Microsoft PowerPoint - M&H-Chapter 4-Microbe and Human Health-2014

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香巴邬
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com 医学免疫学免疫 immunity 医学微生物学人体寄生虫学感染 infection 感染 (infection), 又称传染, 是机体与病原体在一定条件下相互作用而引起的病理过程免疫 (immunity), 生物体能够辩认自我与非病原体入侵机体, 损害宿主的细胞和组织机体的种种免疫防御功能, 力图杀灭中和排除病原体及其毒性产物

1 病原生物学2014/5/16 微生物与人类 An Overview of Microbial Life Wei Hu 第三章微生物与人类健康 4.1 微生物感染 State Key Laboratory of Microbial Technology Shandong University Tel: (O) Microbiology Building-Lab 医学免疫学免疫 immunity 医学微生物学人体寄生虫学感染 infection 感染 (infection), 又称传染, 是机体与病原体在一定条件下相互作用而引起的病理过程免疫 (immunity), 生物体能够辩认自我与非病原体入侵机体, 损害宿主的细胞和组织机体的种种免疫防御功能, 力图杀灭中和排除病原体及其毒性产物两者力量的强弱和增减自我, 对非我做出反应以保持自身稳定的功感染过程的发展和结局 (1) 大多数的感染为亚临床的不明显的不产生任何显著的症状与体征人体能, 称为免疫. (2) 有些病原体在最初感染后, 潜伏影响可持续多年 (3) 病原体亦可与宿主建立起共生关系 (4) 疾病 I. 细菌的感染与致病机制 1. 细菌的致病性正常菌群与条件致病菌致病性 ( 质 ) 细菌引起疾病的性质毒力 ( 量 ) 表示病原菌致病性的强弱程度半数致死量 (LD 50 ) 半数感染量 (ID 50 ) 少数细菌总有致病性许多细菌具有潜在致病性正常菌群在人体各部位正常寄居而对人无害的细菌大多细菌不具有致病性人体各部位正常细菌数量 1

2 眼结膜白色葡萄球菌干燥杆菌人体内正常菌群的分布阴道大肠杆菌乳杆菌白念珠菌类白喉杆菌非致病性分枝等外耳道葡萄球菌类白喉杆菌绿脓杆菌非致病性分枝杆菌鼻咽腔葡萄球菌甲, 丙型链球菌肺炎球菌奈氏菌类杆菌等表皮葡萄球菌口腔甲, 丙型链球菌类白喉杆菌肺炎球菌奈氏菌乳杆菌梭杆菌螺旋体放线菌白念珠菌皮肤葡萄球菌绿脓杆菌白念珠菌丙酸杆菌类白喉杆菌非致病性分枝杆菌尿道白色葡萄球菌类白喉杆菌非致病性分枝杆菌肠道大肠杆菌产气杆菌变形杆菌绿脓杆菌葡萄球菌厌氧性细菌真菌乳杆菌, 双歧杆菌等正常菌群生理作用生物拮抗作屏障营养作用产营养免疫作用有免疫抗衰老作用除废物占位性生物屏障作用正常菌群 / 非致病菌条件致病菌 opportunistic pathogen? 条件致病菌细菌致病机制侵袭力毒力产毒性入侵定居繁殖扩散细菌毒素 2. 细菌的毒力 (1) 侵袭力指病原菌突破机体的防御机能并在体内生长繁殖蔓延扩散的能力菌体表面结构荚膜粘附因子免疫功能下降机体方面细菌方面寄生部位改变菌群失调病原菌侵入数量侵入门径 : 呼吸道消化道皮肤伤口菌毛粘附于组织细胞有组织特异性细胞壁成分 + 表面物质膜磷壁酸 (LTA)+ 相关蛋白侵袭性物质 - 相关酶类菌体表面结构荚膜 : 细菌的荚膜具有抵抗吞噬细胞的吞噬和溶菌酶及补体等杀菌物质的作用, 因而有助于在体内迅速繁殖和扩散菌毛等粘附因子 : 细菌首先通过粘附因子宿主呼吸道消化道或泌尿生殖道等黏膜上皮细胞上, 才能在局部定居繁殖并引起疾病其它表面物质 : 其它表面物质如金黄色葡萄球菌的 A 蛋白链球菌的 M 蛋白大肠杆菌的 K 抗原等都具有抗吞噬和正常体液中杀菌物质的作用与侵袭力有关的酶类 -1 透明质酸酶 : 在动物机体结缔组织中, 有一种具有粘性的高分子多糖质, 叫透明质酸酶. 它们可以水解结缔组织中的透明质酸, 使其失去粘性, 导致松弛, 易于病原微生物扩散蔓延溶纤维蛋白酶 ( 又称链球菌激酶 ):A 群链球菌和葡萄球菌能产生这种酶, 能将凝固的纤维蛋白迅速溶解, 解除病原微生物的局限状态, 有利于病原微生物向组织深部蔓延扩散卵磷脂酶 : 魏氏梭菌能产生分解细胞的卵磷脂酶, 使细胞坏死或红细胞溶解与侵袭力有关的酶类 -2 胶原酶 : 魏氏梭菌能产生一种蛋白质分解酶, 它能水解动物肌肉中网状结缔组织, 使肌肉软化崩解坏死此酶有利于病原微生物的侵袭作用 DNA 酶 : 细胞裂解后可析出 DNA,DNA 能使渗出液黏稠, 使病原微生物活动受限而 DNA 酶能使 DNA 溶解, 从而有利于细菌扩散凝血浆酶 : 金黄色葡萄球菌能产生凝血浆酶, 使血浆凝固, 产生纤维性的网状结构, 从而保护细菌免受吞噬 2

3 (2) 毒素通过毒性作用危害宿主, 或刺激机体发生变态反应, 间接地对宿主造成损伤细菌的毒素主要有外毒素和内毒素两种外毒素特征 : 合成代谢产物蛋白质 G + 菌和部分 G - 菌产生毒性作用强释放到菌体外, 或溶解释放选择性强理化稳定性差抗原性强外毒素 exotoxin 神经毒素细菌外毒素疾病作用机制症状和体征破伤风梭菌痉挛毒素破伤风封闭抑制性神经元骨骼肌强直性痉挛肉毒梭菌肉毒毒素肉毒中毒阻止乙酰胆碱释放肌肉松驰性麻痹细胞毒素细菌外毒素疾病作用机制症状和体征白喉棒状杆菌白喉毒素白喉抑制蛋白质合成肾上腺出血心肌损伤外周神经麻痹肠毒素细菌外毒素疾病作用机制症状和体征霍乱激活肠粘膜腺苷环化酶, 腹泻呕吐霍乱弧菌肠毒素增高细胞内 camp 水平产毒型大肠肠毒素腹泻呕吐腹泻埃希菌金葡菌肠毒素食物中毒刺激呕吐中枢呕吐腹泻 Tetanus Toxin Botulinum Toxin Botox and Clostridium botulinum 对外毒素导致疾病的的防与治 : 破伤风毒素即破伤风痉挛毒素, 其毒性仅次于肉毒毒素, 当其含量尚不类毒素 (toxoid) 利用外毒素对热和某些化学物质敏感的特点, 用 % 甲醛处理, 使其毒性完全丧失, 但仍保持抗原性, 这种经处理的外毒素生物制品称为类毒素常用作预防注射能引起免疫时即足以致病, 而毒素与神经突触的结合是不可逆的, 一般治疗无效, 因此该病的免疫预防特别重要 (1) 接种疫苗预防百白破疫苗作为抗原物质, 能够刺激机体产生相应的抗体, 以预防意外的感染抗毒素 (antitoxin) 用类毒素注射动物 ( 如马 ), 制备的抗外毒素抗体, 称为抗毒素作治疗用破伤风痉挛毒素作用机制 (1) 接种疫苗预防百白破 (2) 抗毒素治疗破伤风痉挛毒素对中枢神经系统有高度亲和力, 与其细胞表面神经节苷脂结合, 进入细胞后通过轻链毒性封闭抑制性突触的介质释放, 导致伸肌, 屈肌同时强烈收缩肌肉强直痉挛 (2) 抗毒素治疗抗毒素为抗原物质注射到合适的动物后, 产生的抗体直接注射抗毒素, 可以应对已发生的感染 3

4 染2014/5/16 内毒素 endotoxin 脂多糖 LPS 寡糖重复核心多糖单位 O 抗原决定簇脂质 A 外膜主要毒性成份内毒素 endotoxin 内毒素的生物学作用 : 发热反应白细胞反应内毒素血症与内毒性休克弥漫性血管内凝血败血症的皮肤表现外毒素与内毒素的对比区别外毒素内毒素来源 G + 菌与部分 G - G - 菌存在分泌到菌外, 少数是崩解释出细胞壁组分, 菌裂解后释出部位化学蛋白质脂多糖成分稳定性 60~80,30 分钟 160,2~4 小时 (3) 细菌毒力的测定最小致死量 (MLD): 能使特定的试验动物于感染后, 在一定时限内发生死亡的最小微生物量和毒素量半数致死量 (LD 50): 在一定时限内能使半数动物于感染后发生死亡所用之活微生物量或毒素量作用方式毒性作用与受体结合强, 对组织器官有选择性, 引起特殊临床表现刺激细胞分泌细胞因子血管活性物质较弱, 引起发热白细胞增多微循环障碍休克 DIC 等最小感染量 (MID): 是病原微生物对实验对象引起感染的最小剂量半数感染量 (ID 50): 是病原微生物对半数实验对象发生感染的剂量抗原性强, 刺激机体产生抗毒素 ; 脱毒形成类毒素弱, 抗体作用弱 3. 细菌侵入机体的数量及门户 (1) 细菌侵入的数量由于正常机体对外来细菌的侵入具有一定的天然免疫力, 因此, 细菌引起疾病除需要有一定的毒力外, 还要有一定的数量 (2) 细菌侵入的门户具有一定毒力和数量的病原菌, 还要有适当的门户侵入, 才能引起疾病, 如消化道呼吸道和生殖道黏膜及皮肤都可成为细菌侵入的门户不感染隐性感染潜伏感染显性感染带菌状态 4. 细菌感染类型急性感染慢性感染无明显的病变和临床症状局部感染全身感染感染痊愈体内存在对外排菌全身感毒血症 (toxemia) 细菌在局部繁殖, 不入血, 仅外毒素入血引起全身中毒症状菌血症 (bacteremia) 病原菌由原发部位侵入血流, 但未在血中大量繁殖, 到达其它部位, 再繁殖致病败血症 (septicemia) 细菌侵入血流后并在血中大量繁殖, 产生毒性产物, 造成机体严重损伤和全身中毒症状者脓毒血症 (pyemia) 化脓性细菌入血, 在其中繁殖, 又播散至其他许多组织或器官, 引起转移性化脓病灶内毒素血症 (endotoxemia) 4

5 II. 病毒的感染与致病机制 III. 真菌的感染与致病机制 4.2 免疫 I 非特异性免疫 I 非特异性免疫定义非特异性免疫 (non-specific immunity): 是机体的一般生理防卫功能, 又称天然免疫 ; 是在种系发育过程中形成的, 由先天遗传而来, 防卫任何外界异物对机体的侵入而不需要特殊的刺激或诱导抗感染过程中, 首先发挥作用随着特异性免疫的形成, 两者互相配合, 扩大作用天然免疫的组成包括 : 生理屏障细胞因素体液因素和其它一生理屏障皮肤与粘膜 ; 生理上的屏障结构 1. 皮肤与粘膜 : 1) 机械的阻挡和排除作用 : 健康机体的外表面覆盖着连续完整的皮肤和粘膜结构, 其外面的角质层是坚韧的, 不可渗透的, 组成了阻挡微生物入侵的有效屏障 1. 皮肤与粘膜 : 2) 分泌液中所含化学物质有局部抗菌作用 : t 各种分泌液中的杀菌成分 ; t 呼吸道消化道泌尿生殖道表面粘膜所分泌的粘液的化学性屏障作用 t 机体的机械方式如纤毛运动咳嗽和喷嚏排除异物 ; t 眼泪唾液和尿液的清洗作用 ; 1. 皮肤与粘膜 : 3) 共生菌群 : 人的体表和与外界相通的腔道中存在大量正常菌群, 通过在表面部位竞争必要的营养物, 或者产生如象大肠杆菌素酸类脂类等抑制物, 而抑制多数具有疾病潜能的细菌或真菌生长临床上长期大量应用广谱抗菌素, 肠道内对药物敏感的细菌被抑制, 破坏了菌群间的拮抗作用, 则往往引起菌群失调症, 如耐药性金黄色葡萄球菌性肠炎 5

6 2. 生理上的屏障结构 2. 生理上的屏障结构体内的某些部位具有特殊的结构而形成阻挡微生物和大分子异物进入的局部屏障, 对保护该器官, 维持局部生理环境恒定有重要作用 1) 血脑屏障 : 主要由软脑膜脉络丛脑毛细血管壁及其外的脑星形细胞组成, 具有细胞间连接紧密胞饮作用弱的特点, 可阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液, 保护中枢神经系统的稳定婴幼儿因其血脑屏障还未发育完善, 故易患脑膜炎或流行性乙型脑炎等传染病 2. 生理上的屏障结构 2) 血胎屏障 : 二细胞因素二细胞因素 1. 吞噬细胞 (phagocytes) : 由怀孕母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成, 当它发育成熟 ( 一般在妊娠 3 个月 ) 后, 能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿, 但并不妨碍母子间的物质交换细胞因素 1. 吞噬细胞 2. 自然杀伤细胞种类 : 吞噬细胞分为大小吞噬细胞两类具有吞噬入侵的病原微生物等颗粒的能力, 并且由于吞噬细胞表面存在补体受体抗体受体等多种受体, 当有相应配体存在并与之结合时, 将刺激吞噬细胞活化, 大大增强其吞噬杀伤能力主要指体内各种吞噬细胞吞噬病原体及其它各种异物的能力吞噬过程 : 病原体吞噬细胞偶然相遇, 或在各种趋化因子的吸引作用下, 吞噬细胞穿过毛细血管壁到达感染局部吞噬过程 : 吞噬细胞内含有丰富的溶酶体, 其中含有水解酶溶菌酶等多种酶类和其它杀菌物质. 吞噬细胞伸出伪足, 吞入病原体形成吞噬体与溶酶体融合为吞噬溶酶体在水解酶溶菌酶等多种酶类和其它杀菌物质的作用下杀灭病原体 6

7 吞噬结果 : t 完全吞噬 : 病原体被吞噬后, 被杀死并消化分解, 不能消化的残渣排出体外 2. 自然杀伤细胞 (Natural killer cells, NK): 某些肿瘤细胞和微生物感染细胞可以成为 NK 细胞的靶细胞三体液因素正常血液淋巴液组织液中含有的多种抗菌物质, 直接杀死病原体的作用不如吞噬细胞的作用强大, 配合作用包括 : NK 细胞属于淋巴细胞, 主要分布于外周血和脾脏, 具有不须事先致敏, 不须其它 t 不完全吞噬 : 辅助细胞或分子的参与而直接杀伤靶细胞的功能 NK 细胞通过释放穿孔素有些病原体, 如结核杆菌麻风杆菌布氏杆菌等胞内寄生菌, 具有抗吞噬溶酶体形成或抗溶菌酶等逃避机制, 在免疫力低下的机体内, 虽被吞噬, 却 (perforin) 和颗粒酶造成靶细胞死亡, 也可通过释放肿瘤坏死因子 (TNF) 杀伤靶细胞而且 NK 细胞活性较其它杀伤细胞更早出现, 因此在抗肿瘤抗感染特别 1. 补体系统 2. 干扰素不能杀死, 反而随吞噬细胞移动, 造成扩散是病毒感染中起重要作用体液因素 3. 溶菌酶 4. 其他三体液因素补体的生物学功能 : 1. 补体系统 (complement system): t 溶解和杀伤细胞 ; 抗原 t 趋化作用 ; 补体 : 存在于人血浆中的一种不耐热组分, 具有增强抗体对细菌的调理作用, 并协助抗体杀死细菌细胞该活性被说成是补充抗体的抗菌活性, 因对病原体具有杀灭作用的补体活性形式 t 免疫粘附作用 ; 而称其为补体作用结果是在菌膜或靶细胞膜上聚合成孔, 引起膜不可逆损伤, 导致细胞溶解 ( 革兰氏阴性菌具有脂蛋白膜的病毒颗粒红细胞和有核细胞 ) t 中和病毒 ; t 过敏毒素 ( 促进炎症 ) 作用 ; 三体液因素 2. 干扰素 (interferon,ifn): (1) 干扰素是如何产生的? (2) 其成分如何? (3) 干扰素是如何抗病毒的? (4) 如何理解其抗病毒的广谱性和对宿主的特异性? (5) 干扰素的分型? (1) 干扰素是如何产生的? 干扰素的诱导产生诱生剂病毒及其它微生物, 如细菌真菌原虫立克次氏体等三体液因素 2. 干扰素 (interferon,ifn): (2) 其成分如何? 干扰素是宿主细胞在病毒等多种诱导剂 ( 细菌真菌原虫立克次氏体等 ) 刺激下产生的一类低分子量糖蛋白产生者 : 宿主细胞产生条件 : 病毒或者其他诱生剂感染化学成分 : 低分子量糖蛋白干扰素翻译转录宿主细胞 7

8 (3) 干扰素是如何抗病毒的? 干扰素与细胞表面受体结合 Oligo(A) 合成酶无活性的核酸内切酶无活性的蛋白激酶等激活的核酸内切酶降解病毒核酸 ( 核苷酸 ) 当病毒感染时!! 刺激细胞产生 : Oligo(A) 合成酶无活性的核酸内切酶无活性的蛋白激酶等激活 Oligo(A) 合成酶无活性的核酸内切酶无活性的蛋白激酶等激活的蛋白激酶灭活了蛋白延伸因子导致蛋白合成受阻干扰素的受体存在于宿主细胞的表面, 不同种属的生物细胞表面的受体不同, 就决干扰素并不是直接作用于病毒定了干扰素作用于宿主细胞, 的种属特异性而是作用于宿主细胞, 通过宿主细胞内的生化反应在病毒大分子合成当病毒感染时! 过程的各个环节进行阻断, 达到抗任何病毒的感染都可以启病毒的效果动宿主细胞内相关酶的活化, 导致病毒的增殖失败, 这就决定了干扰素抗病毒的广谱性三体液因素 2. 干扰素 (interferon,ifn): 完整的干扰素概念是宿主细胞在病毒等多种诱导剂 ( 细菌真菌原虫立克次氏体等 ) 刺激下产生的一类低分子量糖蛋白, 它作用于宿主细胞, 使之合成抗病毒蛋白降解病毒核酸, 控制病毒蛋白质合成, 影响病毒的组装释放, 具有广谱抗病毒功能 ( 一种病毒诱导的干扰素, 可以抵御多种病毒甚至其他病原体 ) ; 同时, 还有多方面的免疫调节作用 2. 干扰素 (interferon,ifn): 干扰素的分型 : α β 干扰素 : 分别由白细胞和成纤维细胞产生, 属 Ⅰ 型干扰素 ; γ 干扰素 : 主要由 T 淋巴细胞产生, 称 Ⅱ 型干扰素或免疫干扰素干扰素作用特点 1. 对于宿主细胞具有种属特异性 ; 2. 对于病毒作用无特异性, 具有广谱抗病毒功能 3. 溶菌酶 (lysozyme): 14.7KD 不耐热的碱性蛋白, 主要来源于吞噬细胞并可分泌到血清及各种分泌液中, 能水解革兰氏阳性菌胞壁肽聚糖而使细胞裂解 ( 溶菌酶也存在于鸡蛋清和某些细菌中, 可提纯并加工制成各种制剂, 用于治疗中耳炎咽喉炎副鼻窦炎等慢性疾病 ) 4. 其他 : 体液中还有 β 溶解素转铁蛋白血浆铜蓝蛋白 C 反应蛋白等多种杀菌或抑菌因素, 但直接作用很弱, 仅在机体免疫中起辅助作用四其它炎症 (inflammatory) 炎症是机体受到有害刺激时所表现的一系列局部和全身性防御应答, 可以看作是非特异免疫的综合作用结果, 其作用于清除有害异物修复受伤组织, 保持自身稳定性有害刺激包括各种理化因素, 但以病原微生物感染为主 8

9 异性免疫和水平特系统2014/5/16 内外源性热原物质作用于下丘脑导致发热 ( 发烧 ); 吞噬细胞的溶酶体酶释放或泄漏会损伤自身组织成分 ; 各种毒性产物与活性介质将刺激正常机体组织 ; 死亡白细胞与破坏裂解的靶细胞共同酿成脓液 ( 化脓 ) II 特异性免疫 4.2 免疫一. 特异性免疫类型及免疫系统 1 特异性免疫的类型红肿痛热和功能障碍 ( 炎症 ) 定义特异性免疫 (specific immunity) 是机体在生命过程中接受抗原性异物刺激 ( 如炎症既是一种病理过程, 又是一种防御病原体的积极方式 : t 动员了大量的吞噬细胞聚集在炎症部位 ; t 血液中的抗菌因子和抗体发生局部浓缩 ; t 死亡宿主细胞的堆积可释放抗微生物物质 ; t 炎症中心氧浓度下降和乳酸积累, 进一步抑制病原菌的生长 ; t 适度的体温升高可以加速免疫反应的进程 ; 微生物感染或接种疫苗 ) 后产生的, 又称获得性免疫 (acquired immunity), 具有获得性高度特异性和记忆性的特点一. 特异性免疫类型及免疫系统 2 免疫系统 (immene system) 一. 特异性免疫类型及免疫系统 2 免疫系统 (immene system) 免疫器官免疫细胞免疫分子不同层次中枢免疫器官 1) 免疫器官周围免疫器官中枢免疫器官 : 免疫细胞发生和分化的场所, 包括骨髓胸腺等周围免疫器官 : 免疫细胞居住和发生免疫应答的场所, 包括淋巴结脾脏和粘膜相关淋巴组织 2) 免疫细胞 : 淋巴细胞粒细胞 2) 免疫细胞肥大细胞单核巨噬细胞树突状细胞广义地还包括红细胞和血小板及其各类细胞的祖细胞它们均来自骨髓多能造血干细胞! 9

10 个重要结构功能区2014/5/16 免疫活性细胞 : 能接受抗原刺激, 并引起特异性免疫反应的细胞 3) 免疫分子膜表面免疫分子体液免疫分子 (3) 免疫分子膜表面免疫分子体液免疫分子 t T 细胞 : 起源于骨髓, 在胸腺中成熟, 然后转移到外周淋巴器官, 其功能是执行细胞免疫 t B 细胞 : 骨髓中的多能干细胞分化成淋巴细胞, 再分化成前 B 细胞, 进一步发育成为成熟 B 细胞当受抗原刺激后,B 细胞先转化为浆母细胞, 再分化为浆细胞, 产生并分泌抗体, 进行体液免疫 t 膜表面免疫分子主要包括膜表面抗原受体主要组织相容性抗原白细胞分化抗原和粘附分子 B 细胞和 T 细胞表面有各自的特异性膜表面抗原受体 BCR 和 TCR, 能识别不同的抗原并与之结合, 启动特异性免疫 t 体液免疫分子 ( 主要包括抗体补体和细胞因子 ) 1. 抗体是特异免疫的主要体液成分 2. 补体是非特异免疫主要体液成分 3. 细胞因子具有对细胞功能的多方面调节作用, 其中有些还具有细胞毒性 ( 如肿瘤坏死因子 ) 和抗病毒功能 ( 如干扰素 ), 直接参与免疫应答的效应过程二抗原和抗体 1. 抗原 (Antigen,Ag) 定义抗原是能诱导机体产生抗体和细胞免疫应答, 并能与抗体和致敏淋巴细胞在体内外发生特异结合反应的物质抗原决定簇 (antigen determinant) 或表位 (epitope) 抗原物质上能够刺激淋巴细胞产生应答并与其产物特异反应的化学基团免疫原性 : 抗原在体内激活免疫系统, 使其产生抗体和特异效应细胞的特性抗原决定簇是抗原特异性的物质基础抗原所携抗原决定簇的数目称为抗原价, 一般抗原是多价的反应原性 ( 或免疫反应性 ): 抗原能与相对应的免疫应答产物 ( 抗体及致敏淋巴细胞 ) 发生特异结合和反应的能力影响抗原免疫原性的因素 : t 异物性 ; t 分子量大小 ; t 化学结构与组成 ; 2. 抗体 (antibody, Ab) 定义机体在抗原物质刺激下所形成的一类能与抗原特异结合的血清活性成分称为抗体, 又称为免疫球蛋白 (immuno-globulin,ig) 或抗血清几抗体是由成熟 B 细胞分化成的浆细胞合成并分泌的 1). 抗体的基本结构 : 1. 抗原结合位点 2. 补体结合位点 10

11 2. 抗体 (antibody, Ab) 2). 抗体的分类 : IgG: 血清中抗感染免疫的主要抗体, 约占血清中抗体总量的 75%. 是 5 类抗体中唯一可以通过胎盘的抗体. 胎儿出生 3 月后, 合成 IgG, 2-3 岁时达到成人量. IgA: 血清中含量仅次于 IgG, 约占血清中抗体总量的 10-20%. 初生儿可从母乳中获得 IgA, 出生 4-6 月后, 合成. IgM: 抗体中分子量最大, 又称巨球蛋白, 约占血清中抗体总量的 6%. 主要存在血管中. IgD: 血清中含量很低, 0.2%, 目前对其免疫功能不清. IgE: 血清中含量最低, 小于 0.01%, 导致过敏性休克 ( 青霉素过敏 ) 2. 抗体 (antibody, Ab) 3). 抗体的生理功能 : 1. 与抗原特异结合 (Ag-Ab) 2. 激活补体 (Ag-Ab 激活的经典途径及其他途径 ) ; 3. 与细胞结合, 增强免疫调理作用 ; 4. IgG 通过胎盘, 形成新生儿的自动被动免疫三免疫应答即免疫系统发挥职能的过程具体表现为免疫细胞识别抗原分子自身进行活化分化, 并最终发生免疫效应的过程一)免疫应答的基本过程感应阶段反应阶段效应阶段(一个病原菌进入人体后会, 人体免疫系统在做什麽? 1. 感应阶段 : 机体接受抗原刺激的阶段抗原巨噬细胞 T 细胞细胞免疫 B 细胞体液免疫免疫活性细胞表面有抗原受体, 所以能够识别抗原每个淋巴细胞表面只有一种抗原受体, 只能识别一种抗原, 当它们结合后, 抗原刺激细胞增殖分化而产生免疫应答 4.3 各类微生物致病实例 4.3 各类微生物致病实例一细菌致病球菌 ( 化脓性炎症 ) 葡萄球菌属 ( 皮肤肠道感染 ) 链球菌属 ( 扁桃体炎心肌炎 ) 奈瑟球菌属 ( 脑膜炎 ) 杆菌埃希菌属 ( 肠道或尿路感染 ) 志贺菌属 ( 细菌性痢疾 ) 沙门菌属 ( 伤寒 ) 弧菌属 ( 霍乱 ) 梭菌属 ( 破伤风肉毒素食物中毒 ) 金黄色葡萄球菌 (1) 化脓性感染 : 皮肤化脓性感染 ; 各种器官的化脓性感染 ; 全身感染 (2) 毒素性疾病 : 食物中毒假膜性肠炎烫伤性皮肤综合征中毒性休克综合征成人对葡萄球菌感染有相当的抵抗力, 但特异免疫性不强, 可反复感染 11

12 埃希菌属大肠埃希菌 (E.coli) 通称大肠杆菌, 是所有哺乳动物大肠中的正常寄生菌, 一方面能合成维生素 B 及 K 供机体吸收利用另一方面能抑制腐败菌及病原菌和真菌的过度增殖 1. 肠道外感染 : 当它们离开肠道的寄生部位, 进入到机体其他部位时, 能引起感染发病, 以泌尿道感染最多见金黄色葡萄球菌引起的感染过程 2. 肠道感染 : 多数大肠杆菌是人体正常菌群, 但有少数菌群是致病菌, 引起肠道疾病, 如大肠杆菌 O157 化脓性病变新生儿破伤风病死率约 50% 破伤风梭菌 Clostridium tetani 铜绿假单胞菌 ( 绿脓杆菌 ) 脓汁呈绿色抗菌作用布鲁氏菌病 (brucellosis) 又称地中海弛张热, 马耳他热, 波浪热或波状热, 是由布鲁氏菌引起的人畜共患性全身传染病, 其临床特点为长期发热多汗关节痛及肝脾肿大等炭疽病的病原菌炭疽杆菌 Bacillus anthraci 皮肤炭疽 12

13 螺旋菌 : 梅毒螺旋体梅毒致病性幽门螺旋菌沙眼衣原体肺炎衣原体鹦鹉热衣原体消化性溃疡胃炎胃窦炎胃癌引起疾病沙眼包涵体性结膜炎非淋病性泌尿生殖道感染性病淋巴肉芽肿呼吸道感染二期梅毒梅毒疹 1347 年由鼠疫杆菌 (Yersinia pestis) 引起的一场瘟疫几乎摧毁了整个欧洲, 有 1/3 的人 ( 约 2500 万人 ) 死于这场灾难, 在此后的 80 年间, 这种疾病一再肆虐, 实际上消灭了大约 75% 的欧洲人口, 一些历史学家认为这场灾难甚至改变了欧洲文化我国在解放前也曾多次流行鼠疫, 死亡率极高鼠疫二病毒致病一种急性出血性传染病, 病死率高达 50% 到 90%, 通过接触病人的血液或其他体液, 经皮肤呼吸道或结膜而感染, 潜伏期为 5 至 14 天主要的病毒病及其病毒呼吸道病毒 : 流行性感冒病毒腮腺炎病毒麻疹病毒风疹病毒冠状病毒肠道病毒 : 脊髓灰质炎病毒肝炎病毒 : 甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒疱疹病毒 : 水痘 - 带状疱疹病毒虫媒病毒 : 流行性乙脑病毒人畜共患病毒 : 狂犬病病毒流行性感冒病毒分为三个型 : 甲型流感病毒广泛存在于自然界, 可侵袭多种动物包括人类, 流行最为频繁和广泛, 是导致老年患者死亡的主要病因乙型流感病毒致病性较低, 常局部爆发, 可导致各年龄组的患者死亡丙型流感病毒主要侵犯婴幼儿或只引起轻微症状, 很少流行流感病毒模式图流感病毒 ( 早晚期 ) 13

14 The SARS Coronavirus: The SARS outbreak of 2003 AccordingtotheWorldHealth Organization (WHO), a total of 8,098 people worldwide became sick with SARS during the 2003 outbreak. Of these, 774 died. 禽流感席卷韩日越三国世界卫生组织 1 月 14 日警告说, 禽流感已经开始席卷亚洲部分地区, 并且导致越南至少 3 人死亡, 它对亚洲的威胁可能比非典更严重 1878 年, 意大利禽流感, 首次爆发 : 危害最大, 经济损失最严重的禽流感 (H5N5):1983 年美国滨州等地区, 直接损失 6000 多万美元, 间接经济损失估计达 3.49 亿美元,1997 年 5 月, 香港禽流感, 直接损失达 8000 万港币 2003 年 3 月, 荷兰禽流感, 波及最广的爆发, 荷兰南部海尔德兰省 800 个农场已经受到禽流感的影响, 已蔓延到比利时与德国边境附近乙型肝炎病毒乙肝病毒可经血液或体液传播, 主要感染肝脏, 引起炎症反应 ( 肝炎 ), 摧毁肝细胞, 并可能造成肝功能损害迄今为止, 大多数乙肝病人都不能被治愈乙型肝炎是一种遍布全世界, 发病率和死亡率都相当高的疾病, 乙肝病毒感染者多达 20 亿人, 其中 3 亿 5 千万人是慢性带毒者病毒的抵抗力 HBV 对外界的抵抗力较强对低温干燥紫外线和一般化学消毒剂均耐受乙肝病毒的传染性和 HBsAg 的抗原性在对外界抵抗力方面一致二者在 37 活性能维持 7 天, 在 -20 可保存 20 年 100 加热 10 分钟可使 HBV 失去传染病, 但仍可保持表面抗原活性 HBV 对 0.5% 过氧乙酸 5% 氯酸钠和 3% 漂白粉敏感, 可用它们来消毒传染源与传播途径乙肝的主要传染源是病人和 HBV 抗原携带者在潜伏期和急性期, 病人血清均有传染性乙型肝炎的传播非常广泛, 据估计 HBsAg 携带者在世界上约有 2 亿 1. 输血或注射是重要的传染途径 HBV 的传染性很强, 接种 ml 含病毒的血液足以使人发生感染 2. 经伤口感染外科和口腔手术针剌使用公用剃刀牙刷等物品, 皮肤微小操作污染含少量病毒的血液, 均可成为传染源 3. 通过血吸昆虫传染乙型肝炎亦有报道 4. 随唾液经口传播的途径应当重视 5. 异性和男性同性性接触也是传播的重要途径 6. 孕妇在妊娠后期患急性乙型肝炎, 其新生儿容易感染此病乙肝在全世界的分布情况三真菌致病孢子肺曲霉感染的肺切面图 14

15 白色念珠菌白色念珠菌 (Canidia albicans) 通常存在于正常人口腔, 上呼吸道, 肠道及阴道, 一般在正常机体中数量少, 不引起疾病, 当机体免疫功能或一般防御力下降或正常菌群相互制约作用失调, 则本菌大量繁殖并改变生长形式 ( 芽生菌丝相 ) 侵入细胞引起疾病本菌细胞呈卵圆形, 很象酵母菌, 革兰氏染色阳性, 但着色不均匀在病灶材料中常见菌细胞出芽生成假菌丝白色念珠菌可侵犯人体许多部位, 可引起 : 1. 皮肤念珠菌病, 好发于皮肤皱褶处 ( 腑窝腹股沟, 乳房下, 肛门周围及甲沟, 指间 ), 皮肤潮红潮湿发亮, 有时盖上一层白色或呈破裂状物, 病变周围有小水泡 2. 粘膜念珠菌病, 以鹅口疮口角炎阴道炎最多见, 在粘膜表面盖有凝乳大小不等的白色薄膜, 剥除后, 留下潮红基底, 并产生裂隙及浅表溃疡 3. 内脏及中枢神经念珠菌病, 可由粘膜皮肤等处病菌播散引起, 有肺炎肠胃炎心内膜炎脑膜炎脑炎等, 偶而也可发生败血症念珠菌病预防主要是个人清洁, 合理使用抗生素激素, 增强机体免疫功能治疗浅表感染可擦龙胆紫, 全身性感染可滴注二性霉素 B 等微生物疫苗一概述二灭活疫苗三减毒活疫苗四亚单位疫苗五活载体疫苗六核酸疫苗七植物疫苗八治疗性疫苗一概述 1 疫苗的概念人工免疫 : 有计划有目的地给人体接种抗原, 或输入抗体或免疫细胞, 使机体获得某种特异性抵抗力, 从而达到预防或治疗某种疾病的目的一概述人工主动免疫和人工被动免疫的比较人工主动免疫人工被动免疫输入物质抗原 ( 疫苗 ) 抗体或致敏淋巴细胞诱导时间慢 (1~4 周 ) 快 ( 立刻发挥作用 ) 维持时间长 ( 数月 ~ 数年 ) 短 (2~3 周 ) 用途主要用于预防治疗或应急预防一概述疫苗 : 刺激机体免疫系统对某种病原微生物处于高度戒备状态 - 时刻准备着! 疫苗 : 用于人工主动免疫的生物制品一概述 2 理想疫苗的标准安全 : 无致病性和接种后异常反应有效 : 可诱导产生可靠的保护性免疫实用 : 易于接种保存和运输, 价廉 3 疫苗的发展历史 1 古典疫苗时期 : 牛痘苗狂犬病疫苗 2 培养疫苗时期 : 脊髓灰质炎疫苗卡介苗 3 基因工程疫苗时期 : 乙型肝炎基因工程疫苗二灭活疫苗灭活疫苗 (inactivated vaccine): 又称死疫苗, 是用化学或物理的方法, 将具有感染性的完整的病原微生物杀死, 使其失去传染性而保留抗原性而成百日咳乙型脑炎流行性脑脊髓膜炎狂犬病伤寒钩体病甲型肝炎鼠疫流感脊髓灰质炎 (salk) 等疫苗 15

16 二灭活疫苗优点 : 易于制备 ; 免疫原性稳定性高 ; 储存及运输方便 ; 易于制备多价疫苗 ; 疫苗安全性高缺点 : 免疫力维持时间短, 需要多次重复接种 ; 主要诱发体液免疫, 不能产生细胞免疫或黏膜免疫应答 ; 接种剂量较大, 不良反应 ; 需要严格灭活二灭活疫苗 SARS 疫苗研究 1 国内全病毒灭活疫苗所用的 SARS 毒株均为原始毒力很强的毒株, 其研发检定和将来的生产都必须需在 P3 级条件下进行, 不能适应规模化生产 2 尚无有效的动物模型,SARS 流行爆发具有不确定性, 各种疫苗的安全性和有效性的临床前验证较困难三减毒活疫苗减毒活疫苗 (live-attenuated vaccine): 用人工诱变或从自然界筛选出的毒力高度降低或无毒的活的病原微生物制成的疫苗可模拟自然发生隐性感染, 诱发理想的免疫应答而又不产生临床症状结核病脊髓灰质炎 (Sabin) 麻疹乙型脑炎甲型肝炎风疹疫苗腮腺炎等疫苗三减毒活疫苗三减毒活疫苗四亚单位疫苗优点 : 能诱发全面稳定持久的体液细胞和粘膜免疫应答 ; 一般只须接种一次 ; 可采用口服喷鼻或气雾途径免疫缺点 : 有效期短和热稳定性差, 运输保存条件要求较高 ; 回复突变危险 ; 使用范围相对窄基因缺失活疫苗 (gene deleted live vaccine): 采用分子生物学技术, 去除与毒力或毒力相关基因片段, 使病原微生物毒力减低或丧失用缺失突变毒株制成的疫苗与自然突变株 ( 多为点突变毒株 ) 相比, 基因缺失活疫苗具有突变性状明确稳定不易发生毒力返祖的优点对于某些抗原性弱易发生免疫逃避的病原体, 常规疫苗往往难以获得有效的免疫应答及保护性一些免疫保护机制不清, 可能诱导免疫病理反应, 有潜在致肿瘤作用的病毒, 以及不易培养的病原体, 则难以用传统方法生产疫苗四亚单位疫苗四亚单位疫苗四亚单位疫苗亚单位疫苗 (subunit vaccine): 不含病原体核酸, 选用能诱发宿主产生中和抗体的微生物蛋白或表面抗原而制成的疫苗白喉类毒素破伤风类毒素流感嗜血杆菌荚膜多糖脑膜炎球菌荚膜多糖流感病毒血凝素和神经氨酸酶乙型肝炎 HBsAg( 基因工程疫苗 ) 人乳头瘤病毒优点 : 除去了病原体中与诱发保护性免疫无关或有害成分, 只保留有效的免疫原成分, 因而免疫作用明显增强而稳定, 可靠性提高, 对机体引起的不良反应小缺点 : 需要选用佐剂 ; 不能诱发细胞免疫和黏膜免疫基因重组亚单位疫苗 (genetic engineering subunit vaccine) 将病原体中能诱导保护性免疫应答的目的抗原编码基因克隆后, 插入适当的原核或真核表达载体质粒 ; 再将重组质粒导入细菌酵母菌或哺乳动物细胞中高效表达目的基因 ; 分离提取纯化目的蛋白而制成 16

17 四亚单位疫苗基因工程疫苗发展的重点 1 不能或难以培养的病原体 ; 2 有潜在致癌性或免疫病理作用的病原体 ; 3 传统疫苗效果差或不良反应大的病原体 ; 4 能简化免疫程序降低成本的多价疫苗 Thanks! 17

11. ESSENTIALS OF IMMUNOLOGY

11. ESSENTIALS OF IMMUNOLOGY 11.1 Harmful Microbial Interactions with Humans (Infection) 11.1.1 Routes of infection 11.1.2 Virulence and Pathogenicity 11.2 Immunity 11.2.1 Cells and organs of the immune