第十二篇生殖系统 第五章 影响生殖系统的药物 性激素 (sex hormones) 是性腺分泌的激素, 包括雌激素 孕激素和雄激素, 属甾体化合物 临床应用的人工合成品及其衍生物, 大多数也属甾体化合物 性激素除用于治疗某些疾病外, 目前主要用作避孕药物 50 年代发现, 甾体激素的作用机制是首先在胞浆与其受体结合形成复合物, 再进入核内作用于 DNA, 影响 rmrna 转录和蛋白质合成 随着分子生物学的飞速发展, 对甾体激素影响基因表达的过程更加明确 性激素受体只存在于细胞核内, 而糖皮质激素受体存在于细胞浆内 第一节性激素类与避孕药物 一 雌激素类药及抗雌激素类药 ( 一 ) 雌激素类药卵巢分泌的天然雌激素 (estrogens) 主要是雌二醇 (estradiol, E 2 ), 从孕妇尿中提出的雌酮 (estrone, E 1 ) 雌三醇(estriol, E 3 ) 及其他雌激素, 多为雌激素的肝脏代谢产物 其中雌二醇活性最强, 但口服效果稍差 近年以雌二醇为母体, 人工合成许多能口服的高效 长效甾体衍生物 17 位引入乙炔基, 即为口服强效雌激素炔雌醇 ( 乙炔雌二醇, ethiny lestradiol, EE);3 位再引入环戊醚结构, 即为口服长效雌激素炔雌醚 ( 炔雌醇环戊醚, quinestrol) 此外, 又合成了非甾体类结构简单的同型物, 如己烯雌酚 (stilboestrol, diethylstilbestrol, 乙菧酚 ), 口服有效, 作用维持时间也长 药理作用与机制 雌激素的作用机制与其他甾体类激素相似, 但雌激素的受体存在于细胞核内, 与稳定受体的蛋白 ( 热休克蛋白,HSP90) 结合 雌激素进入核内与雌激素受体结合, 受体与 HSP90 分离 受体与雌激素结合后分子构型改变, 形成二聚体复合物, 与特殊序列的核苷酸 ( 雌激素反应元件 EREs) 结合, 并调节基因转录 RNA, 进而合成表达蛋白, 产生生物活性, 发挥各种药理作用 1. 女性成熟促进女性性器官的发育和成熟, 维持女性第二性征 2. 子宫内膜反应促使子宫肌层和内膜增殖变厚, 雌激素引起的内膜异常增殖可引起子宫出血 ; 在正常月经周期, 与孕激素共同形成月经周期 雌激素刺激阴道上皮增生, 浅表层细胞角化, 并增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性 3. 排卵小剂量雌激素, 特别在孕激素配合下, 促进促性腺激素分泌, 促进排卵, 但大剂量通过负反馈机制能减少其释放, 从而抑制排卵 此外, 雌激素具有抗雄激素作用 4. 乳腺发育和分泌小剂量雌激素能刺激乳腺导管及腺泡的生长发育, 大剂量能抑制催乳素对乳腺的刺激作用, 减少乳汁分泌 5. 其他雌激素激活肾素 - 血管紧张素系统, 使醛固酮分泌增加, 能促进肾小管对水 钠的重吸收 ; 故有轻度的水钠潴留作用, 使血压升高 ; 能增加骨骼的钙盐沉积, 促进长骨骨骺愈合 ; 大剂量能升高血清甘油三酯和磷脂, 降低血清胆固醇和低密度脂蛋白, 但可增加高密度脂蛋白 ; 有研究表明雌激素可使糖耐量降低 雌激素还可增加凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 的活性, 促进血液凝固 体内过程 雌二醇口服吸收后, 在肝内迅速代谢成雌酮与雌三醇, 这些代谢产物大部分形成
葡萄糖醛酸酯或硫酸酯, 随尿排出 部分通过胆汁排出, 形成肝肠循环 人工合成的乙炔衍生物 ( 炔雌醇 炔雌醚 ) 吸收后贮存于体内脂肪组织, 然后缓慢释出, 不易在肝内代谢, 故口服疗效高, 维持时间长 酯类衍生物在注射局部吸收缓慢, 作用时间延长 己烯雌酚口服后在肝内代谢减慢, 故口服疗效好, 维持时间亦长 临床应用 1. 绝经期综合征更年期妇女由于卵巢功能降低, 雌激素分泌不足, 而垂体促性腺激素分泌增多, 产生内分泌平衡失调现象, 因而出现一系列症状, 如面颈红热 恶心 失眠 情绪不安等, 也称更年期综合征 每个月经周期前 21~25 日每天补充 10 g~50 g 的雌激素可抑制垂体促性腺激素分泌, 减轻各种症状 2. 卵巢功能不全用于卵巢功能不全引起的子宫 外生殖器及第二性征发育迟缓 闭经等 3. 功能性子宫出血由于体内雌激素水平低 子宫内膜创面修复不良, 引起持续少量阴道出血, 雌激素能促进子宫内膜增生, 修复出血创面而止血 4. 乳房胀痛及退乳妇女停止授乳后引起乳房胀痛, 大剂量雌激素能干扰催乳素对乳腺的刺激作用, 使乳汁分泌减少而退乳消痛 5. 晚期乳腺癌能缓解绝经期五年后的乳腺癌患者症状, 有研究认为, 乳腺癌的发生与内源性雌酮有关, 因为绝经期妇女卵巢停止分泌雌二醇, 而肾上腺分泌的雄烯二酮在周围组织可转化为雌酮, 它对乳腺的持续作用, 可引起乳腺癌 用大剂量雌激素可抑制垂体前叶分泌促性腺激素, 而减少雌酮的产生 但绝经期以前的患者禁用, 因为可能促进肿瘤的生长 6. 前列腺癌大剂量雌激素抑制垂体促性腺激素的分泌, 可使睾丸萎缩及雄激素分泌减少, 且雌激素能拮抗雄激素的作用, 故能治疗前列腺癌 7. 痤疮多见于青年男女, 由于过多的雄激素使皮脂腺分泌过多所致 雌激素能抑制雄激素分泌, 并有抗雄激素作用 8. 避孕与孕激素合用可避孕 9. 其他应用雌激素对老年性阴道炎及女阴干燥症有效 雌激素合用雄激素对绝经期和老年性骨质疏松症可有一定疗效 近年来发现, 小剂量雌激素长期应用可有效预防冠心病和心肌梗死等心血管系统疾病 不良反应与注意事项 常见厌食 恶心 呕吐及头昏等 减少剂量或从小量开始逐渐增量的方法可减轻症状 ; 注射用药也可减轻症状 长期大量应用可使子宫内膜过度增生, 发生子宫出血, 故患有子宫内膜炎者慎用 长期大量应用可引起高血压 水肿及加重心力衰竭 雌激素对前列腺癌及绝经期后乳腺癌患者有治疗作用, 但禁用于其他肿瘤患者 研究表明, 更年期雌激素替代疗法可明显增加子宫内膜癌的危险性, 如同时辅用孕激素可减少其危险性 雌激素或口服避孕药增加乳腺癌的发生是目前研究的焦点, 低剂量的口服避孕药并不增加乳腺癌的发病率 在妊娠期不宜使用雌激素, 以免引起胎儿发育异常 本药在肝灭活, 故肝功能不良者慎用 ( 二 ) 抗雌激素类药抗雌激素类药为一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物, 目前供临床应用的药物有氯米芬及他莫昔芬 氯米芬氯米芬 (clomifene, 克罗米酚 ) 与己烯雌酚的化学结构相似, 为三苯乙烯衍生物 本药具有较弱的雌激素活性和中等程度的抗雌激素作用, 能与雌激素受体结合而又有竞争性拮抗雌激素的作用 氯米芬能促进人的促性腺激素释放, 诱发排卵, 这与它能在下丘脑水平竞争雌激素受体, 阻断雌激素的负反馈作用有关 临床用于功能性不孕症 功能性子宫出血 月经不调 晚期乳腺癌及长期应用避孕药后发生的闭经等 长期大剂量应用可引起卵巢肥大, 一般停药后能自行恢复 卵巢囊肿者禁用
三苯氧胺三苯氧胺 (tamoxifen, 他莫昔芬 ) 能与乳腺癌细胞的雌激素受体结合, 对于某些依赖雌激素才能持续生长的肿瘤细胞具有抑制作用 用于姑息治疗已绝经的晚期乳腺癌患者, 一般疗效较好 二 孕激素类药及抗孕激素类药物 ( 一 ) 孕激素类药天然孕激素主要是由黄体分泌的黄体酮 (progesterone, 孕酮 ), 妊娠 3~4 个月后, 黄体即萎缩, 随后由胎盘分泌 临床应用多为人工合成品, 按化学结构可分为两类 :117 - 羟孕酮类 : 由黄体酮衍生而得, 如乙酸甲羟孕酮 (medroxyprogesterone acetate, 安宫黄体酮, 甲孕酮 ) 乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate) 氯地孕酮(chlormadinone) 及长效的己酸孕酮 (17-hydroxyprogesterone caproate);2 19- 去甲基睾丸酮类 : 其结构与睾酮相似,19 位甲基被氢原子取代, 如炔诺酮 (norethisterone, norethindrone, norlutin) 双醋炔诺酮(ethynodiol diacetate) 炔诺孕酮( 甲炔诺酮,18- 甲炔诺酮,norgestrel) 等 药理作用与机制 1. 对生殖系统作用 (1) 在雌激素作用的基础上, 促进子宫内膜由增殖期转化为分泌期, 有利于孕卵的着床和胚胎发育 在妊娠期能降低子宫对缩宫素的敏感性, 抑制子宫收缩活动, 故有保胎作用 (2) 大剂量能抑制垂体前叶 LH 的分泌, 抑制卵巢的排卵过程, 有避孕作用 (3) 能促进乳腺腺泡发育, 为哺乳作准备 2. 对代谢的影响孕激素与醛固酮结构相似, 有竞争性抗醛固酮作用, 促进 Na + C1 - 排出而利尿 此外, 孕激素是肝药酶诱导剂, 促进药物代谢 ; 孕激素可促进蛋白分解, 增加尿素氮的排泄 3. 对体温的影响黄体酮通过下丘脑体温调节中枢影响散热过程, 使月经周期的黄体相基础体温轻度升高 体内过程 黄体酮需肌内注射或舌下给药 其代谢产物主要是孕二醇, 多与葡萄糖醛酸结合, 从肾排出 ; 人工合成高效的炔诺酮 ; 甲地孕酮等, 在肝脏破坏较慢, 可以口服 甲孕酮和甲地孕酮的微结晶混悬液和己酸孕酮的油溶液肌内注射, 由于局部吸收缓慢而发挥长效作用 临床应用 孕激素主要用于激素替代治疗和避孕 1. 功能性子宫出血由于黄体功能不足, 引起子宫内膜不规则的成熟与脱落, 导致子宫持续性的出血 应用孕激素可使子宫内膜同步转为分泌期. 停药后 3~5 天发生撤退性出血 2. 痛经和子宫内膜异位症常采用雌 孕激素复合避孕药, 抑制排卵和抑制子宫痉挛性收缩, 故可治疗痛经 采用长周期 大剂量孕激素, 使异位的子宫内膜腺体萎缩退化, 治疗子宫内膜异位症 3. 子宫内膜腺癌大剂量孕激素可使子宫内膜瘤体萎缩, 部分患者病情缓解, 症状改善 常用制剂为长效的己酸孕酮和甲地孕酮注射液 4. 前列腺肥大和前列腺癌大剂量孕激素可反馈地抑制垂体前叶分泌 ICSH, 减少睾酮分泌, 促使前列腺细胞萎缩退化, 故有一定治疗作用 5. 先兆流产与习惯性流产对黄体功能不足所致流产, 可用大剂量孕激素治疗, 但治疗效果不确切 6. 避孕 不良反应与注意事项 用药过程中偶见恶心 呕吐及头痛等 有时可致乳房胀痛 腹胀 孕激素的不良反应有些与雄性激素活性有关, 如性欲改变 多毛 脱发及痤疮 大剂量使用 19- 去甲基睾酮类可致肝功能障碍, 可使女性胎儿男性化 大剂量黄体酮可引起胎儿生殖器畸形 ( 二 ) 抗孕激素类抗孕激素类药物可干扰孕酮的合成和影响孕酮的代谢, 包括 :1 孕酮受体阻断药, 如孕三烯酮
(gestrinone) 米非司酮(mifepristone);23 - 羟甾脱氢酶 (3 -SDH) 抑制剂, 如曲洛司坦 (trilostane) 环氧司坦 (epostane) 和阿扎斯丁 (azastene) 米非司酮米非司酮 (mifepristone) 是炔诺酮的衍生物, 炔诺酮的 17 位上的乙炔基由丙炔基取代, 提高了与孕激素受体的亲和力 ;11 位连接二甲胺苯基增加了与受体结合的稳定性 ; 米非司酮几乎无孕激素活性, 因而是孕激素受体的阻断剂 米非司酮同时具有抗孕激素和抗皮质激素活性, 还具有较弱的雄激素活性 米非司酮口服有效, 生物利用度高, 血浆蛋白结合率高, 血浆 t 1/2 长, 因此可延长下一个月经周期, 不宜持续给药 由于米非司酮可对抗黄体酮对子宫内膜的作用, 具有抗着床作用, 单用可作为房事后避孕的有效措施 ; 具有抗早孕作用, 可用于终止早期妊娠, 能引起子宫出血延长, 但一般无须特殊处理 三 雄激素类药及抗雄激素类药物 ( 一 ) 雄激素类药天然雄激素睾酮 (testosterone, 睾丸酮 ) 主要由睾丸间质细胞分泌 临床多用人工合成的睾酮衍生物, 如甲睾酮 (methyltestosterone, 甲基睾酮 ) 丙酸睾酮(testosterone propionate) 美睾酮(mesterolone, 甲二氢睾酮 ) 氟甲睾酮(fluoxymesterone) 及苯乙酸睾酮 (testosterone phenylacetate) 等 睾酮不仅有雄激素活性, 还有促进蛋白质合成作用 ( 同化作用 ) 某些人工合成的睾酮衍生物雄激素活性明显减弱, 其同化作用保留或增强, 这些药物被称为同化激素, 如苯丙酸诺龙 (nandrolone phenylpropionate, durabolin, 多乐宝灵 ), 美雄酮 (metandienone, 去氢甲睾酮, dianabol, 大力补 ) 司坦唑醇 (stanozolol, 司坦唑 康力龙 ) 药理作用与机制 睾酮进入精囊 附睾 前列腺 肾脏 骨骼肌和皮肤等组织的靶细胞内, 在 5 - 还原酶作用下转化为 5 - 双氢睾酮后发挥生理或药理活性 与其他甾体激素一样 ;5 - 双氢睾酮与细胞内受体结合发挥作用 1. 生殖系统作用 (1) 促进男性器官及副性器官的发育和成熟, 促进男性性征形成, 促进精子的生成及成熟 睾丸间质细胞在 LH 的作用下合成和分泌睾酮, 睾酮和 FSH 共同作用于生精细胞, 使精子成熟, 并在附睾中保持活性 因此, 曲精管中精子的成熟有赖于 LH FSH 和雄激素的协调作用 (2) 大剂量反馈抑制垂体前叶分泌促性腺激素, 卵巢雌激素分泌减少, 并有直接抗雌激素作用 2. 能明显促进蛋白质合成 ( 同化作用 ), 减少蛋白质分解 ( 异化作用 ), 减少尿素生成, 使尿素排泄减少, 造成正氮平衡, 因而促进生长发育, 使肌肉发达, 体重增加 同时有水 钠 钙 磷潴留现象 3. 提高骨髓造血机能较大剂量的雄激素, 可直接刺激骨髓造血, 特别是红细胞的生成 此外, 睾酮还能刺激肾脏分泌促红细胞生成素 (erythropoietin) 直接兴奋骨髓合成亚铁血红素(heme), 故使红细胞生成增加 4. 其他促进免疫球蛋白合成, 增强机体免疫功能及抗感染能力, 尚有糖皮质激素样抗炎作用 据报道, 还有降胆固醇作用 体内过程 睾酮口服易被肝脏破坏, 故口服无效, 一般用其油溶液肌内注射或植入皮下 睾酮的各种酯类化合物吸收缓慢, 作用时间延长 甲睾酮不易被肝脏破坏, 口服有效 临床应用 l. 男性雄激素替代疗法无睾症 ( 两侧睾丸先天或后天缺损 ) 或类无睾症 ( 睾丸机能不足 ) 男子性功能低下, 用睾酮及其酯类进行替代治疗 ; 2. 妇科疾病用于更年期综合征及功能性子宫出血通过对抗雌激素作用, 使子宫血管收缩, 内膜萎缩, 对更年期综合征更为合适 由于睾酮具有抗雌激素和抑制垂体促性腺激素分泌的作用,
并能对抗催乳素刺激乳腺癌组织的作用, 因此对晚期乳腺癌及卵巢癌有缓解作用 使用丙酸睾酮还可制止子宫肌瘤的生长 3. 贫血用于再生障碍性贫血可使骨髓功能得到改善, 特别是红细胞生成加速 起效缓慢, 一般在用药 2~4 个月才起效, 疗程为 5~8 个月 停药后病情复发, 再次用药仍然有效 使用丙酸睾酮也可用于其他贫血的治疗 目前, 重组促红细胞生成素已基本替代了雄激素在治疗贫血方面的临床应用 4. 体质虚弱由于雄性激素的同化作用, 各种消耗性疾病 骨质疏松 肌肉萎缩 生长延缓 长期卧床 损伤 放疗等状况, 可用小剂量雄激素治疗, 使病人食欲增加, 加快体质恢复 雄激素可明显增加体育比赛成绩, 特别是对女运动员, 但是在各种体育比赛中属于严禁使用的兴奋剂 不良反应与注意事项 雄激素过量可引起女性男性化 男性女性化和毒性反应 1. 女性病人长期应用可引起男性化现象, 如痤疮 多毛 声音变粗 男性病人可发生性欲亢进, 也可出现女性化, 如乳房肿大, 这是由于雄激素在性腺外组织转化为雌激素所致 ; 长期用药后的副反馈作用使睾丸萎缩, 抑制精子生成 2. 甲基睾酮等 17 位有烷基的睾酮类药物对肝脏有 定毒性, 如发现黄疸应立即停药 孕妇及前列腺癌患者禁用 肾炎 肾病综合征 高血压及心力衰竭患者慎用 ( 二 ) 抗雄激素类药凡能对抗雄激素生理效应的药物称为抗雄激素药, 包括雄激素合成抑制剂 5 - 还原酶抑制剂 雄激素受体阻断剂 环丙孕酮环丙孕酮 (cyproterone, 环甲氯地孕酮, 色普龙 ) 为 17 - 羟孕酮类化合物, 具有较强的孕激素作用, 反馈抑制下丘脑 垂体系统, 使血浆 LH FSH 水平降低, 进而使睾酮分泌水平下降 环丙孕酮又可阻断雄激素受体, 阻断内源性雄激素的作用 用于抑制男性严重性功能亢进 在前列腺癌治疗中, 当其他药物无效或病人无法耐受时, 也可服用环丙孕酮治疗 与雌激素合用治疗女性严重痤疮和特发性多毛症 环丙孕酮 2mg 与炔雌醇 35 g 组成复方避孕片, 即 Diane-35, 不但避孕效果良好, 而且使服药妇女的 HDL- 胆固醇水平增加 由于本药抑制性功能和性发育, 禁用于未成年青年 因本药影响肝功能 糖代谢 血象和肾上腺皮质功能, 用药期间应严密观察病人 四 避孕药生殖是一个复杂的生理过程, 包括精子及卵子的形成 成熟 排放 受精 着床及胚胎发育等多个环节, 阻断其中任何一个环节均可达到避孕或终止妊娠的目的 计划生育是我国的一项基本国策, 使用避孕药 (contraceptives) 是行之有效的避孕措施之一 避孕药是指阻碍受孕或防止妊娠的一类药物, 现有的避孕药大多为女用药, 男用药较少 女用避孕药主要为复方甾体激素制剂 ( 一 ) 甾体避孕药甾体激素避孕药自 1959 年上市以来, 对其药理作用 药动学 临床药效学和安全性评价等方面进行了极为广泛和深入的研究 目前, 全世界约有一亿二千多万妇女在使用由雌激素和孕激素配伍组成的甾体激素避孕药, 其中最常用的是短效口服复方甾体避孕药 这类避孕药的优点是 :1 有效率高 ;2 使用方便 ;3 停药后可迅速恢复生育能力 ;4 月经正常, 并对月经有调节作用 ;5 可降低卵巢癌 子宫内膜癌 乳腺癌的发病率 70 年代初有报道, 雌激素可能与血栓性疾病有关, 大量孕激素可能降低高密度脂蛋白 虽然这些研究未被公认, 为了安全起见, 甾体避孕药中的雌激素和孕激素含量都已显著减少, 对于雌 / 孕激素的比例也做了大量研究 药理作用与机制 1. 抑制排卵甾体避孕药对排卵有显著的抑制效应, 用药期间避孕效果达 90% 以上 其机制为外源性雌激素和孕激素通过反馈作用, 抑制下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 的分泌, 促使卵泡素
(FSH) 分泌减少, 从而抑制卵泡的成熟和排卵过程 但停药后可很快恢复排卵功能 2. 抗着床作用该类药物含大量孕激素, 干扰子宫内膜正常发育, 使之不利于孕卵着床 3. 使宫颈粘液粘稠度增加不利于精子运行, 从而影响卵子受精 4. 其他甾体激素避孕药还可以影响子宫和输卵管平滑肌的正常活动, 使受精卵不能及时地被输送至子宫内着床 还可抑制黄体内甾体激素的生物合成等 本类药物应用不受月经周期的限制, 排卵前 排卵期及排卵后服用, 都可影响孕卵着床 临床应用 现用避孕药可分为口服剂 注射剂及缓释剂三类, 各制剂的成分见表 12-5-1 表 12-5-1 国内常用短效甾体避孕制剂的组成成分 制剂名称 孕激素 成分 雌激素 短效口服避孕药复方炔诺酮片 ( 口服避孕药片 Ⅰ 号 ) 复方甲地孕酮片 ( 口服避孕药片 Ⅱ 号 ) 复方炔诺孕酮甲片长效口服避孕药复方炔诺孕酮乙片 ( 长效避孕片 ) 复方氯地孕酮片复方次甲氯地孕酮片长效注射避孕药复方己酸孕酮注射液 ( 避孕针 1 号 ) 复方甲地孕酮注射液探亲避孕药甲地孕酮片 ( 探亲 1 号 ) 炔诺酮片 ( 探亲避孕片 ) 双炔失碳酯 (53 号避孕片 ) 炔诺酮 0.625mg 甲地孕酮 1mg 炔诺孕酮 0.3mg 炔诺孕酮 12mg 氯地孕酮 12mg 16 次甲氯地孕酮 12mg 己酸孕酮 250mg 甲地孕酮 25mg 甲地孕酮 2mg 炔诺酮 5mg 双炔失碳酯 7.5mg 炔雌醇 35 g 炔雌醇 35 g 炔雌醇 30 g 炔雌醚 3mg 炔雌醚 3mg 炔雌醚 3mg 戊酸雌二醇 5mg 环戊丙酸雌二醇 5mg 1. 口服制剂 (1) 短效避孕药 : 有复方炔诺酮 ( 口服避孕片 Ⅰ 号 ) 复方甲地孕酮( 口服避孕片 Ⅱ 号 ) 复方炔诺孕酮甲片 ( 口服避孕片 ) 等, 可任选一种 服用后可形成人工月经周期, 阻止孕卵着床 从月经周期第 5 天开始, 每晚服 1 片, 连续 22 天, 不能间断, 停药后 2~4 天即发生撤退性出血 下次服药仍从月经周期第 5 天开始 如停药 7 天仍五月经来潮者, 则应立即开始服下一周期的药物 偶尔漏服时, 应在 24 小时内补服 1 片 短效避孕药避孕效果好, 避孕成功率达 99.5% (2) 长效避孕药 : 是一种以长效雌激素炔雌醚为主, 配伍各种孕激素的口服避孕药, 国内常用的有复方炔诺孕酮乙片 复方氯地孕酮片和复方次甲基氯地孕酮片 每月只服一次, 避孕成功率达 98% 有报道, 复方甲孕环酯片避孕效果好, 且不良反应较小 其服法是从月经来潮当天算起的第五天口服 1 片, 最初两次间隔 20 天, 以后每月服 1 次, 每次 1 片 (3) 探亲避孕药 : 多是我国自行研制, 用大剂量孕激素组成, 如炔诺酮 (5ms) 甲地孕酮(2mg) 双炔失碳酯 (7.5mg) 三烯高诺酮(2.5mg) 醋炔诺醚(80mg) 炔诺孕酮(3mg) 等 优点是服法较灵活, 可在探亲期间临时服用, 避孕效果良好, 成功率在 99.5%~99.9% 2. 长效注射剂
(1) 单纯孕激素长效注射剂 : 将甲孕酮 (150mg) 做成微晶水混悬液, 首次在月经周期第 5 天注射, 每 3 个月注射 1 次 将庚炔诺酮 (200mg) 做成油注射液, 首次在月经周期第 5 天注射, 每 2 个月注射 1 次 避孕有效率高达 99.7% (2) 复方甾体长效注射剂 : 复方甲地孕酮注射液 ( 己酸孕酮 250mg, 戊酸雌二醇 5mg) 为微晶水混悬液 ; 复方己酸孕酮注射液 ( 己酸孕酮 250mg, 戊酸雌二醇 5mg) 为油溶液 首次在月经周期第 5 天注射,7 天注射第 2 次, 以后每 1 个月在月经周期 10~12 天注射 1 次, 按期给药不能间断 3. 缓释剂将孕激素 ( 黄体酮 甲孕酮 甲地孕酮 炔诺孕酮和三烯高诺酮等 ) 放在以聚二甲基硅氧烷 (PDS) 或其他类型硅橡胶为材料制成的胶囊 阴道环 宫内避孕器内, 分别植入皮下, 或置人阴道和宫腔内, 使甾体激素以相当恒定的速度缓慢释出, 从而具有长效避孕作用 如一种含有黄体酮的宫内避孕器一次放环避孕效果可保持 1~2 年, 每日释放量虽微, 但生物利用度高, 且不良反应也较少 4. 多相制剂为了模拟正常性周期雌 / 孕激素的分泌规律, 使患者的性激素水平近似正常月经周期, 减少经期出血的发生率, 近年来出现炔诺酮双相片 三相片和炔诺孕酮三相片 在这些剂型中, 雌激素的含量相对固定, 孕激素的总含量减少, 并按 2~3 个时相递增 炔诺酮双相片是开始 10 天每日一片含炔诺酮 0.5mg 和炔雌醇 0.035mg, 后 11 天每日一片相应含炔诺酮 1mg 和炔雌醇 0.035mg 如此服用突破性出血很少发生是其优点 炔诺酮三相片则分开始 7 天每日一片含炔诺酮 0.5mg, 中期 7 天和最后 7 天相应含 0.75mg 和 1mg, 而炔雌醇均含 0.035mg, 其效果较双相片更佳 炔诺孕酮三相片, 开始 6 天每天一片含炔诺孕酮 0.05mg 和炔雌醇 0.03mg, 中期 5 天每片相应含药 0.075mg 和 0.04mg, 后 10 天每片相应含药 0.125mg 和 0.03mg, 因更符合人体内源性激素变化规律, 故临床效果更好 不良反应与注意事项 常见的症状有头晕 恶心 择食 乳房胀痛等轻微的类早孕反应, 坚持用药 2~3 个月后减轻或逐渐消失 少数妇女在用药期间可发生突破性出血 闭经 子宫不规则出血等 少数哺乳期妇女用药可使乳汁减少 长效针剂在最初用药的几个月经周期内, 易引起经期缩短或经期延长 突破性出血等 长期应用后则出现闭经 甾体激素避孕药可增加血液内某些凝血因子而易发生血栓性静脉炎 肺栓塞等, 应予注意 急慢性肝炎 肾炎 乳房肿块者禁用 充血性心力衰竭 糖尿病需用胰岛素者 高血压 子宫肌瘤者慎用 药物相互作用 用药期间, 如同时服用利福平 苯巴比妥 苯妥英钠 甲丙氨酯 氯氮卓艹等肝药酶诱导剂时, 可加速甾体避孕药在肝内的代谢, 从而降低避孕效果, 甚至导致突破性出血 ( 二 ) 男用避孕药目前, 世界上还没有一个成熟的男用避孕药可供广泛应用, 下面介绍国内外研究较多的几种男用避孕药 棉酚棉酚 (gossypo1) 是从棉花的根 茎 种籽中提取的一种黄色酚类物质 临床应用的制剂有乙酸棉酚 普通棉酚 甲酸棉酚等 动物实验证明, 棉酚作用部位在睾丸曲细精管的生精上皮细胞 用药 4~5 周后大部分曲细精管萎缩, 生精上皮细胞几乎消失, 管中可见大量脱落细胞和死精子 故棉酚是通过抑制精子生成而达到抗生育作用的 停药后逐渐恢复 起效量每日 20mg, 服 75 天后用维持量 40mg, 每周一次, 连服二个月可达节育标准, 有效率 90% 以上 不良反应有胃肠刺激症状 心悸 肝功改变等 少数服药者发生低血钾无力症状 孕激素 - 雄激素复合剂孕激素和雄激素在较大剂量时可反馈性抑制垂体前叶促性腺激素的分泌而抑制精子的发生 将两者合用, 有协同作用, 可减少各药剂量, 从而减少副作用 雄激素可补充体内睾酮的不足, 用以维持正常性功能 目前这种类型的男用避孕药正处于研究阶段
环丙氯地孕酮环丙氯地孕酮 (cyproteron eacetate, 1, 2- 环次甲基氯地孕酮 ) 是一种强效孕激素, 为抗雄激素药物, 可在雄激素的靶器官竞争性对抗雄激素作用 大剂量时可抑制促性腺激素的分泌, 减少睾丸内雄激素结合蛋白的产生, 抑制精子生成, 干扰精子的成熟过程 ( 三 ) 外用避孕药目前常用的外用避孕药多是一些具有较强杀精作用的药物, 可制成胶浆 片剂或栓剂等 将此类药放人阴道后, 药物可自行溶解而散布在子宫颈表面和阴道壁, 发挥杀精作用, 从而达到避孕目的 这种避孕方法的副作用小, 很少有全身反应 常用的杀精子剂有壬苯醇醚 (nonoxynol-9,np9), 辛苯醇醚 (octoxynol-9) 及苯醇醚 (menfogel) 等 苯醇醚有较强的杀精作用, 毒性小, 又不杀伤阴道杆菌 将苯醇醚用聚乙烯醇 (PVA) 作赋形剂制成半透明药膜, 可供男女兼用 此种药膜进入阴道后迅速溶解, 释放出苯醇醚而发挥杀精作用 药膜溶解后的粘稠性状, 又可阻碍精子运动, 避孕效果良好, 副作用小 棉酚从阴道给药也具有较强的杀精子活性 第二节作用于子宫平滑肌的药物 作用于子宫的药物种类很多, 雌激素 孕激素和雄激素均可影响子宫的收缩功能 雌激素可使子宫保持兴奋状态, 增加缩宫素对子宫的敏感性, 有利于分娩 ; 孕激素则可使子宫兴奋性降低, 对维持妊娠有重要意义 作用于子宫平滑肌药物分为子宫兴奋药和子宫抑制药 : 子宫兴奋药是一类选择性兴奋子宫平滑肌的药物, 包括缩宫素 麦角生物碱和前列腺素 ; 子宫抑制药可抑制子宫平滑肌收缩, 包括 2 肾上腺素受体激动药 钙通道阻滞药 硫酸镁和前列腺素合成酶抑制剂等 一 子宫兴奋药根据子宫的状态不同, 所使用的子宫兴奋药的制剂和剂量不同, 分别可产生子宫节律性收缩或强直性收缩 子宫兴奋药引起的子宫节律性收缩用于催产和引产 ; 引起的强直性收缩用于产后止血或产后子宫复原, 而禁用于催产与引产 缩宫素缩宫素 (oxytocin, 催产素 ) 的前体物质 ( 前激素 ) 由丘脑下部生成, 沿下丘脑 - 垂体束以每日 3mm 速度转运至垂体后叶, 并储存在神经末梢 在转运过程中, 前激素转化为两种含有二硫键 9 肽的垂体后叶激素 缩宫素和升压素 ( 抗利尿激素 ) 缩宫素和升压素释放后, 由毛细血管进人血循环, 到达远隔器官发挥作用 目前临床应用的缩宫素为人工合成品或从牛 猪的垂体后叶提取分离的制剂, 一个单位 (U) 相当于 2 g 缩宫素, 也含有微量的升压素 药理作用与机制 1. 子宫能直接兴奋子宫平滑肌, 加强子宫的收缩力, 增加收缩频率, 稍提高肌张力 其收缩强度取决于剂量及子宫的生理状态 小剂量 (2~5U) 加强子宫 ( 特别是妊娠末期子宫 ) 的节律性收缩, 其收缩性质和正常分娩相似, 对子宫底部产生节律性收缩, 而对子宫颈产生松弛作用, 促使胎儿顺利娩出 ; 大剂量 (5~10U) 使子宫产生持续性强直收缩, 不利于胎儿娩出 子宫平滑肌对缩宫素的敏感性受性激素的影响, 雌激素能提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性, 孕激素则降低其敏感性 在妊娠早期, 孕激素水平高, 子宫平滑肌收缩较弱, 可保证胎儿安全发育 ; 在妊娠后期, 雌激素水平高, 特别在临产时子宫对缩宫素的反应更敏感, 有利于胎儿娩出, 故此时只需小剂量缩宫素即可达到引产 催产的目的 人体子宫平滑肌胞浆膜存在特异性缩宫素受体, 不同妊娠期其受体密度不同 缩宫素的宫缩作用是与缩宫素受体结合所致 此外, 动物实验证明, 缩宫素可促使子宫内膜和蜕膜产生并释放前列
腺素, 这可能也与其子宫收缩效应有关 2. 其他大剂量缩宫素能直接扩张血管, 引起血压下降, 但易产生快速耐受性, 催产剂量的缩宫素不引起血压下降 乳腺小叶分支被平滑肌和肌上皮细胞所包绕, 其中肌上皮细胞对缩宫素高度敏感, 因此缩宫素能收缩乳腺小叶周围的肌上皮细胞, 促进排乳, 而儿茶酚胺类药物抑制排乳 体内过程 口服易被酶破坏而失效, 肠外给药有效 喷雾剂经鼻腔给药和锭剂经口腔粘膜给药使用方便, 均较易吸收 ; 肌内注射 3~5 分钟起效, 效果维持 20~30 分钟 ; 静脉注射作用快, 维持时间更短, 故需静脉滴注维持疗效 大部分经肝及肾破坏, 少部分以结合的形式由尿排出 在妊娠期间血浆中出现缩宫素酶, 能使缩宫素的键断裂而失活 缩宫素 t 1/2 较短, 只有 5~12 分钟 临床应用 1. 催产和引产对胎位正常 头盆相称 无产道障碍的产妇, 由于宫缩乏力难产时, 可用小剂量缩宫素, 以增强子宫节律性收缩, 促进分娩而用于催产 对于死胎 过期妊娠或患有心脏病 肺结核等疾病的孕妇需提前终止妊娠者, 可用其引产 用电子泵进行缩宫素静脉输注, 逐渐增加输注速度, 当速度达到每分钟 6 mu 时, 即可产生达到自然分娩的宫缩反应 2. 产后止血产后出血时, 立即皮下或肌内注射较大剂量 (5~I0U) 缩宫素, 迅速引起子宫强直性收缩, 压迫子宫肌层内血管而止血 但作用短暂, 常需加用麦角生物碱制剂维持疗效, 也可辅助给予缩宫素滴鼻剂 不良反应与注意事项 1. 催产和引产时, 缩宫素剂量过大可发生胎儿宫内窒息或子宫破裂, 故需严格掌握剂量及禁忌证, 凡产道异常 胎位不正 头盆不称 前置胎盘及三次妊娠以上的经产妇或有剖腹产史者禁用 对于高敏感产妇可造成子宫强烈收缩 甚至子宫破裂及广泛性软组织撕裂, 可引起胎儿窒息死亡 2. 缩宫素的人工合成品不良反应较少, 而提取制成的缩宫素则因含有杂质, 偶见过敏反应 在大量使用缩宫素时, 可导致抗利尿作用 如果病人输液过多或过快, 可出现水潴留和低血钠体征 3. 缩宫素禁用于高张力型子宫功能障碍 子宫破裂倾向 产道异常 胎位不正 头盆不称和前置胎盘等 垂体后叶素垂体后叶素 (pituitrin) 是从牛 猪的垂体后叶小提取的粗制品, 内含缩宫素及抗利尿激素二种成分 二者的化学结构及组成基本相似, 均为含有二硫键的 9 个氨基酸的多肽 抗利尿激素较大剂量时, 可收缩血管, 特别是收缩毛细血管及小动脉, 升高血压, 故又称加压素, 临床用于治疗尿崩症及肺出血 垂体后叶素兴奋子宫的作用已逐渐被缩宫素代替 不良反应有面色苍白 心悸 胸闷 恶心 腹痛及过敏反应等 麦角生物碱麦角 (ergot) 是寄生在黑麦及其他禾木科植物上的一种麦角菌的干燥菌核, 它在麦穗上突出似角, 故名麦角 早在 2000 多年前因妊娠妇女误服麦角而发现其药理作用 400 年前开始以子宫兴奋药用于临床 麦角中含有多种生物碱, 均为麦角酸的衍生物, 按化学结构可分为两类 :1 胺生物碱类 : 以麦角新碱 (ergometrine, ergonovine) 甲麦角新碱(methylergometrine) 为代表, 易溶于水, 对子宫的兴奋作用强而快, 维持时间较短 2 肽生物碱类 : 以麦角胺 (ergotamine) 及麦角毒 (ergotoxine) 为代表, 难溶于水, 对血管作用显著, 起效缓慢, 但维持时间较久 麦角生物碱除了激动或阻断 5-HT 受体外, 还可作用于 肾上腺素能受体和 DA 受体 药理作用与机制 1. 子宫麦角生物碱类均有选择性兴奋子宫平滑肌的作用, 其中以麦角新碱最为显著 其作用强度取决于子宫的生理状态, 妊娠子宫较未孕子宫敏感, 在临产前后则更敏感 与缩宫素比较, 其作用强而持久, 剂量稍大即引起子宫强直性收缩, 且对子宫体和子宫颈的作用无显著差异, 因此只适用于产后止血及子宫复原, 不能用于催产和引产
2. 血管麦角胺及麦角毒能收缩末梢血管, 损伤血管内皮细胞, 大剂量反复应用引起血栓和肢 端坏疽 麦角胺亦能使脑血管收缩, 减少脑动脉搏动幅度而减轻偏头痛 3. 阻断 受体氨基酸麦角碱类尚有阻断 肾上腺素受体作用, 能使肾上腺素的升压作用翻转, 具有中枢抑制作用, 使血压下降 临床应用 1. 子宫出血产后或其他原因引起的子宫出血, 均可用麦角新碱治疗 利用其对子宫平滑肌持 久的强直性收缩作用, 机械地压迫肌纤维间血管而止血 可有效治疗产后 刮宫或其他原因引起的 子宫出血和子宫复原不良 复原 2. 子宫复原产后子宫复原缓慢时, 易引起失血过多或感染, 因此需促进子宫收缩, 加速子宫 3. 偏头痛麦角胺能收缩脑血管, 减少脑动脉搏动幅度, 可用于偏头痛的诊断和治疗 咖啡因 也具有收缩脑血管的作用, 且能促进麦角胺的吸收, 两药合用增强疗效 4. 冬眠合剂麦角毒的氢化物, 如氢麦角毒 (dihydroergotoxine) 具有阻断 受体及中枢抑制作用, 可与异丙嗪 哌替啶组成冬眠合剂 不良反应与注意事项 注射麦角新碱可引起恶心 呕吐及血压升高等, 伴有妊娠毒血症的 产妇应慎用 偶见过敏反应, 严重者出现呼吸困难 血压下降 麦角流浸膏中含有麦角毒和毒角胺, 长期应用可损害血管内皮细胞 麦角制剂禁用于催产及引产, 血管硬化及冠心病患者忌用 前列腺素 前列腺素 (prostaglandins, PGs) 广泛存在于人体的多种组织和体液中, 种类很多, 现已人工合成 PGs 对机体的作用极为广泛, 主要作用于心血管系统 消化系统和生殖系统 PGs 是一族含有二十 个碳原子的不饱和脂肪酸, 其基本结构为前列腺烷酸, 由一个五碳环和两条侧链组成 各种 PG 就 是根据五碳环的构型和侧链的双键数目而命名 作为子宫兴奋药应用的 PGs 类药物有 : 地诺前列酮 (dinoprostone, PGE 2, 前列腺素 E 2 ) 地诺前列素 (dinoprost, PGF 2, 前列腺素 F 2 ) 硫前列酮 (sulprostone) 和卡前列素 (carboprost, 15-Me-PGF 2, 15- 甲基前列腺素 F 2 ) 等 前列地尔 (alprostadil, prostavasin, PGE 1, 前列腺素 E 1 ) 还具有扩张血管作用, 可用于心血管疾病 ; 米索前列醇 (misoprostol) 尚具有抗消 化道溃疡作用 药理作用与机制 PG 对子宫有收缩作用, 其中以 PGE 2 和 PGF 2 在分娩中具有重要意义 1.PGE 2 和 PGF 2 对妊娠各期子宫都有兴奋作用, 分娩前的子宫尤为敏感, 妊娠初期和中期效 果较缩宫素强 2.PGE 2 和 PGF 2 引起子宫收缩的特性与生理性的阵痛相似, 在增强子宫平滑肌节律性收缩的 同时, 尚能使子宫颈松弛 临床应用 对子宫平滑肌有兴奋作用的 PGs 可用于抗早期或中期妊娠和足月引产 由于 PGs 对妊娠中期子宫的兴奋作用也较强, 故妊娠中期引产效果较好 PGE 2 在整个孕期可引起子宫收缩, 作为阴道栓剂高位送入阴道, 应用于 2~3 月妊娠的流产, 一般使用剂量是 20mg, 每隔 3~5 小时一次, 流产预计时间为 17 小时 PGF 2 静脉注射不良反应发 生率较高, 仅用注射剂羊膜腔内注入, 用于过期妊娠 葡萄胎和死胎的引产 对妊娠早期引产需用 较大剂量, 易导致严重不良反应 15-Me-PGF 2 活性较 PGF 2 高 10 倍, 作用时间长, 副作用小, 安 全而简便, 终止妊娠后能很快恢复月经和生育功能, 主要用于终止妊娠和宫缩无力导致的产后顽固 性出血 15-Me-PGF 2 对下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴几乎无影响, 是一种很有希望的避孕药 不良反应与注意事项 因同时兴奋胃肠平滑肌, 可引起恶心 呕吐 腹痛 腹泻等 PGF 2 能收缩支气管平滑肌, 诱发哮喘, 不宜用于支气管哮喘患者 PGE 2 能升高眼压, 不宜用于青光眼患 者 用于引产时的禁忌证和注意事项与缩宫素相同 二 子宫抑制药
子宫抑制药可抑制子宫平滑肌收缩, 使收缩力减弱, 收缩节律减慢, 临床主要用于防治早产 ( 一 ) 2 肾上腺素受体激动药 2 肾上腺素受体激动药具有平滑肌松弛作用, 主要用于防治支气管哮喘, 少数药物同时具有较明显的抑制子宫平滑肌作用, 用于防治早产 利托君 药理作用与机制 利托君 (ritodrine, 利妥特灵 ) 为选择性 2 肾上腺素受体激动药, 可特异性抑制子宫平滑肌 能减弱妊娠和非妊娠子宫的收缩强度, 减少频率, 并缩短子宫收缩时间 体内过程 口服易吸收, 但首过消除明显, 生物利用度为 30% 左右 ; 血浆蛋白结合率约为 32%, 能通过胎盘屏障 本药在肝脏代谢后经尿排泄, 部分以原形随尿排出 临床应用 出现早产征兆的妇女使用本药后, 可延缓分娩, 使妊娠时间接近正常, 用于防治早产, 一般先采用静脉滴注, 在取得疗效后, 口服本药维持疗效 不良反应与注意事项 静脉给药不良反应较严重, 多与 受体激动有关, 表现为心率加快, 收缩压升高及舒张压下降 有些病人可见血红蛋白降低 血糖升高 血钾降低及游离脂肪酸升高 个别妇女可出现肺水肿, 甚至有生命危险 药物相互作用 本药与糖皮质激素合用时可使血糖明显升高 与硫酸镁合用可引起心律失常 特布他林 (terbutaline) 用于防治早产, 静脉滴注的初始剂量为 5 g/min, 以后每隔 20 分钟剂量可增加 2.5 g/min, 通常剂量增至 l0 g/min 子宫收缩停止后逐渐减少剂量, 然后可改用口服给药维持 12 小时, 剂量为 2.5mg~5mg/ 次,3 次 / 日 沙丁胺醇 (salhutamol) 用于防治早产, 开始时用 l0 g/min 速率静脉滴注, 每隔 10 分钟增加剂量, 直至出现反应, 而后缓慢增量, 直至子宫收缩停止 ( 常用量为 10 g~45 g/min), 连续给药 1 小时, 以后每隔 6 小时减少 50% 用量 口服维持剂量为 4mg/ 次,3~4 次 / 日 海索那林 (hexoprenaline) 其作用及防治早产方面的应用与沙丁胺醇相似, 但剂量较少, 通常以 0.1 g/min 静脉滴注治疗早产 ( 二 ) 其他子宫抑制剂硫酸镁 (magnesiumsulfate) 可明显抑制子宫平滑肌收缩 妊娠期间应用硫酸镁可以防治早产和妊娠高血压综合征及子痫发作, 对于 2 受体激动剂禁用的产妇, 可用本药治疗早产 钙通道阻滞剂可松弛离体子宫平滑肌, 明显拮抗缩宫素所致的子宫兴奋作用 硝苯地平可作为防治早产的钙通道阻滞剂 前列腺素合成酶抑制药, 如吲哚美辛已被用于早产, 但由于前列腺素能维持胎儿的动脉导管开放, 故吲哚美辛可使胎儿动脉导管过早关闭, 临床应用时应慎重 本药限于妊娠三十四周之内的妇女使用 ( 陈季强 )