TM 保骼麗注射液 Prolia (denosumab) 衛署菌疫輸字第 000918 號 適應症 治療有骨折高風險性之停經後婦女骨質疏鬆症 說明 : 含下列任一狀況 : 有骨質疏鬆症骨折病史 具有多項骨折危險因子 先前接受其他骨質疏鬆症療法失敗或無法耐受其他骨質疏鬆症療法之病患 對患有骨質疏鬆症之停經後婦女,Prolia 可降低脊椎 非脊椎和髖骨骨折的發生率 2 劑量與用法 本藥須由醫師處方使用 2.1 建議劑量 施打 Prolia 應由健康照護專業人員來進行 Prolia 的建議劑量為每 6 個月一次皮下注射單劑 60 毫克 請以皮下注射的方式將 Prolia 施打於上臂 大腿或腹部 所有的患者都應每天補充 1000 毫克的鈣質與至少 400 IU 的維生素 D [ 參見警語和注意事項 (5.1)] 如果漏打一劑 Prolia, 應於患者方便時儘快施打 之後再從最後一次注射的日期算起, 排定每 6 個月一次的注射時間 2.2 準備與施打 在注射 Prolia 之前, 只要溶液與容器允許, 都應目視檢查是否有微粒異物或變色的現象 Prolia 為無色至淡黃色的澄清溶液, 並可能含有微量的透明至白色的蛋白質微粒 如果溶液有變色或混濁的現象, 或溶液中含有許多顆粒或微粒異物, 請不要使用 乳膠過敏 : 對乳膠敏感者不可碰觸單次使用型預充針筒上的灰色針頭套, 因為此針頭套含有乾燥天然橡膠成分 ( 一種乳膠衍生物 ) 在施打之前, 可先將 Prolia 自冰箱中取出, 然後讓其在保留於原始包裝盒中的情況下自然達到室溫 ( 最高不超過 25 C/77 F) 此過程通常需要 15 至 30 分鐘 切勿以任何其它方式將 Prolia 加溫 [ 參見包裝規格 / 貯存與操作 (16)] 附有針頭安全保護裝置之預充針筒的使用指示 重要注意事項 : 為盡可能避免意外針頭刺傷,Prolia 單次使用型預充針筒附有一個綠色的安全保護裝置 ; 注射完成之後即可手動啟動此安全保護裝置 切勿在進行注射之前將綠色安全保護裝置向前滑動超過針頭 ; 它會鎖住並阻礙注射 推桿 安全保護裝置 ( 綠色塑膠製 ) 視窗 針頭套 ( 灰色橡膠製 ) 手指握把 ( 透明塑膠製 )
請於注射完成之後啟動綠色安全保護裝置 ( 滑動超過針頭 ) 單次使用型預充針筒上的灰色針頭套含有乾燥天然橡膠成分 ( 一種乳膠衍生物 ); 對乳膠敏感者不可碰觸此針頭套 步驟 1: 移除灰色針頭套 移除針頭套 步驟 2: 進行注射 插入針頭並將所有液體注入體內 切勿將灰色針頭套套回針頭 步驟 3: 立即將綠色安全保護裝置滑動超過針頭 將針頭指向離開您的方向 用一隻手握住預充針筒上的透明塑膠製手指握把 然後用另一隻手握住綠色安全保護裝置的底部, 並輕輕將其向著針頭的方向滑動, 直到綠色安全保護裝置牢固地鎖定在位置上並 ( 或 ) 聽到 卡嗒 的聲音為止 切勿將綠色安全保護裝置抓得太緊 您只要輕輕地握住並滑動, 它就會很容易移動 握住透明的手指握把 輕輕地將綠色安全保護裝置滑動超過針頭並牢固地鎖定在位置上 將綠色安全保護裝置滑動超過針頭時, 切勿抓得太緊
立即將針筒與針頭套棄入旁邊的尖銳廢棄物收集容器中 切勿將針頭套套回使用過的針筒 單次使用型小瓶裝的使用指示 施打單次使用型小瓶裝的 Prolia 時, 請使用 27 號針頭抽取及施打 1 毫升的劑量 請勿重複將針頭插入小瓶 將小瓶及任何殘留於小瓶中的液體予以丟棄 3 劑型與劑量規格 1 毫升裝的單次使用型預充針筒, 每支預充針筒裝有 60 毫克 / 毫升的溶液 1 毫升裝的單次使用型小瓶, 每小瓶裝有 60 毫克 / 毫升的溶液 4 禁忌 4.1 低血鈣症 在開始使用 Prolia 治療之前, 必須先矯治既有的低血鈣症 [ 參見警語和注意事項 (5.1)] 5 警語和注意事項 5.1 低血鈣症與礦物質代謝 低血鈣症可能會因使用 Prolia 而惡化 在開始使用 Prolia 治療之前, 必須先矯治既有的低血鈣症 對容易發生低血鈣症與礦物質代謝障礙的患者 ( 例如有副甲狀腺功能低下病史 曾接受甲狀腺手術 副甲狀腺手術 患有營養吸收障礙症候群 小腸已切除 嚴重腎功能受損 [ 肌酸酐廓清率 <30 毫升 / 分鐘 ] 或正在接受透析治療 ), 強烈建議針對血鈣與礦物質濃度 ( 磷和鎂 ) 進行臨床監視 對嚴重腎功能受損 [ 肌酸酐廓清率 <30 毫升 / 分鐘 ] 或正在接受透析治療的患者, 施打 Prolia 後發生低血鈣症是一個相當重大的風險 請告知嚴重腎功能受損的患者 ( 包括正在接受透析治療的患者 ) 低血鈣症的症狀, 以及適量補充鈣質與維生素 D 以維持血鈣濃度的重要性 所有患者都應適量補充鈣質與維生素 D [ 參見劑量與用法 (2.1) 禁忌 (4.1) 不良反應 (6.1) 以及病患諮詢須知 (17.1)] 5.2 嚴重感染 在一項針對超過 7800 位患有停經後骨質疏鬆症之婦女所進行的臨床試驗中,Prolia 組因發生嚴重感染而住院治療的通報頻率要高於安慰劑組 [ 參見不良反應 (6.1)] 嚴重皮膚感染以及腹部 尿道及耳朵的感染都是在使用 Prolia 治療的患者中較為常見 心內膜炎在接受 Prolia 治療之受試者中的通報頻率也較高 在伺機性感染的發生率方面, 安慰劑組與 Prolia 組大致相當, 各治療組中的整體感染發生率也很類似 請告知患者, 如果他們出現嚴重感染 ( 包括蜂窩性組織炎 ) 的徵兆或症狀, 應立即就醫診治 併用免疫抑制劑或免疫系統受損的患者發生嚴重感染的風險可能會升高 對此類患者, 在開始使用 Prolia 之前應先衡量效益 - 風險狀況 對在使用 Prolia 期間發生嚴重感染的患者, 處方醫師應評估繼續使用 Prolia 治療的必要性 5.3 皮膚不良反應 在一項針對超過 7800 位患有停經後骨質疏鬆症之婦女所進行的大型臨床試驗中, 表皮與皮膚方面的不良事件, 如皮膚炎 濕疹與皮疹, 在 Prolia 組中的發生率明顯高於安慰劑組 這些事件大部份並非僅發生於注射部位 [ 參見不良反應 (6.1)] 如果出現嚴重的症狀, 應考慮停用 Prolia 5.4 顎骨壞死 顎骨壞死 (ONJ) 會自然發生, 且通常和拔牙及 ( 或 ) 局部感染後癒合延遲有關 在接受 denosumab 治療的患者中曾有發生 ONJ 的報告 [ 參見不良反應 (6.1)] 在開始使用 Prolia 治療之前, 應由處方醫師進行常規的口腔檢查 對併有發生 ONJ 之危險因子的患者, 在開始使用 Prolia 治療之前, 應考慮進行牙科檢查並採取適當的口腔預防措施, 這些危險因子包括侵入性的牙科處置 ( 如拔牙 植牙 口腔手術 ) 確診的癌症 合併其它治療 ( 如化學療法 皮質類固醇 ) 口腔衛生不良 以及合併症 ( 如牙周病及 ( 或 ) 其它既有的牙科疾病 貧血 凝血病變 感染 假牙密合不良 ) 使用 Prolia 治療期間應維持良好的口腔衛生習慣 對須進行侵入性牙科處置的患者, 治療醫師及 ( 或 ) 口腔外科醫師在進行臨床判斷時依據個人的效益 -
風險評估結果來擬訂個別病患的處置計劃 疑似有 ONJ 現象或在使用 Prolia 期間發生 ONJ 的患者應接受牙醫師或口腔外科醫師的照護 對此類患者, 以大範圍的牙科手術來治療 ONJ 可能會使病情更加惡化 應依據個人的效益 - 風險評估結果來考慮是否要停止使用 Prolia 治療 5.5 對骨代謝的抑制作用 在針對患有停經後骨質疏鬆症之婦女所進行的臨床試驗中, 骨代謝指標與骨骼組織形態學的評估結果顯示, 使用 Prolia 治療會使骨再塑作用受到明顯的抑制 [ 參見臨床藥理學 (12.2) 臨床研究 (14.1)] 目前並不確知這些發現的意義與長期使用 Prolia 治療的影響 使用 Prolia 時所觀察到的骨再塑抑制程度若長期維持不輟, 可能會引發不良的結果, 如顎骨壞死 非典型骨折 以及骨折癒合延遲 請監視患者是否出現這些結果 6 不良反應 下列嚴重不良反應除了在下文中會論及之外, 在本仿單的其它段落中也有詳細的說明 : 低血鈣症 [ 參見警語和注意事項 (5.1)] 嚴重感染 [ 參見警語和注意事項 (5.2)] 皮膚不良反應 [ 參見警語和注意事項 (5.3)] 顎骨壞死 [ 參見警語和注意事項 (5.4)] 使用 Prolia 時最常通報的不良反應為背痛 四肢疼痛 肌肉骨骼疼痛 高膽固醇血症 以及膀胱炎 最常導致停用 Prolia 的不良反應為乳癌 背痛及便秘 目前並透過 Prolia 上市後主動安全性監視計劃向處方醫師收集特定不良事件方面的資訊 若需更多此計劃的相關資訊, 請參見網站 www.proliasafety.com 或撥打電話 1-800-772-6436 詢問 6.1 臨床試驗的經驗 由於臨床研究的進行條件差異極大, 因此, 在一種藥物的臨床研究中所觀察到的不良反應發生率, 不可直接和另一種藥物之臨床研究中的發生率進行比較, 也可能無法反映臨床實務中所觀察到的發生率 治療患有骨質疏鬆症的停經後婦女 有一項針對 7808 位 60 至 91 歲之停經後婦女所進行的 3 年 隨機 雙盲 安慰劑對照性跨國研究曾評估過使用 Prolia 治療停經後骨質疏鬆症的安全性 共有 3876 位婦女使用安慰劑, 另有 3886 位婦女每 6 個月一次皮下注射單劑 60 毫克的 Prolia 所有婦女都被要求每天補充至少 1000 毫克鈣質與 400 IU 維生素 D 在安慰劑組中, 所有導因之死亡的發生率為 2.3% (n=90), 在 Prolia 組中則為 1.8% (n=70) 在安慰劑組中, 非致命性嚴重不良事件的發生率為 24.2%, 在 Prolia 組中則為 25.0% 在安慰劑組和 Prolia 組中, 因發生不良事件而退出研究的病患比例分別為 2.1% 與 2.4% 在患有骨質疏鬆症之停經後婦女中的通報率 2%, 且在接受 Prolia 治療之婦女中的發生頻率高於接受安慰劑治療之婦女的不良反應如下表所示 表 1. 在骨質疏鬆症患者中之發生率 2%, 且發生頻率高於接受安慰劑治療之患者的不良反應 系統器官類別選用名詞 Prolia (N=3886) n (%) 安慰劑 (N=3876) n (%)
血液與淋巴系統疾患貧血 129 (3.3) 107 (2.8) 心臟疾患心絞痛 101 (2.6) 87 (2.2) 心房纖維顫動 79 (2.0) 77 (2.0) 耳朵與內耳迷路疾患暈眩 195 (5.0) 187 (4.8) 胃腸道疾患上腹痛 129 (3.3) 111 (2.9) 脹氣 84 (2.2) 53 (1.4) 胃食道逆流 80 (2.1) 66 (1.7) 全身性疾患與投藥部位症狀周邊水腫 189 (4.9) 155 (4.0) 無力 90 (2.3) 73 (1.9) 感染與侵染膀胱炎 228 (5.9) 225 (5.8) 上呼吸道感染 190 (4.9) 167 (4.3) 肺炎 152 (3.9) 150 (3.9) 咽炎 91 (2.3) 78 (2.0) 帶狀皰疹 79 (2.0) 72 (1.9) 代謝與營養疾患高膽固醇血症 280 (7.2) 236 (6.1) 肌肉骨骼與結締組織疾患背痛 1347 (34.7) 1340 (34.6) 四肢疼痛 453 (11.7) 430 (11.1) 肌肉骨骼疼痛 297 (7.6) 291 (7.5) 骨骼疼痛 142 (3.7) 117 (3.0) 肌痛 114 (2.9) 94 (2.4) 脊椎骨關節炎 82 (2.1) 64 (1.7) 神經系統疾患坐骨神經痛 178 (4.6) 149 (3.8) 精神疾患失眠 126 (3.2) 122 (3.1) 皮膚與皮下組織疾患皮疹 96 (2.5) 79 (2.0)
搔癢 87 (2.2) 82 (2.1) 低血鈣症 在第 1 個月回診時, 安慰劑組有 0.4% 之婦女的血鈣濃度下降至低於 8.5 mg/dl 的程度,Prolia 組則有 1.7% 在腎功能正常的受試者中, 血鈣濃度的最低值大約會出現於投予 Prolia 後的第 10 天 在臨床研究中, 和腎功能正常的受試者相比較, 腎功能受損的受試者較容易發生較大程度的血鈣濃度降低現象 在一項針對 55 位腎功能程度各異之患者所進行的研究中, 有 5 位受試者出現血鈣濃度 <7.5 mg/dl 的現象或是發生症狀性低血鈣症 在這項研究的受試者中, 並無任何受試者屬於腎功能正常組, 有 10% 的受試者屬於 CrCL 50 至 80 毫升 / 分鐘組, 有 29% 的受試者屬於 CrCL<30 毫升 / 分鐘組, 並有 29% 的受試者屬於血液透析組 這些受試者皆未補充鈣質與維生素 D 在一項針對 4,550 位患有骨質疏鬆症之停經後婦女所進行的研究中, 投予 Prolia 10 天之後, 肌酸酐廓清率 <30 毫升 / 分鐘之受試者中的血鈣濃度相較於基礎值的平均變化為 -5.5%, 在 CrCL>30 毫升 / 分鐘的受試者中則為 -3.1% 嚴重感染 細胞核因子 kappa-b 配體接受體活化因子 (RANKL) 會表現於活化的 T 與 B 淋巴球上及淋巴結中 因此, RANKL 抑制劑 ( 如 Prolia) 可能會升高感染的風險 在針對 7808 位患有骨質疏鬆症之停經後婦女所進行的臨床研究中, 因感染而導致死亡的發生率在安慰劑組與 Prolia 治療組中皆為 0.2% 不過, 在安慰劑組中, 非致命性嚴重感染的發生率為 3.3%, 在 Prolia 組中則為 4.0% 曾有因腹部 ( 安慰劑組 0.7%,Prolia 組 0.9%) 尿道 ( 安慰劑組 0.5%,Prolia 組 0.7%) 及耳朵 ( 安慰劑組 0.0%,Prolia 組 0.1%) 發生嚴重感染而住院治療的報告 在使用安慰劑的患者中並無任何發生心內膜炎的報告, 而接受 Prolia 治療的患者則有 3 位發生心內膜炎 須住院治療的皮膚感染, 包括丹毒與蜂窩性組織炎, 在使用 Prolia 治療之患者中的通報頻率較高 ( 安慰劑組 <0.1%,Prolia 組 0.4%) 在伺機性感染的通報率方面, 並無任何不相當的現象 皮膚反應 在使用 Prolia 治療的患者中, 發生表皮與皮膚不良事件 ( 如皮膚炎 濕疹與皮疹 ) 的病例數明顯較多, 這些事件在安慰劑組中的通報率為 8.2%,Prolia 組則為 10.8% (p <0.0001) 這些事件大部份並非僅發生於注射部位 [ 參見警語和注意事項 (5.3)] 顎骨壞死 在骨質疏鬆症臨床試驗計劃中, 使用 Prolia 治療的患者曾有發生 ONJ 的報告 [ 參見警語和注意事項 (5.4)] 胰臟炎 在安慰劑組中有 4 位患者 (0.1%) 通報發生胰臟炎, 在 Prolia 組中則有 8 位 (0.2%) 在這些通報病例中, 安慰劑組有一位受試者屬於嚴重事件,Prolia 組則是 8 位受試者全部屬於嚴重事件, 其中並包括一個死亡病例 有數位患者有胰臟炎過往病史 從投予產品到事件發生所經過的時間各不相同 新發生的惡性腫瘤 在安慰劑組中, 新惡性腫瘤的整體發生率為 4.3%,Prolia 組則為 4.8% 曾有發生和乳房 ( 安慰劑組 0.7%, Prolia 組 0.9%) 生殖系統 ( 安慰劑組 0.2%,Prolia 組 0.5%) 及胃腸系統 ( 安慰劑組 0.6%,Prolia 組 0.9%) 相關之新惡性腫瘤的報告 其與使用藥物之間的因果關係尚未確立 免疫刺激性 Denosumab 是一種人類單株抗體 和所有的治療用蛋白質製劑一樣, 本品也可能具有免疫刺激性 利用一種電化學發光橋接免疫分析法 (electrochemiluminescent bridging immunoassay) 進行檢測之後, 在使用 Prolia 治療長達 5 年的患者中, 結合性抗體檢測結果呈陽性反應 ( 包括原先即有抗體 短暫出現抗體
以及生成抗體 ) 的比例不到 1% (8113 位患者中有 55 例 ) 再利用一種以化學發光細胞為基礎的體外生物分析法進行評估, 結果並無任何患者的中和性抗體檢測結果呈陽性反應 並無任何證據顯示生成結合性抗體會使藥物動力學概況 毒性概況或臨床反應發生改變 生成抗體的發生率極為倚賴分析方法的敏感度與特異性 此外, 所觀察到的陽性抗體 ( 包括中和性抗體 ) 檢測結果的發生率可能會受到多種因素的影響, 包括分析的方法 樣本的處理方式 採樣的時間點 併用的藥物 以及基礎疾病 基於這些原因, 將 denosumab 引發抗體的情形和其它產品引發抗體的發生率進行比較可能會造成誤導 7 藥物交互作用 目前尚未針對 Prolia 進行過任何藥物 - 藥物交互作用研究 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕 妊娠用藥分級 C 目前尚無任何適當且控制良好的對孕婦使用 Prolia 的研究 在利用基因移除法去除 RANK 配體 (RANKL) 的基因工程小鼠 ( 基因剔除小鼠 ) 中, 缺乏 RANKL (denosumab 的作用目標 ) 會導致胎兒淋巴結發育不良, 並會影響仔鼠出生後的齒列及骨骼生長 懷孕的 RANKL 基因剔除小鼠也會出現母體乳腺成熟作用改變, 繼而導致產後泌乳減少的現象 [ 參見特殊族群之使用 (8.3)] Prolia 僅核准用於停經後的婦女 只有在潛在效益超越胎兒可能面臨之風險的情況下, 才可於懷孕期間使用 Prolia 於使用 Prolia 治療期間懷孕的婦女最好能夠登錄進入 Amgen 公司的懷孕監視計劃 患者或其醫師可撥打電話 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) 進行登錄 在一項胚胎胎兒發育研究中, 曾對食蟹猴於器官發生期間每週皮下注射一次劑量最高較人類建議劑量 ( 每 6 個月一次投予 60 毫克 ) 高出 13 倍的 denosumab ( 以體重 [ 毫克 / 公斤 ] 為比較基礎 ) 結果並未發現任何顯示發生母體毒性或造成胎兒傷害的證據 不過, 這項研究僅評估了相當於第一孕期階段的胎兒毒性, 且並未檢查胎兒的淋巴結 隨著懷孕的進展, 單株抗體會以線性模式通過胎盤, 並以第三孕期的通過量最大 目前尚未針對動物評估過投予藥物在第二與第三孕期間所可能造成的不良發育影響 [ 參見非臨床毒理學 (13.2)] 8.3 授乳母親 目前並不確知 Prolia 是否會分泌進入人類的乳汁 由於許多藥物都會分泌進入人類的乳汁, 且 Prolia 可能會使餵哺母乳的嬰兒發生嚴重的不良反應, 因此應考慮本藥對母親的重要性, 然後做出是否要停止餵哺母乳還是停用本藥的決定 針對缺乏 RANK/RANKL 傳訊通路之懷孕小鼠所進行的動物研究顯示, 母體乳腺成熟作用會發生改變, 繼而導致產後泌乳減少, 根據這些研究, 母體在懷孕期間接觸 Prolia 可能會影響乳腺發育及泌乳作用 [ 參見非臨床毒理學 (13.2)] 8.4 兒童之使用 Prolia 並不建議用於兒童病患 Prolia 在兒童病患中的安全性及有效性尚未確立 使用 Prolia 治療可能會影響生長板尚未閉合之兒童的骨骼生長, 也可能會抑制齒列生長 在初生大鼠中, 以一種由蝕骨細胞抑制因子 (osteoprotegerin) 與 Fc 結合而成的結構 (OPG-Fc) ( 在 10 毫克 / 公斤的劑量下 ) 抑制 RANKL (Prolia 的作用目標 ), 結果會伴隨發生骨骼生長及牙齒生長受到抑制的現象 在投予劑量較人類建議劑量 ( 每 6 個月一次投予 60 毫克 ) 高出 10 倍及 50 倍 (10 及 50 毫克 / 公斤 ) 之 denosumab ( 以體重 [ 毫克 / 公斤 ] 為比較基礎 ) 的青少年期靈長類動物中, 曾發現生長板異常的現象 [ 參見非臨床毒理學 (13.2)] 8.5 老年人之使用 在所有參與 Prolia 臨床研究的患者中, 有 9943 位患者 (76%) 65 歲, 並有 3576 位 (27%) 75 歲 在這些患者與較年輕的患者之間, 並未發現任何安全性或療效方面的整體性差異, 在其它見於報告的臨床經驗
中也未發現較年長與較年輕的患者之間有治療反應方面的差異, 但不能排除某些較年長的患者較為敏感的可能性 8.6 腎功能損害 對腎功能受損的患者, 並不須調整劑量 臨床研究顯示, 嚴重腎功能受損 ( 肌酸酐廓清率 <30 毫升 / 分鐘 ) 或正在接受透析治療的患者發生低血鈣症的風險較高 對嚴重腎功能受損或正在接受透析治療的患者投予 Prolia 時, 應權衡其效益風險概況 強烈建議針對血鈣與礦物質濃度 ( 磷和鎂 ) 進行臨床監視 對嚴重腎功能受損或正在接受透析治療的患者, 適量補充鈣質與維生素 D 是極為重要的一環 [ 參見警語和注意事項 (5.1) 不良反應 (6.1) 及臨床藥理學 (12.3)] 8.7 肝功能損害 目前尚無任何臨床研究評估過肝功能損害對 Prolia 之藥物動力學的影響 10 過量 目前尚無任何 Prolia 使用過量的經驗 11 性狀說明 Prolia (denosumab) 是一種對人類 RANKL ( 細胞核因子 kappa-b 配體接受體活化因子 ) 具有親和力及專一性的人類 IgG2 單株抗體 Denosumab 的分子量約為 147 kda, 並且是透過基因工程技術在哺乳類動物 ( 中國倉鼠卵巢 ) 的細胞中製造而得 Prolia 為無菌 不含防腐劑 無色至淡黃色的澄清溶液 每 1 毫升單次使用型預充針筒裝的 Prolia 含有 60 毫克 denosumab (60 毫克 / 毫升溶液 ) 4.7% 山梨醇 17 mm 醋酸 0.01% 聚山梨醇 20 注射用水 (USP), 並以氫氧化鈉將 ph 值調整至 5.2 每 1 毫升單次使用型小瓶裝的 Prolia 含有 60 毫克 denosumab (60 毫克 / 毫升溶液 ) 4.7% 山梨醇 17 mm 醋酸 注射用水 (USP), 並以氫氧化鈉將 ph 值調整至 5.2 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Prolia 會與 RANKL 結合,RANKL 是一種對蝕骨細胞 ( 會產生骨溶蝕作用的細胞 ) 之形成 功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白 Prolia 可阻止 RANKL 活化其接受體, 亦即蝕骨細胞及其前驅物表面上的 RANK 遏阻 RANKL/RANK 間的交互作用可抑制蝕骨細胞的形成 功能與存活, 因此可降低骨溶蝕作用 (bone resorption), 並提高皮質骨及小樑骨的骨量與強度 12.2 藥效學 在臨床研究中, 使用 60 毫克的 Prolia 治療可使骨溶蝕作用指標血清第 1 型碳端胜肽 (C-telopeptides;CTX) 在 3 天內降低約 85%, 並於 1 個月內達到最大降低效果 在投予 Prolia 1-3 個月後, 有 39-68% 之受試者的 CTX 濃度低於分析定量測定的下限 (0.049 ng/ml) 在每次投藥間隔終了時, 由於 denosumab 的血清濃度下降,CTX 降低的效果會出現部份減弱的現象, 從最高的降低 87% 減弱至 45% ( 範圍為 45-80%), 這表示 Prolia 對骨再塑作用 (bone remodelling) 的影響具有可逆性 這些作用在持續治療期間會一直維持不輟 重新開始治療之後,CTX 被 Prolia 抑制的程度和在剛開始使用 Prolia 治療之患者中所見的情形大致相當 骨再塑過程中的骨生成作用 (bone formation) 與骨溶蝕作用有生理併存的現象, 因此, 骨生成作用的指標 ( 如骨鈣素 [osteocalcin] 與第 I 型前膠原蛋白氮端胜肽 [P1NP]) 在投予第一劑 Prolia 一個月後也會開始出現降低的現象 在停止使用 Prolia 治療之後, 骨溶蝕作用的指標會升高至較治療前的檢測值高出 40-60% 的程度, 但在 12 個月內便會回復至基礎值 12.3 藥物動力學 在一項針對健康男性及女性志願者 (n=73, 年齡範圍 :18 至 64 歲 ) 所進行的研究中, 於禁食 ( 至少 12 小時 )
後皮下注射單劑 60 毫克的 Prolia 之後,denosumab 的平均最高濃度 (Cmax) 為 6.75 mcg/ml ( 標準偏差 [SD]=1.89 mcg/ml) 達到 denosumab 最高濃度的中位時間 (Tmax) 為 10 天 ( 範圍 :3 至 21 天 ) 達到 Cmax 之後,denosumab 的血清濃度在 4 至 5 個月期間會持續下降, 這段期間的平均半衰期為 25.4 天 (SD=8.5 天 ; n=46) Denosumab 的 16 週濃度時間曲線下面積的平均值為 316 mcg day/ml (SD=101 mcg day/ml) 以每 6 個月皮下注射一次 60 毫克的方式投予多重劑量之後,denosumab 的藥物動力學並未出現任何隨時間而累積或改變的現象 Prolia 的藥物動力學並不會因生成結合性抗體而受到影響 曾在一項族群藥物動力學分析中評估過人口統計學特性的影響 這項分析顯示, 藥物動力學並不會因年齡 ( 停經後婦女 ) 種族或體重 (36 至 140 公斤 ) 而出現明顯的差異 藥物交互作用 目前尚未針對 Prolia 進行過任何的藥物 - 藥物交互作用研究 特殊族群 性別 : 在一項針對 50 歲之健康男性所進行的研究中, 所觀察到的 denosumab 平均血清濃度 - 時間概況和一項針對停經後婦女使用相同劑量療程之研究中的觀察結果大致相同 年齡 : 在參與研究的所有族群中 ( 年齡範圍為 28-87 歲 ),denosumab 的藥物動力學皆未因年齡而受到影響 種族 :Denosumab 的藥物動力學並不會因種族而受到影響 腎功能損害 : 在一項針對 55 位腎功能程度各異之患者 ( 包括接受透析治療的患者 ) 所進行的研究中, 腎功能受損的程度並未對 denosumab 的藥物動力學造成任何影響 ; 因此, 並不須因腎功能受損而調整劑量 肝功能損害 : 目前尚無任何臨床研究評估過肝功能損害對 denosumab 之藥物動力學的影響 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害 致癌性 目前尚未在長期動物研究中評估過 denosumab 的致癌性 致突變性 目前尚未評估過 denosumab 的基因毒性 生育力損害 在較人類建議劑量 ( 每 6 個月一次投予 60 毫克 ) 高出 13-50 倍 ( 以體重 [ 毫克 / 公斤 ] 為比較基礎 ) 的劑量下, denosumab 並不會對母猴的生育力或公猴的生殖器官造成任何影響 13.2 動物毒理學及 ( 或 ) 藥理學 Prolia 是一種透過抑制 RANKL 之方式產生作用的蝕骨細胞骨溶蝕作用抑制劑 對切除卵巢的母猴每月一次使用劑量較人類建議劑量 ( 每 6 個月一次投予 60 毫克 ) 高出 50 倍 ( 以體重 [ 毫克 / 公斤 ] 為比較基礎 ) 的 denosumab 治療, 可抑制骨代謝作用, 並提高使海綿骨與皮質骨的骨質密度 (BMD) 與強度 骨骼組織都很正常, 且並未發現任何礦化不足 類骨質蓄積或出現網狀骨的跡象 在使用劑量較人類建議劑量 ( 每 6 個月一次投予 60 毫克 ) 高出 >10 倍 (10 及 50 毫克 / 公斤 ) 之 denosumab ( 以體重 [ 毫克 / 公斤 ] 為比較基礎 ) 治療的青少年期靈長類動物中, 曾發現生長板異常的現象, 一般認為這和 denosumab 的藥理作用相符合 [ 參見特殊族群之使用 (8.4)] 由於 denosumab 在動物中的生物活性僅可見於非人類的靈長類動物, 因此, 對基因工程 ( 基因剔除 ) 小鼠進行評估或使用其它的 RANK/RANKL 途徑生物抑制劑 ( 即 OPG-Fc), 應可提供額外的 denosumab
藥效學特性相關資訊 RANK/RANKL 基因剔除小鼠會出現淋巴結生成作用不足的現象, 並會因乳腺成熟 ( 懷孕期間的小葉乳泡腺發育 ) 受到抑制而出現泌乳不足的現象 初生的 RANK/RANKL 基因剔除小鼠會出現骨骼生長作用減弱及長牙不全的現象 一項針對 2 週大之大鼠投予 RANKL 抑制劑 OPG-Fc 的確證性研究也顯示有骨骼生長作用減弱 生長板改變 以及長牙不全的現象 在此模型中, 當停止投予 RANKL 抑制劑時, 這些變化都可部份逆轉 [ 參見特殊族群之使用 (8.1 8.4)] 14 臨床研究 14.1 患有骨質疏鬆症的停經後婦女 使用 Prolia 治療停經後骨質疏鬆症的療效與安全性已在一項為期 3 年的隨機 雙盲 安慰劑對照試驗中獲得證實 所收錄之婦女的腰椎或全髖骨的基礎 BMD T 分數皆介於 -2.5 與 -4.0 之間 這項研究排除了患有其它疾病 ( 如類風濕性關節炎 成骨不全症及 Paget 氏症 ) 或正在接受會對骨骼造成影響之治療的婦女 7808 位參與研究之婦女的年齡為 60 至 91 歲, 平均年齡為 72 歲 整體而言, 腰椎的平均基礎 BMD T 分數為 -2.8, 並有 23% 的婦女在進入研究前曾發生脊椎骨折 受試婦女經隨機分組後分別接受每 6 個月皮下注射一次安慰劑 (n=3906) 或 Prolia 60 毫克 (n=3902) 的治療 所有婦女都每天補充至少 1000 毫克的鈣質與 400 IU 的維生素 D 主要的療效評估變數為 3 年期間經形態學評估確定 ( 經放射診斷確定 ) 之新脊椎骨折的發生率 脊椎骨折的診斷依據為側面脊椎 X 光片 (T4-L4), 並採用半定量評分法進行評估 次要的療效評估變數包括髖骨骨折與非脊椎骨折的發生率, 評估的時間為 3 年 對脊椎骨折的影響 如表 2 所示,Prolia 可明顯降低第 1 2 3 年期間經形態學評估確定之新脊椎骨折的發生率 (p<0.0001) 在使用安慰劑治療的婦女中,3 年期間的新脊椎骨折發生率為 7.2%, 在使用 Prolia 治療的婦女中則為 2.3% 在 3 年期間發生經形態學評估確定之新脊椎骨折的絕對風險降低程度為 4.8%, 相對風險降低程度為 68% 表 2. Prolia 對新脊椎骨折之發生率的影響 發生骨折的婦女比例 (%) + 安慰劑 N=3691 (%) Prolia N=3702 (%) 絕對風險降低程度 (%)* (95% CI) 相對風險降低程度 (%)* (95% CI) 0-1 年 2.2 0.9 1.4 (0.8, 1.9) 61 (42, 74) 0-2 年 5.0 1.4 3.5 (2.7, 4.3) 71 (61, 79) 0-3 年 7.2 2.3 4.8 (3.9, 5.8) 68 (59, 74) * 絕對風險降低程度與相對風險降低程度的評估係以 Mantel-Haenszel 法為基礎, 並依據年齡群變數進行調整 + 事件發生率係以各個時間間隔中的粗發生率為基礎 不論年齡 基礎骨代謝速率 基礎 BMD 基礎骨折病史 以及先前使用骨質疏鬆症藥物的情形為何, Prolia 都可有效降低經形態學評估確定之新脊椎骨折的發生率 對髖骨骨折的影響 在使用安慰劑治療的婦女中,3 年期間的髖骨骨折發生率為 1.2%, 在使用 Prolia 治療的婦女中則為 0.7% 在 3 年期間, 依年齡調整後的臗骨骨折絕對風險降低程度為 0.3%, 相對風險降低程度為 40% (p=0.04) ( 圖 1) 圖 1. 3 年期間的髖骨骨折累計發生率
N = number of subjects randomized 對非脊椎骨折的影響 使用 Prolia 治療可使非脊椎骨折的發生率明顯降低 ( 表 3) 表 3. Prolia 對 3 年期間之非脊椎骨折發生率的影響 1 非脊椎骨折 發生骨折的婦女比例 (%) + 安慰劑 N=3906 (%) Prolia N=3902 (%) 絕對風險降低程度 (%) (95% CI) 相對風險降低程度 (%) (95% CI) 8.0 6.5 1.5 (0.3, 2.7) 20 (5, 33)* * p 值 =0.01 + 1 事件發生率係以 3 年期間的 Kaplan-Meier 法估算值為基礎 不含脊椎 ( 頸椎 胸椎及腰椎 ) 頭骨 顏面骨 顎骨 掌骨 以及手指骨與腳趾骨 對骨質密度 (BMD) 的影響 治療 3 年後,Prolia 可明顯升高進行檢測之所有解剖部位的 BMD 第 3 年時,BMD 方面的治療差異為腰椎 8.8% 全髖骨 6.4% 以及股骨頸 5.2% 不論基礎期的年齡 種族 體重 / 身體質量指數 (BMI) 基礎 BMD 及骨代謝程度為何, 其對腰椎 BMD 的影響都相當一致 在停用 Prolia 之後,BMD 會在 12 個月內回復到接近基礎值的程度 一項在日本針對患有停經後骨質疏鬆症的婦女所進行的設有控制組的研究中, 使用三種不同劑量 ( 每六個月皮下注射 14, 60 及 100 mg) 之 denosumab 後第一年, 三組受試者的腰椎 BMD 相較於安慰劑組就有顯著增加 ( 分別是 6.02%, 6.83% 及 7.6%, 安慰劑組則為 0.49%, 所有組的 p < 0.0001) 經過 denosumab 一年的治療也會使全髖部 股骨頸及橈骨末梢三分之一處 BMD 的增加, 且在統計上顯著高於安慰劑組 患有骨質疏鬆症的停經後日本婦女, 在所有結構部位的 BMD 增加程度大致上相似於 甚或高於在患有骨質疏鬆症的停經後西方婦女所得到的觀察值
骨骼組織學與組織形態學 曾在 92 位患有骨質疏鬆症的停經後婦女中於第 24 個月及 ( 或 ) 第 36 個月取得總共 115 個穿腸骨棘骨骼切片樣本 (Prolia 組有 53 個樣本, 安慰劑組有 62 個樣本 ) 在所取得的切片樣本中, 有 115 個樣本 (100%) 適合進行定性組織學評估, 並有 7 個樣本 (6%) 適合進行完整定量組織形態學評估 定性組織學評估的結果顯示, 在使用 Prolia 治療的患者中, 骨骼的結構與性質都很正常, 且並未發現任何礦化不足 出現網狀骨或發生骨髓纖維化的跡象 切片樣本中若出現雙重四環素標記, 即意味骨再塑作用相當活躍, 若未出現四環素標記, 即表示骨生成作用受到抑制 在使用 Prolia 治療的受試者中, 有 35% 在第 24 個月的切片樣本中未出現任何四環素標記, 並有 38% 在第 36 個月的切片樣本中未出現任何四環素標記, 而使用安慰劑的患者則 100% 在兩個時間點都出現雙重標記 和安慰劑相比較, 使用 Prolia 治療可達到幾無活化頻率的效果, 並可明顯降低骨生成速率 不過, 目前並不確知這種程度之骨再塑抑制作用的長期影響 16 包裝規格 / 貯存與操作 Prolia 為附有安全保護裝置的單次使用型預充針筒裝, 或單次使用型小瓶裝 單次使用型預充針筒上的灰色針頭套含有乾燥天然橡膠成分 ( 一種乳膠衍生物 ) 60 毫克 /1 毫升單次使用型預充針筒裝每盒 1 支裝 NDC 55513-710-01 60 毫克 /1 毫升單次使用型小瓶裝每盒 1 瓶裝 NDC 55513-720-01 請將 Prolia 連同原始包裝盒貯存於 2 C 至 8 C (36 F 至 46 F) 的冰箱中 切勿冷凍 在施打之前, 可先讓 Prolia 在保留於原始包裝盒中的情況下自然達到室溫 ( 最高不超過 25 C/77 F) 一但自冰箱中取出之後, 即不可讓 Prolia 暴露於超過 25 C/77 F 以上的溫度, 且必須於 14 天內使用 若未在 14 天內使用, 則應將 Prolia 拋棄 在印於標籤上的有效日期之後, 請勿使用 Prolia 請避免讓 Prolia 接觸直射光源與熱源 請避免用力振搖 Prolia 17 病患諮詢須知 參見用藥指引 17.1 低血鈣症 請適當地為患者補充鈣質與維生素 D, 並告知他們在使用 Prolia 治療期間維持血鈣濃度的重要性 [ 參見警語和注意事項 (5.1) 與特殊族群之使用 (8.6)] 請告知患者, 如果他們出現低血鈣症的徵兆或症狀, 應立即就醫診治 17.2 嚴重感染 請告知患者, 如果他們出現感染 ( 包括蜂窩性組織炎 ) 的徵兆或症狀, 應立即就醫診治 [ 參見警語和注意事項 (5.2)] 17.3 皮膚反應 請告知患者, 如果他們出現皮膚反應 ( 皮膚炎 皮疹與濕疹 ) 的徵兆或症狀, 應立即就醫診治 [ 參見警語和注意事項 (5.3)] 17.4 顎骨壞死 請告知患者, 在使用 Prolia 治療期間應維持良好的口腔衛生, 並應於接受牙科處置之前告知牙醫師他們正在使用 Prolia 患者在接受牙科手術之後, 如果出現持續疼痛及 ( 或 ) 口腔或顎骨癒合緩慢的現象, 應告知他們的醫師或牙醫師 [ 參見警語和注意事項 (5.4)] 17.5 施打時程
如果漏打一劑 Prolia, 應於患者方便時儘快施打 之後再從最後一次注射的日期算起, 排定每 6 個月一次的注射時間 製造廠名廠址 : Amgen Manufacturing, Limited State Road 31, Kilometer 24.6, Juncos, Puerto Rico 00777 藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路一段六十六號二十四樓