114 肺腺癌的临床特点及预后分析 论著 杨为贵 1 马华玲 2 摘要 目的分析手术切除肺腺癌的临床病理特点及预后情况, 探讨肺腺癌的预后因素 方法回顾性分析接受手术的 109 例肺腺癌患者的临床资料, 将临床病理特点进行单因素分析, 单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素分析 结果 109 例肺腺癌患者的术后 5 年生存率为 44.0%(48/109), COX 回归单因素分析显示肿瘤大小 ( χ 2 =8.995,P=0.003) 淋巴结状态 ( χ 2 =12.727,P=0.000) TNM 分期 ( χ 2 =39.544,P=0.000) 残端有无癌残留 ( χ 2 =35.551,P=0.000) PCNA 表达情况 ( χ 2 = 5.441,P=0.020) 影响患者的生存时间 COX 回归多因素分析显示肿瘤大小 TNM 分期 支气管残端 2 有无癌残留是肺腺癌的独立预后因素 (P<0.05); 术后辅助化疗是 Ⅱ 期和 Ⅲ 期患者的预后影响因素 ( χ =11.299,P=0.001) 结论肿瘤大小 TNM 分期高 外科手术切除不完全是肺腺癌预后差的重要影响因素 ;Ⅱ 期和 Ⅲ 期患者能够从术后辅助化疗中获益 关键词 肺肿瘤 ; 肺腺癌 ; 单因素分析 ; 多因素分析 ; 预后 Clinicalcharacteristicsandprognosticanalysisoflungadenocarcinoma Yang Weigui Ma Hualing 2. 1 Departmentof Thoracic Cardiovascular Surgery 2 Department of Pathology WISCO General Hospital Wuhan430080 China Correspondingauthor Yang Weigui Email Yangwg08@aliyun.com Abstract Objective Toinvestigatetheclinicopathologicalcharacteristicsandprognosisoflung adenocarcinomaundergoingresection andexploretheitsprognosticfactors.methods Theclinicaldata of109casesoflungadenocarcinomaundergoingresection wereretrospectivelyreviewed.univariate analysisofclinicopathologicalcharacteristicswasperformed andthestatisticalysignificantfactorswere includedinmultivariateanalysis.results Forthe109casesoflungadenocarcinoma theoveral5 year survivalwas44.0% 48/109.Univariateanalysisrevealedthattumorsize χ 2 =8.995 P=0.003 lymphnodestatus χ 2 =12.727 P=0.0000 TNM stage χ 2 =39.544 P=0.000 surgicalmargin χ 2 =35.551 P=0.000 andexpressionofpcna χ 2 =5.441 P=0.020 influencedsurvivaltime. Multivariateanalysisindicatedthattumorsize TNM stage andsurgical margin wereindependent prognosticfactorsoflungadenocarcinoma P<0.05 andpostoperativechemotherapywasprognostic factorsofstageⅡ and Ⅲ lungadenocarcinoma χ 2 =11.299 P =0.001.Conclusion Tumorsize highertnmstageandpositivesurgicalmarginmaybeimportantfactorsofunfavorableprognosisoflung adenocarcinoma and patients with stage Ⅱ and Ⅲ lung adenocarcinoma may gain benefitsfrom postoperativeadjuvantchemotherapy. Keywords Lung neoplasm Lung adenocarcinoma Univariateanalysis Multivariate analysis prognosis 非小细胞肺癌的发病率及病死率逐年升高, 现已成为恶性肿瘤中致命的头号杀手 肺腺癌作为最 [1] 常见的肺癌组织学类型, 发病率呈上升趋势, 虽经 多年努力, 肺腺癌在我国的生存率仍无显著提高, 已 [2] 成为研究的焦点 本研究通过收集 109 例行完全性切除手术的肺腺癌患者的临床资料, 分析其临床病理特点和远期生存情况, 并探讨预后的影响因素 DOI:10.3877/cma.j.issn.2095 8773.2015.02.008 作者单位 :430080 湖北省武汉市华润武钢总医院心胸外科 1, 病理科 2 通讯作者 : 杨为贵,Email:yangwg08@aliyun.com
115 行筛选, 肿瘤导致的死亡为终点事件 P<0.05 表 资料与方法 示差异有统计学意义 一 病例来源收集 1998 年 1 月至 2012 年 1 月在武汉市华润武钢总医院行完全性手术切除的 109 例肺腺癌的临床资料 入选条件 :(1) 均经病理学确诊及临床随访资料完整 ;(2) 病理组织经苏木精 伊红 (HE) 染色后由两位病理学专家进一步确诊肿瘤的分化程度 二 临床资料 109 例肺腺癌患者中男性 76 例, 女性 43 例 ; 年龄 41~77 岁 其中高分化腺癌 32 例, 中 低分化腺 结果一 总生存曲线截至随访日期,109 例肺腺癌患者中有 61 例死亡,48 例截尾, 平均生存时间为 52 个月, 中位生存时间为 48 个月 ;1 3 5 年的生存率分别为 89.0% (97/109) 73.4% (80/109) 和 44.0% (48/109)( 图 1) 癌 77 例 ; 依照国际抗癌联盟 (Union for InternationalCancerControl,UICC)1997 年制定的分期标准,ⅠA+ⅠB 期 43 例,ⅡA+ⅡB 期 39 例, ⅢA+ⅢB 期 27 例 ; 伴淋巴结转移 49 例, 无淋巴结转移 60 例 ; 支气管残端有癌 6 例, 支气管残端无癌 103 例 全部病例术前均未经放疗或化疗 治疗方法 : 采用手术方式的外科治疗, 具体为解剖性肺叶切除术 + 系统性淋巴结清扫术 86 例, 全肺切除术 + 系统性淋巴结清扫术 6 例, 袖式切除术 + 系统性淋巴结清扫术 7 例, 肺段切除术 + 系统性淋巴结清扫术 10 例 三 组织学及免疫组织化学检查所有病例的病理诊断严格按照 WHO 病理与遗传学分类及诊断标准, 所用入选病例均有 CK8/18 阳性表达, 并行增殖细胞核抗原 (proliferatingcel nuclearantigen,pcna) 免疫组织化学法检测 PCNA 以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性 ; 至少计数 500 个肿瘤细胞, 计算阳性细胞百分比, 阳性率 > 20% 为阳性 四 随访采用电话或门诊随访患者出院后的情况, 随访时间从患者出院后至 2014 年 12 月 31 日, 生存时间以月为单位表示 五 统计学分析应用 SPSS18.0 统计学软件对数据进行分析, 采用 Kaplan Meier 法绘制生存曲线, 采用 Log rank 检验比较组间生存曲线的差别 多因素分析采用 Cox 比例风险模型, 运用 ForwardLR 法对变量进 图 1 109 例肺腺癌患者的总生存曲线二 单因素生存分析采用 kaplan Meier 分析法, 纳入单因素分析的临床特征有性别 年龄 肿瘤大小 淋巴结有无转移 TNM 分期 肿瘤分化程度 支气管残端有无癌残留 PCNA 表达和手术方式 结果显示 : 肿瘤最大径 >3cm 的患者生存时间显著短于肿瘤最大径 3cm 的患者 ( χ 2 =8.995,P=0.003); 有淋巴结转移的患者生存时间显著短于无淋巴结转移的患者 ( χ 2 = 12.727,P=0.0000); 随着患者 TNM 分期的升高, 患者的生存时间显著缩短 ( χ 2 =39.544,P = 0.000); 支气管残端有癌残留的患者生存时间显著短于支气管残端无癌残留的患者 ( χ 2 =35.551,P= 0.000);PCNA 表达阳性的患者生存时间显著短于 PCNA 表达阴性的患者 ( χ 2 =5.441,P=0.020) 但患者的性别 年龄 分化程度及手术方式与肺腺癌患者的生存时间无关 (P>0.05)( 表 1)
116 表 1 109 例肺腺癌患者预后因素的单因素分析 中位生存 因素 例数 时间 ( 月 ) 值 χ2 P 值 性别男性 067 46 0.194 0.661 女性 042 52 年龄 60 岁 048 49 >60 岁 0.058 0.810 061 47 肿瘤最大径 二 术后辅助化疗对预后的影响将 43 例病理分期为 Ⅰ 期的患者剔除后, 分析 66 例 Ⅱ+Ⅲ 期患者术后辅助化疗与预后的关系, 结果显示接受化疗的患者生存时间显著优于未接受化疗的患者, 差异有统计学意义 ( χ 2 =11.299,P= 0.001)( 图 2), 提示术后辅助化疗是 Ⅱ + Ⅲ 期患者的预后影响因素 3cm 041 61 >3cm 068 45 淋巴结转移 N0 060 58 N1 2 049 39 8.995 0.003 12.727 0.000 TNM 分期 ⅠA+ⅠB 期 043 69 ⅡA+ⅡB 期 039 45 ⅢA+ⅢB 期 027 34 肿瘤分化程度 39.544 0.000 图 2 接受和未接受术后化疗的 Ⅱ+Ⅲ 期肺腺癌患者的生存曲线比较 分化好 032 52 其他 077 46 支气管残端癌残留 有 006 18 无 103 49 PCNA 表达 阳性 066 42 阴性 043 64 手术方式 肺叶切除术 086 47 全肺切除术 006 46 袖式切除术 007 42 肺段切除术 010 59 2.506 0.113 35.551 0.000 5.441 0.020 0.534 0.465 三 多因素生存分析将单因素分析中与患者生存时间相关的因素纳入 COX 比例风险模型, 结果显示 : 肿瘤大小 TNM 分期 支气管残端有无癌残留是肺腺癌的独立预后因素 ; 而患者的淋巴结有无转移 PCNA 表达不是肺腺癌的独立预后因素 ( 表 2) 讨 本研究结果显示肺腺癌患者的 5 年生存率为 [3] 44.0%, 与 2015 年裴宝祥等报道的术后 5 年生存 [4] 率 (41.4%) 大致相同, 而明显高于 2009 贾斌等报 论 表 2 109 例肺腺癌 Cox 模型多因素分析结果 变量 B SE Wald 自由度 检验值 Exp(B) 肿瘤大小 0.471 0.227 4.289 1 0.038 1.601 淋巴结有无转移 0.075 0.290 0.067 1 0.796 1.078 TMN 分期 0.759 0.211 12.889 1 0.000 2.137 支气管残端有无癌残留 1.724 0.501 11.824 1 0.001 2.008 PCNA 0.097 0.207 0.218 1 0.641 1.102
117 道的术后 5 年生存率 (25.3%) 我们认为可能与近年来低剂量胸部 CT 应用可以早期发现肺癌有关 ( 本组研究资料中 Ⅰ 期肺腺癌比例较大 ), 还有可能 [5] 与目前靶向治疗的应用极大提高了肺腺癌患者的生存率有关 本研究中生存分析显示肿瘤最大径 >3cm 的患者生存时间显著短于肿瘤最大径 3cm 的患者, [6] 该结果与 Xu 等对 ⅠB 期肺腺癌的研究结果相一致 ; 肿瘤具有丰富的血供和大量的血管, 肿瘤增大的过程就是肿瘤发生 发展的过程, 肿瘤越大越容易通过血道和淋巴道转移, 预后就越差, 肺腺癌肿瘤大小是评估肺腺癌预后的独立影响因素 分析结果还显示有淋巴结转移的患者生存时间显著短于无淋巴结转移者, 且随着患者 TNM 分期的升高生存时间显著缩短,PCNA 表达阳性的患者生存时间显著短于 [7] PCNA 表达阴性者, 与文献报道的研究结果相一致, 提示 TNM 分期 淋巴结状态和 PCNA 表达相对于其他临床病理因素对于肺腺癌患者的预后具有更大的影响 淋巴结转移一直被认为是影响肺癌预 [8] 后的重要危险因素, 手术应该行系统性淋巴结清扫, 包括淋巴结 软组织及脂肪的整块切除, 达到完全性切除手术的淋巴结清扫标准 国际肺癌分期委 [9] 员会在肺癌完全性切除手术标准中指出 : 需进行系统性淋巴结清扫, 包括肺叶淋巴结 叶间 ( 或段 ) 淋巴结 肺门淋巴结 纵隔淋巴结 切除肺叶的边缘淋巴结 ; 切除的最高组淋巴结镜下阴性 系统性胸内淋巴结清扫可对肉眼观察未见明显异常, 但已发生微转移的淋巴结进行清扫, 可最大限度减少肺癌细胞 PCNA 作为 DNA 聚合酶的辅助蛋白, 能够客 [10] 观地反映恶性增殖分数和生长速度 有研究认为 PCNA 在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度, 对于分析判断肿瘤的预后有重要意义 分析结果还显示支气管残端有癌残留的患者生存时间显著短于支气管残端无癌残留者, 提示手术的彻底性对于肺腺癌患者的预后意义亦较大, 故提倡手术治疗肺腺癌时应尽可能切除病灶 如有条件, 术中行快速冰冻切片检查, 了解支气管残端有无癌残留 如果提示切缘癌残留, 应当扩大切除范围 ; 如条件欠缺, 对支气管切缘有癌残留的患者, 常规行辅助性放疗 [11] Pitz 等在肺癌的研究中发现女性患者的生存时间显著长于男性患者 本研究结果也显示肺腺癌女性患者的生存时间确实长于男性患者, 但差异无统 计学意义, 可能与本研究样本量小有关, 需要进一步扩大样本量和中心点研究来证实 本研究结果还显示, 术后辅助化疗能明显提高 Ⅱ ~ Ⅲ 期患者的生存时间, 而术后辅助化疗对 Ⅰ 期患者的生存时间无明 [12] 显影响 Suehisa 等对 12 项肺癌术后辅助化疗研究做的 Meta 回归分析显示, 术后辅助化疗将 Ⅰ B Ⅱ Ⅲ 期患者的 5 年生存率提高了 5%~10%, 而 ⅠA 期患者并不能从术后辅助化疗中获益, 相反化疗的不良反应可能会增加非肺癌相关的死亡风险 因本研究样本中 ⅠB 期病例较少, 统计分析显示辅 [13] [14] 助化疗对其无明显影响 Padda 等和 Sun 等 认为对于切除的 ⅠB 期肺癌病例应进行个体化化疗, 例如伴表皮生长因子受体 (epidermalgrowth factorreceptor,egfr) 基因突变的需要靶向化疗, 形态学特征具有实性型和微乳头样型容易发生转移需要术后化疗 总之, 手术是治疗肺腺癌的主要手段之一, 通过手术可以明确肺腺癌病理诊断和临床分期, 为判断预后及指导下一步治疗提供了有力依据 肿瘤大小 TNM 分期高 外科手术切除不完全是肺腺癌预后差的重要影响因素 ;Ⅱ 或 Ⅲ 期患者能够从术后辅助化疗中获益 提高肺腺癌生存率的根本是早期发现 早期治疗 参考文献 1 BunnPaJr.Worldwideoverview ofthecurrentstatusoflung cancerdiagnosisandtreatment J.ArchPatholLabMed 2012 136 12 1478 1481. 2 Chen WQ Zheng RS ZhangSW etal.theincidencesand mortalitiesofmajorcancersinchina 2010 J.ChinJCancer 2014 33 8 402 405. 3 裴宝祥, 孙冰生, 张钰, 等. 集落刺激因子在肺腺癌组织中的表达及其对预后的影响 [J. 中华肿瘤学杂志,2015,37(2):113 118. 4 贾斌, 张真发, 王长利.370 例肺腺癌各亚型间临床及预后影响因素的比较 [J. 中国肿瘤临床,2009,36(2):61 64. 5 WangZ HanQB GuJL etal.clinicalsignificanceofgefitinib antitumoractivityin patients withlung adenocarcinoma J. OncolLet 2015 9 1 257 261. 6 XuS XiJ Jiang W etal.solidcomponentandtumorsize correlatewithprognosisofstage ⅠBlungadenocarcinoma J. AnnThoracSurg 2015 99 3 961 967. 7 Kinoshita T Ohtsuka T Hato T etal.prognosticfactors based on clinicopathological data among the patients with resectedperipheralsquamouscelcarcinomasofthelung J.J
118 ThoracOncol 2014 9 12 1779 1787. 8 WangCL LiY YueDS etal.valueofthemetastaticlymph noderatioforpredictingtheprognosisofnon smal cellung cancerpatients J.WorldJSurg 2012 36 2 455 462. 9 Ramón R Christian W PeterG.Completeresectioninlung cancersurgery proposeddefinition J.LungCancer 2005 49 1 25 33. 10 Liu W WuY WangL etal.proteinsignaturefornon smal cellungcancerprognosis J.Am JCancerRes 2014 4 3 256 269. 11 Pitz MW Musto G Navaratnam S.Sexasanindependent prognosticfactorin a population based non smalcellung cancercohort J.CanRespirJ 2013 20 1 30 34. 12 SuehisaH ToyookaS.Adjuvantchemotherapyforcompletely resectednon smal cellungcancer J.Acta Med Okayama 2009 63 5 223 230. 13 PaddaSK BurtBM TrakulN etal.early stagenon smal cel lung cancer surgery stereotactic radiosurgery and individualizedadjuvanttherapy J.SeminOncol 2014 41 1 40 56. 14 SunY YuX ShiX etal.correlationofsurvivalandegfr mutationwithpredominanthistologicsubtypeaccordingtothe newlungadenocarcinomaclassificationinstageibpatients J. WorldJSurgOncol 2014 12 148. 收稿日期 :2015 03 20) ( 本文编辑 : 周珠凤 ) 杨为贵, 马华玲.109 例肺腺癌的临床特点及预后分析 [J/CD]. 中华胸部外科电子杂志,2005,2(2):114 118.