1028 中华高血压杂志 2007 年 12 月第 15 卷第 12 期 ChinJHypertension,Dec2007,Vol.15No12 高血压患者中开展了本次研究 本文就氨氯地平 特拉唑嗪联合应用在降压疗效方面的优势作深入探讨 因考虑洗脱期过短 (3 天 ) 影响研究结果, 故剔除入选时

中华高血压杂志 2007 年 12 月第 15 卷第 12 期 ChinJHypertension,Dec2007,Vol.15No12 1027 氨氯地平联合特拉唑嗪治疗原发性高血压的短期疗效和安全性 论著 毛琛 1, 毛广运 1, 蒋善群 1, 王玉 2, 徐希平 1 摘要 目的探讨氨氯地平联合特拉唑嗪治疗中老年男性原发性高血压的短期疗效与安全性 方法 2005 08-2006 02 在安徽省安庆市及其周边地区, 采用随机开放平行前瞻性实验, 开展了氨氯地平联合特拉唑嗪治疗中老年男性原发性高血压的研究 本文选择完成 4 周随访的研究对象 508 例, 分析氨氯地平与特拉唑嗪联合用药的降压疗效和安全性 结果治疗 4 周后, 特拉唑嗪 氨氯地平 联合用药组收缩压的下降值分别为 (4.0 ±15.0) (17.5±15.8) (20.0±15.9)mm Hg( 犘 <0.01); 舒张压的下降值分别为 (1.2±7.2) (8.0±7.1) (10.7±7.2)mm Hg( 犘 <0.01); 降压总有效率分别为 20.7% 53.8% 67.7%, 联合用药组明显优于单独用药组 ( 犘 <0.01) 3 组研究对象的心率, 在治疗前后组间组内差异均无统计学意义 4 周治疗期间, 特拉唑嗪 氨氯地平 联合用药组不良反应的发生率分别为 4.1% 12.3% 13.2% ( 犘 <0.05); 各组均未见体位性低血压的发生 结论氨氯地平联合特拉唑嗪治疗高血压的短期临床疗效优于单一用药组 ; 耐受性较好, 未见明显的不良反应 关键词 原发性高血压 ; 氨氯地平 ; 特拉唑嗪 犈犳犻犮犪犮狔犪狀犱犛犪犳犲狋狔狅犳犆狅犿犫犻狀犪狋犻狅狀犜犺犲狉犪狆狔狑犻狋犺犃犿犾狅犱犻狆犻狀犲犘犾狌狊犜犲狉犪狕狅狊犻狀犻狀犘犪狋犻犲狀狋狊狑犻狋犺犈狊犲狀狋犻犪犾犎狔狆犲狉狋犲狀狊犻狅狀犕犃犗犆犺犲狀, 犕犃犗犌狌犪狀犵 狔狌狀, 犑犐犃犖犌犛犺犪狀 狇狌狀, 犠犃犖犌犢狌, 犡犝犡犻 狆犻狀犵. 犐狀狊狋犻狋狌狋犲狅犳犅犻狅犿犲犱犻犮犻狀犲, 犃狀 犺狌犻犕犲犱犻犮犪犾犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔, 犎犲犳犲犻 230032, 犃狀犺狌犻狆狉狅狏犻狀犮犲, 犆犺犻狀犪 犃犫狊狋狉犪犮狋 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Toevaluatetheshort termeficacyandsafetyofcombinationtherapywithamlodipine andterazosininmiddleagedandoldmalepatientswithessentialhypertension. 犕犲狋犺狅犱狊 Randomized,prospec tive,paralelstudywascarriedoutin middleagedandold malepatientswithessentialhypertensionin Anqing communitybetweenaugust2005andfebruary2006. Antihypertensiveeficacyandsafetyofthecombination therapywereevaluatedin508patientwhocompletedthestudy. 犚犲狊狌犾狋狊 After4weekstreatment,theaverage reductionofsbpwere4.0±15.0,17.5±15.8and20.0±15.9mm HginTerazosingroup,amlodipinegroupand combinationgroup,respectively( 犘 <0.01). ThecorrespondingaveragereductionofDBPwere1.2±7.2,8.0± 7.1and10.7±7.2mm Hg( 犘 <0.01). Theresponseratewere20.7%,53.8% and67.7%,showingcombina tiontherapywasmuchbeterthanthatby monotherapy ( 犘 <0.01). Mildsideefectswerefoundin4.1%, 12.3%,and13.2% ofpatients,respectively( 犘 <0.05);Nocaseoforthostatichypotensionwasfound. 犆狅狀犮犾狌 狊犻狅狀 Thecombinationofamlodipineandterazosinloweredbloodpressuremoresignificantlythaneachmonothera pyinshort term withsimilartolerance. 犓犲狔狑狅狉犱狊 Eessentialhypertension; Amlodipine; Terazosin 原发性高血压和良性前列腺增生 (benignpros tatichyperlasia,bph) 是中老年男性的常见病和多发病, 临床流行病学调查显示,60 岁以上约 25% 的 收稿日期 :2007 08 16 作者单位 :1. 安徽医科大学生物医学研究所, 安徽合肥 230032; 2. 北京华安佛医药研究中心, 北京 100026; 通讯作者 : 毛琛, 电话 : 013856998313,E mail:ygdh0277@sina.com 患者同时患高血压和 BPH, 高血压是 BPH 发生与 [1 3] 发展的独立危险因素之一 有研究提示高血压 [4] 可恶化下尿道症状, 减弱特拉唑嗪的治疗效果 为了更好的控制血压, 改善 BPH 症状, 亟待一种新的复方制剂的出现 在对高血压药物治疗及 BPH 药物治疗综合分析的基础上 我们选择氨氯地平和特拉唑嗪作为研发复方制剂的药物 于 2005 08-2006 02 在安徽省安庆市及其周边地区中老年男性

1028 中华高血压杂志 2007 年 12 月第 15 卷第 12 期 ChinJHypertension,Dec2007,Vol.15No12 高血压患者中开展了本次研究 本文就氨氯地平 特拉唑嗪联合应用在降压疗效方面的优势作深入探讨 因考虑洗脱期过短 (3 天 ) 影响研究结果, 故剔除入选时正在服药的患者 61 例, 为了便于分析降压疗效, 以及和国内外其他同类文章作比较, 本文按照 WHO/ISH 高血压的诊断标准, 剔除入选时收缩压 <140mm Hg 和舒张压 >90mm Hg 的患者 61 例 1 对象与方法 1.1 对象 2005 08-2006 02 在安徽省安庆市及其周边地区, 选择收缩压 135 mm Hg 和 ( 或 ) 舒张压 85 mm Hg, 年龄在 50~75 周岁的中老年男性患者 经过必要的体格检查和实验室检查, 排除继发性高血压和患有严重的心 脑 肾并发症的患者 637 例符合入选标准参加了本次研究 ;569 例完成 4 周随访 选择 508 例研究对象分析氨氯地平联合特拉唑嗪治疗中老年男性原发性高血压的短期临床疗效和安全性 1.2 方法 1.2.1 研究设计本实验经过安徽医科大学伦理委员会审批同意, 所有的研究对象均签署知情同意书 采用随机开放平行前瞻性实验, 按照 ID 号将研究对象随机分为 5 组 : 氨氯地平 5mg 组 特拉唑嗪 1mg 组 特拉唑嗪 2mg 组 氨氯地平 5 mg 与特啦唑嗪 1 mg 联合组和氨氯地平 5 mg 与特啦唑嗪 2 mg 联合组 各组患者在停用一切药物 3d 后, 每日餐前服用 ( 时间约 7:30-8:00) 指定药物 1 次, 连续服用 4 周 药物苯磺酸氨氯地平片, 美国辉瑞 ( 大连 ) 制药公司生产 ; 盐酸特拉唑嗪片英国雅培 ( 上海 ) 制药公司生产 根据 SOP 要求存放 保管和发放药品, 研究者负责记录药品的发放和回收空药板 1.2.2 资料收集 1) 问卷调查 : 包括患者一般情况 膳食调查等 2) 体格检查 : 清晨空腹测量体质量 身高 腰围 臀围 血压等 3) 实验室测定 : 血常规 尿常规 乙肝 5 项 血脂 空腹血糖 肝肾功能 尿流率 残余尿量等 1.2.3 血压测量采用台式血压计, 测量患者右上肢肱动脉血压 患者坐位休息 15 min 以上, 双听筒测量 3 次, 两次测量间隔 2 min, 两次血压测量值相差不超过 6 mm Hg 取 3 次血压的平均值作为血压测量值 1.2.4 疗效判断临床疗效判定标准参照卫生部颁发的 新药临床研究标准 判定 显效 : 治疗后舒张压下降 10 mm Hg, 并降至正常范围 ; 或舒张压下降 20mm Hg 有效 : 治疗后舒张压下降虽未达到 10mm Hg, 但已降至正常范围, 或舒张压下降 10~20mm Hg; 如为收缩期高血压, 收缩压下降 30 mm Hg 无效: 治疗后血压下降未达到有效标准 显效及有效者均判为有效, 计算总有效率 以 4 周末血压 <140/90 mm Hg 为达标, 血压控制达标率即达到降压目标值的人群在总治疗人群中的比例 1.3 统计学方法数据录入采用 EpiData3.0 双重录入, 用 SAS 8.2 进行数据管理和分析 ; 数据采用均数 ± 标准差 ( 珚狓 ± 狊 ) 表示 ; 一般人口学特征的比较采用方差分析 ( 计量资料 ) 或 χ 2 检验 ( 计数资料 ) 统计方法 ; 血压下降值的比较采用方差分析 (SNK LSD 法做两两比较 ) 和多元线性回归分析的统计方法 ; 各组患者降压有效率的比较采用 χ 2 检验和 Logistic 回归的统计方法 ; 各组患者不良反应发生率的比较用 Fisher 确切概率法 ; 以犘 <0.05 为差异具有统计学意义 ; 以犘 <0.01 为差异有非常显著意义 2 结果经统计分析, 特拉唑嗪 1 mg 组和特拉唑嗪 2 mg 氨氯地平 5mg 与特啦唑嗪 1mg 联合组和氨氯地平 5 mg 与特啦唑嗪 2 mg 联合组在一般人口学特征 降压疗效之间的差异均无统计学意义 为了便于比较, 将特拉唑嗪 1mg 特拉唑嗪 2mg 组并为一组特拉唑嗪组 ; 将氨氯地平 5 mg 与特啦唑嗪 1 mg 氨氯地平 5mg 与特啦唑嗪 2mg 联合组合并为一组联合用药组 2.1 3 组患者的一般情况年龄 身高 体质量 体质量指数 腰臀比 吸烟史 饮酒史 基线血压水平等指标在 3 组研究对象中差异无统计学意义, 可比性较好 ( 表 1) 2.2 3 组患者降压效果比较的单因素统计分析 2.2.1 3 组患者血压下降水平及心率的比较治疗 4 周后, 特拉唑嗪 氨氯地平 联合用药组收缩压的下降值分别为 (4.0±15.0) (17.5± 15.8) (20.0±15.9)mm Hg( 犘 <0.01); 舒张压的

中华高血压杂志 2007 年 12 月第 15 卷第 12 期 ChinJHypertension,Dec2007,Vol.15No12 1029 表 1 不同组别研究对象之间的临床和人口学特征 ( 珔狓 ± 狊 ) 组别 例数 年龄 ( 岁 ) 身高 (cm) 体质量 (kg) 体质量指数 (kg/m 2 ) 腰臀比 基线收缩压 (mm Hg) 基线舒张压 (mm Hg) 基线心率 特拉唑嗪 145 59.8±6.3 163.6±5.7 56.7±9.9 21.1±3.0 0.9±0.1 163.6±5.7 59.8±6.3 70.3±7.6 氨氯地平 171 59.1±6.0 163.1±5.3 56.5±9.7 21.2±3.0 0.9±0.1 163.1±5.3 59.1±6.0 69.8±8.2 联合用药 192 59.7±6.3 162.7±6.1 55.6±8.8 20.9±2.7 0.9±0.1 162.7±6.1 59.7±6.3 68.9±7.7 犘值 0.59 0.38 0.52 0.75 0.17 0.59 0.38 0.23 组别 例数 吸烟史 [ 例 (%)] 从不以前现在 饮酒史 [ 例 (%)] 从不以前现在 文化程度 [ 例 (%)] 文盲小学和初中高中以上 特拉唑嗪 145 26(18.1) 19(13.2) 99(68.8) 69(47.9) 12(8.3) 63(43.8) 43(30.1) 96(67.1) 4(2.8) 氨氯地平 171 43(25.1) 16(9.4) 112(65.5) 78(45.6) 11(6.4) 82(48.0) 56(32.9) 107(62.9) 7(4.1) 联合用药 192 39(20.3) 23(12.0) 130(67.7) 97(50.5) 19(9.9) 76(39.6) 55(28.9) 126(66.3) 9(4.7) 犘值 0.52 0.52 0.82 下降值分别为 (1.2±7.2) (8.0±7.1) (10.7± 7.2)mm Hg( 犘 <0.01, 图 1) 图 2 3 组患者降压有效率和达标率的比较 基线血压对血压下降水平影响 经多元线性回归分析发现, 联合用药组 4 周收缩压的下降值优于特拉唑嗪组 ( 犘 <0.01); 有优于氨氯地平组的趋势, 但差异无统计学意义 ( 犘 >0.05) 联合用药组 4 周舒张压的下降值优于特拉唑嗪组 ( 犘 <0.01); 优于氨氯地平组 ( 犘 <0.01, 表 2) 图 1 3 组患者血压下降幅度的比较 治疗 4 周后,3 组患者心率分别为 (71.1± 8.4) (69.6±7.5) (67.7±6.9) 次 /min( 犘 > 0.05), 与治疗前相比均无明显改变 ( 犘 >0.05) 2.2.2 3 组患者降压有效率和达标率的比较 治疗 4 周后, 特拉唑嗪 氨氯地平 联合用药组降压总有效率 ( 显效率 + 有效率 ) 分别为 20.7% 53.8% 67.7%( 犘 <0.01); 达标率分别为 20.0% 45.0% 49.5%( 犘 <0.01)( 图 2) 2.3 3 组患者降压效果比较的多因素统计分析 2.3.1 不同的用药组对血压下降值影响的多元线性回归分析 校正年龄 体质量指数 腰臀比 吸烟史 饮酒史 2.3.2 不同的用药组对降压有效率和达标率影响的 Logistic 回归分析 校正年龄 体质量指数 腰臀比 吸烟史 饮酒史 基线血压对降压有效率的影响 经非条件 Lo gistic 回归分析发现, 联合用药组 4 周降压有效率优于特拉唑嗪组与氨氯地平组 ( 犘均 <0.01) 联合用药组 4 周降压达标率优于特拉唑嗪组 ( 犘 <0.01), 有优于氨氯地平组的趋势, 但差异无统计学意义 ( 犘 >0.05, 表 3) 2.4 不良反应 特拉唑嗪 氨氯地平 联合用药组不良反应的发生率分别为 4.1% 12.3% 13.2%( 犘 <0.05) 除头晕的发生率在联合用药组稍高外 ; 其他不良反应 ( 头痛 心慌 面红等 ) 的发生率在各组间的差异均无

1030 中华高血压杂志 2007 年 12 月第 15 卷第 12 期 ChinJHypertension,Dec2007,Vol.15No12 表 2 血压组别例数 收缩压 不同的用药组对血压下降值影响的多元回归分析 较正前 β SE 犘值 校正后 β SE 犘值 联合用药 192 - - - - - - 氨氯地平 171-2.4 1.6 0.14-1.8 1.5 0.22 特拉唑嗪 145-15.9 1.7 <0.01-15.3 1.5 <0.01 舒张压 联合用药 192 - - - - - - 氨氯地平 171-2.7 0.7 <0.01-2.5 0.7 <0.01 特拉唑嗪 145-9.4 0.8 <0.01-9.2 0.7 <0.01 注 : 校正变量 : 年龄 体质量指数 腰臀比 吸烟史 饮酒史 基线血压 表 3 不同的用药组对降压有效率和达标率影响的 Logistic 回归分析 血压组别例数 (%) 有效率 校正前 犗犚 95% 犆犐犘值 校正后 犗犚 95% 犆犐犘值 联合用药 130(67.7) 1.0 - - 1.0 - - 氨氯地平 92(53.8) 0.6 0.4~0.9 <0.01 0.5 0.3~0.9 <0.01 特拉唑嗪 30(20.7) 0.1 0.1~0.2 <0.01 0.1 0.1~0.2 <0.01 达标率 联合用药 95(49.5) - - - - - - 氨氯地平 77(45.0) 0.8 0.6~1.3 0.40 0.8 0.5~1.2 0.23 特拉唑嗪 29(20.0) 0.3 0.2~0.4 <0.01 0.2 0.1~0.3 <0.01 注 : 校正变量 : 年龄 体质量指数 腰臀比 吸烟史 饮酒史 基线血压 统计学意义 4 周治疗期间, 未见体位性低血压的发生 ( 表 4) 表 4 4 周治疗期间 3 组患者不良反应 [ 例数 (%)] 不良反应 特拉唑嗪氨氯地平联合用药 ( 狀 =145) ( 狀 =171) ( 狀 =192) 犘值 头晕 2(1.4) 9(5.3) 13(6.8) 0.04 头痛 2(1.4) 4(2.3) 3(1.6) 0.84 心慌 3(2.1) 9(5.3) 3(1.6) 0.12 其他 0(0.0) 2(1.2) 6(3.2) 0.07 3 讨论氨氯地平是新一代的长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂, 主要通过抑制细胞外 Ca 2+ 内流发挥降压功效 特拉唑嗪是一种选择性 α1 受体阻滞剂, 主要通过拮抗突触后膜的 α1 受体发挥作用 α1 受体激动可以通过一系列途径引起细胞内 Ca 2+ 释放, 引起血 [5] 管的收缩 所以特拉唑嗪可以通过抑制 α1 受体 间接影响细胞内 Ca 2+ 释放 就影响 Ca 2+ 信号传导方面, 两种药物具有绝对互补性, 部分一致性 另外有证据表明,α1 受体阻滞剂能抑制节后受体对儿茶 [6] 酚胺类的反应 ; 同时, 可部分拮抗由钙拮抗剂引起的压力反射 因此,α 受体阻滞剂与钙拮抗剂具有协同作用, 二者联用可加强降压效应 研究结果显示, 氨氯地平与特拉唑嗪联合使用后, 降压效果显著优于每种药物的单独应用 不论是血压下降幅度, 还是降压有效率均明显优于单一用药 尤其舒张压的下降幅度, 联合用药组为 10.7 mm Hg, 氨氯地平组 8.0 mm Hg, 特拉唑嗪组 1.2 mm Hg, 联合用药组舒张压的下降幅度高于两种药物单独应用的效果之和 这些结果和国内文献报道 [7 9] 基本一致 4 周治疗期间, 联合用药组的主要不良反应为头晕 头痛 心慌等 ; 除头晕的发生率较高, 与单独用药组的差异有统计学意义 ; 其他不良反应接近甚至低于单独用药组 例如心慌, 联合用药组为 1.6% 氨氯地平组 5.3% 特拉唑嗪组 2.3% 有报道显示, 哌唑嗪与钙拮抗剂联用时可引起

中华高血压杂志 2007 年 12 月第 15 卷第 12 期 ChinJHypertension,Dec2007,Vol.15No12 1031 [10] 血压急剧下降, 并可使心率加快 但本次研究尚未发现上述现象 3 组研究对象在治疗前后的心率分别为 : 联合用药组为 68.9 和 67.7 次 /min 氨氯地平组为 69.8 和 69.6 次 /min 特拉唑嗪组为 70.3 和 71.1 次 /min, 组间组内的差异均无统计学意义 在 4 周治疗期间, 没有发现患者服药后出现血压急剧下降的现象, 没有体位性低血压的发生 本次研究结果显示,4 周单药降压有效率氨氯地平为 53.8% 特拉唑嗪为 20.7%, 低于国内一般文献报道 主要原因有以下两点 :1) 药物剂量小, 均 [11 12] 为首剂 氨氯地平 5 mg 特拉唑嗪 1~2 mg 2)4 周治疗期间, 没有针对那些疗效不好的患者调整剂量 以上结果显示, 氨氯地平与特拉唑嗪联合应用可以产生协同降压作用 在 4 周治疗过程中, 不良反应少, 没有叠加的现象 ; 症状轻微, 无需特殊处理, 耐受性较好 但因观察时间较短, 氨氯地平与特拉唑嗪联用治疗高血压的远期临床疗效和安全性尚需进一步证实 4 参考文献 1 MaruendaJ,BhatnagarV,LowenthalDT.Hypertensioninthe Elderlywithcoexistingbenignprostatichyperplasia[J].Urolo gy,1999,53(s3a):72121. 2 HammarstenJ,HogstedtB.Hyperinsulinaemiaasariskfactor fordevelopingbenignprostatichyperplasia[j].eururol,2001, 39:151 158. 3 宁夏, 时景璞, 吴作艳, 等. 沈阳农村 60 岁以上人群良性前列腺增生危险因素的病例对照研究 [J]. 中华流行病学杂志,2003, 24:276 280. 4 SugayaK,KadekawaK,IkeharaA,etal.Influenceofhyper tensiononlowerurinarytractsymptomsinbenignprostatichy perplasia[j].intjurol.2003,10:569 574. 5 EckertRE,SchreierU,DrescherP,etal.Regulationofprosta ticsmooth musclecontractilitybyintracelularsecond messen gers:implicationsfortheconservativetreatmentofbenignpros tatichyperplasia[j].urolint,1995,54:6 21. 6 OrlandiG,FanucchiS,StrataG,etal.Transientautonomic nervoussystemdysfunctionduringhyperacutestroke[j].acta NeurologicaScandinavica,2000,102:317 321. 7 Brown MJ,DickersonJE.Alpha blockadeandcalciumantago nism:anefectiveandwel toleratedcombinationforthetreat mentofresistanthypertension[j].jhypertens,1995,13:701 707. 8 NalbantgilS,NalbantgilI,OnderR.Clinicalyadditiveefect betweendoxazosinandamlodipineinthetreatmentofessential hypertension[j].amjhypertens,2000,13:921 926. 9 曲红玉, 陈桂芝, 季方茹, 等. 特拉唑嗪联合硝苯地平治疗老年高血压疗效观察 [J]. 心血管康复医学杂志,2001,10:138 139. 10 WrightCE,HawkesAL,AngusJA.Posturalhypotensionfol lowingn typeca 2+ channelblockadeisamplifiedinexperimen talhypertension[j].jhypertens,2000,18:65 73. 11 党爱民. 国产苯磺酸氨氯地平治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性 [J]. 高血压杂志,2004,12:135 138. 12 丁振江, 刘秀, 侯润田, 等. 特拉唑嗪治疗原发性高血压的疗效观察 [J]. 高血压杂志,2000,8:342. ( 本文编辑 : 曾国琦 ) 櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉櫉 肥胖与多种亚临床疾病有关 简讯 作者用 5 种检查方法检验亚临床疾病, 这 5 种方法是 : 心电图 超声心动图 颈动脉超声 踝肱指数 尿蛋白排出 (Circulation,2007,116:DOI:10. 1161/circulation.107.688788) 参加此项 Fram ingham 研究者共有 1938 名, 随访 7 年, 发现超重与肥胖的人与正常体质量的人比较, 发生亚临床疾病发生率较高, 腰围大的人, 亚临床疾病发生率也高, 正常体质量的人,1/3 也有亚临床疾病 ( 表 1) 超重指体质量指数 (BMI)25.0~29.9kg/m 2 ; 肥胖指 BMI >30.0 kg/m 2 ; 腰围大指男性腰围 >102cm, 女性 >88cm 在随访 7 年期间, 无论是 正常 超重还是肥胖的人有亚临床病都较无亚临床病发生有症状心血管病者多 2 倍 表 1 按 BMI 或腰围分组亚临床疾病的危险比 (95% 犆犐 ) 组别 例数 亚临床疾病发生率 正常 BMI 652 参照值 超重 851 1.68(1.32-2.12) 肥胖 435 2.82(2.15-3.71) 正常腰围 959 参照值 腰围大 967 1.67(1.37-2.04) 注 :BMI: 体质量指数