第二节细胞通讯与信号传递 1
细胞通讯的一般过程 信号分子的产生本节内容 : 信号分子 细胞的通讯与细胞识别 细胞识别 (Cell recognition) 信号传递受体蛋白 信号传递网络 信号转导 (Signal transduction) 胞内信号 特定基因表达 应答反应
细胞通讯与信号传递引起的反应 酶活性的变化 基因表达的变化 细胞骨架构型 通透性的变化 DNA 合成活性的变化 细胞死亡程序的变化等
细胞通讯的作用 细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建, 协调细胞的功能, 控制细胞的生长 分裂 分化和死亡是必须的
1. 细胞的通讯与细胞识别 细胞通讯的两种方式 分泌化学信号进行的通讯 通过细胞接触进行的通讯
分泌化学信号进行的通讯 :
通过细胞接触进行通讯的两种情况 : 通讯连接 : 间隙连接和胞间连丝 通过位于细胞表面的信号分子同靶细 胞的接触
细胞识别 : 细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子 ( 配体 ) 选择性地相互作用, 而导致胞内一系列生理生化变化, 最终表现为细胞整体的生物学效应的过程 信号通路 (signaling pathway): 细 胞接受外界信号, 通过一整套特定的机制, 将胞外信号转导为胞内信号, 最终调节特定基因的表达, 引起细胞的应答反应, 这种反应系列称之为细胞信号通路
细胞信号分子 概念 : 在细胞间或细胞内传递信息的化学分子 分类 : 激素与内分泌信号 Hormones are secreted by specialized endocrine cells and carried through the circulation to act on target cells at distant body sites. 局部介质 细胞分泌化学介质 (local chemical mediator) 到细胞外液中作用于邻近靶细胞. 神经递质 (neurotransmitters) 神经递质是由神经细胞分泌到触突 (synapses) 中的信号分子 它们在进入靶细胞之前, 触突必需同靶细胞挨得很近很近 为了引起邻近靶细胞的反应, 还必需产生电信号 神经递质仅作用于相连接的靶细胞
信号分子的类型 10
受体 (receptor ) 概念 : 能够识别和选择结合信号分子并能引起一系列生物学效应的生物大分子. 多为糖蛋白 存在部位 : 细胞表面 ( 表面受体 ) 细胞内 ( 细胞内受体 )
细胞表面受体与细胞内受体 : 胞外亲水性信号分子所激活胞外亲脂性信号分子所激活, 为基因调控蛋白, 受体超家族
受体的作用特性 : 结合特异性 ---- 与信号分子空间结构的互补 效应特异性 受体交叉 (receptor crossover) 胰岛素受体除结合胰岛素外, 还可以同胰岛素样生长因子结合 糖皮质 ( 激 ) 素受体除同糖皮质 ( 激 ) 素结合以外, 还可同其它甾类激素结合 可逆性配体与受体的结合是可逆的 特定的组织定位 受体在体内的分布 种类和数量均随组织的不同而不同
第二信使?
第二信使的概念 (second messenger) 大多数激素类信号分子不能直接进入细胞, 只能通过同膜受体结合后进行信息转换, 通常把细胞外的信号称为第一信使, 而把细胞内最早产生的信号物质称为第二信使 第二信息至少有两个特征 : 是第一信息同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现, 仅在细胞内部起作用的信息分子 ; 能启动或调节细胞内稍晚出现的反应 目前公认的第二信息有 camp DG IP 3 cgmp 和 Ca 2+
信号传导的分子开关 分子开关
2. 信号传递 细胞信号转导的特点 信号转换 逐级放大 通过构像的改变 在信号转导途径中, 上游蛋白对下游蛋白活性的改变主要是通过添加或除去磷酸集团进行的
信号转导与蛋白质活性 : 18
通过细胞内受体介导的信号传递 为基因调控蛋白 细胞内受体的基本结构 : 含三个结构域 C 端结构域 : 中间结构域 : N 端结构域 :
胞内受体的结构 :
甾类激素介导的信号通路 反应阶段 : 初级反应阶段 : 直接活化少数特殊基因转录的, 发生迅速 ; 次级反应 : 初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用
NO 介导的信号通路 NO 很容易从制造的细胞中扩散出来并且进入到邻近的细胞 由于 NO 的半衰期很短 (5-10 秒钟 ), 所以它只能作用于相邻细胞 NO 作用的靶酶是鸟苷环化酶, 使 GTP 转变成 cgmp cgmp 又作为新的信使分子
通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 细胞表面受体主要类型 离子通道偶联受体 (ion-channel linked receptor); G- 蛋白偶联受体 (G-protein linked receptor); 酶联受体 (enzyme-linked receptor)
三种类型的表面受体
( 一 ) 离子通道偶联受 体 见于可兴奋细胞间的突触信号传递, 产生一种电效应 受体本身就是形成通道的跨膜蛋白 如乙酰胆碱受体就是离子通道偶联受体 它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白, 除有配体结合部位外, 本身就是离子通道的一部分, 并籍此将信号传递至细胞内 四次 / 六次跨膜蛋白.
乙酰胆碱受体 :
( 二 ) G- 蛋白偶联受体 G 蛋白 : 三聚体 GTP 结合调节蛋白. G 蛋白偶联受体介导的信号跨膜传递 : 配体与受体结合后, 将信号传与下游的靶蛋白时, 需要与 G 蛋白的激活相偶联, 进而在胞内产生第二信使.
G 蛋白偶联受体与信号转导
G 蛋白偶联受体介导的细胞信号通路 根据引起的级联反应的不同, 分为 : camp 信号通路 磷脂酰肌醇信号通路
camp 信号通路 camp 信号途径又称 PKA 系统, 是蛋白激酶 A 系统的简称 (protein kinase A system, PKA); 该系统属 G 蛋白偶联受体信号传导 ; 在该系统中, 细胞外信号要被转换成第二信息 camp 引起细胞反应
camp 信号通路的组成成 分 : 信号受体 (Receptor) 7 次跨膜的膜整合蛋白 G- 蛋白 将受体接收的信号后, G- 蛋白被活化 ( 结合 GTP), 进而可激活下游的效应物 效应物 ( 靶蛋白 ) 腺苷酸环化酶 C
激活型 在信号传递中, 必有正 负两种相辅相成的反馈机制来调控其传递!! 由激活型的信号作用于激活型的受体, 经激活型的 G 蛋 白去激活腺苷酸环化酶, 从而提高 camp 的浓度引起细胞 的反应 抑制型 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体, 经抑制 型的 G 蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活性
激活型 抑制型系统组成 受体 G- 蛋白 激活型 激活型受体 (Rs) ( 接受肾上腺素等 ) 激活型的 G- 蛋白 (Gs) 抑制型 抑制型受体 (Ri) ( 接受胰高血糖素等 ) 抑制型 G- 蛋白 (Gi) 靶蛋白 腺苷酸环化酶 (C)
激活型与抑制型受体进行信号传导的效应 s s i i
G- 蛋白 G 蛋白 : 三聚体 GTP 结合调节蛋白. 组成 : 一般由三个亚基组成, 分别叫 α β γ, β γ 两亚基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白构象改变时才分开 功能位点 : α 亚基具有三个功能位点 :1GTP 结合位点 ; 2 鸟苷三磷酸水解酶 (GTPase) 活性位点 ; 3 腺苷酸环化酶结合位点
Gs 的偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型
camp 信号通路效应 腺苷酸环化酶 ATP camp Mg 2+,or Mn 2+ 环腺苷酸磷酸二酯酶 信号的解除 : 5 -AMP 激活靶酶蛋白激酶 A (Protein kinase A,PKA) 级联反应
蛋白激酶 A 的激活 调节亚基 催化亚基
蛋白激酶 A 的作用机理 被激活的蛋白激酶 A 可以以两种方式起作用 : PKA 使其靶酶磷酸化 : 丝氨酸 苏氨酸残基 直接激活特定的转录调控因子 ( camp response element binding protein, or CREB).
camp 及其信号放大
总结 :camp 信号途径的反应 链?
磷脂酰肌醇信号通路 G 蛋白偶联受体系统的一种 该通路也称 IP 3 DAG Ca 2+ 信号通路, 或称为 PKC(Protein kinase C) 系统 组成成分 : 信号受体 (Receptor): 接受的信号分 子有信号分子有各种激素 神经递质类和一些局部介质 G- 蛋白 效应物 : 磷脂酶 C (PLC)
磷脂酰肌醇信号通路效应 受体 G- 蛋白 激活磷酯酶 C(PLC) PIP 2 IP 3 DG
磷脂酰肌醇信号通路效应 内源 Ca 2+ 库 ( 内质网中的 Ca 2+ ) IP 3 胞内 Ca 2+ 浓度升高 Ca 2+ 结合蛋白 (CaM) 细胞反应. DG 激活 PKC 蛋白磷酸化. 或促 Na + /H + 交换使胞内 ph.
磷脂肌醇信号途径
蛋白激酶 C 的激活 CaM PIP 2 水解释放出的 DAG 是水不溶的 ( 非极性的 ), 一直停留在质膜上 4 个结构域, 每个结构域结合一个 Ca 2+ 一旦 IP 3 动员释放了 Ca 2+, DAG 在 Ca 2+ 和磷脂酰丝氨酸 (phosphatidylserine,ps) 的存在下使 PKC 结合到质膜上并使之激活 受 CaM 调节的酶 : 腺苷酸环化酶鸟苷酸环化酶钙调蛋白激酶 Ca 2+ -ATP 酶
PKC 的激活与基因调控
磷脂肌醇信号途径
( 三 ) 酶联受体 (enzyme linked receptor) 受体蛋白既是受体又是酶, 一旦与配体结合即具有酶活性并将信号放大, 又称催化受体 (catalytic receptor) 这类受体传导的信号主要与细胞生长 分裂有关
酶联受体
酶联受体的种类 酪氨酸激酶偶联受体 (tyrosine kinase-linked receptors): 表皮生长因子受体 (Epidermal growth factor, EGF); 胰岛素受体 (insulin receptor) 受体鸟苷环化酶 (Receptor guanylyl cyclase); 受体酪氨酸磷酸酶 (Receptor of tyrosine phophatase); 受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase); 受体丝氨酸 / 苏氨酸激酶 (Receptor serine/threonine kinase)
酶联受体的结构
酶联受体结构 与配体结合的细胞外结构域 ; 膜内部分具有有一个具有酶或与酶有关的结构域 ; 单次跨膜结构域
酪氨酸蛋白激酶的激活
受体酪氨酸激酶及 RTK-Ras 蛋白信号通路 Ras 是原癌基因的表达产物 ; 通路 : 信号 ( 配体 ) 受体 (RTK) 受体二聚化 (Dimer) 受体的自磷酸化 激活 RTK 的激酶活性 胞内信号蛋白 (Ras) 启动信号传导 该通路与 EGF( 表皮生长因子 ) 受体有关, 并且有一中介蛋白参与
RTK- Ras 蛋白信号传递途径 细胞外信号 受体 Ras Raf(MAPKKK) MAPKK MAPK, 转录因子的磷酸化 激 活靶基因 细胞应答和效应
Ras 的信号放大作用 MAPKKK MAPKK MAPK
( 四 ) 由细胞表面整合蛋白介导的信号传递 粘着斑的功能 : 一是机械结构功能 ; 二是信号传递功能 途径 : 细胞外基质中的配体与整联蛋白结合 粘着斑装配 信号传至 Rho 蛋白, 活化 胞内一些靶酶的磷酸化
3. 信号传递网络 信号传递网络特征 信号转换 逐级放大 通过构像的改变 转一性 不同的生长因子作用于不同的受体, 但能整合激活一个共同的效应物, 如 Ras 或 MAP 激酶 ; 趋同 : 相同配体, 如 EGF 或胰岛素能够转换激活许多不同的效应物, 引起细胞的不同反应 ; 趋异 : 整合 Crosstalking ( 窜扰 ):
信号的趋同 60
信号的趋异 61
信 号 的 整 合 62 Integration
信号途径的窜扰 (cross talking) camp 的信号通路主要是引起细胞代谢变化, 特别是糖的代谢 研究表明,cAMP 也抑制一些细胞的生长, 包括成纤维细胞和脂肪细胞, 机理主要是阻断 MAP 激酶的级联放大 camp 能使 PKA 磷酸化, 而磷酸化的 PKA 能够抑制 Raf 的活性, 而 Raf 正好处于 MAP 激酶级联放大的途径的开始位置, 从而抑制了后续的反应 63
Cross talking 64
Cross talking 65
2000 年的诺贝尔奖
总结