華氏巨球蛋白血症 治療選擇指南 : 皮質類固醇和免疫調節劑
引言 華氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom s macroglobulinemia, 簡稱 WM) 是一種淋巴癌, 也就是淋巴系統的癌症 這種病症會發生在一種稱為 B 淋巴球或 B 細胞的白血球中, 這種白血球成熟時通常會成為漿細胞 (plasma cell), 製造免疫球蛋白 ( 又稱為抗體 ), 協助身體對抗感染 在 WM 患者身上,B 細胞在成熟的晚期會發生惡性變化, 並且繼續增殖, 產生一群相同細胞的細胞株, 主要存在於骨髓, 但也會出現在淋巴結, 以及淋巴系統的其他組織和器官之中 這些株落細胞會過量生產一種稱為 IgM 的特定類別抗體 在顯微鏡下,WM 細胞同時擁有 B 淋巴球和漿細胞的特徵, 被稱為淋巴漿細胞 因此,WM 被歸類為一種非何杰金氏淋巴瘤 (non-hodgkin s lymphoma), 稱為淋巴漿細胞淋巴瘤 (LPL) 大約 95% 的 LPL 病例均為 WM, 但 WM 是非常罕見的疾病, 在美國每年只有 1,800 名左右的患者, 被診斷為罹患 WM WM 通常是惰性 ( 成長緩慢 ) 疾病, 可以當作慢性疾病管理數年 WM 的淋巴漿細胞在骨髓和其他部位增生, 因此可能干擾到其正常功能 在製造血球的骨髓中,WM 細胞會 排擠 正常的血球, 並可能導致正常血球計數減少 ; 在淋巴結和其他器官中,WM 細胞可能導致這些組織的腫大和其他併發症 IgM 的過量生產也可能造成許多和本疾病相關的症狀 IgM 是大型的分子, 常會使血液比正常情況更濃稠, 這種情況稱為高黏稠血症 WM 細胞製造的 IgM 不像對抗感染的正常抗體, 它們並沒有功能 有時候這些 IgM 可能會錯誤地將身體組織辨識為 外來者, 並且附著在其表面, 導致發炎和傷害 儘管生物化學 遺傳學和醫學研究不斷出現長足的進步,WM 的療法仍然未見明朗 目前 WM 患者有多種治療選擇, 在進行任何治療之前, 務必要與一或多位專業知識淵博的醫師進行正式的諮詢, 仔細評估所有的選擇 必須依照個別患者的疾病特性, 專門針對該名患者提出治療建議 本治療選擇指南無意推薦任何特定的治療程序 在了解目前的療法建議之後, 您必須和您的醫師一起做出此類決定 本指南的主要目的, 是提供您一些必要的資訊, 以利您與醫師進行有關治療選擇的知性討論, 更為輕鬆地作出這些困難的抉擇 與許多及早發現 及早治療對於存活期間非常重要的癌症不同,WM 通常 ( 但並非一定 ) 會寬限您大量時日 : 讓您有時間尋找醫術精湛的醫師, 有時間尋求第二意見, 在您未來的行動方針仍不明確且尚未決定時, 這永遠是最好的做法 IWMF 網站上維護有一份國際上專精於 WM 的醫師名單, 請參閱 WM 醫師名錄 1
治療方式 WM 的治療目標是控制疾病, 藉此改善生活品質 本指南和我們治療選擇系列中的其他資料, 著重於用來控制疾病的藥物療法 治療 WM 並沒有單一的標準,WM 患者其實有許多選擇, 包括 : 化學治療使用烷基化藥物, 例如 chlorambucil ( 瘤克寧 ) cyclophosphamide ( 癌德星注射劑 ) 和 bendamustine ( 普癌汰 ), 或是核苷類似物, 例如 fludarabine ( 福達樂 ) 和 cladribine ( 克拉屈濱 ); 皮質類固醇, 包括 prednisone ( 潑尼松 ) 和 dexamethasone ( 地塞米松 ); 單株抗體, 例如 rituximab ( 利妥昔單抗 ) 和 ofatumumab ( 奧法木單抗 ); 免疫調節劑, 包括 thalidomide ( 沙利竇邁 ) 和 lenalidomide ( 來那度胺 ); 蛋白酶體抑制劑, 例如 bortezomib ( 硼替佐米 ) 和 carfilzomib ( 卡非佐米 ); 針對 B 細胞訊息傳遞的標靶治療 / 途徑抑制劑, 例如 ibrutinib ( 依魯替尼 ) 和 everolimus ( 癌伏妥 ) 其中有些藥物可以作為單獨藥劑 ( 單一藥物治療 ) 使用, 但是合併使用多種藥物的情況要常見得多, 因為已經證實這樣能夠改善整體治療反應, 無論是在初期 ( 又稱為第一線 誘導或主要性 ) 治療或救援性 ( 第一次復發後 ) 療法中 治療只有在 WM 患者出現症狀時才有必要進行, 而且不應該僅依據驗血結果即啟動治療 本原則不僅適用於第一線治療的考量, 也適用於救援性療法 在該疾病的病程中, 對無症狀的患者及早開始治療, 並不會延長存活期, 並可能伴隨一些不舒服甚至嚴重的副作用 ; 因此, 治療會延遲到出現症狀的疾病發生後才開始 某些患者可能會維持病情穩定且持續沒有症狀達數年之久 一般認為下列症狀和病症是開始治療的適當原因 : 高黏稠血症症候群 ( 高濃度 IgM 導致血液黏稠度過高 ) WM 細胞浸潤骨髓造成的貧血 ( 紅血球數量過低和血紅素過低 ) 貧血是開始 WM 治療最常見的病症 一般來說, 血紅素濃度低於 10 g/dl, 可以當作開始治療的適應症 血小板數因骨髓浸潤而少於 <100,000 ( 稱為血小板過低 ) 全身症狀 虛弱 疲倦 夜間盜汗 發燒或體重減輕 有症狀的冷凝球蛋白血症, 冷凝集素症和周邊神經病變 全身性澱粉樣變性病即使沒有症狀, 也應予 以治療 更多有關這些病症的資訊, 可以在 IWMF 網站的徵兆和症狀部分找到 2
淋巴結 肝臟或脾臟進行性 有症狀地腫大 與 WM 相關的腎臟疾病 ( 腎病變 ) 骨髓外出現 WM 細胞的腫塊 ( 骨髓外腫塊 ) 可能會依腫塊的位置 大小和生長速度而開始治療 由於 WM 仍然是非常異質的疾病, 每位患者的情況都不同, 因此患者和臨床醫師必須依據個別患者的情況和疾病特性, 決定要使用的治療方式 要考慮的因素包括一或多種同時存在的血球減少症 ( 血球的生產數量減少 ); 需要迅速控制侵犯性疾病或是無立即需求 ; 年齡 ; 共病症 ( 其他慢性健康症狀 ); 整體健康狀態 ; 以及未來可能進行自體幹細胞移植的候選資格 治療通常可以在門診中或家中施行, 採取口服 肌肉或皮下注射, 或是靜脈注射的方式 有些療法需要在治療前一天或當天服用某些藥物, 使相關副作用降到最低 傳統上, 治療是以數週或數個月為週期進行, 視選擇的療程而定 進行一輪治療之後, 等待一週或一個月, 再進行下一輪治療的案例並不少見 有些較新穎的標靶治療, 例如 ibrutinib ( 依魯替尼 ) 則是口服使用, 且必須每天或一週數次規律服用, 直到復發或產生重大毒性為止 在臨床試驗以外, 復發後的救援性療法選擇會依第一線療法的使用 該次治療中所達成緩解的品質和期間, 以及其他變數, 例如年齡 初期療法的耐受性 幹細胞移植的候選資格等因素而定 如果患者達成緩解且維持至少 2 年, 重複使用第一線的單一藥物療法或藥物組合是合理的做法 ; 對於緩解期間較短, 或是對第一線療法產生抗藥性的患者, 救援性療法可能包含不同類別的藥劑, 無論是單獨使用或合併其他藥物 在兩年一次的華氏巨球蛋白血症國際研討會 (IWWM, International Workshops on Waldenstrom s Macroglobulinemia) 上, 由國際 WM 專家組成的共識討論組, 受命更新 WM 患者第一線和救援性療法的建議 這些建議是在廣泛回顧已發表和進行中的 WM 臨床試驗之後提出的 另外還有一套類似的 WM/LPL 治療臨床實務指引, 是由美國國家癌症資訊網 (NCCN,National Comprehensive Cancer Network), 即全世界 27 所頂尖癌症中心組成的非營利聯盟, 定期進行更新 本治療指南中討論的建議, 是同時以這兩套治療指引為準 3
下列是稱為皮質類固醇和免疫調節劑的藥物類別的回顧 IWMF 網站上可供下載的刊物部分有一系列治 療選擇指南, 對上述其他藥物治療選擇進行了探討 皮質類固醇在 WM 中的使用 皮質類固醇是腎上腺分泌的一組天然與合成荷爾蒙類似物 皮質類固醇牽涉到範圍廣泛的生理程序, 包括壓力反應 免疫反應和發炎調節 在 WM 的治療中皮質類固醇極少作為單一治療藥物使用 這種藥物經常和其他療法合併給藥, 或是作為前處置, 以協助預防某些患者在 rituximab ( 利妥昔單抗 ) 等單株抗體的靜脈注射給藥期間, 可能發生的過敏類型反應 單獨使用或在合併療法中使用類固醇, 可能會對那些產生 WM 相關血液併發症 ( 例如冷凝球蛋白血症 冷凝集素症和血小板過低 ) 的患者有效 副作用很常見, 而且與劑量及治療持續時間成正比 其中可能包括對中樞神經系統造成興奮作用, 例如欣快感 精神障礙和失眠 ; 類固醇引發的骨質疏鬆 ; 青光眼 ; 白內障 肌肉耗損 ; 更容易遭受感染 ; 以及刺激食慾而增加體重 儘管長期的類固醇治療可能有副作用, 合併使用類固醇和其他抗癌藥物治療 WM 仍然是普遍的做法, 因為給藥的療程期間 ( 通常 ) 很短, 並且會和其他藥物產生顯著的協同作用 在 WM 治療中最常用的皮質類固醇是 prednisone ( 潑尼松 ) prednisolone ( 潑尼松龍 ) 和 dexamethasone ( 地塞米松 ) Prednisone ( 潑尼松 ) 和 prednisolone ( 潑尼松龍 ) 的效果相當 Prednisone ( 潑尼松 ) 會被肝臟轉換成 prednisolone ( 潑尼松龍 ) 而活化 由於這個緣故, 而且也因為 prednisolone ( 潑尼松龍 ) 更容易吸收, 因此在患有肝臟疾病的患者中, 可能較偏好使用 prednisolone ( 潑尼松龍 ) Dexamethasone ( 地塞米松 ) 的效價大約是 prednisone ( 潑尼松 ) 的 10 倍, 作用期間通常也較長 免疫調節劑 (IMiDs) 在 WM 中的使用 免疫調節劑 (IMiDs) 應該是透過四種描述過的機制殺死癌細胞 : 從餵養癌細胞的血液供應入手, 餓死癌細胞 ; 增強身體本身免疫細胞 ( 如 T 細胞和自然殺手細胞 ) 殺死癌症的特性 ; 阻斷癌細胞和骨髓環境中其他細胞的某些互動, 以及似乎可以透過某種目前仍未完全了解的機制, 直接殺死癌細胞 癌症療法中使用的免疫調節劑, 是以 thalidomide ( 沙利竇邁 ) 及其衍生物為基礎, 所有藥物均為口服 4
Thalidomide (Thalomid, 沙利竇邁 ) Thalidomide ( 沙利竇邁 ) 最初是 1960 年代在歐洲被當作鎮靜劑研製和行銷, 後來因為在孕婦使用時造成生育缺陷而全面下架 隨後發現它可以有效治療痲瘋病, 而在 1990 年代晚期, 又發現它在多發性骨髓瘤的治療中, 擁有顯著的活性 Thalidomide ( 沙利竇邁 ) 是治療 WM 的有效藥物, 但是不常使用 它可以在合併使用時增強 rituximab ( 利妥昔單抗 ) 的效力, 適合作為那些出現重大骨髓抑制之 WM 患者的第一線或救援性療法 在 WM 患者管理中, 它也可以作為一種對幹細胞沒有毒性的替代選擇 目前觀察到的結果是,3 年無惡化存活期的整體反應率為 70%, 無惡化存活期指的是治療期間和之後, 患者與疾病共同生存但疾病沒有惡化的時間長度 副作用包括便秘 嗜睡, 以及最重要的, 周邊神經病變 更低劑量的 thalidomide ( 沙利竇邁 ) ( 每天 50-100 mg) 可以降低神經病變的風險 Lenalidomide (Revlimid, 來那度胺 ) Lenalidomide ( 來那度胺 ) 研發於 2004 年, 主要用於治療多發性骨髓瘤 被套細胞淋巴瘤, 以及骨髓異常增生 ( 無效的血球製造 ) 第 I/II 期臨床試驗中, 針對 17 名曾經接受過治療的 WM 患者, 使用低劑量的 lenalidomide ( 來那度胺 ) 單一藥物 ( 從 15 mg 開始 ) 在測試的最高劑量 20 mg 下, 發生了劑量限制性毒性 ; 因此, 之後試驗中選擇的 lenalidomide ( 來那度胺 ) 劑量為每天 15 mg, 在 28 天中服用 21 天 50% 的患者完成了一年的治療, 整體反應率為 29%, 所有反應發生在 9-12 週期 三名患者中觀察到 IgM 復發 效應, 也就是 IgM 短暫增加 最常見的等級 3 以上 ( 嚴重 ) 不良事件為貧血, 比率為 14%, 以及中性球減少症 ( 中性白血球數目減少 ), 比率為 43% lenalidomide ( 來那度胺 ) ( 每天 25 mg, 服用 21 天後停用 7 天 ) 和 rituximab ( 利妥昔單抗 ) 併用的研究以 16 名 WM 患者進行, 其中 12 人過去未接受過治療 整體反應率為 50%, 只觀察到一個神經病變的案例 但是,88% 的患者出現血比容突然降低, 而且即使 lenalidomide ( 來那度胺 ) 減少為每天 5 mg, 仍然出現這種現象 IgM 復發的情況也會出現, 某些患者還必須接受血漿分離術 考慮到發生不良事件的可能性, 目前建議除非是臨床試驗, 否則應該避免使用 lenalidomide ( 來那度胺 ) 5
Pomalidomide (Actimid 或 Pomalyst) Pomalidomide 在 2013 年獲得核准, 用於治療復發 / 頑固性多發性骨髓瘤 在一項小型的劑量遞增第 I 期臨床試驗中, 以曾經接受過治療的 WM 患者, 探索了 pomalidomide dexamethasone ( 來那度胺 ) 和 rituximab ( 利妥昔單抗 ) 的合併用藥效果 (PDR 療法 ) 在 7 名參加的患者中, 有三人 (43%) 的病情得到重大緩解 出現反應的時間中位數為 2.1 個月 三名患者因 IgM 復發而需要血漿分離術, 這導致療程治療的中斷 反應期間的中位數為 15.1 個月 如同 lenalidomide ( 來那度胺 ), 建議在臨床試驗的情況下才考慮 pomalidomide 治療 致謝 IWMF 感謝華氏巨球蛋白血症國際研討會 (IWWM) 和美國國家癌症資訊網 (NCCN ) 在所發表之治療指引 ( 即本文中討論者 ) 中的重大貢獻 IWMF 也感謝 Guy Sherwood 醫師對於本文件文字部分的貢獻, 以及 Mayo Clinic 診所 Robert Kyle 醫師的審閱 關於 IWMF 國際華氏巨球蛋白血症基金會 (IWMF,International Waldenstrom s Macroglobulinemia Foundation) 是由患者出資和志工領導的非營利 501(c)(3) 組織, 並且負有重要的使命 : 為華氏巨球蛋白血症社群和對此疾病有興趣的其他人, 提供雙向的支援和鼓勵 ; 提供解決患者疑慮的資訊和教育課程 ; 以及促進和支援能夠帶來更佳療法的研究, 最終希望能夠治癒此疾病 更多有關華氏巨球蛋白血症的資訊, 以及 IWMF 及其附屬組織提供的服務和支援, 可以在我們的網站 www.iwmf.com 上找到 IWMF 依靠捐款延續其使命, 我們歡迎您的支援 基金會的業務辦事處設於 6144 Clark Center, Ave., Sarasota, FL USA 34238 您可透過電話號碼 +1 941-927-4963 傳真號碼 +1 941-927-4467 或電子郵件 info@iwmf.com 與辦事處聯絡 本文中呈現的資訊僅供教育用途使用 其用意並非取代專業醫療建議 患者若使用文中提供的資訊, 應與擁有 WM 治療經驗的專業醫療專科醫師進行完整的諮商, 並接受其醫療照護 我們不鼓勵患者在未告知自己專科醫師的情況下, 使用本文中包含的任何資訊 版權所有 International Waldenstrom s Macroglobulinemia Foundation 2016 年 9 月 6