衛署藥輸字第 022177 號本藥限由醫師使用 克立生注射劑 Clexane Injection 1. 品名 CLEXANE 2,000 anti-xa IU/0.2 ml 注射劑 CLEXANE 4,000 anti-xa IU/0.4 ml 注射劑 2. 組成本品為低分子量肝素 (LMWH) 主成分 :enoxaparin sodium 溶劑 : 注射用水 1 mg(0.01ml) 的 enoxaparin 約相當於 100anti-Xa IU 3. 劑型無菌 無熱原的注射劑溶液, 裝置於可立即使用之注射器內 ( 非所有國家皆上市所有的劑量 ) 4. 臨床特性 4.1 適應症預防手術後靜脈血栓症 4.2 用法用量皮下注射給藥 這份說明僅適用於成人 本藥物不可以肌肉注射給藥 - 皮下注射的技巧 : Enoxaparin 的注射劑量應依照病患的體重加以調整, 注射前應先丟棄多餘的注射溶液 若注射溶液沒有多餘, 則注射前不需先排除注射器內的空氣 Enoxaparin 應注射於皮下組織, 患者以仰臥的姿勢注射較佳 注射部位應交替選擇腹壁的左 右前外側及後外側 將皮膚以姆指及食指捏起, 然後把整支針頭的長度垂直插入皮膚內, 不要斜著插入 注射過程中應捏住皮膚皺摺, 直到注射完畢為止 一般建議因為有肝素誘發血小板減少症 (HIT) 的風險, 因此在治療過程中應定期監測血小板的數目 ( 參閱 4.4 警語及注意事項 ) 預防手術後靜脈血栓症 : 一般而言, 該建議用於全身麻醉之手術過程中 由於會有脊椎血腫之風險, 對脊椎內及硬膜外麻醉技術, 手術前之注射應加以評估 ( 見警語及特殊注意事項 ) 投與頻率 : 每天注射一次 投與劑量 : 投與劑量必須配合各個病患之情況, 例如患者本身的狀況及手術類型 - 可能會引起中度血栓之危險性手術 : 中度血栓之危險性手術及低危險性罹患血栓性栓塞之患者, 為達到有效預防血栓症, 建議每日投與劑量 2000 anti-xa IU (0.2ml) 在一般手術, 初劑量需在手術前 2 小時給藥 - 嚴重血栓之危險性手術 : 髖部及膝部手術每日投與劑量 4,000 anti-xa IU (0.4ml) 投與方式有二種, 可以在手術前 12 小時注射 4,000 anti-xa IU ( 全劑量 ), 或者是在手術前 2 小時注射 2,000 anti-xa IU( 一半的劑量 ) 其他情形當手術種類 ( 特別是腫瘤科 ) 及 / 或患者本身 ( 特別是有血栓 病史者 ) 可能產生血栓之風險性較高時, 可以考慮使用與高風險性骨科手術 ( 髖及膝 ) 完全相同之較高預防性劑量 治療療程以低分子量肝素治療, 合併使用於腿部之傳統鬆緊帶, 應持續使用, 直到患者能自行行走為止 - 一般手術, 除非患者有特殊的靜脈血栓風險性 ( 參閱 4.4 警語及注意事項 ), 治療療程不應超過 10 天 ; - 髖部骨科手術, 手術後, 每日注射含 4,000 anti-xa IU 的 enoxaparin 持續 4 至 5 週, 該預防性的效果已受證實 ; - 建議的療程結束後若靜脈血栓的風險性仍存在著, 應改以口服抗凝血劑預防血栓之發生 然而以低分子量肝素或口服抗凝血劑作為長期治療的臨床效果尚未經確立 4.3 禁忌 本藥物禁用於下列情況 : - 對 enoxaparin 肝素或其衍生物 ( 包括其他的低分子量肝素 ) 過敏者, - 具有因傳統肝素 (unfractioned) 或低分子量肝素所引發嚴重第 II 型肝素誘發血小板減少症 (HIP) 之病史者 ( 參閱 4.4 使用注意事項 ) - 出血症狀或止血障礙傾向 ( 當此狀況與使用肝素無關時, 可能之例外的情形是散佈性血管內凝血 ( 參閱 4.4 使用注意事項 ) - 器官病變, 容易出血 - 有臨床意義的活性出血狀態 - 大腦內出血 - 由於缺乏腎功能障礙患者使用本品之資料, 嚴重腎功能障礙患者 ( 依 Cockcroft s 公式的定義肌酸酐清除率約 30 ml/min) 不建議使用本品, 惟進行透析者例外 嚴重腎功能障礙患者應使用傳統肝素 以 Cockcroft 公式計算, 須測量病患最近的體重 ( 參閱 4.4 注意事項 ) - 以低分子量肝素治療之期間, 不可使用脊椎或硬膜外麻醉 本藥物不建議使用於下列情況 : - 急性期之缺血性中風, 具有或無意識失常 若為血栓原發性之中風,72 小時後方可投與 enoxaparin 無論中風之原因 程度或臨床嚴重度, 低分子量肝素治療劑量之效果仍未確立 - 急性感染性心內膜炎 ( 某些致血栓性心臟疾病除外 ) - 輕度至中度腎功能障礙 ( 肌酸酐清除率介於 30-60ml/min) 本品不建議與下列藥物併用 ( 參閱 4.5 與其他藥物之交互作用 ): 1. 止痛 解熱及抗發炎劑量之乙醯水楊酸, 2. 非類固醇抗發炎藥 ( 全身性途徑 ), 3. Dextran 40 ( 非胃腸道吸收途徑 ) 4.4 特殊警語及注意事項 雖然各種低分子量肝素的濃度都是以 anti-xa 國際單位 (IU) 標示, 然而它們的療效不是僅與 anti-xa 的活性有關而已 由於每一種藥物之劑量與療程都須經嚴謹之臨床試驗來確認, 故以其他藥物來取代某一低分子量肝素之劑量是非常危險的 因此, 使用每一種藥品都應特別小心且遵照指示使用 本藥物不可以肌肉注射給藥 警語 出血之危險性 : 必須遵循所建議之治療方式 ( 劑量及療程 ) 給藥, 否則, 特別是高危險群之患者 ( 老年人 腎功能障礙者等 ) 可能會發 Page 1 of 6
生出血 曾發生之嚴重出血情況如下 : - 老年人患者, 特別是年齡有關之腎功能障礙者, - 腎功能衰竭者, - 低體重者 (<45 kg 之女性或 <57 kg 之男性 ), 給予未調整劑量之藥品, 曾觀察到 enoxaparin sodium 之暴露量增加, 可能有較高的出血機率, - 治療期間超過所建議之 10 天, - 不遵循所建議之治療方法 ( 特別是治療之療程, 及根據體重調整之劑量 ) - 與會增加出血危險性的藥品併用 ( 參閱 4.5 與其他藥物之交互作用 ) 針對老年人及 / 或腎衰竭患者和治療超過 10 天者, 給予以特別的監測是必須的 在某些情況下, 測量 anti-xa 的活性可能有助於了解藥物的累積情況 ( 參閱 4.4 使用注意事項 / 監測實驗檢驗參數 ) 肝素引發血小板減少症 (HIT) 之危險性 : 使用低分子量肝素 ( 治療劑量或預防性劑量 ) 的患者並出現血栓時, 例如 : - 正在進行治療的血栓, 產生惡化的情形, - 靜脈炎, - 肺栓塞, - 急性下肢缺血, - 心肌梗塞或缺血性中風, 應隨時注意是否出現全身性的肝素引發血小板減少症, 並緊急測量血小板數目 ( 參閱 4.4 使用注意事項 ) 兒童的使用 : 尚無相關資料, 因此不建議兒童使用低分子量肝素 機械性人工心臟瓣膜 : 使用 enoxaparin 預防血栓栓塞對於裝有機械性人工心臟瓣膜的病患並無特別的研究 然而在某些獨立的案例中, 裝有機械性人工心臟瓣膜的病患使用 enoxaparin 預防血栓栓塞仍會有血栓形成 孕婦 : 未有孕婦使用本藥品以預防裝置機械性人工心臟瓣膜後之血栓栓塞之充足研究 臨床試驗報告顯示, 裝有機械性人工心臟瓣膜的孕婦使用 100 anti-xa IU/kg enoxaparin 一天兩次預防血栓栓塞, 其中有八分之二的孕婦產生血栓栓塞導致瓣膜阻塞, 造成孕婦及胎兒的致命性傷害, 除此之外, 其他上市後的案例顯示, 裝有機械性人工心臟瓣膜的孕婦使用 enoxaparin 預防血栓栓塞仍會有血栓形成 孕婦產生血栓栓塞的風險比較高 使用注意事項 出血如同所有的抗凝血劑一樣, 本品可能會引起出血 ( 參閱 4.8 不良反應 ) 若有出血的情況發生, 應確定出血部位並給予適當的治療 腎功能在低分子量肝素開始治療前, 應先對腎功能進行評估, 特別是年齡 75 歲的患者, 可依最近的體重及 Cockcroft 公式來計算肌酸酐清除率 (Clcr): 男性患者 : 肌酸酐清除率 (Clcr)=(140- 年齡 ) 體重 / (0.814 血清肌酸酐濃度 ), 年齡 體重 血清肌酸酐濃度分別以年 kg mol/l 為單位 若為女性患者, 則以本公式計算出來的結果必須再乘以 0.85 若血清肌酸酐的單位以 mg/ml 表示, 則計算所得的數值應再乘以因子 8.8 若患者有嚴重的腎功能不全 ( 肌酸酐清除率約為 30 ml/min), 則禁止使用低分子量肝素治療 ( 參閱 4.3 禁忌 ) 肥胖患者肥胖患者有較高的血栓性栓塞症風險 預防性劑量的安全性和有效性在肥胖患者 (BMI > 30 kg/m2) 中尚未被完全確定, 且劑量調整方式並未達共識 這些病人應被仔細觀察血栓性栓塞症的症狀和表徵 實驗室檢驗 血小板監測 肝素引發血小板減少症 (HIT) 偶有由肝素 ( 傳統肝素及較少發生於低分子量肝素 ) 引起之嚴重的, 可形成血栓的, 血小板減少症, 為免疫原發性之第二型血小板減少症 ( 參閱 4.8 不良反應 ) 由於有 HIT 之風險, 因此不論治療的適應症及使用劑量為何, 都應監測血小板數目 血小板數目應在給藥前或開始治療後的 24 小時內進行檢測, 之後於一般療程中為每週測量兩次 某些特殊的案例中 ( 例如 : 髖部手術 高風險的懷孕第二期 第三期 ) 長期治療有其必要性 ( 參閱 4.6 懷孕與授乳 ), 治療的第一個月 ( 最高風險時期 ) 應一週監測兩次血小板濃度, 之後一週監測一次直到治療結束 當血小板數目低於 100,000/mm 3 及 / 或連續兩次血小板數目的測量值相對減少 30%-50%, 則應懷疑是 HIT HIT 通常會在肝素開始治療後的 5-21 天內出現 ( 發生率的最高峰約在給藥後 10 天 ) 若患者曾有肝素誘發血小板減少症之病史, 則該併發症有可能更早出現, 另外有些個案則在 21 天以後才出現 因此在治療前應先進行深度訪談, 應系統性調查該病史是否存在 此外, 當再度給予肝素治療時, 該併發症有可能會復發, 其風險可能持續數年或甚至更久 ( 參閱 4.3 禁忌 ) 在所有的情況下, 發生 HIT 皆屬緊急狀況, 應尋求專家意見 當血小板數目達到危險閥值前, 任何血小板數目有意義的減少 ( 相較於基準值少了 30%-50%) 都應視為一種警訊 若觀察到血小板數目降低, 應進行下列檢查 : 1) 立即進行血小板數目的確認, 2) 停止肝素治療, 若已確定血小板數目減少或比原先的結果更加惡化, 且找不到其他明顯病因時 取檢體加入檸檬酸鹽試管中以進行體外血小板凝集試驗及免疫試驗 由於這些試驗結果在最快情形下, 至少需數小時以上且僅少數專業實驗室會常規性地執行該試驗 因此這些情況下, 採取該行動並非基於體外血小板凝集試驗及免疫試驗的結果 若持續給予肝素治療, 則會有出現血栓的高度風險 這些試驗的目的主要是為了協助併發症的診斷, 因為若持續給予肝素治療, 則會有出現血栓的高度風險 3) 預防或治療 HIT 相關的栓塞併發症 若有必要持續給予抗凝血劑治療, 應使用不同類別的抗血栓藥物來取代肝素, 例如 sodium danaparoid 或 hirudin, 並針對個案給予其治療或預防劑量處方 由於口服抗凝血劑有造成血栓惡化的風險, 故僅於在血小板數目恢復至正常值後才可以改用口服抗凝血劑 以口服抗凝血劑取代肝素使用口服抗凝血劑應加強臨床監測及實驗室檢驗 ( 凝血酶原時間, 以國際標準凝血時間比 (INR) 來表示 ) 以評估其作用 由於口服抗凝血劑需要一段時間才能達到最大效果, 因此為了使國際標準凝血時間比 (INR) 的連續兩次測量值能在預期的治療範圍內, 應儘量持續給予固定劑量的肝素治療 anti-xa 因子活性監測 : Page 2 of 6
大多數用以證實低分子量肝素療效的臨床試驗, 其肝素劑量是根據體重來計算, 並未進行特殊的實驗室監測, 因此尚未建立以實驗檢測方式來評估低分子量肝素療效的方法 然而, 實驗室檢驗 ( 例如監測 anti-xa 活性 ) 可能有助於處理出血的風險, 這些臨床狀況通常與藥物過量的風險有關 這些情況主要與低分子量肝素之治療性適應症的使用劑量有關, 當病患為 : - 輕度至中度的腎功能不全 ( 以 Cockroft 公式計算, 肌酸酐清除率約為 30-60 ml/min 者 ) 低分子量肝素與標準的傳統肝素不同, 它主要經由腎臟排除, 因此任何腎功能不全都有可能導致相對性的藥物過量 重度腎功能不全者禁止使用低分子量肝素的治療劑量 ( 參閱 4.3 禁忌 ); - 體重過重或過輕 ( 瘦或甚至有惡病質 肥胖 ); - 無法解釋原因的出血 相對地, 若遵守低分子量肝素的治療建議 ( 特別是在治療過程中 ), 或是在血液透析的情況下, 則不建議對其預防性劑量進行實驗室檢驗 為了偵測肝素在重覆性給藥後的可能蓄積性, 必要時, 建議在最高活性時 ( 依照數據 ) 採集血液檢體, 例如, 若為每日皮下注射 2 次, 則最高活性大約在會出現在第 3 次注射後約 4 小時 重覆對 anti-xa 活性進行檢測可測量出肝素的血中濃度 患者應以上次的檢查結果作基準, 視個案而定每隔 2-3 天檢測一次, 再根據其結果考慮調整低分子量肝素的劑量 不同的低分子量肝素及不同療程, 其 anti-xa 活性也會有所不同 根據所測得的數據顯示, 若每日注射 2 次劑量 100 anti-xa IU/kg 的 enoxaparin, 在第 7 次注射 4 小時後的平均血中濃度 (± 標準差 ) 約為 1.20 ± 0.17 anti-xa IU/ml 臨床試驗乃採用染色體基因法 (amidolytic) 來測量 anti-xa 活性而求得該平均值 活化部分凝血酶原時間 (aptt) 及活化凝血時間 (ACT) 可能出現活化部分凝血酶原時間 (aptt) 及活化凝血時間 (ACT) 上升的現象, 此現象和 enoxaparin sodium 的抗血栓作用沒有線性的正向相關性 因此,aPTT 及 ACT 並不適合且無法用以預測 enoxaparin sodium 的抗血栓作用 脊椎內 / 硬膜外麻醉病人使用低分子量肝素後, 進行脊椎內或硬膜外麻醉時, 曾出現脊椎內血腫的罕見報告, 因而導致長期或永久性的麻痺 以導管進行硬膜外麻醉發生脊椎內血腫的風險會比脊椎內麻醉的風險來得高 手術後使用硬膜外導管的時間延長 enoxaparin sodium 的劑量增加, 或併用其他會影響止血的藥物 ( 例如, 非類固醇抗發炎藥 ) 都有可能增加此罕見事件的發生率 外傷性或重覆性神經軸穿刺 (neuraxial puncture), 或病患曾接受過脊椎手術或病患之脊椎畸形, 也會使其風險增加 為了降低出血的潛在危險, 導管的放置及移除應在 enoxaparin 的抗凝血作用尚低的時候進行之 然而, 對於每位病人到達足夠低之抗凝血作用的確切時間是未知的 若手術前有使用低分子量肝素之必要 ( 長期臥床的患者 外傷 ) 且局部脊椎麻醉之效益也已做過仔細評估, 則手術前已施打低分子量肝素的患者可接受麻醉, 但在注射肝素後至進行脊椎內手術前應至少間隔 12 小時 由於有發生脊椎內血腫之風險, 因此建議給予嚴密的神經學監測 導管的放置或移除須在注射低劑量 (20mg/0.2ml 每日一次, 30mg/0.3ml 每日一次或二次, 或 40mg/0.4ml 每日一次 ) 之低分子量肝素後至少間隔 12 小時, 或注射高劑量 (0.75mg/kg 每日二次,1mg/kg 每日二次, 或 1.5mg/kg 每日一次 ) 之低分子量肝素後至少間隔 24 小時 Anti-Xa 因子活性在這些時間點仍可偵測到, 且這樣的間隔時程並無法保證可避免脊椎內血腫 為使導管的放置或移除具有較長的間隔時間, 施予 0.75mg/kg 每日二次或 1mg/kg 每日二次的病患不應給予第二劑低分子量肝 素 同樣地, 基於臨床效益 / 風險的評估, 相關操作過程及病人的危險因子同時考量血栓及出血風險, 儘管無法給予移除導管後接續施打低分子量肝素的明確建議時間點, 可考慮至少間隔 4 小時施打下一劑 對於肌酸酐清除率 <30 ml/min 的病患, 因其低分子量肝素排除的時間較長, 可考慮加倍延長移除導管的間隔時間, 施打低劑量 (30mg/0.3ml 每日一次 ) 之低分子量肝素至少間隔 24 小時及施打高劑量 (1mg/kg/day) 之低分子量肝素至少間隔 48 小時 當進行脊椎內 / 硬膜外麻醉或腰椎穿刺時, 應由醫師決定使用抗凝血劑, 並且須頻繁監測任何神經功能缺損的症狀和特徵, 如中線背痛 (midline back pain) 感覺和運動障礙 ( 下肢麻木或無力 ) 腸道和 / 或膀胱功能障礙 應告知患者於出現任何上述之症狀和特徵時立即通知醫生 若懷疑是脊椎內血腫的症狀或特徵, 應啟動緊急診斷與治療, 包括脊髓減壓 若同時併用其他會影響止血的藥物 ( 尤其是非類固醇抗發炎藥 aspirin) 時, 應特別小心 有特殊風險的情況 : 下列個案應加強治療監測 :. 肝功能不全,. 有胃腸道潰瘍病史或任何出血的器官病變,. 脈絡膜與視網膜的血管性病變,. 於腦部或脊髓手術後期間,. 腰椎穿刺 : 必須考量脊椎內出血的風險, 最好儘可能延後進行,. 併用影響出血的藥物 ( 參閱 4.5 與其他藥物之交互作用 ) 冠狀動脈血管成形術為了使不穩定狹心症 非 -Q 波心肌梗塞及 ST- 波段上升之急性心肌梗塞患者在進行冠狀動脈血管成形術時能降低出血的風險, 建議嚴格控制 enoxaparin 的注射間隔時間 冠狀動脈血管成形術的血管穿刺部位加以止血是很重要 若使用止血裝置則可立即移除引導裝置 ; 若是徒手施壓則引導裝置應在 enoxaparin 最後一次皮下 / 靜脈注射後 6 小時移除之 若要持續給予 enoxaparin 治療, 則應在引導裝置移除後至少 6-8 小時才能施以注射 注射部位應加以監測是否有出血或血腫的現象 4.5 藥物之交互作用 某些藥物或某類藥品可能會引發高血鉀 : 鉀鹽 留鉀利尿劑 轉化酵素抑制劑 (Conversion enzyme inhibitors) 血管收縮素 II 抑制劑 非類固醇抗發炎藥 肝素 ( 低分子量或傳統肝素 ) ciclosporin 及 tacrolimus trimethoprim 相關危險因子可能會導致高血鉀之引發 併用以上所列之藥品會增加該危險性 不建議併用 + 乙醯水楊酸 (acetylsalicylic acid) 用於止痛 解熱及抗發炎的劑量 ( 以此類推, 其他 salicylates): 會增加出血的風險 ( 水楊酸鹽會抑制血小板的功能並損害胃及十二指腸黏膜 ) 應使用非水楊酸的解熱鎮痛劑 ( 例如 paracetamol) + 非類固醇抗發炎藥 ( 全身性投與 ): 會增加出血的風險 ( 非類固醇抗發炎藥物會抑制血小板的功能並損害胃及十二指腸黏膜 ) 若無可避免必須同時使用該藥物時, 應給予嚴密的臨床監測 + Dextran 40 ( 腸道外投與 ): 會增加出血的風險 (dextran 40 會抑制血小板的功能 ) 併用時應小心使用 Page 3 of 6
+ 口服抗凝血劑抗凝血作用增加 以口服抗凝血劑取代肝素, 應加強臨床監測 併用時應多加考慮 + 血小板凝集抑制劑 ( 乙醯水楊酸非使用於止痛 解熱及抗發炎的劑量 ; 非類固醇抗發炎藥 ):abciximab 乙醯水楊酸 (acetylsalicylic acid) 使用於心臟及神經方面適應症的抗血小板凝集劑量 beraprost clopidogrel eptifibatide iloprost ticlopidine tirofiban 會增加出血的風險 4.6 懷孕與授乳 懷孕 動物實驗中沒有證據顯示 enoxaparin 有致畸性 動物試驗無任何致畸胎作用, 因此預期在人類身上也不會出現致畸性 目前為止, 任何會導致人類畸形的物質, 其致畸性都可在執行良好之 2 種動物試驗中獲得證實 目前的臨床試驗數據尚不足以確定在懷孕過程中投予 enoxaparin 治療劑量會導致畸形或胎毒性 為小心起見, 懷孕過程中不建議給予 enoxaparin 之治療劑量 接受低分子量肝素治療期間, 不應進行脊椎及硬脊膜外麻醉 授乳 接受 enoxaparin sodium 治療之授乳婦, 依謹慎之原則, 應避免以母乳哺餵嬰幼兒 4.7 對開車及機械操作的影響 無 4.8 不良反應 Enoxaparin 已經在 158 個臨床試驗以及超過 15,000 位用藥患者身上進行過評估 這些患者包括 1,776 位進行骨科或腹部手術且有併發血栓栓塞風險之患者, 在手術後使用本藥物以預防深層靜脈栓塞的發生 ;1,169 位移動能力嚴重受限的急性病症患者, 使用本藥物以預防深層靜脈栓塞 ;559 位患者用以治療深層靜脈栓塞, 不論其是否併有肺栓塞 臨床試驗中及上市後使用經驗報告中曾出現的不良反應詳列如下 發生頻率之定義 : 很常見 ( 1/10); 常見 ( 1/100 - <1/10 ); 不常見 ( 1/1,000 - <1/100 ); 罕見 ( 1/10,000 - <1/1,000); 極罕見 (< 1/10,000) 或未知發生率 ( 無法從現有數據估計 ) 上市後不良反應納入 未知 之發生頻率 出血臨床試驗中最常見的不良反應為出血 這包括大出血, 占有 1 報告中的最大比例, 約占患者人數的 4.2%( 手術患者 ) 這已導致某些個案中的患者死亡 就如同其它的抗凝血劑一樣, 出血也可能與其他危險相關因子的存在有關, 例如易於出血的器官病灶 侵入性治療, 或併用會影響止血的藥物 ( 參閱注意事項及交互作用 ) - 出血 : 常見 - 很常見 - 後腹膜腔出血 : 罕見 - 不常見 - 顱內出血 : 不常見 : 例如血腫 非注射部位之瘀血 傷口血腫 血尿 鼻出血及胃腸道出血 1 對手術患者而言, 出血性併發症的主要考量為 :(1) 該出 血是否引起顯著的臨床事件, 或 (2) 是否伴隨著血紅素降低 2 g/dl 或血液產品之輸注是否超過 ( 含 )2 個單位 後腹膜腔及顱內出血則一直都是主要的考量重點 血小板減少症及血小板增多症 - 血小板減少症 : 不常見 - 常見 - 血小板增多症 : 常見 - 很常見 - 過敏免疫性血小板減少症 : 極罕見 血小板增加 400 G/L 其他與臨床相關的不良反應 這些反應不論其病症為何, 依其器官系統類別 發生頻率及嚴重度遞減的方式呈現如下 國際通用醫學術語辭典所有病症 (MedDRA) 系統之器官分類常見 : 過敏反應免疫系統失調罕見 : 過敏性 / 類過敏反應 ( 參見上市後經驗 ) 肝膽失調很常見 : 肝臟酵素增加 ( 主要為轉胺酶 ) 皮膚及皮下組常見 : 蕁麻疹 搔癢 紅斑織疾患不常見 : 大皰性皮膚炎常見 : 注射部位血腫 注射部位疼痛 其他的全身疾患及注 注射部位反應射部位的情況不常見 : 局部刺激 注射部位的皮膚壞死調查罕見 : 高血鉀症 : 例如, 注射部位水腫 出血 過敏 發炎 腫大 疼痛 : 轉胺酶濃度 正常值上限的 3 倍 上市後經驗 Clexane 的上市後使用經驗曾有下列不良反應報告 來自於自發性報告的不良反應, 因此 未知 其發生頻率 ( 無法從現有的數據估計 ) 免疫系統失調 - 過敏性 / 類過敏反應, 包括休克 神經系統失調 - 頭痛 血管失調 - 進行脊椎內 / 硬膜外麻醉或脊椎內穿刺時, 若同時使用 enoxaparin sodium, 曾發生過脊椎內血腫 ( 或神經軸血腫 ) 的個案報告 這些反應會造成各種不同程度的神經學上之傷害, 包括長期或永久性麻痺 血液和淋巴系統失調 : - 出血性貧血 - 伴隨有血栓的過敏免疫性血小板減少症個案 ; 有些個案之血栓還併發有器官梗塞或肢體缺血 - 嗜酸性粒細胞增多 皮膚和皮下組織失調 : - 皮膚血管炎 皮膚壞死, 通常出現於注射部位 ( 這些現象出現之前, 通常會有紫瘢或紅斑的浸潤, 並且會疼痛 ) 該種情況下,enoxaparin sodium 應予以停藥 - 注射部位結節 ( 發炎性結節, 這並非 enoxaparin 包覆於其內的囊腫 ) 該症狀在幾天後就會消失, 應不致於使治療藥物停藥 - 脫髮 肝膽失調 : - 肝細胞損傷 - 膽汁淤積性肝損傷 Page 4 of 6
肌肉骨骼和結締組織失調 : - 骨質疏鬆症 ( 使用超過 3 個月的長期治療 ) 4.9 過量 - 靜脈 體外循環機或皮下注射大量的低分子量肝素可能會導致意外的藥物過量而引起出血的併發症 在出血的情況下, 某些病人可能適用 protamine sulfate 治療, 但應考量下列因素 :. 其療效遠低於治療傳統肝素過量之療效. 由於 protamine sulfate 之不良反應 ( 尤其是過敏性休克 ), 使用前應先審慎評估其效益 / 風險比 緩慢施以 protamine(sulfate 或 hydrochloride) 靜脈注射可達到中和的效果 Protamine 的劑量視下列情況而定 :. 若在 enoxaparin sodium 注射後 8 小時內, 則依肝素的注射劑量而定 (protamine 100 anti-heparin 單位的劑量可中和低分子量肝素 100 anti-xa IU 之活性 ). 肝素注射後的時間 : enoxaparin sodium 的注射時間超過 8 小時以上, 則 enoxaparin sodium 100 anti-xa IU 只需給予 protamine 50 anti-heparin 單位的靜脈輸注, 或視必要再給予第 2 劑的 protamine enoxaparin sodium 的注射時間超過 12 小時以上, 則沒有必要給予 protamine 這些是針對腎功能正常, 接受重覆給藥之患者的建議 然而,anti-Xa 活性無法被完全中和掉 再者, 中和作用可能是暫時性的, 這與低分子量肝素在吸收方面的藥物動力學有關, 因此,protamine 計算而得的總劑量可能必須分成多次 (2-4 次 ) 於 24 小時內給藥 - 一般而言, 即使吞服大量的低分子量肝素也不會造成嚴重的後果 ( 無個案報告 ), 因為該藥的胃腸道吸收極差 5. 藥理學特性 5.1 藥物藥效學性質 B01 AB05: 抗血栓劑 - Enoxaparin 為一種低分子量肝素, 它具有標準肝素的抗血栓及抗凝血活性 它的特色為 anti-xa 活性高於 anti-iia 或抗凝血酶活性 對 enoxaparin 而言, 這兩種活性的比值為 3.6 - 這些抗凝血活性是經由抗凝血酶 III(ATIII) 的作用而在人體內達到抗血栓活性 Enoxaparin 除了其抗 -Xa/IIa 的活性外, 在非臨床模式下亦證實其對健康人及病患有抗血栓及抗發炎的效果 這包括了 enoxaparin 對其他凝血因子 ( 如 VIIa 因子 ) 有抗凝血酶 III(ATIII) 依賴性的抑制作用 誘發內生性組織因子路徑抑制物 (TFPI) 的釋出, 以及減少 von Willebrand 因子 (vwf) 從血管內皮釋放至血液循環中 這些因子對 enoxaparin 的整體抗血栓作用皆有所貢獻 - Enoxaparin 在預防性劑量下, 對活化部分凝血酶原時間 (aptt) 並無顯著的影響 - Enoxaparin 在治療劑量下, 於最高活性時, 活化部分凝血酶原時間 (aptt) 可能會延長 1.5-2.2 倍 活化部分凝血酶原時間的延長反應出殘留的抗凝血酵素活性 5.2 藥物動力學性質 Enoxaparin 的藥物動力學參數是在給予單次及多次皮下注射和單次靜脈注射的建議劑量 ( 經過驗證的 amidolytic 方法 ) 後, 評估血漿中不同時間的 anti-xa 及 anti-iia 活性 - 生體可用率 Enoxaparin 經由皮下注射給藥後, 可快速且幾乎完全吸收 ( 近 100%) 達到最高血漿活性的時間約在給藥後 3-4 小時 預防性治療的最高活性 ( 以 anti-xa IU 表示 ) 為 0.18 ± 0.04 ( 施打 2 000 anti-xa IU 後 ) 及 0.43 ± 0.11 ( 施打 4,000 anti-xa IU 後 ), 治療性給藥的最高活性則為 1.01 ± 0.14( 施打 10,000 anti-xa IU 後 ) 靜脈注射 3,000 anti-xa IU 之後, 每 12 小時給予 100 anti-xa IU/kg 皮下注射一次, 首次達到 anti-xa 因子的最高活性為 1.16 IU/ml ( 病患數 =16 人 ), 其平均值約為穩定狀態活性的 88% 穩定狀態會在治療的第 2 天達到 Enoxaparin 的藥物動力學在推薦劑量範圍內呈線性關係 此特性在個體內及個體間的差異性低 健康志願受試者重覆給予皮下注射 4,000 anti-xa IU, 每日一次, 穩定狀態會在第 2 天達到,enoxaparin 的平均活性則會比單次給藥的活性高出約 15% Enoxaparin 在穩定狀態下的活性可用單一劑量的藥物動力學做出良好的預測 重覆給予皮下注射 100 anti-xa IU/kg, 每日兩次, 於第 3-4 天會達到穩定狀態, 其平均活性則比單一劑量給藥高出 65%,anti-Xa 的最高活性及最低活性分別為 1.2 及 0.52 anti-xa IU/ml 藉由 enoxaparin sodium 的藥物動力學, 可以推測出穩定狀態的差異且其會落在的治療範圍內 皮下注射給藥後的血漿 anti-iia 活性大約比 anti-xa 活性低 10 倍 anti-iia 的平均最高活性大約會在皮下注射後 3-4 小時達到, 重覆給予 100 anti-xa IU/kg 劑量, 每日兩次, 其活性可達到 0.13 anti-iia IU/ml Enoxaparin 與抗血栓藥物併用未見有藥物動力學上的交互作用 - 分布 : Enoxaparin anti-xa 活性的分佈體積約為 5 L, 與血液的體積相近 - 代謝 : Enoxaparin 主要經由肝臟代謝 ( 去硫化作用 去聚合作用 ) - 排除 : 皮下注射後, 低分子量肝素比傳統肝素有較長的 anti-xa 活性排除半衰期 Enoxaparin 給予單次皮下注射的單相排除半衰期約為 4 小時, 重覆給藥的半衰期則約為 7 小時 低分子量肝素在血漿中的 anti-iia 活性比 anti-xa 活性的消退速度較快 Enoxaparin 及其代謝物是經由腎臟 ( 非飽合機制 ) 及膽汁排除 腎臟清除的碎片中帶有 anti-xa 活性者約占投予劑量的 10%, 經由腎臟排除的所有活性及非活性成分約占劑量的 40% - 高危險群 : 老年患者 : 老年患者的生理腎功能降低, 因此排除速率較慢 這些患者的腎功能維持在可接受的範圍內 ( 例如, 只有輕微受損 ), 則預防性治療的劑量無需調整, 施打的頻率也無需改變 年齡超過 75 歲的老年患者在接受低分子量肝素治療前, 應先以 Cockroft 公式計算腎功能, 以便對其進行系統性的評估, 這是非常重要的 ( 參閱 4.4 使用注意事項 ) 輕度至中度的腎功能不全患者 ( 例如, 肌酸酐清除率 >30 ml/min): 對於某些接受 enoxaparin 治療劑量的個案, 可能得藉由監測循環中 anti-xa 因子的活性來預防藥物過量 ( 參閱 4.4 使用注意事項 ) 5.3 臨床前安全性資料 尚無長期的動物實驗證實 enoxaparin 有潛在致癌性 Enoxaparin 在體外試驗沒有誘導突變的能力, 包含安氏試驗法 (Ames test) 在老鼠淋巴細胞 L5178Y 胸腺嘧啶激酶 (TK) 的突變試驗 人類淋巴球染色體畸變試驗 老鼠體內骨髓染色體畸變試驗 Page 5 of 6
Enoxaparin 皮下注射劑量小於 20 mg/kg/day 的情況下對於公鼠及母鼠的繁殖力或再生能力並沒有影響 在懷孕的老鼠和兔子上進行致畸胎性試驗, 給予 enoxaparin 小於 30 mg/kg/day 的皮下注射劑量, 無證據顯示 enoxaparin 有致畸胎或胚胎毒性 Enoxaparin 除了抗血液凝集的作用外, 在下列毒性試驗中沒有顯示有副作用的產生 : 15 mg/kg/day, 在老鼠和狗進行 13 週皮下毒性試驗 10 mg/kg/day, 在老鼠和猴子進行 26 週皮下及靜脈內毒性試驗 6. 藥劑學資料 6.1 有效期限超過標示於外盒上之有效期限後不可使用, 存放在孩童伸手不及處 6.2 儲存條件不可超過 25, 不可凍結含藥注射器 6.3 包裝 2,000 anti-xa IU enoxaparin sodium (0.2 ml) 4,000 anti-xa IU enoxaparin sodium (0.4 ml) 製造廠 : Sanofi Winthrop Industrie 180 rue Jean Jaures, B.P. 40, 94702 Maisons-Alfort Cedex, France 藥商 : 賽諾菲股份有限公司北市復興北路 337 號 12,13,14 樓 10-Feb-2014, CCDs v12 Page 6 of 6