序 近 十 年 来, 在 人 类 基 因 组 计 划 的 带 动 下, 临 床 分 子 生 物 学 步 入 了 一 个 快 速 发 展 的 阶 段 O 这 一 阶 段 层 出 不 穷 的 新 理 论 和 新 技 术 的 诞 生 发 展 与 应 用, 积 极 地 促 进 和 提 高 了 临 床 诊 断

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序 近 十 年 来, 在 人 类 基 因 组 计 划 的 带 动 下, 临 床 分 子 生 物 学 步 入 了 一 个 快 速 发 展 的 阶 段 O 这 一 阶 段 层 出 不 穷 的 新 理 论 和 新 技 术 的 诞 生 发 展 与 应 用, 积 极 地 促 进 和 提 高 了 临 床 诊 断 准 确 率 O 现 在 已 经 没 有 人 怀 疑, 临 床 分 子 生 物 学 在 21 世 纪 将 成 为 推 动 医 学 检 验 发 展 的 主 要 力 量 O 作 为 一 门 综 合 性 强 的 交 叉 学 科, 临 床 分 子 生 物 学 的 快 速 发 展 对 临 床 检 验 人 员 提 出 了 更 高 的 要 求, 我 们 注 意 到 新 技 术 的 出 现 和 应 用 在 临 床 分 子 生 物 学 的 建 立 和 发 展 中 扮 演 着 重 要 的 角 色 o 1986 年 per 技 术 的 诞 生 从 某 种 意 义 上 与 DNA 双 螺 旋 结 构 的 揭 示 具 有 同 等 重 要 的 意 义 O 与 以 往 临 床 检 验 工 作 的 传 统 方 式 不 同, 每 一 种 临 床 分 子 生 物 学 检 测 新 手 段 都 毋 庸 置 疑 地 将 成 为 该 领 域 的 一 个 重 要 技 术, 并 将 在 今 后 一 段 时 期 内 取 得 迅 速 的 发 展 和 普 及 O 本 书 在 简 要 介 绍 人 类 基 因 组 与 医 学 遗 传 学 基 本 理 论 的 基 础 上, 着 重 介 绍 了 医 学 细 胞 遗 传 学 与 医 学 分 子 遗 传 学 的 常 用 技 术 新 进 展 新 方 法, 并 较 详 细 地 阐 述 了 该 领 域 实 验 室 质 量 控 制 的 要 求 和 规 范, 是 一 本 理 论 紧 密 联 系 实 际 的 在 建 立 和 开 发 相 关 实 验 诊 断 技 术 的 工 作 中 具 有 重 要 参 考 价 值 的 好 书 O 本 书 作 者 均 为 较 长 期 直 接 从 事 该 领 域 实 验 室 工 作 的 专 家 和 技 术 骨 干, 有 较 丰 富 的 实 践 经 验 O 本 书 的 出 版 必 将 为 推 动 我 国 临 床 分 子 生 物 学 的 发 展 作 出 应 有 的 贡 献 O 康 格 非 二 00 二 年 七 月

目 IJ J=I 从 DNA 双 螺 旋 结 构 的 发 现 到 生 物 中 心 法 则 的 确 定, 从 核 酸 杂 交 技 术 的 出 现 到 体 外 基 因 扩 增 技 术 的 广 泛 使 用, 从 人 类 基 因 组 计 划 到 蛋 白 质 组 学, 分 子 生 物 学 始 终 是 生 命 科 学 基 础 研 究 成 果 与 技 术 进 步 紧 密 结 合 的 产 物, 这 也 正 是 分 子 生 物 学 蓬 勃 发 展 的 基 础 和 原 动 力 O 人 类 基 因 组 计 划 的 启 动 和 获 得 的 研 究 成 果 使 人 类 对 自 身 生 命 过 程 的 认 识 迈 进 了 一 大 步 O 人 们 在 认 识 正 常 生 命 活 动 遗 传 基 础 的 同 时, 疾 病 基 因 组 学 应 运 而 生, 对 后 者 的 研 究 则 直 接 导 致 了 分 子 生 物 学 技 术 临 床 应 用 的 第 二 次 浪 潮 一 一 基 因 诊 断 与 分 子 细 胞 遗 传 学 检 测 O 20 世 纪 80 年 代 基 因 水 平 上 检 测 镰 形 细 胞 贫 血 的 成 功, 标 志 着 基 因 诊 断 时 代 的 来 临 O 在 疾 病 基 因 组 研 究 的 推 动 下, 人 类 越 来 越 多 的 疾 病 相 关 基 因 被 确 定, 其 对 象 从 研 究 初 期 的 单 基 因 病 延 伸 到 肿 瘤 及 多 基 因 病 等 领 域, 目 前 已 能 进 行 基 因 诊 断 的 疾 病 达 数 百 种 O 肿 瘤 特 异 性 基 因 和 多 基 因 病 相 关 基 因 的 检 测, 将 继 单 基 因 病 之 后 成 为 基 因 诊 断 的 又 一 个 重 要 发 展 方 向 O 届 时 基 因 诊 断 的 目 的 将 不 仅 仅 局 限 于 疾 病 病 因 诊 断, 还 将 极 大 地 向 疾 病 治 疗 方 案 的 确 定 疗 效 观 察 及 预 后 判 断 等 方 面 延 伸 O 与 此 同 时, 与 人 类 疾 病 密 切 相 关 的 各 种 外 源 性 生 物 基 因 组 研 究 也 获 得 了 大 量 的 成 果, 感 染 性 病 原 体 的 基 因 诊 断 就 是 一 个 非 常 典 型 的 例 子 O 采 用 基 因 诊 断 的 技 术 从 人 体 各 种 标 本 中 区 分 出 病 原 体 的 遗 传 物 质, 进 而 判 断 有 无 感 染 的 方 法 在 过 去 5 年 中 已 得 到 广 泛 的 临 床 应 用, 其 快 速 灵 敏 和 特 异 的 检 测 提 高 了 临 床 感 染 性 疾 病 病 因 诊 断 的 水 平, 因 而 被 临 床 广 泛 接 受 O 随 着 分 子 检 测 技 术 的 进 步, 该 类 检 测 将 向 着 定 量 和 耐 药 基 因 检 测 等 方 向 发 展 O 在 细 胞 遗 传 学 领 域, 传 统 的 染 色 体 检 查 已 不 能 完 全 满 足 临 床 检 测 的 需 要, 先 进 的 分 子 检 测 技 术 正 逐 渐 向 细 胞 遗 传 学 领 域 渗 透, 分 子 细 胞 遗 传 学 检 测 在 染 色 体 微 缺 失 综 合 征 等 疾 病 诊 断 中 正 发 挥 越 来 越 明 显 的 作 用 O 透 过 临 床 分 子 生 物 学 的 发 展 历 程, 我 们 可 以 看 到 技 术 进 步 的 巨 大 推 动 作 用 O 作 为 基 因 诊 断 的 两 大 核 心 技 术, 核 酸 杂 交 技 术 与 基 因 体 外 扩 增 技 术 的 发 明 和 应 用, 极 大 地 推 动 了 基 因 诊 断 与 临 床 的 结 合, 而 这 些 技 术 的 临 床 应 用 也 同 时 促 进 其 不 断 改 进 成 熟 O 与 临 床 分 子 生 物 学 的 检 测 内 容 和 范 围 的 发 展 一 样, 检 测 技 术 的 发 展 和 进 步 是 又 一 个 同 等 重 要 的 方 向 O 从 经 典 的 Southern 杂 交 到 反 向 斑 点 杂 交, 再 到 基 因 芯 片 检 测 ; 从 聚 合 酶 链 反 应 到 连 接 酶 链 反

应, 再 到 核 酸 序 列 扩 增 法 ; 从 常 规 染 色 体 检 查 到 细 胞 分 子 遗 传 学 检 查, 比 如 荧 光 原 位 杂 交 技 术, 基 因 诊 断 发 展 的 过 程 中 无 不 涉 及 到 技 术 的 发 展 O 因 此, 可 以 看 出, 对 临 床 分 子 生 物 学 技 术 的 了 解 和 掌 握 是 进 行 临 床 分 子 与 细 胞 检 测 的 前 提 条 件 O 鉴 于 目 前 人 类 基 因 组 研 究 和 分 子 生 物 学 技 术 的 快 速 发 展, 考 虑 到 存 在 针 对 不 同 的 疾 病 与 不 同 的 检 测 目 的 有 许 多 可 供 选 择 的 检 测 技 术 的 现 状, 如 何 在 实 际 工 作 中 选 用 适 当 的 检 测 方 法 和 技 术 是 一 个 现 实 的 问 题 O 加 之 作 为 一 个 跨 专 业 的 边 缘 学 科 和 一 种 全 新 的 临 床 检 测 手 段, 绝 大 多 数 医 务 工 作 者 对 它 的 了 解 也 十 分 有 限, 因 此 我 们 编 撰 此 书 呈 给 读 者, 以 便 读 者 全 面 了 解 最 新 的 临 床 分 子 生 物 学 检 测 技 术 和 推 广 这 些 新 技 术 在 临 床 的 应 用 O 本 书 的 编 者 均 是 多 年 从 事 相 关 领 域 研 究 和 临 床 工 作 的 专 业 人 员, 有 系 统 的 理 论 知 识 和 丰 富 的 实 践 经 验 O 该 书 的 编 排 和 内 容 尽 量 靠 近 临 床, 所 涉 及 的 大 部 分 技 术 均 有 详 细 的 实 验 操 作 步 骤 和 临 床 应 用 的 范 围 介 绍, 是 一 本 实 用 性 较 强 的 工 具 书 O 该 书 适 合 的 读 者 群 是 医 学 院 校 的 师 生 研 究 生, 以 及 临 床 检 验 专 业 人 员 和 临 床 医 师 等 O 由 于 编 撰 时 间 有 限 及 编 者 水 平 的 限 制, 本 书 恐 难 避 免 存 在 某 些 疏 漏 和 不 足, 希 望 读 者 提 出 宝 贵 意 见 与 建 议 O 倘 若 此 书 有 助 于 帮 助 读 者 提 高 对 分 子 生 物 学 的 认 识, 并 对 实 践 工 作 起 到 积 极 的 推 动 作 用, 我 们 的 初 衷 就 实 现 了 O 编 者 二 00 二 年 七 月 于 成 都

第 一 章 人 类 基 因 组 基 本 知 识 第 一 节 从 DNA 到 人 类 基 因 组 一 DNA 的 化 学 组 成 与 分 子 结 构 脱 氧 核 糖 核 酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 是 遗 传 物 质, 主 要 以 与 组 蛋 白 等 蛋 白 质 组 合 成 染 色 体 (Ell(; 染 色 质 ) 的 形 式 存 在 于 细 胞 核 中 在 人 类 中, 还 有 少 量 DNA 以 游 离 形 式 存 在 于 细 胞 质 的 线 粒 体 中, 共 同 构 成 人 类 的 基 因 组, 控 制 着 人 体 的 生 长 发 育 繁 殖 遗 传 进 化 等 生 命 活 动 核 糖 核 酸 (ribonucleic acid, RN A) 则 主 要 存 在 于 细 胞 质 中, 作 为 合 成 蛋 白 质 的 直 接 模 板 核 糖 体 和 氨 基 酸 运 载 体 的 主 要 组 分 ( 一 ) DNA 和 RNA 由 化 学 组 成 DNA 是 由 核 昔 酸 通 过 了, 5' 磷 酸 二 醋 键 聚 合 而 成 的 巨 大 的 线 状 (Ell(; 环 状 ) 双 螺 旋 分 子, 其 基 本 组 成 单 位 是 核 昔 酸 组 成 DNA 的 核 昔 酸 主 要 有 4 种, 它 们 分 别 由 相 同 的 磷 酸 基 团 戊 糖 ( 脱 氧 核 糖 ) 和 4 种 不 同 的 碱 基 组 成 这 4 种 碱 基 分 别 是 腺 嘿 岭 (A), 鸟 瞟 岭 (G), 胞 P~ 院 (C) 和 胸 腺 P~ 院 (T) ( 图 1-1, 见 插 页 )0 RNA 也 是 由 核 昔 酸 通 过 了, 5' 磷 酸 二 醋 键 聚 合 而 成 的 巨 大 的 线 状 单 链 分 于, 其 基 本 组 成 单 位 也 是 核 昔 酸 但 组 成 RNA 的 戊 糖 为 核 糖, 4 种 碱 基 分 别 是 A, G, C 和 尿 P~ 院 (U) 核 昔 酸 的 戊 糖 的 C-1' 与 瞟 岭 碱 基 的 N - 9 Ell(; P 密 陡 碱 基 的 N-1 以 糖 昔 键 相 连 形 成 核 昔, 其 C 5' 上 的 起 基 与 磷 酸 基 团 再 以 醋 键 连 接 形 成 单 磷 酸 核 昔 这 样 组 成 DNA 的 脱 氧 核 昔 酸 有 damp, dgmp, dcmp, dtmp 等 4 种, 相 应 的 组 成 RNA 的 核 昔 酸 有 AMP, GMP, CMP, UMP 等 4 种 C- 5' 上 还 可 以 连 接 2 个 磷 酸 基 团, 称 之 为 二 磷 酸 核 昔, 如 ADP, dadp 等 ; C-5' 上 还 可 以 连 接 3 个 磷 酸 基 团, 称 之 为 三 磷 酸 核 昔, 如 ATP, CTP, GTP, UTP ( 合 并 记 为 NTP), datp, dgtp, dctp, dttp ( 合 并 记 为 dntp) 等, NTP Ell(; dntp 分 别 是 合 成 RNA Ell(; DNA 的 原 料 此 外, ATP, GTP 还 是 细 胞 内 供 应 细 胞 生 命 活 动 的 直 接 能 量 载 体 ( 二 ) DNA 分 予 的 一 级 结 呵 和 二 级 结 呵 DNA 是 damp, dgmp, dcmp, dtmp 等 4 种 核 昔 酸 通 过 了, 5' 磷 酸 二 醋 键 连 接 而 成 的 巨 大 双 螺 旋 分 于, 其 一 级 结 构 是 指 DNA 分 于 的 核 昔 酸 序 列, 是 由 2 条 反 向 平 行 的 碱 基 互 补 的 单 链 组 成, 即 如 果 一 条 链 的 阅 读 万 向 是 5' 3', 则 另 一 条 链 的 碱 基 排 列 与 其 互 补, 且 万 向 是 3' 5' 其 中 碱 基 配 对 的 规 律 是 damp 与 dtmp ( 图 1-2, 见 插 页 ) dgmp 与 dcmp 的 碱 基 通 过 氢 键 形 成 稳 定 的 碱 基 配 对 ( 图 1-3, 见 插 页 ) DNA 分 于 包 含 了 2 条 万 向 相 反, 通 过 碱 基 互 补 配 对 相 互 缠 绕 的 单 链 DNA ( 图 1 4, 5, 见 插 页 ), 其 一 级 结 构 决 定 着 DNA 的 二 级 结 构 和 高 级 结 构 DNA 的 二 级 结 构

指 DNA 的 双 螺 旋 结 构 其 中, 磷 酸 戊 糖 骨 架 由 于 亲 水 性 位 于 双 螺 旋 的 外 侧, 碱 基 对 由 于 疏 水 性 位 于 双 螺 旋 的 内 侧 碱 基 对 之 间 主 要 以 氢 键 连 接, A-T 碱 基 对 可 形 成 2 个 氢 键, G-C 碱 基 对 可 形 成 3 个 氢 键 ( 参 见 图 1-2, 3) 双 螺 旋 每 10 个 碱 基 对 旋 转 1 周 (360'), 螺 旋 上 升 3. 4 日 rna 双 螺 旋 DNA 还 可 进 一 步 盘 曲 折 叠 形 成 超 螺 旋 高 级 结 构 人 类 染 色 体 就 是 DNA 分 于 围 绕 组 蛋 白 核 心 形 成 核 小 体, 再 进 一 步 螺 旋 化 形 成 螺 线 管 和 超 螺 线 管 乃 至 显 微 镜 下 能 够 看 到 的 染 色 体 二 基 因 的 概 念 结 构 化 学 本 质 与 生 物 学 功 能 DNA 具 有 化 学 稳 定 性 高 度 复 杂 性 自 我 复 制 性 和 可 变 异 性 DNA 在 自 然 状 态 下 非 常 稳 定, 只 有 在 强 酸 作 用 下 才 发 生 阵 解 由 于 DNA 的 碱 基 数 目 可 以 非 常 巨 大, 而 且 4 种 碱 基 可 以 随 机 排 列, 因 此 DNA 的 一 级 结 构 可 以 十 分 复 杂 多 样, 其 中 可 以 储 存 巨 大 的 遗 传 信 息, 可 以 包 含 各 种 各 样 的 基 因 ( ) 基 因 的 概 念 基 因 (gene) 是 具 有 特 定 功 能 的 DNA 序 列, 是 染 色 体 DNA Ejj(; 线 粒 体 DNA 上 的 特 定 的 指 导 合 成 RNA 的 DNA 区 段 有 些 基 因 编 码 特 定 的 蛋 白 质, 如 血 洁 白 蛋 白 基 因 1 夷 岛 素 基 因 甲 基 化 酶 基 因 等, 而 有 些 基 因 并 不 编 码 蛋 白 质, 如 核 糖 体 RNA 基 因 转 运 RNA (trna) 基 因 等 ( 二 ) 基 因 由 化 学 本 质 和 生 物 学 功 能 基 因 的 化 学 本 质 是 具 有 一 定 功 能 的 一 段 DNA 序 列 其 生 物 学 本 质 就 是 遗 传 信 息 的 基 本 单 位, 其 功 能 就 是 决 定 个 体 的 性 状 ( 三 ) 基 因 的 结 呵 基 因 是 特 定 的 DNA 区 段, 一 个 完 整 的 基 因 由 转 录 区 ( 能 指 导 合 成 相 应 的 RNA 的 区 段 ) 和 非 转 录 区 ( 调 控 基 因 表 达 的 区 域 ) 两 大 部 分 组 成 其 中, 转 录 区 内 又 可 据 其 是 否 出 现 在 成 熟 的 信 使 RNA (mrna) 中 细 分 为 内 含 于 (i 日 tro 日 ) 和 外 显 于 ( extron) 内 含 子 为 mrna 成 熟 过 程 中 剪 切 除 去 的 转 录 区 部 分, 而 外 显 于 为 出 现 在 成 熟 mrna 中 的 转 录 区 部 分 在 结 构 基 因 的 外 显 于 中, 有 一 部 分 序 列 可 以 指 导 翻 译 成 相 应 的 蛋 白 质, 该 部 分 序 列 被 称 为 翻 译 区, 剩 余 部 分 不 编 码 蛋 白 质, 被 称 为 非 翻 译 区 在 非 转 录 区 内 包 含 了 启 动 于 (promoter) 增 强 于 (enhancer) 等 调 节 基 因 表 达 的 序 列 有 些 基 因 产 生 的 RNA 不 经 翻 译 成 蛋 白 质 而 直 接 参 与 组 成 细 胞 特 定 的 功 能 组 分, 行 使 其 生 物 学 功 能 但 大 多 数 基 因 的 最 终 产 物 为 蛋 白 质, 通 过 蛋 白 质 的 形 式 行 使 其 生 物 学 功 能 这 些 基 因 的 成 熟 mrna 中 既 含 有 指 导 蛋 白 质 合 成 的 区 域 即 编 码 区, 又 含 有 非 编 码 区, 同 时 在 其 5' 端 有 帽 于 结 构 (7 甲 基 鸟 昔 5' 三 磷 酸 ) 和 3' 端 多 腺 昔 酸 信 号 序 列 后 接 上 150 个 ~200 个 腺 昔 酸 的 poly (A) 尾 经 过 上 述 修 饰, mrna 才 能 顺 利 进 入 细 胞 质, 作 为 模 板 指 导 正 确 的 蛋 白 质 合 成 ( 四 ) 基 因 的 表 这 遗 传 信 息 从 DNA 转 移 到 RNA 再 转 移 到 蛋 白 质, 从 而 行 使 特 定 的 功 能, 产 生 相 应 的 性 状 这 一 过 程 包 括 基 因 转 录 RNA 的 加 工 mrna 翻 译 等 步 骤 1. 转 录 (tra 口 scnptlo 日 ) 转 录 是 指 以 DNA 为 模 板 合 成 单 链 RNA 的 过 程 人 类 细 胞 2.

中 的 转 录 过 程 是 以 双 链 DNA 的 1 条 链 为 模 板, 在 RNA 聚 合 酶 的 作 用 下, 以 ATP, GTP, CTP, TTP 为 原 料, 以 碱 基 互 补 万 式 按 5' 3' 万 向 合 成 与 DNA 的 另 一 条 链 序 列 一 致 的 RNA 单 链 的 过 程 其 中 参 与 转 录 的 RNA 聚 合 酶 有 3 种, 分 别 负 责 不 同 的 基 因 转 录 RNA 聚 合 酶 I 专 门 负 责 合 成 核 糖 体 RNA(rRNA); RNA 聚 合 酶 田 负 责 trna 和 5S RNA 的 合 成 ;RNA 聚 合 酶 H 则 负 责 编 码 蛋 白 质 的 基 因 的 转 录 以 及 用 于 这 些 转 录 物 转 录 后 剪 切 加 工 过 程 的 核 小 RNA(snRNA) 基 因 的 转 录 通 过 转 录, 遗 传 信 息 从 DNA 转 移 到 了 mrna 2. mrna 的 加 工 过 程 mrna 的 加 工 过 程 (mrna maturation) 是 指 RNA 转 录 后 不 能 直 接 作 为 翻 译 成 蛋 白 质 的 模 板, 还 要 进 行 一 个 加 工 和 成 熟 的 过 程 编 码 蛋 白 质 的 基 因 在 转 录 的 初 期, 即 在 原 始 的 转 录 产 物 的 5' 端 加 上 1 个 7 甲 基 鸟 昔 5' 三 磷 酸 " 帽 于 " 结 构, 转 录 完 成 后 还 要 进 行 内 含 于 剪 切 和 在 3' 端 接 上 150 个 ~200 个 腺 昔 酸 残 基 的 poly (A) 尾 剪 切 过 程 是 由 剪 接 小 体 识 别 内 含 于 的 GU / AG 剪 接 信 号, 切 除 内 含 于 并 将 外 显 于 连 接 在 一 起 经 过 上 述 加 工 过 程 形 成 成 熟 的 mrna, 才 能 进 入 细 胞 质, 作 为 有 效 的 合 成 蛋 白 质 的 模 板 3. 翻 译 (tra 口 slatio 日 ) 翻 译 是 以 mrna 为 模 板, 在 核 糖 体 上 根 据 mrna 的 碱 基 序 列 合 成 多 肤 链 的 氨 基 酸 序 列 的 过 程 mrna 首 先 通 过 其 核 糖 体 结 合 位 点 与 细 胞 质 核 糖 体 小 亚 基 结 合, 随 后 带 有 起 始 反 义 密 码 于 CAU 的 甲 硫 氨 酸 (Met) - trna 与 mrna 的 起 始 密 码 于 AUG 结 合, 形 成 翻 译 起 始 复 合 物, 然 后 核 糖 体 的 大 亚 基 与 其 结 合 成 完 整 的 核 糖 体 mrna 复 合 物 随 着 核 糖 体 在 mrna 上 以 5' 3' 万 向 移 动, 携 带 有 特 定 氨 基 酸 的 活 化 的 trna 以 其 反 密 码 于 识 别 并 结 合 mrna 上 的 密 码 于, 在 转 月 大 酶 的 催 化 下 不 断 地 将 特 定 氨 基 酸 连 接 在 延 伸 的 肤 链 的 C 端, 直 到 出 现 终 止 密 码 于 此 时 结 合 上 去 的 trna 不 携 带 任 何 氨 基 酸, 肤 链 合 成 即 告 终 止, 肤 链 从 核 糖 体 上 释 放 出 来 新 合 成 的 肤 链 往 往 需 经 过 翻 译 后 加 工, 如 切 除 信 号 肤 加 糖 基 磷 酸 化 等 才 表 现 出 特 定 的 生 物 学 功 能 如 果 某 基 因 的 DNA 的 碱 基 序 列 发 生 了 变 异, 可 使 该 基 因 的 最 终 产 物 蛋 白 质 的 结 构 也 发 生 改 变, 从 而 其 功 能 改 变, 并 导 致 遗 传 病 启 动 于 (promoter) 是 位 于 基 因 的 转 录 起 始 位 点 上 游 的 一 段 特 定 DNA 序 列, 能 够 与 特 定 的 转 录 因 于 结 合, 以 及 随 后 与 RNA 聚 合 酶 H 结 合 形 成 转 录 复 合 物, 并 最 终 导 致 转 录 的 启 动 很 多 真 核 启 动 于 在 转 录 起 始 位 点 上 游 25 bp~ 35 bp 处 含 有 TATA 盒 (TATA box), 而 在 一 些 基 因 的 启 动 于 上 游 还 含 有 提 高 转 录 活 性 的 上 游 调 节 元 (upstream 件 regu latory elements) 在 mrna 的 蛋 白 质 编 码 区, 从 翻 译 起 始 位 点 开 始, 相 邻 的 每 3 个 碱 基 决 定 合 成 蛋 白 质 的 1 个 特 定 的 氨 基 酸, 这 样 的 三 联 碱 基 序 列 构 成 相 应 氨 基 酸 的 密 码 于 如 AUG 决 定 ( 代 表 ) 甲 硫 氨 酸, 同 时 为 肤 链 的 起 始 密 码 于,AGG 为 精 氨 酸 密 码 于, UAA, UAG, UGA 为 终 止 密 码 于 等 ( 表 1-1) 遗 传 密 码 于 的 本 质 是 进 入 核 糖 体 的 携 带 特 定 氨 基 酸 的 trna 能 够 通 过 其 特 异 的 核 酸 区 段 序 列 识 别 特 异 的 三 联 体 核 酸 序 列, 从 而 使 核 酸 序 列 翻 译 成 特 定 的 蛋 白 质 序 列. 3.

表 1-1 mrna 遗 传 密 码 子 分 布 U C A G UUU Phe UCU Ser UAU Tyr UGU Cys U UUC Phe UCC Ser UAC Tyr UGC Cys UUA Leu UCA Ser UAA Stop UGA Stop UUG Leu UCG Ser UAG Stop UGG Trp CUU Leu CCU Pro CAU His CGU Arg C CUC Leu CCC Pro CAC His CGC Arg CUA Leu CCA Pro CAA GIn CGA Arg CUG Leu CCG Pro CAG GIn CGG Arg AUU!Ie ACU Thr AAU Asn AGU Ser A AUC!Ie ACC Thr AAC Asn AGC Ser AUA!Ie ACA Thr AAA Lys AGA Arg AUG Met ACG Thr AAG Lys AGG Arg G GUU Val GCU Ala GAU Asp GGU Gly GUC Val GCC Ala GAC Asp GGC Gly GUA Val GCA Ala GAA Glu GGA Gly GUG Val GCG Ala GAG Glu GGG Gly - 固 DNA 复 制 的 特 点 与 遗 传 信 息 流 动 的 基 本 规 律 DNA 的 复 制 即 通 过 复 杂 的 酶 促 反 应, 由 1 个 DNA 分 于 变 成 2 个 与 其 完 全 相 同 的 DNA 分 于 的 过 程 DNA 复 制 及 细 胞 有 丝 分 裂 实 现 了 遗 传 信 息 从 亲 代 ( 细 胞 ) 向 于 代 ( 细 胞 ) 忠 实 的 传 递, 即 遗 传 信 息 在 细 胞 或 个 体 间 的 传 递 真 核 生 物 DNA 分 于 复 制 属 于 双 向 复 制, 在 每 个 DNA 大 分 于 中 含 有 多 个 复 制 起 点 并 进 行 复 制 含 有 1 个 复 制 起 点 的 复 制 单 位 称 为 1 个 复 制 于 ( replico 日 ) 每 个 复 制 于 约 含 30 kb~300 kb, 人 类 基 因 中 约 有 10 5 个 复 制 于 人 类 核 基 因 组 的 DNA 以 半 保 留 复 制 (semiconservative replicatio 川 的 万 式 进 行 复 制 所 谓 半 保 留 复 制 是 指 双 螺 旋 DNA 在 解 旋 酶 的 作 用 下 解 螺 旋 后, 分 别 以 2 条 亲 代 链 为 模 板, 按 照 碱 基 配 对 的 原 则 在 DNA 聚 合 酶 的 作 用 下 分 别 合 成 其 新 的 互 补 链, 组 成 2 个 于 代 DNA 分 于, 其 碱 基 顺 序 与 复 制 前 的 亲 代 DNA 分 于 顺 序 完 全 相 同 由 于 新 合 成 的 于 代 DNA 分 于 中 分 别 含 有 亲 代 DNA 分 于 的 1 条 链 和 新 合 成 的 1 条 互 补 链, 所 以 DNA 的 复 制 为 半 保 留 复 制 DNA 的 半 保 留 复 制 以 简 单 的 复 制 形 式 确 保 了 于 代 DNA 与 亲 代 DNA 的 一 致 性, 是 遗 传 稳 定 性 的 分 于 基 础 之 一 中 心 法 则 (center dogma) 指 遗 传 信 息 只 能 通 过 DNA 复 制 从 亲 代 DNA 向 于 代 DNA 流 动, 通 过 转 录 由 DNA~ 口 D RNA 传 递 和 通 过 翻 译 再 由 RNA 向 蛋 白 质 流 动, 而 不 能 够 从 蛋 白 质 向 核 酸 流 动 中 心 法 则 是 遗 传 信 息 传 递 和 流 动 的 基 本 规 律, 反 映 了 DNA 在 遗 传 信 息 保 存 和 流 动 中 的 决 定 性 地 位 4.

四 DNA 变 异 与 基 因 突 变 DNA 变 异 是 指 DNA 一 级 结 构 即 DNA 碱 基 序 列 的 改 变, DNA 变 异 是 生 物 进 化 和 生 物 多 样 性 的 来 源 DNA 分 于 的 稳 定 性 是 相 对 的, 而 变 异 却 是 绝 对 的 在 各 种 物 理 化 学 因 素 的 作 用 下, DNA 分 于 在 复 制 过 程 复 制 问 期 以 及 损 伤 修 复 过 程 都 可 能 发 生 序 列 改 变, 导 致 DNA 序 列 的 遗 传 多 态 性 或 基 因 突 变 (gene mutation) 基 因 突 变 是 指 基 因 的 碱 基 序 列 发 生 了 改 变 ( 一 ) 基 因 突 变 的 类 型 1. 移 码 突 变 (frameshift mutation) 基 因 的 编 码 区 序 列 中 增 加 或 减 少 1 个 或 者 几 个 碱 基 对 ( 非 3 的 整 数 倍 ), 使 缺 失 或 者 插 入 点 以 下 的 DNA 编 码 全 部 发 生 改 变, 这 称 为 移 码 突 变 2. 点 突 变 (dot mutatio 川 点 突 变 一 般 是 指 基 因 序 列 中 的 某 个 碱 基 被 另 一 个 碱 基 所 替 换 ( 二 ) 基 因 突 变 到 真 表 这 产 物 的 影 响 DNA 分 于 中 的 点 突 变 移 码 突 变 均 可 引 起 核 昔 酸 序 列 的 变 化, 经 过 转 录 和 翻 译 对 多 肤 链 中 氨 基 酸 序 列 可 能 产 生 3 种 不 同 的 作 用 1. 同 义 突 变 (syno 叮 mous mutatlo 川 由 于 基 因 内 发 生 碱 基 替 换, 使 某 一 密 码 于 变 成 了 另 一 密 码 于, 但 是 所 编 码 的 氨 基 酸 未 发 生 改 变 这 是 由 于 编 码 同 一 种 氨 基 酸 的 密 码 于 有 多 种, 即 密 码 于 具 有 简 并 性 碱 基 替 换 后 组 成 的 密 码 于 仍 是 编 码 同 一 氨 基 酸 的 密 码 于, 这 称 为 同 义 突 变 例 如 UAC 编 码 酣 氨 酸, 如 果 在 DNA 分 于 中 1 个 碱 基 对 替 换, 使 mrna 分 于 上 的 UAC 转 换 为 UAU, 而 UAU 仍 旧 是 编 码 醋 氨 酸 的 密 码 于, 因 此 多 月 大 链 中 的 氨 基 酸 序 列 不 发 生 变 化 2. 错 义 突 变 (missense mutatio 川 在 基 因 中, 由 于 碱 基 对 的 替 换, 使 mrna 分 于 中 编 码 某 一 氨 基 酸 的 密 码 于 变 成 编 码 另 一 氨 基 酸 的 密 码 于, 这 叫 做 错 义 突 变 例 如 异 常 血 红 蛋 白 (HbC) ~ 链 基 因 的 第 1 个 外 显 于 的 第 6 个 密 码 于 发 生 碱 基 替 换 (GAA 中 碱 基 发 生 G A), 经 过 转 录 后, 在 mrna 分 于 中 成 为 AAA; 在 翻 译 的 多 肤 链 中, 由 赖 氨 酸 替 代 谷 氨 酸, 产 生 HbC o 3. 无 义 突 变 (nonsense mutatio 川 由 于 某 一 碱 基 的 替 换, 使 原 来 编 码 某 一 氨 基 酸 的 密 码 于 突 变 成 为 终 止 密 码 于 UAA, UGA EjX; UAG, 致 使 肤 链 的 合 成 提 前 终 止, 月 大 链 缩 短, 成 为 没 有 活 性 的 多 肤 链 片 段, 这 称 为 无 义 突 变 例 如 日 珠 蛋 白 基 因 第 17 位 密 码 于 AAG 编 码 赖 氨 酸, 密 码 于 AAG 中 的 A T, 变 成 终 止 密 码 于 TAG, 经 转 录 后 成 为 终 止 信 号 UAG; 所 合 成 的 多 肤 链 仅 有 16 个 氨 基 酸 残 基 因 其 在 细 胞 内 不 稳 定, 被 迅 速 降 解, 所 以 在 病 人 的 红 细 胞 内 检 测 不 到 自 珠 蛋 白, 导 致 目 地 中 海 贫 血 4. 终 止 密 码 于 突 变 在 DNA 分 于 的 终 止 密 码 于 中, 由 于 发 生 1 个 碱 基 的 替 换, 使 本 来 为 终 止 密 码 于 的 UAA 或 者 UGA, UAG 突 变 为 编 码 某 一 氨 基 酸 的 密 码 于, 这 称 为 终 止 密 码 于 突 变 例 如 α 珠 蛋 白 基 因 第 142 位 是 终 止 密 码 于 UAA, UAA 中 的 U C, 突 变 为 编 码 谷 氨 酌 肢 的 密 码 于 CAA, 结 果 合 成 的 α 链 延 长 为 172 个 氨 基 酸, 增 加 了 31 个 氨 基 酸 合 成 的 这 种 α 链 不 稳 定, 很 容 易 被 破 坏, 使 α 链 含 量 减 少, 导 致 旷 地 中. 5.

海 贫 血 ( 三 ) 基 因 突 变 产 生 的 后 果 1. 中 性 突 变 虽 然 一 些 突 变 改 变 了 DNA 分 于 的 碱 基 序 列 但 是 对 基 因 和 蛋 白 质 的 功 能 并 不 产 生 影 响 例 如 在 结 构 基 因 内 发 生 的 同 义 突 变, 不 影 响 蛋 白 质 ( 目 的 合 成 ; DNA 分 于 非 编 码 序 列 或 者 重 复 序 列 中 产 生 的 碱 基 改 变, 一 般 也 不 影 响 蛋 白 质 ( 酶 ) 合 成, 均 属 于 中 性 突 变 这 种 突 变 频 率 高, 在 基 因 组 中 每 100~200 bp 中 存 在 1 bp 改 变, 可 以 构 成 DNA 分 于 的 多 态 性 2. 分 于 病 由 于 基 因 突 变, 使 它 所 编 码 的 蛋 白 质 发 生 相 应 的 变 化, 结 构 异 常 或 者 数 量 减 少, 产 生 一 系 列 病 理 变 化 所 引 起 的 疾 病, 即 称 分 于 病 分 于 病 的 种 类 很 多, 主 要 包 括 血 红 蛋 白 病 血 浆 蛋 白 缺 乏 症 免 疫 球 蛋 白 缺 乏 症 受 体 缺 乏 及 转 运 机 制 障 碍 等 3. 先 天 性 代 谢 病 酶 参 与 体 内 所 有 物 质 代 谢 是 各 种 代 谢 途 径 的 催 化 剂 ; 基 因 通 过 合 成 特 定 的 酶 控 制 体 内 的 新 陈 代 谢 和 遗 传 性 状 的 产 生 由 于 基 因 突 变 引 起 酶 蛋 白 结 构 异 常 或 者 酶 蛋 白 合 成 数 量 的 减 少, 均 可 导 致 遗 传 性 酶 缺 陷 和 代 谢 紊 乱, 从 而 引 起 先 天 性 代 谢 病 先 天 性 代 谢 病 也 是 一 种 分 于 病 目 前 由 遗 传 性 酶 缺 乏 引 起 的 代 谢 病 计 200 余 种, 主 要 涉 及 氨 基 酸 糖 类 脂 类 和 核 酸 等 物 质 代 谢 异 常 例 如 白 化 病 是 由 于 缺 乏 酷 氨 酸 酶 导 致 的 先 天 性 代 谢 病 4. 恶 性 肿 瘤 体 细 胞 内 的 基 因 突 变 是 包 括 视 网 膜 母 细 胞 瘤 在 内 的 人 类 某 些 恶 性 肿 瘤 发 生 的 重 要 原 因 视 网 膜 母 细 胞 瘤 是 儿 童 时 期 视 网 膜 肿 瘤 遗 传 型 视 网 膜 母 细 胞 瘤 的 发 生 归 因 于 1 个 Rb 基 因 在 生 殖 细 胞 内 发 生 突 变 另 一 个 Rb 基 因 在 体 细 胞 内 发 生 突 变 在 Rb 杂 合 的 视 网 膜 细 胞 内 发 生 体 细 胞 突 变, 无 正 常 的 等 位 基 因, 因 此, 细 胞 无 限 制 性 增 殖, 形 成 视 网 膜 肿 瘤 散 发 型 视 网 膜 母 细 胞 瘤 的 发 生 归 因 于 2 个 Rb 等 位 基 因 发 生 2 次 独 立 的 突 变 因 为 儿 童 遗 传 型 视 网 膜 母 细 胞 瘤 仅 需 要 1 次 体 细 胞 突 变 就 可 以 发 生 肿 瘤, 其 发 生 率 大 大 高 于 散 发 型, 且 发 病 早 ; 后 者 需 要 同 一 个 体 细 胞 的 Rb 基 因 2 次 独 立 的 突 变, 故 发 病 晚, 且 多 为 单 侧 ~ 发 病 第 二 节 人 类 基 因 组 的 结 构 和 功 能 人 类 基 因 组 的 总 体 构 成 人 类 基 因 组 (human genome) 是 指 人 类 全 部 遗 传 物 质 的 总 和 人 类 的 遗 传 物 质 是 DNA, 分 别 存 在 于 细 胞 核 和 线 粒 体 中 细 胞 核 中 的 DNA 与 蛋 白 质 结 合, 以 染 色 体 的 形 式 存 在 ; 细 胞 质 中 线 粒 体 DNA 则 为 裸 露 的 环 状 双 螺 旋 分 于 人 类 正 常 体 细 胞 中 染 色 体 成 对 存 在, 共 23 对 46 条 染 色 体, 其 中 各 有 23 条 来 自 父 亲, 23 条 来 自 母 亲, 每 1 条 染 色 体 含 有 1 个 巨 大 的 线 状 DNA 分 于 在 46 条 染 色 体 中, 有 22 对 常 染 色 体, 它 们 在 男 女 中 相 同, 剩 余 1 对 为 性 染 色 体, 在 女 性 中 为 XX, 而 在 男 性 中 为 XY 所 以 人 类 基 因 组 可 以 表 示 为 22 条 常 染 色 体 DNA, X 与 Y 性 染 色 体 DNA 及 线 粒 体 DNA 的 总 和, 其 中 染 色 体 DNA 又 称 为 核 基 因 组, 线 粒 体 DNA 称 为 核 外 基 因 组 核 基 因 纽 约 有 3 X 10 9 bp, 核 外 基 因 组 有 16 569 bp, 共 编 码 了 3 万 ~5 万 个 基 因. 6.

核 基 因 组 (-) 核 基 因 组 的 结 呵 核 基 因 组 含 有 24 条 染 色 体 DNA, 约 30 亿 个 碱 基 对 根 据 其 是 否 编 码 基 因 可 分 为 基 因 序 列 ( 约 占 20% ) 和 基 因 外 DNA ( 约 占 80%) ; 在 基 因 序 列 中 只 有 不 到 10% 的 DNA 编 码 蛋 白 质, 而 超 过 90% 的 DNA 构 成 基 因 内 非 编 码 序 列 根 据 基 因 中 某 DNA 序 列 出 现 的 频 率, 核 基 因 组 DNA 又 可 分 为 以 下 几 种 1. 单 一 序 列 (unique sequence) 单 一 序 列 约 占 基 因 组 的 60% ~65%, 是 指 在 1 个 基 因 组 中 仅 有 1 个 或 少 数 几 个 拷 贝 的 序 列, 包 括 大 多 数 编 码 蛋 白 质 的 基 因 和 假 基 因 等 2. 重 复 序 列 (repetitive sequence) 重 复 序 列 指 在 1 个 基 因 组 中 存 在 很 多 拷 贝 的 序 列 根 据 重 复 次 数 的 多 寡 又 可 细 分 为 3 类 (1) 基 因 家 族 和 基 因 簇 : 基 因 家 族 (gene family) 是 来 源 相 同 结 构 相 近 功 能 相 关 的 一 组 基 因, 基 因 家 族 的 各 成 员 可 以 成 簇 存 在, 也 可 以 分 布 在 不 同 的 染 色 体 上 集 中 成 簇 存 在 的 一 组 基 因 称 为 基 因 簇 (gene cluster) (2) 中 度 重 复 序 列 (moderately repetitive sequence) : 重 复 单 位 长 度 为 300 bp ~ 7 000 bp, 一 般 不 编 码 蛋 白 质 例 如 Alu 家 族 (Alu family) 由 300 bp 的 重 复 单 位 构 成, 在 第 170 位 附 近 都 有 Alu I 的 识 别 切 割 位 点 (AG CT), 在 基 因 组 中 重 复 30 万 ~ 50 万 次, 平 均 5 kb DNA 就 有 1 个 Alu 序 列 (3) 高 度 重 复 序 列 (highly repetitive sequence) : 重 复 单 位 长 度 可 以 是 2 bp 4 bp 6 bp 8 bp 直 至 200 bp, 重 复 拷 贝 数 可 达 百 万 次 例 如 染 色 体 着 丝 粒 端 粒 和 Y 染 色 体 长 臂 上 的 异 染 色 质 区 等, 这 些 序 列 不 转 录, 但 参 与 维 持 染 色 体 的 结 构, 并 可 能 与 减 数 分 裂 时 同 源 染 色 体 的 联 会 配 对 有 关 三 线 粒 体 基 因 组 人 类 线 粒 体 DNA (mitochondrial DNA, mtdna) 由 16569 bp 组 成, 为 双 链 环 状 DNA 共 含 有 13 个 编 码 蛋 白 质 的 基 因, 2 个 rrna 基 因 和 22 个 trna 基 因, 其 中 编 码 蛋 白 质 的 基 因 分 别 为 7 个 呼 吸 链 还 原 型 烟 酌 肢 腺 瞟 岭 二 核 昔 酸 (NADH) 脱 氢 酶 亚 基 基 因, 3 个 细 胞 色 素 氧 化 酶 亚 基 基 因, 2 个 ATP 酶 组 分 基 因 和 1 个 细 胞 色 素 b 基 因 线 粒 体 基 因 组 是 独 立 于 细 胞 核 基 因 组 之 外 的 自 主 复 制 单 位, 具 有 自 己 的 特 点 :1 无 内 含 子, 基 因 排 列 非 常 紧 凑, 基 因 密 度 高 2 部 分 密 码 于 不 同 于 核 内 DNA 的 密 码 于, 即 有 些 密 码 于 为 线 粒 体 特 有, 不 能 通 用 ( 源 于 mt trna 基 因 的 特 性 ), 如 UGA 不 是 终 止 密 码 于, 而 是 色 氨 酸 密 码 于, AGA, AGG 不 编 码 精 氨 酸 而 是 终 止 蜜 码 于 起 始 甲 硫 氨 酸 密 码 于 有 4 个 (AUG, AUC, AUU, AUA), 内 部 甲 硫 氨 酸 密 码 于 有 2 个 (AUG 和 AUA), 而 核 基 因 的 甲 硫 氨 酸 密 码 于 只 有 1 个 (AUG) 7.

第 二 节 细 胞 的 有 丝 分 裂 和 减 数 分 裂 一 细 胞 周 期 与 有 丝 分 裂 人 类 个 体 始 于 1 个 细 胞 受 精 卵 正 是 由 于 受 精 卵 不 断 进 行 有 丝 分 裂, 才 形 成 了 多 细 胞 的 人 体, 同 时 保 证 了 每 个 体 细 胞 的 遗 传 物 质 相 同 细 胞 从 一 次 有 丝 分 裂 结 束 到 下 一 次 有 丝 分 裂 结 束 的 时 期 称 为 1 个 细 胞 周 期 细 胞 周 期 主 要 包 括 有 丝 分 裂 问 期 和 有 丝 分 裂 期 2 个 阶 段 其 中, 问 期 主 要 进 行 遗 传 物 质 DNA 的 复 制, 使 细 胞 的 DNA 含 量 增 加 一 倍, 有 丝 分 裂 期 则 保 证 使 细 胞 的 染 色 体 DNA 均 匀 地 一 分 为 二 ( 图 1-6) (DNA 合 成 前 期 (G 1 期 ) 有 丝 分 裂 问 期 (DNA 合 成 期 (3 期 ) 细 胞 周 期 \DNA 合 成 后 期 (G2 期 ) ( 前 期 中 期 有 丝 分 裂 期 (M 期 ) ~ 后 期 L 末 期 图 1-6 细 胞 周 期 和 有 丝 分 裂 各 期 (-) 青 丝 分 裂 闺 阁 细 胞 周 期 中 的 有 丝 分 裂 问 期 可 以 分 为 G 1 期 S 期 G 2 期 1. G 1 期 (DNA 合 成 前 期 ) 从 上 次 细 胞 分 裂 完 成 到 DNA 合 成 开 始 前 的 阶 段 为 G 1 期 G 1 早 期 由 于 细 胞 大 量 合 成 RNA 和 进 行 核 糖 体 组 装, 并 合 成 结 构 蛋 白 和 酶, 这 些 酶 控 制 着 用 于 形 成 新 细 胞 成 分 的 代 谢 活 动 进 入 G 1 后 期, 则 主 要 合 成 DNA 复 制 所 需 的 前 体 物 质 和 酶 类, 如 脱 氧 核 昔 酸 及 胸 昔 激 酶 等 这 一 时 期 细 胞 体 积 增 大, 核 仁 增 大 G 1 期 是 DNA 合 成 前 的 准 备 时 期, 也 是 细 胞 生 长 的 主 要 阶 段 2. S 期 (DNA 合 成 期 ) 从 DNA 合 成 开 始 到 DNA 合 成 结 束 的 全 过 程 S 期 是 DNA 进 行 复 制 的 阶 段, 使 体 细 胞 的 DNA 含 量 增 加 一 倍 主 要 特 点 是 进 行 DNA 复 制 及 合 成 组 蛋 白 及 与 DNA 复 制 相 关 的 酶 3. G 2 期 (DNA 合 成 后 期 ) 从 DNA 合 成 结 束 到 有 丝 分 裂 期 开 始 之 前 的 阶 段, 是 细 胞 进 入 有 丝 分 裂 前 的 准 备 时 期 主 要 特 点 是 有 丝 分 裂 促 进 因 于 (M - phase promoting factor, MPF) 的 活 化 和 微 管 蛋 白 等 有 丝 分 裂 器 组 分 的 合 成, 为 进 入 有 丝 分 裂 期 作 准 备 人 体 细 胞 的 G 2 期 一 般 要 经 历 2 h~5 h o ( 二 ) 青 丝 分 裂 期 有 丝 分 裂 (mitosis) 期 是 DNA 染 色 质 等 己 经 复 制 完 成 的 细 胞 将 染 色 质 加 工 包 装 成 染 色 体, 并 把 它 们 均 等 地 分 成 2 份, 形 成 2 个 于 细 胞 的 过 程 其 显 著 特 征 是 分 裂 过 程 中 形 成 有 丝 分 裂 器, 以 确 保 复 制 后 的 染 色 体 一 分 为 二, 分 别 准 确 地 形 成 2 个 遗 传 上 完 全 相 同 的 于 细 胞 根 据 该 过 程 出 现 的 细 胞 形 态 学 特 征, 可 将 有 丝 分 裂 期 划 分 为 前 期 中 期 后 期 和 末 期 4 个 连 续 的 时 段 8.

1. 前 期 (prophase) 前 期 的 主 要 表 现 为 染 色 体 凝 集, 分 裂 极 出 现 和 核 膜 核 仁 的 解 体 消 失 2. 中 期 (metaphase) 中 期 的 主 要 表 现 是 纺 锤 体 的 形 成, 染 色 体 在 纺 锤 丝 牵 引 下 排 列 在 细 胞 的 赤 道 面 上, 形 成 赤 道 板 纺 锤 体 是 由 微 管 在 两 极 的 中 心 粒 之 间 纵 向 排 列 组 成 的 纺 锤 状 的 结 构 3. 后 期 (anaphase) 染 色 体 的 着 丝 粒 一 分 为 二, 姐 妹 染 色 单 体 彼 此 分 离, 标 志 着 后 期 的 开 始 染 色 单 体 分 离 后, 在 纺 锤 丝 的 牵 引 下 分 别 移 向 两 极 关 于 染 色 体 向 两 极 移 动 的 机 制, 目 前 一 般 认 为, 其 动 力 来 源 于 动 粒 微 管 一 端 ( 染 色 体 动 粒 部 位 ) 不 断 解 聚, 使 染 色 体 微 管 缩 短, 同 时, 极 间 微 管 聚 合 伸 长, 导 致 两 极 的 远 离, 这 两 种 作 用 的 结 果, 使 染 色 体 移 向 两 极 0 4. 末 期 ( telophase) 末 期 是 细 胞 核 重 新 形 成, 细 胞 质 发 生 分 裂 并 形 成 2 个 于 细 胞 的 阶 段 2 组 于 染 色 体 到 达 细 胞 两 极, 开 始 去 I~ 是 集, 伸 展 变 为 细 丝, 最 终 恢 复 成 染 色 质 状 态 同 时, 细 胞 核 纤 层 蛋 白 去 磷 酸 化, 于 细 胞 核 膜 重 形 成 染 色 质 上 的 核 仁 组 织 区 也 开 始 进 行 rrna 转 录, 进 行 核 糖 体 亚 基 的 装 配, 核 仁 重 新 出 现 细 胞 质 分 裂 (cytokinesis) 是 有 丝 分 裂 的 最 后 一 个 环 节 2 个 于 细 胞 核 形 成 后, 细 胞 膜 从 中 部 凹 陷 ( 结 缩 ) 形 成 分 裂 沟, 继 而 细 胞 质 分 割 成 2 部 分, 形 成 2 个 于 细 胞 二 减 数 分 裂 减 数 分 裂 (meiosis) 是 在 精 于 或 卵 于 发 生 过 程 中, 精 母 细 胞 ( 或 卵 母 细 胞 ) 只 进 行 1 次 DNA 复 制 而 发 生 2 次 连 续 的 细 胞 分 裂, 形 成 4 个 精 于 (Ell(; 1 个 卵 于 和 3 个 极 体 ) 的 过 程, 结 果 是 在 成 熟 的 配 于 中 染 色 体 数 目 减 少 一 半 减 数 分 裂 在 有 性 生 殖 中 具 有 重 要 意 义, 一 万 面 通 过 受 精 过 程 使 于 代 的 染 色 体 数 目 恢 复 到 与 亲 代 相 同, 保 持 于 代 与 亲 代 的 遗 传 稳 定 性 ; 另 一 万 面, 在 减 数 分 裂 过 程 中, 由 于 同 源 染 色 体 的 联 会 和 交 换, 产 生 染 色 体 重 组, 以 及 非 同 源 染 色 体 的 自 由 组 合, 大 大 增 加 了 基 因 组 DNA 变 异 的 范 围 和 频 率, 在 进 化 上 具 有 重 要 作 用 减 数 分 裂 过 程 过 程 的 基 本 特 点 是 DNA 复 制 1 次, 细 胞 分 裂 2 次 ( 一 ) 减 数 第 1 次 分 裂 的 基 本 过 程 1. 前 期 前 期 分 为 5 个 时 期 :1 细 线 期 (leptotene stage), 染 色 体 完 成 复 制, 开 始 凝 集 2 偶 线 期 (zygotene stage), 同 源 染 色 体 侧 面 紧 密 相 贴, 发 生 配 对, 此 现 象 称 为 联 会 (synapsis) 联 会 的 染 色 体 是 专 一 性 的, 即 只 有 同 源 染 色 体 才 相 互 识 别 并 配 对, 形 成 联 会 复 合 体 (synaptonemal complex, SC) 配 对 的 2 条 同 源 染 色 体 分 别 由 4 条 染 色 单 体 组 成, 称 为 四 分 体 ( tetrad) 3 粗 线 期 (pachytene stage), 又 称 重 组 期 同 源 染 色 体 配 对 后, 染 色 体 明 显 变 短 变 粗, 结 合 紧 密, 同 源 染 色 体 之 间 发 生 DNA 交 换, 导 致 染 色 体 重 组 4 双 线 期 (diplotene stage), 联 会 复 合 体 逐 渐 消 失, 同 源 染 色 体 逐 渐 分 开, 但 仍 有 几 点 相 连 人 类 胚 胎 卵 巢 中 的 卵 母 细 胞 5 个 月 即 达 到 这 一 阶 段, 直 到 性 成 熟 排 卵 之 前, 每 月 1 次 的 卵 成 熟, 是 从 该 期 进 入 减 数 分 裂 的 其 余 阶 段 5 终 变 期 ( diaki nesis), 染 色 体 变 成 紧 密 凝 集 状 态, 核 仁 消 失, 染 色 体 I~ 是 集 成 短 棒 状, 开 始 形 成 纺 锤 体. 9.

2. 中 期 核 膜 破 裂, 分 散 于 核 中 的 四 分 体 在 纺 锤 丝 作 用 下 向 纺 锤 丝 中 部 移 动, 最 后 排 列 到 赤 道 面 上 3. 后 期 同 源 染 色 体 分 离 并 向 两 极 移 动, 每 一 极 获 得 单 倍 数 量 的 染 色 体, 每 条 染 色 体 含 有 2 条 染 色 单 体 同 时, 非 同 源 染 色 体 在 分 向 两 极 时 相 互 独 立, 父 万 和 母 万 来 源 的 非 同 源 染 色 体 实 现 了 自 由 组 合 4. 末 期 新 的 核 膜 重 新 形 成, 纺 锤 体 消 失, 形 成 2 个 于 细 胞 核, 每 个 核 中 的 染 色 体 数 目 比 体 细 胞 减 少 了 一 半 但 遗 传 物 质 的 总 量 与 体 细 胞 相 同 因 为 此 时 的 每 条 染 色 体 由 2 条 染 色 单 体 组 成, 并 由 同 一 着 丝 粒 相 连 ( 二 ) 减 数 第 2 次 分 裂 减 数 第 1 次 分 裂 完 成 后 并 不 进 行 DNA 的 复 制 而 是 直 接 进 入 又 一 次 分 裂 其 基 本 过 程 与 有 丝 分 裂 期 基 本 相 同, 包 括 纺 锤 体 的 重 新 形 成, 每 个 细 胞 核 中 的 姐 妹 染 色 体 排 列 到 赤 道 面 上, 姐 妹 染 色 体 在 纺 锤 丝 作 用 下 分 开 并 移 向 两 极, 最 后 由 1 个 性 母 细 胞 形 成 4 个 于 代 细 胞 核 在 男 性 的 精 于 发 生 过 程 中, 4 个 核 均 被 细 胞 质 所 包 围, 并 最 终 发 育 成 4 个 成 熟 的 精 于 ( 图 1-7) ; 在 女 性 的 卵 于 发 生 过 程 中, 则 细 胞 质 从 第 1 次 减 数 分 裂 时 就 发 生 不 等 分 配, 第 2 次 减 数 分 裂 时 继 续 发 生 细 胞 质 的 不 等 分 配, 最 终 形 成 1 个 卵 细 胞 和 3 个 极 体 ( 图 1-8) 础 产 制 6 9 姐 一 险 r( 棋 联 ι 前! -.j. 期 1 四 分 体 接 ) 申 期 虫 草 旦 唱 E 当 一 i 二 h< -.1 程 挠 应 3 C"~--~-- ~ 干 G 主 一 ζ 王 三 )----c= 写 三,.-"" C~ 王 三 ζ 主 主,.--- 一 精 于 细 胞 桔 子 图 1-7 减 数 分 裂 模 式 图, 示 精 子 发 生 过 程 参 考 文 献 1 Lewin E_ Genes VI _ Oxford: Oxford University Press, 1997 2 王 培 林. 遗 传 病 学. 北 京. 人 民 卫 生 出 版 社, 2000 3 李 建. 医 学 遗 传 学. 北 京 : 北 京 医 科 大 学 中 国 协 和 医 科 大 学 联 合 出 版 社, 1999. 10.

剧 院 组 In 何 联 全 四 分 体 运 善 了 密 ( 挚 建 争 电 第 2 次 分 裂 官 8 3 苦 2~~1 极 体 字 一 @ 才 感 了 事 J 次 级 卵 母 细 胞 卵 细 胞 图 1-8 减 数 分 裂 模 式 图, 示 卵 子 发 生 过 程 4 陈 兰. 医 学 遗 传 学. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2001 5 汪 坊 仁, 薛 绍 明, 柳 惠 图. 细 胞 生 物 学, 第 2 版. 北 京 : 北 京 师 范 大 学 出 版 社, 1998 6 桂 传 书. 医 学 遗 传 学 基 础, 第 2 版 北 京. 人 民 卫 生 出 版 社, 1997 ( 夏 庆 杰 傣 家 富 ). 11.

阶 男 立 旱 医 学 遗 传 学 基 本 知 识 医 学 遗 传 学 是 研 究 疾 病 与 遗 传 的 关 系 以 及 遗 传 病 传 递 规 律 的 科 学 由 于 生 殖 细 胞 或 受 精 卵 的 遗 传 物 质 (DNA 或 染 色 体 ) 异 常 导 致 的 疾 病 为 遗 传 病 (i 日 herited disease) 遗 传 病 具 有 亲 代 向 于 代 垂 直 传 递 的 特 性 遗 传 病 可 分 为 染 色 体 病 和 基 因 病 染 色 体 病 是 染 色 体 的 结 构 或 数 目 异 常 引 起 的 疾 病, 由 于 染 色 体 异 常 涉 及 较 多 的 基 因 异 常, 往 往 产 生 较 严 重 的 畸 形 或 疾 病 基 因 病 是 由 于 基 因 异 常 导 致 的 疾 病, 根 据 涉 及 到 的 异 常 基 因 的 性 质, 基 因 病 又 可 分 为 单 基 因 病 ( 由 单 个 基 因 座 位 异 常 决 定 ) 和 多 基 因 病 ( 由 多 个 微 效 基 因 共 同 决 定 ) 第 一 节 单 基 因 遗 传 与 单 基 因 病 单 基 因 病 的 概 念 与 分 类 单 基 因 病 (monogenic disease) 又 称 孟 德 尔 遗 传 病, 是 由 单 个 基 因 异 常 引 起 的 遗 传 病 根 据 致 病 基 因 是 显 性 的 或 隐 性 的 以 及 所 处 的 染 色 体 的 种 类, 可 分 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 X 连 锁 显 性 遗 传 病 X 连 锁 隐 性 遗 传 病 Y 染 色 体 遗 传 病 等 多 种 类 型 (-) 常 染 色 体 显 性 遗 传 常 染 色 体 显 性 遗 传 (ωa 趴 川 u l tosomal 也 d omlnal 川 inhe 盯 en 山 且 ce, AD) 指 一 种 遗 传 性 状 或 遗 传 病 有 关 的 基 因 位 于 常 染 色 体 上, 其 性 质 是 显 性 的, 即 该 基 因 处 于 杂 合 状 态 时, 个 体 就 足 以 显 示 该 基 因 控 制 的 性 状 E\l(; 疾 病 由 这 种 致 病 基 因 导 致 的 疾 病 称 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 1. 完 全 显 性 遗 传 (complete dominance) 致 病 基 因 在 杂 合 状 态 (Aa) 时, 表 现 出 与 纯 合 于 (AA) 完 全 一 样 的 显 性 性 状 或 遗 传 病, 该 显 性 性 状 称 为 完 全 显 性 常 染 色 体 完 全 显 性 遗 传 的 特 点 :1 患 者 双 亲 有 患 者, 即 连 续 几 代 发 病 ;2 患 者 于 女 中 约 1/2 发 病 ;3 男 女 发 病 机 会 大 致 均 等 下 面 以 短 指 ( 趾 ) 症 为 例 说 明 常 染 色 体 完 全 显 性 遗 传 的 特 点 短 指 ( 趾 ) 症 (brachydactyly) 是 较 常 见 的 手 ( 足 ) 部 畸 形, 由 于 指 骨 或 掌 骨 变 短,E\l(; 指 骨 缺 如, 致 使 手 指 ( 趾 ) 变 短 系 谱 ( 图 2-1) 所 示, 短 指 ( 趾 ) 症 男 女 都 有 发 病, 是 由 某 对 常 染 色 体 上 的 基 因 决 定 的 用 A 表 示 致 病 的 显 性 基 因 (dominant gene), 用 a 表 示 控 制 产 生 正 常 性 状 的 基 因 即 致 病 基 因 的 等 位 基 因, 在 杂 合 状 态 时 (Aa), 只 有 基 因 A 控 制 的 短 指 ( 趾 ) 症 呈 现 出 来, 而 基 因 a 的 作 用 没 有 表 达 出 来, 则 a 称 为 隐 性 基 因 (recessive gene) 临 床 症 状 是 表 现 出 来 的 性 状, 称 为 表 现 型 或 表 型 (phenotype) 例 如 患 者 有 短 指, 正 常 人 没 有 短 指, 这 是 不 同 的 表 现 型 控 制 各 种 表 现 12.

I H 皿 4 图 2-1 1 例 短 指 ( 趾 ) 症 系 谱 型 的 遗 传 组 成 称 为 基 因 型 E\l(; 遗 传 型 (genotype) 短 指 ( 趾 ) 症 患 者 的 基 因 型 是 Aa, 正 常 人 的 基 因 型 是 aa 基 因 型 为 Aa 的 人, 2 个 基 因 不 同, 称 为 杂 合 于 (heterozygote) 而 基 因 型 为 aa E\l(; AA 者, 称 为 纯 合 于 (homozygote) 因 为 A 对 a 是 显 性 的, 基 因 A 的 作 用 在 杂 合 于 时 表 现 出 来, 所 以 短 指 ( 趾 ) 症 的 遗 传 万 式 是 常 染 色 体 显 性 遗 传 短 指 ( 趾 ) 症 的 基 因 型 有 2 种, 纯 合 于 (AA) 和 杂 合 于 (Aa), 它 们 在 临 床 表 现 上 无 区 别, 故 为 完 全 显 性 杂 合 于 患 者 (Aa) 和 正 常 人 (aa) 娼 配, 后 代 中 短 指 ( 趾 ) 症 患 者 与 正 常 人 的 比 例 约 为 1 : 1, 即 后 代 有 约 1/ 2 于 女 发 病, 而 当 2 个 短 指 ( 趾 ) 症 杂 合 于 患 者 娼 配 时, 其 后 代 约 3/ 斗 的 于 女 将 发 病, 他 们 的 基 因 型 分 别 为 1 / 4 AA, 2 / 4 Aa, 只 有 约 1/4 于 女 表 型 正 常 上 述 系 语 显 示, 患 者 基 因 型 都 是 杂 合 于 (Aa), 他 ( 她 ) 们 的 致 病 基 因 A 来 自 双 亲 中 的 一 万, 即 双 亲 中 的 一 万 也 具 有 致 病 基 因 A, 当 然 也 是 患 者, 即 患 者 的 双 亲 之 一 是 患 者, 连 续 几 代 均 发 病 2. 不 完 全 显 性 (incomplete domina 时 e) 在 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 中, 如 果 杂 合 于 (Bb) 的 症 状 较 纯 合 于 (BB) 轻, 这 种 遗 传 万 式 称 为 不 完 全 显 性 或 半 显 性 (semi - dominance), 也 称 为 中 间 型 遗 传 (interme - diate inherita 时 e) 这 是 因 为 杂 合 于 (Aa) 中 的 显 性 基 因 A 和 隐 性 基 因 a 的 作 用 都 得 到 一 定 程 度 的 表 达 3. 共 显 性 ( co - dominance) 一 对 常 染 色 体 上 的 等 位 基 因, 彼 此 间 没 有 显 性 和 隐 性 的 区 别, 在 杂 合 状 态 时, 2 种 基 因 控 制 的 性 状 都 能 表 现, 这 种 遗 传 万 式 称 为 共 显 性 遗 传 例 如 ABO 血 型 是 由 一 组 复 等 位 基 因 (multiple alleles) 决 定 的 所 谓 复 等 位 基 因 是 指 在 1 个 群 体 中, 某 特 定 的 基 因 座 位 上 的 等 位 基 因 种 类 有 3 种 或 3 种 以 上, 1 且 具 体 到 特 定 的 某 一 个 体 则 仅 含 有 其 中 的 1 种 ( 纯 合 于 ) E\l(; 2 种 ( 杂 合 于 ) 复 等 位 基 因 是 由 于 1 个 基 因 发 生 多 种 变 化, 从 而 产 生 多 种 基 因 型 的 结 果 ABO 血 型 的 基 因 是 由 r A r E 和 1 三 种 基 因 组 成 的 复 等 位 基 因 基 因 型 r A r A 和 rai 都 决 定 红 细 胞 膜 上 抗 原 A 的 产 生, 使 这 种 个 体 为 A 型 血 ; 基 因 型 r E r E 和 rei 都 决 定 红 细 胞 膜 上 抗 原 B 的 产 生, 这 种 个 体 为 B 型 血 ; 基 因 型 11 则 决 定 H 物 质 的 产 生 而 不 产 生 抗 原 A 和 抗 原 B, 这 种 个 体 为 0 型 血 因 此 基 因 r A 对 基 因 1 为 显 性, 基 因 r E 对 基 因 1 也 是 显 性 杂 合 于 r A r E 决 定 红 细 胞 膜 上 既 产 生 抗 原 A 又 产 生 抗 原 B, 这 种 个 体 为 AB 型 血 ; 如 果 2 个 杂 合 于 (I Ar E ) AB 型 血 的 人 结 婚 则 会 导 致 其 后 代 A 型 血 (I A r A ) AB 型 血 (I A r E ) B 型 血 (I E r E ) 的 比 率 为 1 : 2 : 1, 这 是 2 个 等 位 基 因 共 显 性 的 结 果 根 据 孟 德 尔 分 离 律 的 原 理, 己 生 日 双 亲 血 型, 就 可 以 估 计 出 于 女 中 可 能 出 现 的 血 型 和 不 可 能 出 现 的 血 型 ( 表 2-1), 这 在 法 医 学 的 亲 于 鉴 定 中 有 一 定 意 义. 13.

表 2-1 双 亲 和 子 女 之 间 血 型 遗 传 的 关 系 双 苯 子 女 中 可 能 出 现 的 血 型 子 女 中 不 可 能 出 现 的 血 型 血 型 产 生 配 子 基 因 型 AXA [AI ix[ai i A, B, AB AXO [AI i X i A, DB, AB AxB [AI ix[bi i A, B, AB, 0 AXAB [AI ix[ai [B A, B, AB BxB [B I i X [B I i B, A, AB BxO [BI i Xi B, A, AB BXAB [B I i X [A I [B A, B, AB ABxO [AI [B Xi A, B AB, 0 ABxAB [AI [BX[AI [B A, B, AB xo ix i A, B, AB 4. 不 规 则 显 性 (irregular dominance) 带 有 显 性 基 因 的 个 体 理 应 发 病, 但 事 实 上 并 非 完 全 如 此, 有 些 杂 合 于 并 不 发 病, 这 可 能 是 因 受 修 饰 基 因 等 因 素 的 影 响 不 表 现 出 临 床 症 状, 失 去 显 性 特 点 而 不 外 显, 有 时 表 现 程 度 有 差 异, 称 为 不 规 则 显 性 5. 延 迟 显 性 (delayed dominance) 有 些 显 性 遗 传 病 并 非 出 生 后 即 发 病, 而 是 到 个 体 发 育 的 较 晚 期 才 出 现 症 状, 这 种 情 况 称 为 延 迟 显 性, 如 慢 性 进 行 性 舞 蹈 病 Hun ( tlllgto 口 's chorea) 0 i 亥 病 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 病, 杂 合 于 (Aa) 在 20 岁 时 只 有 1% 发 病, 40 岁 时 有 38% 发 病, 60 岁 时 有 94% 发 病 ( 图 2-2), 即 随 着 年 龄 的 增 高 发 病 率 不 断 提 高 I E 皿 ( 二 ) 常 染 色 体 隐 性 遗 传 图 2-2119 1J 慢 性 进 行 性 舞 蹈 病 系 谱 控 制 某 遗 传 性 状 或 遗 传 病 的 基 因 位 于 常 染 色 体 上, 但 在 杂 合 状 态 时 不 表 现 相 应 性 状, 只 有 当 致 病 基 因 处 于 纯 合 状 态 ( aa) 万 得 以 表 现, 称 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 (autosomal recessi 时 1 日 heritance, 遗 传 病 AR), 这 种 致 病 基 因 所 引 起 的 疾 病 称 为 常 染 色 体 隐 性 常 染 色 体 隐 性 遗 传 的 特 点 :1 患 者 的 双 亲 可 表 现 型 正 常, 但 均 为 致 病 基 因 的 肯 定 携 带 者 ;2 患 者 同 胞 中 约 1/4 个 体 发 病, 男 女 发 病 机 会 均 等, 患 者 大 部 分 出 现 在 同 胞 之 间, 子 女 往 往 正 常 ;3 系 谱 中 往 往 看 不 到 连 续 遗 传 现 象, 常 为 散 发 ;4 近 亲 娼 配 的 后 代 中 发 病 概 率 显 著 较 高 自 化 病 (albinism) 是 由 于 全 身 黑 色 素 细 胞 均 缺 乏 黑 色 素, 所 以 皮 肤 毛 发 呈 白 色 自 化 病 患 者 只 有 当 1 对 等 位 基 因 是 隐 性 致 病 基 因 纯 合 于 (aa) 时 才 发 病, 所 以 患 者 的 基 14.

因 型 都 是 纯 合 于 ( aa) 当 个 体 为 杂 合 状 态 (Aa) 时, 虽 然 本 人 不 发 病, 但 为 致 病 基 因 携 带 者, 他 ( 她 ) 能 将 致 病 基 因 a 传 给 后 代, 因 此 患 者 的 父 母 双 万 都 应 是 致 病 基 因 的 肯 定 携 带 者 (Aa) 如 果 2 个 杂 合 于 (Aa) 娼 配, 后 代 于 女 患 者 ( aa) 占 1 / 斗, 表 现 型 正 常 者 占 3 / 斗 表 现 型 正 常 的 人 中 2/3 为 杂 合 于 (Aa), 是 致 病 基 因 的 可 能 携 带 者, 1 / 3 基 因 型 为 正 常 纯 合 于 (AA) 国 2-3 是 白 化 病 的 1 个 家 系 系 谱, 基 本 反 映 了 常 染 色 体 隐 性 遗 传 的 特 点 表 现 在 : 1 患 者 的 双 亲 ( 田 1, 2 和 II 3, 4 ) 表 现 型 正 常, 但 均 为 致 病 基 因 的 肯 定 携 带 者 ;2 系 谱 中 看 不 到 连 续 遗 传 现 象, 常 为 散 发, 有 的 系 谱 中 只 见 先 证 者 ;3 同 胞 中 约 1/4 个 体 发 病, 男 女 性 发 病 机 会 均 等, 患 者 大 部 分 出 现 在 同 胞 之 间, 于 女 往 往 正 常 ;4 近 亲 娼 配 的 后 代 中 发 病 概 率 显 著 较 高 H 皿 N ( 三 ) 性 连 锁 遗 传 图 2-3 1 例 自 化 病 系 谱 由 于 在 两 性 中 性 染 色 体 的 组 成 不 同, 男 性 为 XY, 而 女 性 为 XX 对 于 男 性 而 言, X 染 色 体 只 有 1 份, 而 女 性 有 2 份 另 外, 由 于 男 性 的 X 染 色 体 只 传 给 女 儿, Y 染 色 体 只 传 给 儿 于, 所 以 性 染 色 体 上 的 基 因 所 控 制 的 遗 传 性 状 或 遗 传 病 相 对 于 常 染 色 体 上 的 基 因 所 控 制 的 遗 传 性 状 或 遗 传 病 有 自 己 的 特 点 目 前 己 知 的 性 连 锁 的 致 病 基 因 大 都 在 X 染 色 体 上, 与 性 别 相 关 联 的 遗 传 万 式 称 为 性 连 锁 遗 传 (sexlinked inheritance) 0 1. X 连 锁 隐 性 遗 传 (X -linked recessive inheritance, XR) 一 种 性 状 决 定 基 因 或 遗 传 病 致 病 基 因 位 于 X 染 色 体 上, 且 为 隐 性 基 因, 则 其 遗 传 万 式 为 X 连 锁 隐 性 遗 传 由 于 女 性 有 2 条 X 染 色 体, 只 有 当 2 条 X 染 色 体 上 等 位 基 因 都 是 隐 性 致 病 基 因 纯 合 于 (xax a ) 时 才 发 生 疾 病 而 隐 性 致 病 基 因 杂 合 于 (XAX a ) 的 女 性 为 表 现 型 正 常 的 致 病 基 因 携 带 者 在 男 性 中, 因 只 有 1 条 X 染 色 体, Y 染 色 体 上 缺 少 同 源 基 因, 男 性 的 细 胞 中 只 有 成 对 的 等 位 基 因 中 的 1 个 基 因, 故 称 为 半 合 于 (hemizygote), 所 以 只 要 X 染 色 体 上 有 致 病 基 因 (Xay) 就 发 病 以 红 绿 色 盲 为 例, 来 说 明 X 连 锁 隐 性 遗 传 的 特 占 色 盲 分 全 色 盲 (achromatopsia) 和 红 绿 色 盲 (dyschromatopsia of the prota 口 and deutan) 前 者 不 能 辨 别 任 何 颜 色, 一 般 认 为 是 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ; 后 者 表 现 为 对 红 色 和 绿 色 的 辨 别 能 力 低 下, 呈 X 连 锁 隐 性 遗 传 红 绿 色 盲 的 男 性 发 生 率 约 为 7.0%, 女 性 约 为 0.5% 0 1 个 红 绿 色 盲 男 患 者 (Xby) 和 正 常 辨 色 能 力 女 性 (XBX B ) 结 婚, 他 们 的 15.

女 儿 都 从 父 亲 那 里 获 得 1 个 x b 染 色 体, 从 母 亲 那 里 得 到 1 条 正 常 的 X 染 色 体 而 成 为 致 病 基 因 携 带 者 (XBX 勺, 他 们 的 儿 于 则 只 从 母 亲 那 里 获 得 1 条 XB, 故 辨 色 能 力 全 部 正 常 (XBy) 凡 携 带 致 病 基 因 的 女 性 (XBX b ) 与 正 常 辨 色 能 力 的 男 性 结 婚, 下 一 代 中, 儿 于 有 一 半 是 正 常 (XBy) 的, 一 半 是 红 绿 色 盲 (Xby), 女 儿 中 一 半 是 致 病 基 因 携 带 者 (XBX b ), 一 半 则 完 全 正 常 (XBX B ) 因 此, 男 性 患 者 的 双 亲 表 现 型 都 正 常, 1 旦 男 性 患 者 的 母 亲 是 致 病 基 因 的 携 带 者, 致 病 基 因 必 定 来 自 母 亲 ( 携 带 者 ), 他 将 来 一 定 传 给 女 儿 ; 女 性 患 者 的 父 亲 一 定 是 患 者, 其 母 亲 是 致 病 基 因 携 带 者 这 里 可 见 " 外 公 通 过 女 儿 传 给 外 孙 " 的 交 叉 遗 传 (criss - cross inheritance) 现 象, 如 果 女 性 携 带 者 (XBX b ) 与 男 性 患 者 (Xby) 结 婚, 后 代 中, 女 儿 1 / 2 可 能 发 病, 1 / 2 可 能 为 携 带 者, 儿 于 中 发 病 者 和 正 常 者 各 占 1/2 0 从 图 2-4 红 绿 色 盲 系 谱 中, 可 看 出 X 连 锁 隐 性 遗 传 的 基 本 特 点 :1 男 性 患 者 远 多 于 女 性 患 者 ;2 男 性 患 者 的 双 亲 都 无 病, 其 致 病 基 因 来 自 携 带 者 ( 母 亲 ) ;3 由 于 交 叉 遗 传, 男 性 患 者 的 同 胞 舅 父 姨 表 兄 弟 外 甥 中 常 见 到 患 者, 偶 见 外 祖 父 发 病, 在 此 情 况 下, 男 性 患 者 的 舅 父 一 般 正 常 ;4 由 于 男 性 患 者 的 于 女 都 是 正 常 的, 所 以 代 与 代 间 可 见 明 显 的 不 连 续 ( 隔 代 遗 传 ) I 2 E 1 2 皿 1 2 图 2-4119 1J 红 绿 色 盲 系 谱 2. X 连 锁 显 性 遗 传 (X -linked dominant i 日 herita 口 ce) 当 引 起 性 状 或 遗 传 病 的 基 因 位 于 X 染 色 体 上, 其 性 质 是 显 性 的 时, 这 种 遗 传 万 式 称 为 X 连 锁 显 性 遗 传, 这 种 疾 病 称 为 X 连 锁 显 性 遗 传 病 目 前 所 知 X 连 锁 显 性 遗 传 病 不 足 20 种 由 于 致 病 基 因 是 显 性 的, 并 位 于 X 染 色 体 上, 因 此, 不 论 男 性 (XAy) 和 女 性 (X A X a ) 只 要 含 有 1 个 致 病 基 因 X A 就 会 发 病 与 常 染 色 体 显 性 遗 传 不 同 之 处 是, 女 性 患 者 的 儿 于 女 儿 都 可 发 病, 且 机 会 均 等 ; 而 男 性 患 者 因 只 能 将 X 染 色 体 传 给 女 儿, 其 上 的 致 病 基 因 也 只 能 传 给 女 儿, 不 传 给 儿 于, 所 以 只 有 女 儿 发 病 因 此, x 连 锁 显 性 遗 传 的 女 性 患 者 多 于 男 性, 大 约 为 男 性 的 2 倍 另 外, 从 临 床 上 看, 女 性 患 者 大 多 数 是 杂 合 子, 病 情 一 般 较 男 性 轻, 而 男 患 者 病 情 较 重 从 国 2-5 抗 维 生 素 D 向 倭 病 系 谱 中, 可 以 看 出 X 连 锁 显 性 遗 传 的 特 点 :1 女 性 患 者 多 于 男 性 ;2 患 者 双 亲 之 一 必 定 是 患 者, 女 性 患 者 都 是 杂 合 于, 他 们 的 致 病 基 因 可 传 给 儿 于 也 可 传 给 女 儿, 1 旦 男 性 患 者 的 致 病 基 因 只 传 给 女 儿, 因 此 系 谱 中 男 性 患 者 的 女 儿 全 部 发 病 ;3 可 看 到 连 续 2 代 以 上 都 有 患 者 抗 维 生 素 D 向 倭 病 (viami 日 D resistant rickets, VDRR) 可 以 作 为 X 连 锁 显 性 遗 传 病 的 实 例 16. VDRR 患 者 身 体 矮 小, 有 时 伴 有 向 倭 病 等 各 种 表 现 i 亥 病 是 一 种 以 低 磷 酸

血 症 导 致 骨 发 育 障 碍 为 特 征 的 遗 传 性 骨 病, 患 者 主 要 是 肾 远 曲 小 管 对 磷 元 素 的 转 运 机 制 发 生 障 碍, 通 过 尿 液 排 出 的 磷 酸 盐 增 多, 血 中 磷 酸 盐 浓 度 降 低 而 影 响 骨 质 钙 化 患 者 用 常 规 剂 量 的 维 生 素 D 治 疗 不 能 奏 效, 故 有 抗 维 生 素 D 向 倭 病 之 称 从 临 床 观 察, 女 性 患 者 的 病 情 较 男 性 患 者 轻, 多 数 只 有 低 血 磷, 向 倭 症 状 不 太 明 显, 表 现 为 不 完 全 显 性, 这 可 能 是 女 性 患 者 多 为 杂 合 于, 其 中 正 常 X 染 色 体 的 基 因 还 发 挥 一 定 的 作 用 E 皿 ( 四 ) 从 性 遗 传 图 2-5119 1J 抗 维 生 素 D 1' 旬 倭 病 系 谱 从 性 遗 传 (sex - infl 盯 er 旧 ed inh 肚 e 盯 n 山 且 ce) 和 性 连 锁 遗 传 的 表 现 都 与 性 别 有 密 切 关 系, 但 它 们 却 有 本 质 的 区 别 性 连 锁 遗 传 的 基 因 位 于 性 染 色 体 上, 而 从 性 遗 传 的 基 因 位 于 常 染 色 体 上, 且 致 病 基 因 性 质 仍 有 显 性 和 隐 性 之 别 这 种 常 染 色 体 上 的 基 因 所 控 制 的 性 状 显 著 受 性 别 影 响, 在 男 性 和 女 性 中 症 状 出 现 的 比 例 或 表 现 程 度 显 著 不 同, 即 同 样 的 基 因 型 由 于 性 别 不 同 而 表 现 型 不 同, 这 种 遗 传 万 式 称 为 从 性 遗 传 原 发 性 血 色 病 (primary hematochromatosis) 可 作 为 从 性 遗 传 万 式 的 实 例 本 病 为 一 种 遗 传 性 代 谢 障 碍, 其 典 型 症 状 是 皮 肤 色 素 沉 着 肝 硬 化 糖 尿 病 三 联 综 合 征 i 亥 病 是 由 于 含 铁 血 黄 素 在 组 织 中 大 量 沉 积, 造 成 多 种 器 官 损 害 所 致 本 病 症 状 出 现 较 迟, 是 由 于 铁 质 蓄 积 达 到 15 g~30 g 万 产 生 症 状, 所 以 80% 病 例 在 40 岁 以 后 发 病 本 病 致 病 基 因 在 常 染 色 体 上, 1 旦 男 性 多 于 女 性 10 倍 ~20 倍, 而 且 女 性 发 病 较 迟, 这 是 因 为 女 性 通 过 月 经 饪 摄 和 哺 乳, 一 生 中 可 丧 失 铁 10 g~35 g, 故 难 以 表 现 铁 质 沉 着 症 状 遗 传 性 早 秃 (hereditary alopecia) 是 从 性 遗 传 的 又 一 例 于 遗 传 性 早 秃 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 病, 男 性 显 著 多 于 女 性, 女 性 仅 表 现 为 头 发 稀 疏, 极 少 全 秃, 杂 合 于 (Bb) 男 性 会 出 现 早 秃 ; 相 反, 女 性 杂 合 于 (Bb) 不 出 现 早 秃, 只 有 纯 合 于 (BB) 才 出 现 早 秃 ( 五 ) 限 性 遗 传 一 种 遗 传 性 状 或 遗 传 病 的 致 病 基 因 位 于 常 染 色 体 或 性 染 色 体 上, 其 性 质 可 以 是 显 性 或 隐 性, 但 只 限 定 在 一 种 性 别 中 表 现, 而 在 另 一 性 别 完 全 不 能 表 现, 只 是 这 些 致 病 基 因 都 可 以 向 后 代 传 递, 这 种 遗 传 万 式 称 为 限 性 遗 传 二 不 同 于 孟 德 尔 遗 传 规 律 的 遗 传 现 象 ( 一 ) 由 系 遗 传 母 系 遗 传 (maternal inher 山 川 e) 是 指 核 外 遗 传 物 质 所 控 制 的 遗 传 现 象, 在 人 类 中 主 要 是 线 粒 体 基 因 控 制 的 性 状 遗 传 因 为 男 性 产 生 的 配 于 精 于 几 乎 不 含 有 细 胞 质, 受 精 过 程 中 与 卵 于 融 合 的 精 于 头 部 几 乎 没 有 线 粒 体, 而 女 性 产 生 的 配 于 卵 于 含 有 大 17

量 的 细 胞 质 及 线 粒 体, 因 此, 受 精 卵 的 线 粒 体 主 要 由 母 亲 遗 传, 线 粒 体 基 因 控 制 的 性 状 表 现 为 母 系 遗 传 母 系 遗 传 的 特 点 :1 母 亲 将 她 的 mtdna 传 递 给 儿 于 和 女 儿, 但 只 有 女 儿 能 将 其 mtdna 传 递 给 下 一 代 ;2 人 的 细 胞 里 通 常 有 上 千 个 mtdna 拷 贝, 在 突 变 和 正 常 mtdna 共 存 的 细 胞 中, mtdna 在 细 胞 的 复 制 和 分 离 过 程 中 发 生 遗 传 漂 变, 可 导 致 于 细 胞 出 现 3 种 基 因 型 : 纯 合 的 突 变 mtdna 纯 合 的 正 常 mtdna 突 变 和 正 常 mtdna 的 杂 合, 这 是 由 于 mtdna 的 遗 传 不 遵 帽 孟 德 尔 定 律, 被 随 机 分 配 到 于 细 胞 中 所 致 ; 线 粒 体 病 的 发 病 有 一 阔 值, 只 有 当 异 常 的 mtdna 超 过 阔 值 时 才 发 病 女 性 携 带 者 的 细 胞 内 突 变 的 mtdna 未 达 到 阔 值 或 在 某 种 程 度 上 受 核 基 因 的 影 响 而 未 发 病, 但 仍 可 以 将 mtdna 突 变 体 向 下 代 传 递 女 性 患 者 细 胞 里 mtdna 同 样 可 能 存 在 杂 合 性, 于 女 中 得 到 较 多 突 变 mtdna 的 个 体 发 病, 得 到 较 少 的 病 情 较 轻 或 不 发 病 Leber 遗 传 性 视 神 经 病 (Lebe r' s hereditary optic neuropathy, LHON) 也 称 Leber 病, 其 主 要 表 现 为 视 神 经 退 行 性 变, 是 性 亚 是 性 视 力 减 退, 中 心 视 野 丧 失 最 明 显 此 病 发 病 机 制 一 般 认 为 是 由 于 mtdna 点 突 变 导 致 其 第 1178 位 精 氨 酸 天 冬 酌 肢 1. 亥 突 变 使 编 码 呼 吸 链 NADH 脱 氢 酶 的 mtdna 第 340 位 精 氨 酸 被 组 氨 酸 取 代, 改 变 了 mtdna 空 间 构 型, 导 致 NADH 脱 氢 酶 活 性 降 低, 线 粒 体 产 能 下 降, 因 而 对 需 能 量 多 的 视 神 经 组 织 损 害 最 大, 久 之 导 致 视 神 经 细 胞 退 行 性 变, 直 至 萎 缩 由 于 mtdna 为 母 系 遗 传, 因 此 由 mtdna 基 因 突 变 所 致 的 Leber 病 也 遵 守 母 系 遗 传 的 传 递 规 律, 即 患 者 都 与 母 亲 有 关, 男 性 患 者 的 后 代 中 尚 未 见 有 直 接 传 代 者 但 并 非 女 性 患 者 的 后 代 全 部 发 病, 而 且 发 病 年 龄 也 不 一 致 ; 甚 至 一 些 女 性 本 身 表 现 型 正 常, 1 且 可 将 本 病 传 给 下 一 代 ( 二 ) 遗 传 印 记 在 正 常 孟 德 尔 式 遗 传 中, 理 论 上 来 自 父 万 或 母 万 的 基 因 所 产 生 的 表 现 型 效 应 是 相 同 的, 即 同 一 个 基 因 不 管 来 自 父 万 还 是 母 万, 都 能 同 样 表 达, 产 生 同 样 的 作 用 而 实 际 情 况 发 现, 有 些 基 因 当 其 来 自 不 同 的 亲 本 时, 其 功 能 E\l(; 表 现 型 效 应 可 以 不 同, 即 这 些 基 因 是 被 父 亲 或 母 亲 " 印 记 " 了 的, 称 为 遗 传 印 记 或 基 因 组 印 记 (genomic imprinting) 现 己 发 现 数 十 种 遗 传 病 存 在 着 遗 传 印 记 现 象, 这 种 现 象 难 以 用 经 典 的 孟 德 尔 定 律 来 解 释, 也 不 能 用 性 连 锁 遗 传 线 粒 体 遗 传 及 多 基 因 遗 传 来 回 答 遗 传 印 记 是 由 于 在 不 同 的 生 植 细 胞 分 化 成 熟 过 程 中 特 定 基 因 或 基 因 群 受 到 不 同 修 饰 的 结 果, 一 些 基 因 在 精 于 生 成 过 程 中 被 印 记, 另 一 些 基 因 在 卵 于 生 成 过 程 中 被 印 记, 被 印 记 了 的 基 因 的 表 达 受 到 抑 制 DNA 的 甲 基 化 可 能 是 遗 传 印 记 的 分 于 机 制 之 一 一 些 基 因 在 精 于 和 卵 于 中 甲 基 化 程 度 不 同, 高 度 甲 基 化 ( 被 印 记 ) 的 基 因 不 表 达 E\l(; 表 达 程 度 降 低, 当 胚 胎 发 育 过 程 中 发 生 去 甲 基 化 时, 这 些 基 因 即 开 始 表 达 总 之, 基 因 的 印 记 影 响 到 性 状 或 许 多 遗 传 病 和 肿 瘤 的 发 生, 影 响 发 病 年 龄 外 显 率 表 现 度, 甚 至 遗 传 万 式 在 对 某 些 遗 传 现 象 不 能 用 经 典 孟 德 尔 定 律 解 释 时, 用 遗 传 印 记 可 以 得 到 合 理 解 释 例 如, Prader - Willi 综 合 征 (PWS) 和 Angelman 综 合 征 (AS) 是 两 种 不 同 的 遗 传 病, 但 都 有 共 同 的 15q11-13 缺 失 父 源 染 色 体 缺 失 时 临 床 上 表 现 为 PWS, 而 母 源 染 色 体 缺 失 时 表 现 为 AS 这 提 示 来 源 不 同 的 等 位 基 因 有 不 同 的 表 达 某 些 常 染 色 体 显 18

F 性 遗 传 病 的 发 病 年 龄 和 病 情 轻 重 似 乎 与 传 递 基 因 的 亲 本 有 关 慢 性 进 行 性 舞 蹈 病 患 者 发 病 年 龄 一 般 在 30 岁 ~50 岁, 1 旦 有 5%~10% 患 者 在 20 岁 以 前 发 病, 且 病 情 严 重, 这 些 患 者 致 病 基 因 均 由 父 亲 遗 传 母 亲 遗 传 者, 于 女 发 病 年 龄 多 在 40 岁 ~50 岁 囊 性 纤 维 化 (cystic fibrosis, CF) 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 己 发 现 某 些 CF 患 者 的 2 条 7 号 染 色 体 均 来 自 母 亲, 即 单 亲 二 体 性 (uniparental disomy, UPD) 人 类 的 胚 胎 发 育 也 有 类 似 现 象, 拥 有 父 源 2 套 染 色 体 的 受 精 卵 发 育 成 葡 萄 胎, 而 拥 有 母 源 2 套 染 色 体 的 发 育 成 畸 胎 瘤 此 外, 无 论 是 双 雄 三 倍 体 还 是 双 雌 三 倍 体 都 发 育 成 畸 胎 儿 因 此, 正 常 的 胚 胎 发 育 必 须 拥 有 亲 代 双 万 染 色 体 或 基 因 组 一 些 胚 胎 性 肿 瘤 中 也 存 在 亲 源 性 非 随 机 的 染 色 体 或 基 因 丢 失 现 象, 而 且 主 要 是 母 源 染 色 体 的 丢 失 如 散 发 的 肾 母 细 胞 瘤 (Wilms tumor ) 有 llp13-15 的 丢 失, 且 皆 来 自 母 万, 而 遗 传 型 基 因 丢 失 多 来 自 父 万 ; 遗 传 型 视 网 膜 母 细 胞 瘤 中 有 13q14 杂 合 性 去 夫, 且 丢 失 的 多 为 母 源 Rb 基 因 ( 三 ) 动 态 突 变 疾 病 动 态 突 变 疾 病 (dynamic disease) 是 由 于 基 因 编 码 区 或 非 编 码 区 的 CGG, CTG, CAG 等 三 核 昔 酸 重 复 序 列 拷 贝 数 增 加 或 过 度 扩 展 引 起 的 一 系 列 疾 病 这 类 疾 病 发 病 率 较 高, 危 害 重 且 难 以 治 疗 ( 表 2-2, 3) 表 2-2 常 见 动 态 突 变 疾 病 及 其 基 因 异 常 脆 性 X 综 合 征 动 态 突 变 所 致 疾 病 脆 性 XE 精 神 障 碍 (FRAXA) (FRAXE) 基 因 F 肌 1R1 FRAXE 定 位 Xq27.3 Xq28 三 核 背 酸 eee-- UTR) GCC 正 常 人 三 核 患 者 三 核 背 酸 拷 贝 数 背 酸 拷 贝 数 10~ 50 LUU 000 6~25 >200 L 慢 性 进 行 性 舞 蹈 病 强 直 性 肌 营 养 不 良 (HD) (DM) 脊 髓 延 髓 肌 萎 缩 (SBMA, Kennedy 氏 病 ) 脊 髓 小 脑 共 济 失 i 周 1 型 (SCA l) Machado - ] oseph 氏 病 ( M]D ) / 俗 供 领 泣 核 苍 白 球 丘 脑 下 部 萎 缩 LA) 遗 传 性 非 息 肉 性 结 肠 癌 (HNPCC) (DRP IT 15 MT-PK AR SCA1 M]D/ SCA3 DRPLA1 2pll 4p16.3 19q13.3 Xq1 1. 2 12 6p22-23 14 q 32. 1 12q12 - ter CAG (GIn) CTG (3' UTR) CAG (GIn) CAG (GIn) CAG (GIn) CAG (GIn) 9~34 30~100 5~35 80~2 000 11~31 40~62 19~38 42~81 14~40 68~82 7~25 49~75 例 如 脆 性 X 综 合 征 是 一 种 常 见 的 X 连 锁 的 单 基 因 显 性 遗 传 病 其 主 要 临 床 表 现 为 中 度 到 重 度 智 力 低 下 大 辜 丸 大 耳 轮, 有 些 患 者 还 伴 有 高 膊 弓 语 言 障 碍 多 动 孤 僻 癫 痛 等 在 男 性 中 发 病 率 约 为 1 / 2 000 ~ 1 / 4 000 在 先 天 性 智 力 低 下 病 因 中 仅 次 于 唐 氏 综 合 征 细 胞 遗 传 学 检 查 可 在 Xq27.3 处 见 到 叶 酸 敏 感 的 脆 性 位 点 脆 性 X 综 合 征 由 于 发 病 率 高, 无 有 效 治 疗 万 法, 因 而 是 优 生 工 作 重 点 预 防 的 遗 传 病 之 一 再 如 常 染 色 体 显 性 小 脑 共 济 失 调, 仅 由 于 SCA3 的 CAG 重 复 序 列 扩 展 引 起 的 一 种 亚 型 发 病 率 就 高 达 1 /4000 这 类 疾 病 一 般 还 具 有 遗 传 早 现 ( anticipation) 和 遗 传 印 记 现 象, 是 因 为 致 病 的 基 因 突 变 在 世 代 传 递 过 程 中 不 稳 定, 三 核 昔 酸 重 复 的 拷 贝 数 易 进 一 步 扩 大 常 见 的 动 态 突 变 疾 病 有 脆 性 X 综 合 征 强 直 性 肌 营 养 不 良 慢 性 进 行 性 舞 蹈 病 (Hu 口 tlllg to 日 's disease, HD) 肯 尼 边 氏 病 常 染 色 体 显 性 小 脑 共 济 失 调 齿 状 核 红 核 苍 白 球 丘 脑 小 部 萎 缩 Machado - Joseph 氏 病 脆 性 XE 综 合 征 等 此 外, 在 一 些 肿 瘤 也 发 现 有 19

- 固 三 核 昔 酸 重 复 序 列 拷 贝 数 增 加 E\l(; 过 度 扩 展, 某 些 类 型 的 精 神 疾 患 如 双 向 情 感 性 精 神 病 某 些 类 型 的 精 神 分 裂 症 孤 僻 症 等 也 有 遗 传 早 现 现 象, 它 们 也 可 能 与 动 态 突 变 有 关 因 而 动 态 突 变 可 能 是 一 种 较 普 遍 的 现 象, 动 态 突 变 疾 病 是 一 大 类 医 学 上 非 常 重 要 的 疾 病 表 2-3 基 因 内 (CAG) n 异 常 扩 展 所 致 神 经 系 统 退 行 性 变 疾 病 病 名 基 因 定 位 蛋 白 功 能 Huntingto 巳 s ITIS 4p16.3 Huntingtin 未 知 SBMA AR Xq11- q12 Androger 工 receptor 雄 激 素 受 体 SCA1 SCA1 6p23 Ataxin - 1 未 知 SCA2 SCA2 12q24 Ataxin - 2 未 知 SCA3/ M]D SCA3 14q24. 3 - q31 Ataxin - 3 未 知 Ca 2 + 通 道 蛋 SCA6 EA1 19p13 αla Ca 2 + chan 巳 el 白 SCA7 SCA7 3p12 - p 21. 1 Ataxin - 7 未 知 DRPLA DRPLA 12P13.31 Atrophin - 1 未 知 常 见 单 基 因 病 举 例 ( ) 血 红 蛋 白 病 血 红 蛋 白 病 (hemoglo binopathy) 是 指 由 于 珠 蛋 白 分 于 的 结 构 或 合 成 量 异 常 所 引 起 的 疾 病 血 红 蛋 白 病 可 分 为 两 大 类, 即 异 常 血 红 蛋 白 病 和 地 中 海 贫 血 1. 异 常 血 红 蛋 白 病 异 常 血 红 蛋 白 (abnormal hemoglo bi 日 ) 是 指 由 于 珠 蛋 白 基 因 突 变 导 致 珠 蛋 白 肤 链 结 构 异 常, 如 有 临 床 表 现 者 称 为 异 常 血 红 蛋 白 病 或 异 常 血 红 蛋 白 综 合 征 镰 形 细 胞 病 (sickle cell disease) 是 由 于 自 链 第 6 位 谷 氨 酸 被 蝴 氨 酸 取 代, 形 成 HbS, 导 致 电 荷 改 变, 在 脱 氧 情 况 下 HbS 聚 合 形 成 长 棒 状 聚 合 物, 使 红 细 胞 形 态 异 常, 由 圆 盘 状 变 为 镰 刀 形 由 于 红 细 胞 镰 变 引 起 血 站 度 增 高, 导 致 血 管 梗 阻, 发 生 一 过 性 剧 痛 ( 肌 肉 骨 悟 痛, 腹 痛 ) 急 性 大 面 积 组 织 损 伤 心 肌 梗 死 等 镰 变 细 胞 的 变 形 性 降 低 还 可 升 起 溶 血, HbS 纯 合 于 (HbSHbS) 表 现 为 镰 形 细 胞 性 贫 血 ; 杂 合 于 (HbAHbS) 表 现 为 镰 形 细 胞 性 状, 大 部 分 无 症 状, 但 也 可 有 轻 度 慢 性 贫 血 2. 地 中 海 贫 血 由 于 珠 蛋 白 基 因 缺 失 或 突 变 导 致 某 种 珠 蛋 白 链 合 成 障 碍, 造 成 α 链 和 自 链 合 成 失 去 平 衡 而 导 致 的 溶 血 性 贫 血 称 为 地 中 海 贫 血 (thalassemia) 根 据 合 成 障 碍 的 肤 链 不 同 可 把 地 中 海 贫 血 分 为 α 和 自 地 中 海 贫 血 两 类 此 外 还 有 少 见 的 部 和 州 地 中 海 贫 血 (1) α 地 中 海 贫 血 (α thalassemia) : 是 由 于 α 珠 蛋 白 基 因 的 缺 失 或 缺 陷 使 α 珠 蛋 白 链 (α 链 ) 缺 乏 而 引 起 的 溶 血 性 贫 血 (2) 目 地 中 海 贫 血 (~- thalassemia) : 是 由 于 自 珠 蛋 白 基 因 的 缺 失 或 缺 陷 使 自 珠 蛋 白 链 ( 自 链 ) 缺 乏 而 引 起 的 溶 血 性 贫 血 ( 二 ) 免 疫 缺 陷 病 免 疫 缺 陷 病 (immunodeficiency) 是 指 免 疫 系 统 功 能 障 碍 引 起 的 一 类 疾 病, 可 分 为 20

遗 传 性 ( 原 发 性 ) 与 继 发 性 两 大 类 根 据 参 与 免 疫 反 应 的 细 胞 种 类 又 可 分 为 B 细 胞 和 T 细 胞 以 及 联 合 免 疫 缺 陷 病 1. 无 丙 球 蛋 白 血 症 (agammaglobulinemia) 无 丙 球 蛋 白 血 症 Bruton 型 呈 X 连 锁 隐 性 遗 传 血 中 B 细 胞 缺 如, 导 致 血 中 19A, 19G 和 19M 完 全 或 基 本 缺 如 而 T 细 胞 不 受 影 响, 细 胞 免 疫 机 制 尚 保 存, 对 移 植 物 有 排 斥 反 应 患 儿 反 复 发 生 严 重 的 细 菌 感 染, 但 对 病 毒 或 真 菌 并 无 易 感 性 2. 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 (severe combined immunodeficiency) 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 病 指 B 细 胞 和 T 细 胞 均 有 缺 陷 的 一 类 免 疫 缺 陷 病 主 要 表 现 为 上 呼 吸 道 感 染 肺 炎 支 气 管 炎, 其 次 为 肠 炎 自 身 免 疫 性 疾 病 ( 类 风 湿 关 节 炎, 系 统 性 红 斑 狼 疮 ) 等 ( 三 ) 假 日 巴 大 型 肌 营 养 不 良 症 假 肥 大 型 肌 营 养 不 良 症 ( 又 称 Duchenne 型 肌 营 养 不 良 症, DMD) 是 一 种 严 重 致 残 致 死 性 X 连 锁 隐 性 遗 传 病, 在 存 活 男 婴 中 的 发 病 率 约 为 1 / 3 500 0 其 临 床 表 现 为 进 行 性 肌 肉 萎 缩 和 进 行 性 肌 无 力 患 者 多 在 3 岁 ~5 岁 发 病, 12 岁 左 右 便 不 能 行 走, 一 般 在 20 岁 前 死 亡 肌 肉 无 力, 走 路 困 难 呈 鸭 步, 大 部 分 患 者 有 排 肠 肌 假 性 肥 大 现 象 和 不 同 程 度 的 心 肌 损 害, 约 30% 伴 有 智 力 障 碍 肌 纤 维 萎 缩 变 性, 被 脂 肪 及 结 缔 组 织 替 代, 排 肠 肌 假 性 肥 大 血 清 磷 酸 肌 酸 激 酶 等 活 性 升 高 良 性 假 肥 大 型 月 几 营 养 不 良 症 ( 又 称 Becker 型 肌 营 养 不 良 症, BMD) 患 者 病 情 较 轻, 临 床 表 现 与 DMD 相 似, 在 5 岁 ~25 岁 发 病, 病 程 发 展 较 缓 慢, 存 活 期 较 长, 有 活 至 63 岁 者 现 在 己 证 实 DMD 和 BMD 是 同 一 基 因 发 生 不 同 突 变 的 后 果 人 群 中 DMD 病 例 约 2/ 3 有 家 族 史, 呈 X 连 锁 隐 性 遗 传, 有 约 1 / 3 病 例 为 散 发, 由 新 发 生 的 基 因 突 变 造 成 ( 四 ) 皿 友 病 血 友 病 (hemophilia) 分 甲 乙 丙 型 和 血 管 性 假 血 友 病 4 种 类 型 1. 甲 型 血 友 病 (hemophilia A) 甲 型 血 友 病 又 名 抗 血 友 病 球 蛋 白 (a 口 tihemophilic globuli 日, AHG) 缺 乏 症 或 第 四 因 于 缺 乏 症, 遗 传 万 式 为 X 连 锁 隐 性 遗 传 主 要 表 现 为 出 血 倾 向, 其 出 血 特 点 为 :1 缓 慢 持 续 渗 血 ;2 多 发 生 于 轻 微 创 伤 之 后 ;3 出 血 部 位 广 泛, 常 反 复 发 生, 可 形 成 血 肿, 关 节 变 形, 死 因 多 为 颅 内 出 血 2. 乙 型 血 友 病 (hemophilia B) 乙 型 血 友 病 又 名 血 浆 促 凝 血 酶 原 激 酶 组 分 (PTC) 缺 乏 症 或 第 IX 因 于 缺 乏 症, 临 床 表 现 类 似 甲 型 血 友 病,1 旦 发 病 率 较 低, 遗 传 万 式 为 X 连 锁 隐 性 遗 传, 由 于 杂 合 于 第 IX 因 于 活 性 仅 为 正 常 的 1 / 3, 某 些 杂 合 于 可 出 现 症 状, 故 女 性 病 人 较 甲 型 多 见 3. 丙 型 血 友 病 (hemophilia C) 丙 型 血 友 病 又 名 血 浆 促 凝 血 酶 原 激 酶 前 体 (PTA) 缺 乏 症 (plasma thromboplastic antecedent deficiency) 或 第 E 因 于 缺 乏 症, 症 状 较 甲 乙 型 轻 0 4. 血 管 性 假 血 友 病 (von Willebrand disease) 血 管 性 假 血 友 病 是 一 种 较 多 见 的 与 第 VIll 因 于 有 关 的 遗 传 性 凝 血 障 碍 ( 五 ) 家 族 性 高 胆 固 醇 皿 症 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (familial hypercholesterolemia, FH) 临 床 表 现 是 : 出 生 时 即 存 在 高 胆 固 醇 血 症, 增 高 的 胆 固 醇 主 要 为 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (LDL-C) 和 自 极 低 密 21

度 脂 蛋 白 ( 自 LDLC), 黄 色 瘤 (xanthoma) 即 增 高 的 胆 固 醇 在 组 织 广 泛 沉 积 其 最 严 重 的 后 果 是 早 年 发 生 动 脉 粥 样 硬 化 纯 合 于 在 5 岁 ~30 岁 即 表 现 心 绞 痛 和 心 肌 梗 死 症 状, 可 猝 死 杂 合 于 发 生 冠 心 病 稍 迟 且 发 生 率 较 低 本 病 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 在 人 群 中, 杂 合 于 发 生 率 为 1 / 500, 杂 合 于 临 床 表 现 较 轻, 故 属 不 完 全 显 性 遗 传, 外 显 率 高 (90% ~100%) 本 病 的 主 要 原 因 是 LDL 受 体 (LDLR) 的 遗 传 性 缺 乏 ( 六 ) 辜 丸 女 性 化 综 合 征 辜 丸 女 性 化 综 合 征 ( testicular ferminizatio 日 syndrome) 又 称 雄 激 素 完 全 不 敏 感 综 合 征 (complete androgen insensitivity syndrome, CArS), 为 最 常 见 的 男 性 假 两 性 畸 形 患 者 核 型 为 46, XY, 有 辜 丸, 能 分 泌 雄 激 素, 1 旦 雄 激 素 受 体 基 因 发 生 突 变, 缺 乏 有 功 能 的 雄 激 素 受 体, 使 雄 激 素 不 能 发 生 应 有 的 效 应 (t) 抗 膜 岛 秦 性 糖 尿 病 A 型 抗 月 夷 岛 素 性 糖 尿 病 A 型 患 者 对 月 夷 岛 素 不 敏 感, 多 为 女 性, 有 多 毛 多 囊 卵 巢 和 原 发 性 闭 经, 月 夷 岛 素 受 体 含 量 仅 为 正 常 量 的 5% ~30% ( 八 ) 曰 化 病 白 化 病 (albinism) 分 全 身 型 及 局 部 型 全 身 型 常 见, 患 者 皮 肤 呈 白 色, 毛 发 呈 银 白 或 淡 黄 色, 虹 膜 及 瞌 孔 呈 淡 红 色, 视 网 膜 无 色 素, 怕 光, ~ 球 震 颤 等, 发 病 率 约 为 1 / 10 000 ~ 1 / 20 000, 呈 常 染 色 体 隐 性 遗 传 正 常 人 黑 色 素 由 黑 色 素 细 胞 合 成, 这 些 细 胞 中 有 特 殊 的 细 胞 器 黑 素 小 体 (mel anosome), 其 中 有 含 铜 的 酣 氧 化 酶, 即 酷 氨 酸 酶 (tyrosinase), 它 可 将 酷 氨 酸 转 变 成 黑 色 素 自 化 病 人 有 黑 色 素 细 胞, 1 旦 缺 乏 酷 氨 酸 酶, 使 黑 色 素 不 能 形 成, 病 人 因 缺 乏 黑 色 素 而 自 化 自 化 病 存 在 遗 传 异 质 性 己 生 日 白 化 病 至 少 有 7 种 不 同 类 型 酷 氨 酸 酶 基 因 (TYR) 定 位 于 llq14 - q22 0 ( 丸 ) 遗 传 性 甲 状 眼 肿 遗 传 性 甲 状 腺 肿 由 偶 联 酶 脱 腆 酶 或 腆 过 氧 化 物 酶 缺 乏 导 致 甲 状 腺 素 生 成 减 少 而 引 起, 患 者 身 材 矮 小 智 力 低 下 面 貌 丑 陋 ( 十 ) 苯 酣 尿 症 苯 丙 酣 尿 症 (phenylketouria, PKU) 以 智 能 发 育 不 全 为 主 要 特 征, 呈 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 群 体 发 病 率 约 为 1 / 16 000, 由 苯 丙 氨 酸 丑 化 酶 ( phenylalani 日 e hydroxylase, PAH) 遗 传 性 缺 乏 引 起 现 己 知 苯 丙 氨 酸 丑 化 酶 基 因 定 位 于 12q24.1, 全 长 约 90 kb, 含 13 个 外 显 于, 在 中 国 人 中 己 发 现 10 余 种 点 突 变, 这 是 造 成 酶 活 性 缺 乏 的 原 因 典 型 PKU.i! 儿 出 生 时, 外 貌 正 常, 约 至 3 个 月 ~4 个 月 时, 渐 出 现 智 能 发 育 不 全 患 儿 步 伐 小, 姿 似 猿 猴, 月 几 张 力 增 高, 易 激 动, 甚 至 惊 厥,90% 以 上 患 者 毛 发 发 黄 肤 白, 甚 至 虹 膜 呈 黄 色 ( 白 种 人 呈 蓝 色 ) 此 外, 患 儿 尿 汗 有 一 种 特 殊 的 腐 臭 ( 十 一 ) 遗 传 性 肿 瘤 1. 家 族 性 结 肠 息 肉 (familial polyposis coli, FPC) 家 族 性 结 肠 息 肉 又 称 为 家 族 性 腺 瘤 样 息 肉 症, 在 人 群 中 的 发 病 率 为 1 / 10 000 表 现 为 青 少 年 时 结 肠 和 直 肠 己 有 多 发 性 息 肉, 其 中 一 些 早 晚 将 发 生 恶 变, 90% 未 经 治 疗 的 患 者 将 死 于 结 肠 癌 FPC 的 基 因 现 定 位 于 5q21 o 22

2. I 型 神 经 纤 维 瘤 (neurofibromatosis, NFl) 患 者 沿 躯 干 的 外 周 神 经 有 多 发 的 神 经 纤 维 瘤, 皮 肤 上 则 可 见 多 个 浅 棕 色 的 " 牛 奶 咖 啡 斑 ", 腋 窝 有 广 泛 的 雀 斑, 少 数 患 者 肿 瘤 还 有 恶 变 倾 向 现 生 日 与 NFl 发 生 密 切 有 关 的 1 个 肿 瘤 抑 制 基 因 称 为 NFl 基 因, 定 位 于 17q1 1. 2, 并 己 分 离 克 隆 3. 视 网 膜 母 细 胞 瘤 (retinob-lastoma) 视 网 膜 母 细 胞 瘤 为 眼 球 视 网 膜 的 恶 性 肿 瘤, 多 见 于 幼 儿, 大 部 分 患 者 (70%) 2 岁 前 就 诊, 发 病 率 为 1 / 15 000 ~ 1 / 28 000 肿 瘤 的 恶 性 程 度 很 高, 可 随 血 液 帽 环 转 移, 也 能 直 接 侵 入 颅 内 4. Wilms 瘤 Wilms 瘤 即 肾 母 细 胞 瘤 (nephroblastoma), 是 一 种 婴 幼 儿 肾 的 恶 性 胚 胎 性 肿 瘤, 约 占 全 部 肾 肿 瘤 的 6%, 在 活 婴 中 的 发 病 率 约 为 1 / 10 000, 3 / 斗 的 肿 瘤 均 在 4 岁 以 前 发 病 本 病 可 分 为 遗 传 型 (38 %) 和 非 遗 传 型 (62% ) 前 者 双 侧 性 肿 瘤 较 多, 发 病 年 龄 较 早, 呈 常 染 色 体 显 性 遗 传, 有 明 显 的 家 族 聚 集 现 象 患 者 可 伴 有 虹 膜 症 半 侧 肥 大 假 两 性 畸 形 以 及 智 力 低 下 等 第 二 节 多 基 因 遗 传 与 多 基 因 病 一 多 基 因 遗 传 的 特 点 多 基 因 遗 传 即 指 由 微 效 多 基 因 控 制 的 性 状 的 遗 传 这 些 性 状 一 般 表 现 为 连 续 变 异 的 数 量 性 状, 同 时 受 环 境 的 影 响 也 更 明 显, 而 不 像 单 基 因 遗 传 那 样 表 现 为 非 此 即 彼 的 质 量 性 状 如 身 高 体 重 血 压 智 力 等 的 遗 传 0 多 基 因 遗 传 具 有 3 个 明 显 特 点 :1 2 个 极 端 表 现 型 ( 纯 种 ) 个 体 杂 交 后, 其 于 代 大 部 分 为 中 间 型, 具 有 一 定 变 异 范 围, 是 环 境 影 响 所 致 2 2 个 中 间 型 杂 交, 即 于 1 代 杂 交 后, 于 2 代 大 部 分 为 中 间 型, 但 其 变 异 范 围 要 比 于 1 代 广 泛, 也 可 出 现 少 量 的 极 端 的 个 体, 这 是 因 为 除 环 境 因 素 外, 基 因 的 分 离 组 合 也 有 作 用 3 在 随 机 杂 交 的 群 体 中, 变 异 范 围 很 广, 然 而 大 多 数 个 体 接 近 中 间 型, 极 端 个 体 很 少, 环 境 与 遗 传 因 素 都 起 作 用 二 多 基 因 病 的 概 念 与 遗 传 特 征 一 些 常 见 的 先 天 畸 形 (congenital malformatio 日 ) 和 常 见 而 病 因 复 杂 的 疾 病, 其 发 病 率 一 般 都 超 过 1 / 1 000, 疾 病 的 发 生 都 有 一 定 的 遗 传 基 础, 并 常 表 现 出 家 族 倾 向, 但 不 是 单 基 因 遗 传, 患 者 同 胞 的 发 病 率 不 遵 帽 1/2 或 1 / 斗 的 规 律, 仅 1%~10% 这 些 疾 病 是 由 多 基 因 控 制 的, 故 称 为 多 基 因 病 (polygenic disease) 和 多 基 因 遗 传 一 样, 多 基 因 病 有 如 下 特 点 1. 具 有 家 族 聚 集 倾 向, 但 无 明 显 的 遗 传 万 式 因 为 在 系 谱 分 析 中, 它 们 不 符 合 单 基 因 遗 传 万 式, 既 不 符 合 常 染 色 体 显 性 和 隐 性 遗 传, 也 不 符 合 X 连 锁 遗 传, 同 胞 中 发 病 率 远 低 于 1 /2 或 1 / 斗, 但 这 些 疾 病 及 其 在 于 代 的 再 发 风 险 确 实 比 群 体 发 病 率 高, 表 现 出 家 族 性 聚 集 倾 向 2. 随 亲 属 级 别 的 降 低, 患 者 亲 属 发 病 风 险 迅 速 下 降, 在 发 病 率 低 的 疾 病, 这 个 特 点 更 为 明 显 表 2-4 是 部 分 多 基 因 病 患 者 不 同 级 别 亲 属 发 病 风 险 的 比 较. 23.

3. 近 亲 娼 配 时, 于 女 患 病 风 险 增 高, 但 不 如 常 染 色 体 隐 性 遗 传 显 著, 这 可 能 与 多 因 于 的 积 累 效 应 有 关 4. 病 情 越 重 患 者 越 多 则 再 发 风 险 越 大 这 说 明 遗 传 因 素 起 着 重 要 作 用 5. 当 发 病 率 存 在 性 别 差 异 时, 表 明 发 病 率 高 的 性 别 其 发 病 阔 值 低, 发 病 率 低 者 其 阔 值 高 即 群 体 发 病 率 低 的 性 别 患 者, 只 有 他 们 带 有 相 当 多 的 易 患 性 基 因 时, 其 易 患 性 才 能 超 过 阔 值 而 发 病 如 果 他 们 己 发 病, 就 表 明 他 们 己 带 有 相 当 多 的 易 患 性 基 因, 其 后 代 的 发 病 风 险 将 会 增 高, 尤 其 是 与 其 性 别 相 反 的 后 代 群 体 发 病 率 高 的 性 别 患 者, 其 后 代 中 发 病 风 险 将 较 低, 尤 其 是 发 病 率 低 的 性 别 的 后 代 先 天 性 幽 门 狭 窄 患 者, 男 性 发 病 率 是 女 性 的 5 倍 ( 男 1/200, 女 1/1000) 如 为 男 性 患 者, 儿 于 发 病 风 险 为 5.5%, 女 儿 发 病 风 险 为 2.4% ; 相 反, 如 为 女 性 患 者, 儿 于 的 发 病 风 险 为 19.4%, 女 儿 风 险 为 7.3% 表 2-4 某 些 多 基 因 遗 传 病 患 者 不 同 级 别 亲 属 的 发 病 风 险 比 较 疾 病 群 体 发 病 率 发 病 风 险 一 卵 双 生 一 级 亲 属 二 级 亲 属 三 级 亲 属 唇 裂 或 / 和 1 号 裂 1 / 1 000 x 400 x 10 X7 X3 足 内 翻 1 / 1 000 x 300 x 25 X5 X2 神 经 管 缺 损 1 / 500 x8 X2 先 天 性 院 关 节 脱 臼 1 / 500 x 200 x 25 X3 X2 先 天 性 幽 门 狭 窄 1 / 200 x 80 x 10 X5 X 1. 5 第 节 肿 瘤 与 遗 传 恶 性 肿 瘤 是 严 重 危 害 人 类 健 康 的 重 要 常 见 多 发 疾 病 常 见 的 恶 性 肿 瘤 有 肝 癌 食 管 癌 胃 癌 肺 癌 鼻 咽 癌 乳 腺 癌 宫 颈 癌 结 直 肠 癌 白 血 病 等, 一 般 认 为 是 由 于 肿 瘤 相 关 基 因 或 肿 瘤 特 异 基 因 结 构 或 表 达 异 常, 导 致 细 胞 增 植 失 去 控 制 造 成 的 因 此, 肿 瘤 的 发 生 发 展 归 根 到 底 也 是 由 于 基 因 结 构 或 基 因 表 达 的 异 常 引 起 的, 但 一 般 情 况 下 并 非 生 殖 细 胞 或 受 精 卵 基 因 异 常 直 接 发 展 而 成 的 遗 传 病, 而 是 一 类 特 殊 的 体 细 胞 突 变 导 致 的 遗 传 病 一 体 细 胞 突 变 学 说 肿 瘤 由 细 胞 增 殖 失 控 造 成 人 体 基 因 在 各 种 物 理 化 学 因 素 作 用 下 会 发 生 白 发 或 诱 发 突 变, 如 果 突 变 发 生 在 与 细 胞 增 殖 有 关 的 基 因, 就 可 能 导 致 细 胞 出 现 生 长 和 增 殖 失 控, 发 生 恶 性 肿 瘤 因 此, 肿 瘤 可 以 看 作 是 在 个 体 遗 传 素 质 的 基 础 上, 尤 其 是 在 个 体 对 肿 瘤 的 遗 传 易 感 性 的 基 础 上, 致 癌 因 于 引 起 细 胞 遗 传 物 质 结 构 或 功 能 异 常 的 结 果 这 种 异 常 大 多 数 不 是 由 生 殖 细 胞 遗 传 得 来 而 是 在 体 细 胞 中 新 发 生 的 0 多 数 肿 瘤 可 看 成 是 一 种 体 细 胞 遗 传 病 许 多 致 癌 物 都 是 致 突 变 物, 它 们 大 多 数 都 能 引 起 DNA 变 异, 进 而 引 起 肿 瘤 发 生 许 多 肿 瘤 细 胞 群 都 具 有 相 同 的 染 色 体 畸 变 和 同 工 酶, 说 明 它 们 起 源 于 单 个 突 变 细 胞 ( 单 克 隆 ), 也 说 明 了 肿 瘤 是 体 细 胞 突 变 的 结 果 一 些 细 胞 的 恶 性 转 化 需 要 2 次 或 2 次 以 上 的 突 变 第 1 次 突 变 可 能 发 生 在 生 殖 细 胞 24

或 由 父 母 遗 传 得 来, 为 合 于 前 突 变, 也 可 能 发 生 在 体 细 胞 ; 第 2 次 突 变 则 均 发 生 在 体 细 胞, 这 就 是 2 次 突 变 学 说 2 次 突 变 学 说 对 一 些 遗 传 性 肿 瘤, 如 视 网 膜 母 细 胞 瘤 的 发 生 作 出 了 合 理 的 解 释 遗 传 型 的 视 网 膜 母 细 胞 瘤 发 病 很 早 并 多 为 双 侧 性 或 多 发 性 这 是 因 为 患 儿 出 生 时 全 身 所 有 细 胞 己 有 1 次 Rb 基 因 的 突 变 只 需 要 在 出 生 后 某 个 视 网 膜 母 细 胞 再 发 生 1 次 突 变 ( 第 2 次 突 变 ), 就 会 转 变 成 为 肿 瘤 细 胞, 故 较 易 表 现 为 双 侧 性 视 网 膜 母 细 胞 瘤 或 多 发 性 肿 瘤 非 遗 传 型 的 视 网 膜 母 细 胞 瘤 的 发 生 则 需 要 同 一 个 视 网 膜 母 细 胞 在 出 生 后 发 生 2 次 突 变, 而 且 2 次 要 分 别 发 生 在 同 源 染 色 体 的 同 一 基 因 座 位, 因 而 概 率 很 小, 发 病 较 晚, 并 多 为 单 侧 性 但 该 座 位 如 果 己 发 生 过 1 次 突 变, 则 较 易 发 生 第 2 次 突 变, 这 也 是 非 遗 传 型 肿 瘤 不 是 太 少 的 原 因 一 些 学 者 认 为, 体 细 胞 癌 变 并 不 一 定 有 基 因 结 构 的 改 变 当 基 因 以 外 的 物 质 或 因 素 ( 如 蛋 白 质, DNA, 生 物 膜 ) 发 生 了 改 变, 而 这 些 改 变 也 能 使 与 生 长 分 化 有 关 的 基 因 异 常 关 闭 E\l(; 启 动, 此 时, 细 胞 也 能 转 化 为 癌 细 胞 这 一 观 点 称 为 基 因 外 调 节 学 说 二 癌 基 因 学 说 肿 瘤 发 生 相 关 基 因 依 据 其 功 能 分 为 两 大 类 : 一 类 称 为 癌 基 因, 起 促 进 细 胞 的 生 长 和 增 殖 的 作 用 ; 另 一 类 称 为 肿 瘤 抑 制 基 因 或 抑 癌 基 因 它 们 能 抑 制 细 胞 的 增 殖 和 促 进 细 胞 的 分 化, 从 而 抑 制 肿 瘤 的 发 生 这 两 类 基 因 的 作 用 相 反 癌 基 因 的 激 活 或 抑 癌 基 因 的 失 活 都 能 使 细 胞 的 生 长 和 增 殖 失 去 控 制, 导 致 肿 瘤 的 发 生 (-) 癌 基 因 在 致 瘤 病 毒 人 体 和 动 物 肿 瘤 都 发 现 了 能 导 致 细 胞 恶 性 转 化 的 核 酸 片 段, 称 之 为 癌 基 因 ( oncogene) 来 自 病 毒 的 癌 基 因 称 为 病 毒 癌 基 因 ( v - oncogene) ; 来 自 细 胞 的 称 为 细 胞 癌 基 因 (c - 0 日 cogene) 或 原 癌 基 因 (proto - oncogene) 细 胞 癌 基 因 在 正 常 细 胞 内 的 表 达 受 到 严 格 的 调 控 一 旦 发 生 突 变 可 被 激 活 而 成 为 癌 基 因 人 类 癌 基 因 或 者 通 过 编 码 生 长 因 于 生 长 因 于 受 体 和 蛋 白 激 酶 在 生 长 信 号 的 传 递 和 细 胞 分 裂 中 发 挥 作 用 ; 或 者 编 码 DNA 结 合 蛋 白 参 与 基 因 的 表 达 或 复 制 的 调 控 与 细 胞 的 生 长 增 殖 等 基 本 功 能 按 原 癌 基 因 的 产 物 将 其 分 为 若 干 类 型 如 以 src 为 代 表 的 酷 氨 酸 激 酶 类, 以 ras 为 代 表 的 G 蛋 白 类, 以 myc 为 代 表 的 核 蛋 白 类, 以 SIS 为 代 表 的 生 长 因 于 类, 以 erb 为 代 表 的 生 长 因 于 受 体 类 等 原 癌 基 因 在 个 体 发 育 或 细 胞 分 裂 的 一 定 阶 段 十 分 重 要, 但 在 成 体 或 平 时 却 不 表 达 或 表 达 受 到 严 格 的 控 制, 当 其 发 生 突 变 或 被 异 常 激 活 时, 产 生 的 癌 蛋 白 在 性 质 或 数 量 上 异 于 正 常 就 可 能 导 致 细 胞 发 生 恶 性 转 化 原 癌 基 因 可 以 通 过 以 下 万 式 被 激 活 而 过 度 表 达 1. 突 变 激 活 原 癌 基 因 可 以 发 生 点 突 变 而 激 活 成 为 癌 基 因 例 如 膀 肮 癌 细 胞 株 由 于 癌 基 因 ras 的 12 位 密 码 于 GGC 变 为 GTC, 使 表 达 产 物 中 相 应 的 甘 氨 酸 变 为 蝴 氨 酸, 结 果 导 致 细 胞 具 有 转 化 细 胞 的 特 征 现 今 己 在 膀 肮 癌 结 肠 癌 等 许 多 肿 瘤 发 现 了 ras 基 因, 其 编 码 一 种 蛋 白, 称 为 p21 蛋 白 2. 易 位 激 活 易 位 导 致 癌 基 因 的 重 排 或 融 合 产 生 异 常 的 蛋 白 质 而 使 细 胞 转 化 如 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 的 9; 22 易 位, 形 成 了 一 种 结 构 与 功 能 异 常 的 融 合 基 因 bcr- abl, 它 编 码 的 蛋 白 质 能 促 进 细 胞 的 恶 性 转 化. 25.