 完全控制標準或是已達到研究藥物的最高劑量為止控制必須於最後 8 週的治療中至少持續維持 7 週才算達成此研究顯示 : 8

9 以 SERETIDE 治療的患者有 71% 達到 # 良好控制氣喘標準, 而單獨使用吸入型皮質類固醇治療的患者則僅有 59% 達到良好控制以 SERETIDE 治療的患者有 41% 達到 ## 完全控制氣喘標準, 而單獨使用吸入型皮質類固醇治療的患者則僅有 28% 達到完全控制在以 SERETIDE 治療下會比單獨使用吸入型皮質類固醇治療下更早觀察到這些影響, 而且此時所併用的吸入型皮質類固醇之劑量也較低 GOAL 研究同時也顯示 : 在以 SERETIDE 治療下的病情惡化率會比單獨使用吸入型皮質類固醇治療低 29% 氣喘獲得良好控制及完全控制改善了生活品質 (QoL) 當以一份專門針對氣喘相關的生活品質問卷做評估時, 在接受 SERETIDE 治療之後, 有 61% 的患者回報最小幅度或無生活品質方面的損害, 而治療前的基準則為 8 % # 良好控制氣喘 : 症狀分數大於 1 小於或等於兩天 ( 症狀分數 1 的定義為 : 當日一次短暫性的症狀 ) SABA 使用是小於或等於兩天且小於或等於 4 次 / 週大於或等於 80% 的預期晨間尖峰呼氣流量 (morning peak expiratory flow) 無夜間喘醒無病情惡化, 且無必須強行改變治療法的副作用發生 ## 完全控制氣喘 : 無症狀不需使用 SABA 大於或等於 80% 的預期晨間尖峰呼氣流量無夜間喘醒無病情惡化, 且無必須強行改變治療法的副作用發生兩項更進一步的研究已經顯示使用 SERETIDE (60% 的吸入型皮質類固醇劑量相較於單獨使用吸入型皮質類固醇 ), 肺功能無症狀發作日數百分比獲得改善, 並且降低了急救藥物的使用量同時以支氣管切片及支氣管肺泡灌洗術量測而得的潛在氣道發炎反應控制情況則仍然得以維持另外的數項研究中已顯示以 SERETIDE 治療下, 與單獨以個別成分及安慰劑治療下相較, 明顯地改善了氣喘症狀肺功能, 並且降低了急救藥物的使用量 GOAL 研究的結果顯示伴隨 SERETIDE 治療所觀察到的改善, 於此數項終點, 均維持了至少超過 12 個月慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 具 COPD 症狀的患者且證實其對短效型 β2- 作用劑產生的回復性低於 10%: 經由 6 個月和 12 個月的安慰劑組控制的臨床試驗已證實規律使用 SERETIDE 50/500 mcg 可快速且明顯地改善肺功能, 並有效減少呼吸困難及降低緩解藥物的使用量經過 12 個月的試驗期,COPD 惡化的危險性和額外口服類固醇的需求已明顯降低具 COPD 症狀的患者且證實其對短效型 β2- 作用劑產生的回復性不限於 10%: 9

10 經由 6 個月的安慰劑組控制的臨床試驗已證實規律使用 SERETIDE 50/250 mcg 和 SERETIDE 50/500 mcg 可快速明顯地改善肺功能, 並有效減少呼吸困難及降低緩解藥物的使用量亦明顯改善其健康狀態 SERETIDE 50/500 mcg 可有效地改善目前或過去有抽煙之病患的肺功能健康狀態, 且可降低 COPD 惡化的危險性 TORCH 研究 (TOwards a Revolution in COPD Health): TORCH 是一個為期三年研究, 以 SERETIDE Accuhaler/Diskus 50/500 mcg, 一日兩次 salmeterol Accuhaler/Diskus 50 mcg, 一日兩次 FP Accuhaler/Diskus 500 mcg, 一日兩次或是安慰劑等療法, 評估 COPD 患者在各種原因之死亡數的治療效果第一秒用力呼氣量 (FEV1)<60% 的正常預估值 ( 給予支氣管舒張劑前 ) 之中重度 COPD 患者進行隨機的雙盲藥物試驗研究期間, 除了其他吸入性類固醇長效支氣管擴張劑及長期服用全身性類固醇, 允許病人使用常規的 COPD 療法所有病人不論是否停用研究藥物, 皆觀察三年的存活率在三年各種原因之死亡數方面,SERETIDE 與安慰劑相比有減少現象安慰劑 N = 1524 Salmeterol 50 N = 1521 FP 500 N = 1534 SERETIDE 50/500 N = 1533 三年各種原因之死亡數死亡數 (%) 231 (15.2%) 205 (13.5%) 246 (16.0%) 193 (12.6%) 危險比 vs 安慰劑 (CIs) N/A (0.73, 1.06) (0.89, 1.27) (0.68, 1.00 ) p value 危險比 SERETIDE 50/500 vs 成分 (CIs) p value N/A (0.77, 1.13) (0.64, 0.93) N/A 1. P value 在主要效用上的比較以 2 種期中分析方法校正, 由吸煙情形以 log-rank analysis 來分級與安慰劑相比,SERETIDE 在治療 3 年期間減少死亡率 17.5% ( 危險比 (95% CI 0.68, 1.00, p=0.052; 皆以期中分析方法校正 ) 與安慰劑相比,salmeterol 在治療 3 年期間減少各因素死亡率 12% (p=0.180), 而 FP 與安慰劑相比則增加 6% 死亡率 (p=0.525) 使用 Cox's Proportional Hazards model 分析法顯示 SERETIDE 相較於安慰劑的危險比為 (95% CI 0.670, 0.982, p=0.031), 而 SERETIDE 在治療 3 年期間與安慰劑相比減少死亡率 19% 這模式為了某些重要因素調整( 吸煙情形年齡性 10

11 別區域第一秒用力呼氣量的基值及身體質量指數 ) 尚無證據顯示治療效果受上述因素改變病患在治療 3 年內死於 COPD 相關因素的比例, 安慰劑是 6.0% salmeterol 是 6.1% FP 是 6.9% 而 SERETIDE 是 4.7% 與安慰劑相比,SERETIDE 會減少中至重度惡化的比例約 25% (95% CI: 19% to 31%; p<0.001) 與 salmeterol (95% CI: 5% to 19%, p=0.002) 相比,SERETIDE 減少 12% 惡化率 ; 與 FP (95% CI: 1% to 16%, p=0.024) 相比,SERETIDE 則減少 9% Salmeterol 及 FP 分別與安慰劑相比, 可明顯減少惡化率 15% (95% CI: 7% to 22%; p<0.001) 及 18% (95% CI: 11% to 24%; p<0.001) 以 St George s Respiratory Questionnaire (SGRQ) 來測量健康生活品質 (Health Related Quality of Life), 所有治療方式與安慰劑相比皆有改善作用使用 SERETIDE 在 3 年治療期的平均改善度與安慰劑相比是 -3.1 units (95% CI: -4.1 to -2.1; p<0.001), 與 salmeterol 相比是 -2.2 units (p<0.001) 及與 FP 相比是 -1.2 units (p=0.017) 在 3 年治療期, 使用 SERETIDE 治療的病人第一秒用力呼氣量高於使用安慰劑之病人 (3 年平均差異是 92 ml, 95% CI: 75 to 108 ml; p<0.001) SERETIDE 對於改善第一秒用力呼氣量比 salmeterol 或 FP 更為有效 (salmeterol 的平均差異是 50 ml, p<0.001;fp 的平均差異是 44 ml, p<0.001) 評估 3 年產生肺炎可能性作為副作用報告, 安慰劑 12.3% salmeterol 13.3% FP 18.3% 及 SERETIDE 19.6% (SERETIDE vs 安慰劑的危險比 : 1.64, 95% CI: 1.33 to 2.01, p<0.001) 與肺炎相關的死亡數沒有增加情形, 在治療期間死亡且被判定主因死於肺炎的病患在安慰劑有 7 例 salmeterol 有 9 例 FP 有 13 例, 而 SERETIDE 有 8 例骨折發生率沒有明顯差異 ( 安慰劑 :5.1% salmeterol :5.1% FP : 5.4% SERETIDE:6.3%;SERETIDE vs 安慰劑的危險比 :1.22, 95% CI: 0.87 to 1.72, p=0.248) 副作用在眼骨及下視丘- 腦下垂體 - 腎上腺之內分泌軸線 (HPA axis) 的發生率很低, 且於各治療方式之間是沒有差異的在接受 salmeterol 治療族群中, 沒有證據顯示會增加心臟方面的副作用在懷孕期間使用含有 fluticasone propionate 成分的氣喘藥物曾利用英國的電子病例進行一項觀察性的追溯性流行病學族群研究, 藉以評估在第一孕期單獨暴露於吸入性 fluticasone propionate (FP) 或暴露於 SERETIDE ( 相對於不含 FP 的吸入性皮質類固醇 (ICS) 之後發生 MCMs 的風險這項研究並未納入任何安慰劑對照組在包含 5362 位第一孕期暴露於 ICS 之孕婦的氣喘族群中, 共發現 131 個經過確診的 MCM 病例 ; 有 1612 位 (30%) 孕婦係暴露於 FP 或 SERETIDE, 其中共發現 42 個經過確診的 MCM 病例在中度氣喘患者中,FP 暴露婦女相對於非 FP ICS 11

12 暴露婦女的 1 年內確診 MCM 的修正機會比率為 1.1 (95% CI: ), 在明顯至重度氣喘患者中則為 1.2 (95% CI: ) 在第一孕期單獨暴露於 FP 之後, 和暴露於 SERETIDE 相比較, 發生 MCMs 的風險並無差異在各種不同的氣喘嚴重度階層中, 發生 MCM 的絕對風險為每 100 名 FP 暴露孕婦 2.0 至 2.9 例, 這和一項針對一般實務研究資料庫中之 15,840 位未暴露於氣喘藥物之孕婦所進行之研究的結果 ( 每 100 名孕婦 2.8 個 MCM 事件 ) 大致相當作用機轉 : SERETIDE 含有 salmeterol 及 fluticasone propionate, 這兩種藥物具有不同之作用機轉 Salmeterol 可避免症狀的發生,fluticasone propionate 可改善肺功能, 並預防病情之惡化 SERETIDE 為同時接受 β2- 作用劑和吸入型皮質類固醇療法的患者, 提供了一種更方便的療法這兩種藥物的個別作用機轉敘述如下 : Salmeterol: Salmeterol 是一種選擇性長效 (12 小時 ) β2- 交感神經受體作用劑, 具有長側鏈, 可與受體的外側結合與傳統短效 β2- 作用劑的建議劑量相比,salmeterol 的這些藥理性質能更有效地避免由組織胺引起的支氣管收縮, 並產生更長時間的支氣管擴張作用, 至少持續 12 小時體外試驗已證實,salmeterol 是一種強力且長效的抑制劑, 可抑制肥胖細胞媒介質由人類肺臟釋出, 這些媒介質包括組織胺白三烯素及前列腺素 D2 Salmeterol 抑制人體對吸入過敏原的早期及後期反應, 使用單次劑量以後, 後者可持續 30 小時以上, 這時支氣管擴張作用已不明顯 Salmeterol 單次劑量可減低支氣管的反應過度這些性質指出,salmeterol 還具有非支氣管擴張劑活性, 但其臨床意義仍不明確此種作用機轉與皮質類固醇的抗發炎作用不同 Fluticasone propionate: Fluticasone propionate 在建議劑量下以吸入方式給藥, 在肺中具有很強的糖皮質抗發炎作用, 可減輕症狀及氣喘的惡化, 並且沒有投予全身性皮質類固醇時所觀察到的副作用在吸入型 fluticasone propionate 長期治療期間, 即使在兒童與成人的最高劑量之下, 腎上腺皮質荷爾蒙的每日輸出量通常仍保持在正常範圍內由其他吸入型類固醇改為吸入型 fluticasone propionate 之後, 即使過去或目前間歇性使用口服類固醇, 每日輸出量仍可逐漸改善, 由此可證實腎上腺功能恢復正常在長期治療期間, 藉由在刺激試驗中所測得正常的增量顯示, 腎上腺儲量也可保持正常但必須記得, 先前治療所殘留的腎上腺功能儲量不全可能會持續相當長的時間 ( 見警語及注意事項 ) 12

13 藥物動力學在動物及人類受檢者之中, 並沒有經由吸入途徑一起投予 salmeterol 及 fluticasone propionate 會影響任一成分之藥物動力學的證據因此, 考量其藥物動力學時, 可以分開考慮個別的成分在一個有安慰劑控制的藥物交互作用研究中,15 位健康受試者併用 salmeterol (50 mcg 每日二次, 吸入 ) 及 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole (400 mg 每日一次, 口服 ) 七天, 結果顯示血漿 salmeterol 曝藥量會顯著提高 (Cmax 及 AUC 分別提高 1.4 倍及 15 倍 ) 重覆給藥不會累積 salmeterol 三位受試者因 QTc 波延長及靜脈竇心動過速心悸退出本試驗另外十二位受試者結果顯示, 併用 salmeterol 及 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole 不會在臨床上顯著影響心跳血鉀或延長 QTc 波 ( 見警語及注意事項及藥物交互作用 ) Salmeterol: Salmeterol 在肺中產生局部作用, 因此血中濃度並不是療效的指標此外, 目前關於 salmeterol 的藥物動力學資料很有限因為投予吸入型治療劑量後, 達到的血中濃度非常低 ( 約為 200 pg/ml 或更低 ), 因此有檢測藥物血中濃度的技術性困難常規給予 salmeterol xinafoate 劑量後, 可在全身循環中偵測到 hydroxynaphthoic acid 其穩定濃度約可達 100 ng/ml 此種濃度大約比在毒性研究的穩定狀態濃度低 1000 倍呼吸道阻塞患者長期 (12 個月以上 ) 常規給藥後, 並未觀察到有害的影響一個體外研究顯示 salmeterol 經由細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 可被廣泛代謝成 -hydroxysalmeterol (aliphatic oxidation) 但另一健康受試者研究顯示, 給予相同劑量 salmeterol 的且併用 erythromycin(500 mg 每日三次 ),salmeterol 藥物動態學性質無明顯改變但是,salmeterol-ketoconazole 交互作用研究結果顯示血漿 salmeterol 曝藥量顯著上升 ( 見警語及注意事項及藥物交互作用 ) Fluticasone propionate: 在吸入性與靜脈注射的藥物動力學資料研究中, 吸入性 fluticasone propionate 於不同劑量吸入器的絕對生體可用率已被比較健康的成人受試者, 其絕對生體可用率約為 fluticasone propionate Accuhaler (7.8%),fluticasone propionate Diskhaler (9.0%),fluticasone propionate Evohaler (10.9%),salmeterol-fluticasone propionate Evohaler (5.3%) 及 salmeterol-fluticasone propionate Accuhaler (5.5%) 可逆性呼吸道阻塞疾病或慢性阻塞性肺部疾病之病人對於吸入性 fluticasone propionate 的全身曝露量較低全身性吸收主要在肺部發生, 開始時快速之後延長其餘劑量可能會被吞嚥但對全身曝露量的貢獻極低, 因為水溶性和全身性吸收前的代謝極低, 造成口服生體可用率低於 1% 全身曝露量隨吸入劑量的提高呈線性增加 Fluticasone propionate 的特質為高血漿清除率 (1150 ml/min), 穩定期的分佈體積大 ( 約為 300 L), 末端半衰期約為 8 小時血漿蛋白結合率略高 (91%) Fluticasone 13

14 propionate 可快速地從全身循環中清除, 主要是經由細胞色素 P450 酵素 CYP3A4 代謝成為非活性之羧酸代謝產物 Fluticasone propionate 的腎清除率可以忽略 (<0.2%), 代謝產物的腎清除率則低於 5% 與已知之強效 CYP3A4 抑制劑共用時, 必須小心謹慎, 因其可能增加 fluticasone propionate 的全身曝露量特殊病人族群 SERETIDE Accuhaler: 執行族群藥物動力學分析是利用氣喘患者資料 (9 個 FP 臨床試驗及 5 個 salmeterol 研究 ), 呈現如下 : - 給予 SERETIDE (50/100 mcg) 之後, 可見到 FP 曝露量比單用 FP (100 mcg) 更高, 在青少年及成人 (ratio 1.52 [90% CI 1.08, 2.13]) 兒童 (ratio 1.20 [90% CI 1.06, 1.37]) - 使用 SERETIDE (50/100 mcg) 之兒童, 相較於青少年及成人可觀察到較高的 FP 曝露量 (ratio 1.63 [90% CI 1.35, 1.96]) - 這些結果的臨床相關性爲未知, 但長達 12 週的臨床研究顯示, 以青少年成人及兒童一同比較 SERETIDE (50/100 mcg) and FP (100 mcg), 在下視丘 - 腦下垂體 - 腎上腺之內分泌軸線 (HPA axis) 的影響沒有差異 - 在較高劑量的 SERETIDE 50/500 mcg 時,FP 曝露量與單用等效 FP 劑量是相似的 - 使用 SERETIDE (50/100 mcg) 之兒童, 相較於青少年及成人可觀察到較高的 salmeterol 曝露量 (ratio 1.23 [90% CI 1.10, 1.38]) - 這些結果的臨床相關性爲未知, 但長達 12 週的臨床研究顯示, 不論是心血管作用或震顫報告在成人青少年還是兒童之間都沒有差異臨床前安全性資料 Salmeterol xinafoate 和 fluticasone propionate 在動物毒性試驗中已有廣泛的評估只有在劑量超過人體建議劑量的情況下, 才會出現明顯的毒性, 乃是強效 β2- 交感神經受體作用劑與糖皮質類固醇之可預期的毒性研究顯示,salmeterol xinafoate 或 fluticasone propionate 皆不具任何遺傳毒性在長期研究中,salmeterol xinafoate 會使大鼠的卵巢繫膜及老鼠的子宮發生平滑肌良性腫瘤囓齒類動物對於這些藥理作用引起的腫瘤形成很敏感一般並不認為 salmeterol 會對人類造成明顯的致癌危險同時投予高劑量之 salmeterol 及 fluticasone propionate, 可能會造成某些心血管交互作用在大鼠方面, 輕度心房心肌炎及局部性冠狀動脈炎是暫時性的影響, 規律給藥後便會消除在狗方面, 同時給藥後心搏率增加的情況, 比單獨使用 14

15 salmeterol 之後更為顯著在人體研究中, 並未觀察到嚴重的臨床心臟副作用在動物研究中, 同時給藥不會改變其他類別的相關毒性藥劑學特性賦形劑乳糖 ( 含乳蛋白 ) 不相容性無有效期限有效期限標示於包裝上貯存注意事項儲存溫度不可超過 30, 並應儲存於乾燥處容器之性質與內容物同各地登記之內容使用及操作說明準納吸入器釋出的粉末需被吸入至肺部開啟吸入器並推開釋藥板機充填藥粉, 接著將吸嘴置於唇間就可以吸入藥劑, 再關閉吸入器可由準納吸入器指示孔得知剩餘的劑量數 SERETIDE Accuhaler 使用說明 : 關閉 : 當您取出準納吸入器時, 它將呈現關閉狀態開啟 : 全新的準納吸入器內含 60 個劑量獨立包裝的藥品, 呈粉末狀從指示孔可得知 15

16 剩餘的劑量數每個劑量均準確足量且衛生地被隔離, 無須維護及再充填劑量指示孔在準納吸入器的上端, 可顯示剩餘的劑量數, 當數目降至 5 到 0 時會出現紅色數字, 藉此提醒您僅剩餘少許的劑量準納吸入器易於使用需要時, 僅需依照下列 5 項簡單步驟操作即可 : 1. 開啟 2. 推 3. 吸 4. 關閉 5 漱洗您的準納吸入器如何發揮功能 : 推動準納吸入器的釋藥板機, 在吸嘴處會露出一個小洞, 同時打開一個劑量, 您即可吸入藥品當您關掉它時, 釋藥板機會自動歸回原位, 呈現下一個劑量的備用狀態當您不用時, 外殼係用來保護準納吸入器 1. 開啟如何使用準納吸入器一手拿著準納吸入器, 另一手將拇指置於拇指把手處, 將之推至盡頭, 打開您的準納吸入器 16

17 2. 推握著您的準納吸入器, 吹嘴向著自己, 推開釋藥板機直至聽到嗒一聲, 您的準納吸入器便可以使用每次推動釋藥板機, 即有一個劑量可以使用, 並顯示在劑量計數器上不要玩釋藥板機以免浪費藥品 17

18 3. 吸 - 在您要吸入藥品前, 請仔細閱讀此段 - 拿著準納吸入器離開您的嘴巴, 儘可能的吐氣記得, 千萬不要將氣體吹入準納吸入器中 - 將吸嘴置於唇間穩定且深的經由準納吸入器吸氣, 切勿經由您的鼻腔 - 將準納吸入器移離口部 - 屏息約十秒, 或盡可能的屏氣 - 慢慢呼氣 4. 關閉將您的拇指置於拇指把手處, 往自己方向推至盡頭, 即可關閉您的準納吸入器當您關閉準納吸入器時, 會有嗒一聲, 釋藥板機會自動歸回原位並重新設置您的準納吸入器即可再使用 18

19 5. 漱洗之後, 以水漱洗口腔並吐出如果您被告知要吸用二個劑量時, 您必須先關閉準納吸入器, 並重覆 1 到 4 的步驟注意事項 : 將您的準納吸入器保持乾燥當您不使用時, 請將它關閉請勿對您的準納吸入器吹氣只有當您要吸入藥品時, 才推動釋藥板機請勿超量使用儲存於兒童無法取得處版本編號 : GDS34 / IPI19 版本日期 : 19 May 2016 製造廠 : Glaxo Wellcome Production 廠址 : Zone Industrielle No. 2, 23 rue Lavoisier, Evreux, France 藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路一段六十六號二十四樓 19

建議劑量 : 成人及十二歲以上之青少年 : 每日兩次, 每次吸一單位劑量 (50 mcg salmeterol 及 100 mcg fluticasone propionate) 四歲以上之兒童 : 每日兩次, 每次吸一下 (

建議劑量 : 成人及十二歲以上之青少年 : 每日兩次, 每次吸一單位劑量 (50 mcg salmeterol 及 100 mcg fluticasone propionate) 四歲以上之兒童 : 每日兩次, 每次吸一下 ( 使肺泰 100 準納乾粉吸入劑 Seretide 100 Accuhaler Inhalation Powder 本藥須由醫師處方使用衛署藥輸字第 023202 號定性與定量組成成型塑膠裝置, 內含一條鋁箔, 其上具有 60 個規律排列之錫箔囊, 每個錫箔囊含有 50 mcg salmeterol