固体分散技术
药物必须以分子 离子状态溶出后, 才能吸收 BCS 分类系统 I( 易溶, 易吸收 ) II( 难溶, 易吸收 ) III( 易溶, 难吸收 ) IV( 难溶, 难吸收 ) 易溶性药物 难溶性药物 迅速溶出 溶出为限速过程 难溶性药物的增溶是十分重要的研究课题!
溶出速率方程 (Noyes-Whitney 方程 ) dc dt dc dt ks( C C) / s ksc s / h h C s >>C core C C s
比表面积增加
提高药物的分散度是提高溶出速率的最重要手段之一 研磨 气流粉碎 固体分散技术
1961 Sekiguchi 最早提出尿素为载体材料, 熔融法制备磺胺噻唑固体分散体, 吸收及排泄均比磺胺噻唑明显加快 ; 1963 Levy 等制得分子分散的固体分散体溶出速率更高, 也更易吸收
一 概念 固体分散体 药物高度分散在载体中形成的固体混合物 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 分子 胶态 微晶 无定形 延缓或控制药物释放 控制药物于小肠释放 延缓药物的水解和氧化 水溶性 难溶性 肠溶性 掩盖药物的不良气味与刺激性 液体药物固体化 老化 载药量低
二 载体材料 无毒 无致癌性不与药物发生化学反应不影响主药的化学稳定性不影响药物的药效与含量检测能使药物得到最佳分散状态或缓释效果价廉易得
1 水溶性载体材料 第一代 : 以结晶性材料尿素 糖类为载体的固体分散体 ; 第二代 : 以聚合物材料聚乙二醇类 聚乙烯吡咯烷酮类 纤维素类等为载体的固体分散体 ; 第三代 : 以表面活性剂 聚合物联用 聚合物与表面活性剂联用为载体的固体分散体
PEG 类 (1000-20000) 良好的水溶性, 亦能溶于多种有机溶剂药物以分子状态存在最常用 :PEG4000 或 PEG6000 添加聚氧乙烯 (40) 单硬脂酸酯调整熔点
PVP 无定形高分子化合物, 无毒 熔点较高 对热稳定, 易溶于水和多种有机溶剂 对许多药物有较强的抑晶作用, 成品对湿稳定性差 PVP k15 (M av 约 1000) PVP k30 (M av 约 4000) PVP k90 (M av 约 360,000)
表面活性剂类 大多含聚氧乙烯基 溶于水或有机溶剂 载药量大 蒸发过程中可阻滞药物产生结晶 理想的速效载体材料 常用的有 poloxamer 188
有机酸类 易溶于水而不溶于有机溶剂 不适用于对酸敏感的药物枸橼酸 酒石酸 琥珀酸 胆酸 糖类与醇类 水溶性强 毒性小 同药物以氢键结合生成固体分散体适用于剂量小 熔点高的药物 右旋糖 半乳糖 蔗糖 甘露醇
2 难溶性载体材料 纤维素 EC 不溶于水, 溶于有机溶剂, 制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂, 常以溶剂法制备 药物的释放受载体的控制, 使药物缓慢的从载体中释放出来, 达到缓释的效果 加入 PEG PVP 等水溶性物质作为致孔剂, 可调节释药速度, 制成按零级释放的固体分散体
聚丙烯酸树脂 Eudragit E Eudragit RL 和 Eudragit RS 胃中溶胀, 肠液中不溶共沉淀法制备 缓释作用加入水溶性高分子聚合物 PVP 等可增加药物的穿透性, 调节药物的释放速度 制备缓释作用固体分散体的优质载体
脂质类 胆固醇 β 骨甾醇 棕榈酸甘油酯 胆固醇硬脂酸酯 巴西棕榈蜡及蓖麻油酯等 常采用熔融法制备 明显的缓释特征, 脂质含量越高, 释药速度越慢 加入乳糖 PVP 等水溶性物质及去氧胆酸 单硬脂酸甘油酯等表面活性剂, 可改善载体的润湿性, 提高药物从载体中的释 放速率
3 肠溶性载体材料 纤维素类 CAP HPMCP(HP50 和 HP55) CMEC 缓释和肠溶的双重作用 聚丙烯酸树酯 Ⅱ 号 (Eudragit L) ph6 以上 Ⅲ 号 (Eudragit S) ph7 以上乙醇为常用溶剂混合使用 肠溶作用
三 制备方法 ( 一 ) 熔融法 迅速冷却固化 关键! 放置一定温度下 PEG 类 室温干燥器内放置数日灰黄霉素 枸橼酸 37 放置多天 适用于对热稳定药物 ; 熔点低 不溶于有机溶剂的材料 PEG 枸橼酸 糖类
( 二 ) 溶剂法 共沉淀法或共蒸发法 常用的载体材料 : PVP MC 半乳糖 甘露醇常用的有机溶剂 : 乙醇 丙酮 氯仿等 ; 适用于对热不稳定的药物, 不易挥发药物 ; 成本高, 难以除尽, 药物重结晶而降低分散度 ; 分散度随使用的有机溶剂不同而变化 螺内酯 -PVP 溶出速率 : 乙醇 乙腈 氯仿
( 三 ) 溶剂 - 熔融法 适用于小剂量 (50 mg 以下 ) 药物的制备 液体药物, 如鱼肝油 维生素 A D 等有机溶剂通常在 5%~10%(g/g); 凡适用于熔融法的载体材料 ; 充分搅拌均匀, 防止药物析出结晶
( 五 ) 溶剂 - 喷雾 ( 冷冻 ) 干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中, 然后经喷雾或冷冻干燥, 除尽溶剂即得 溶剂喷雾干燥法 适于大规模生产, 效率高, 常用溶剂有 C 1 C 4 的低级醇或混合物 溶剂冷冻干燥法 适于对热不稳定的药物, 制得的固体分散体稳定性 分散性均优于喷雾干燥法, 但工艺耗时耗能, 成本高
spraying nozzle (0.8mm) drying chamber control panel BUCHI 191 exhaustive air tube powder filter cyclone collector
Sun Ningyun, Wei Xiuli, Wu Baojian, Chen Jian, Lu Yi, Wu Wei *. Enhanced dissolution of silymarin/polyvinylpyrrolidone solid dispersion pellets prepared by a one-step fluid-bed coating technique. Powd Tech 2007,179:196-204. Zhang Xingwang, Sun Ningyun, Wu Baojian, Lu Yi*, Guan Tianzheng, Wu Wei*. Physical characterization of lansoprazole/pvp solid dispersion prepared by fluidbed coating technique. Powd Tech 2007, in press, doi: 10.1016/j.powtec.2007.07.011
( 五 ) 研磨法 将药物与载体混合后, 强力而持久地研磨一定时间, 使药物与载体以氢键结合形成固体分散体 不需要溶剂 ; 研磨时间因药物而易 ; 需用载体比例大, 适用于小剂量药物
( 六 ) 热熔挤出法 Christian Leuner, et al. Eur J Pharm Biopharm. 50 (2000) 47-60
四 固体分散体的分类 ( 一 ) 按释药特征分类 1 速释型亲水性载体材料 难溶性药物药物溶出快, 吸收好, 生物利用度高 2 缓释 控释型以水不溶性或脂溶性载体材料制备网状骨架结构中一级过程,Higuchi 过程和零级过程 3 肠溶型肠溶性材料为载体
( 二 ) 按分散状态分类 低共熔混合物 固体溶液 其它类型
1 简单低共熔混合物 药物与载体以低共熔物的比例混合共熔, 熔融体冷却到达低共熔温度时, 药物与载体同时生成晶核, 二者的分子向各自的晶核扩散而长大, 但又相互抑制增长, 而以微晶的形式析出形成低共熔混合物
物理混合物, 不能或很少能形成固体溶液 溶出速率提高 基础
2 固体溶液 固体药物以分子状态分散于载体材料中形成的均相体系称为固体溶液 药物与载体的互溶性 : 完全互溶 药物与载体的分子量相近, 晶格相似时, 二者可以任何比例互溶 奈 /β- 奈酚不能增大药物的溶出速度 部分互溶 药物与载体可以互溶, 但各自在另一组分中的溶解有限的时候, 即可形成部分互溶型固体溶液
部分互溶固体分散体相图 >5%!!
药物在载体中分散状态 : 置换型 药物分子置换载体晶格中的载体分子 15% 填充型 当药物与载体的晶格与形状相似时, 而药物分子小于载体分子达 1/5 时, 药物可填充于载体分子的空隙内构成填充型固体溶液 置换型填充型
无定形物 灰黄霉素 / 枸橼酸 -- 第一个 尿素 / 糖类 有机聚合物 PEG, PVP ( 目前最常用 )
3 其它 偏晶态 分子复合物 固态表面分散体
五 固体分散体的速效和缓效原理 ( 一 ) 速效原理 1. 药物的高度分散性 药物可以分子状态 高能状态 胶体状态 微晶状态分散于载体中, 构成一种均匀的高度分散体系, 从而增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率, 这是固体分散体产生速效作用主要原因
(1) 分子状态分散 PEG 类 螺状链 填充型固体溶液 10% 吲哚美辛的 PEG6000(1:9) 的固体分散体比原药的溶出速率大 10 倍 (2) 胶态 无定型或微晶态分散 高能状态 PVP MC Eudragit L 扩散能力强, 溶解度大, 溶出快, * 硝苯地平 /Eudragit L(1:3) 无定型状态分散体内 AUC 0~6h 比原药 ( 微粉 ) 高 6.5 倍 分散状态与药物相对含量有关倍他米松 <3% 4%~30% 30%~70% >70% 分子 微晶 渐变无定型 均匀无定型
2. 载体的作用 (1) 湿润与增溶作用 Int J Pharm, 69 (1991) 53-62
(2) 抑晶作用 氢键作用, 络合作用或粘性增大作用药物分子沿 PVP 链以氢键形成结合溶出速率大小顺序是 PVP K15 > PVP K30 > PVP K60 (3) 对分散体系的稳定作用 磺胺异恶唑与 PVP 1:4 药物分散性好, 溶出快 10:1 分散性差, 药物溶出较差
( 二 ) 缓释原理疏水性 肠溶性或脂质类载体材料 网状骨架结构 药物通过网状结构慢速扩散而溶出 硫酸奎尼丁 /EC,30 min 内释药仅 66.3% 而同时间物理混合物的释放达 94%; 布洛芬 /Eudragit,5 h 释药 50%,8 h 释药才达完全 而同剂量布洛芬普通片剂 5 h 释药量已基本完全 用 HPMCP 为载体, 采用喷雾干燥法制得的硝苯地平肠溶固体分散体, 药物在人工胃液中不溶, 而在人工肠液中溶出, 释药时间延长
六 固体分散体的物相鉴定 -- 小丸上样
Cumulative percent dissoluted% 1 溶出 100 80 60 40 20 0 pure drug PM4/1 PM6/1 SD2/1 SD3/1 SD4/1 SD5/1 SD6/1 0 10 20 30 40 50 60 t/min 水飞蓟素 兰索拉唑
2. 热分析法 差示热分析法 (differential thermal analysis,dta) 差示扫描量热法 (differential scanning calorimetry,dsc)
DSC curves of PVP (A), lansoprazole (LSP) (B), LSP/PVP 1/2 physical mixer (C), non-pareil pellets (D) and solid dispersions at LSP/PVP ratio of 1/1 (E), 1/2(F) and 1/3 (G).
4. 红外光谱法 红外吸收峰位移或峰强度的改变氢键效应, 共价键长延伸, 键能降低, 特征频率减弱, 谱线变宽
FTIR spectra of lansoprazole (LSP) (A), PVP (B), LSP/PVP 1/2 physical mixture (C) and LSP/PVP 1/2 solid dispersion (D).
5.X- 射线衍射法 药物晶体衍射峰存在与否
6. 核磁共振谱法 ( 1 H NMR) 峰的位移或消失 醋酸棉酚 δ=15.2, 由分子内氢键产生 与 PVP 形成固体分散体后, 此峰不再存在 δ=14.2 和 δ=16.2 出现两个纯型化学位移峰, 用重水交换后, 两峰消失 表明 PVP 破坏醋酸棉酚分子内氢键, 形成了醋酸棉酚与 PVP 分子间氢键, 固体分散体已形成