Ro 107-9070 0815-VAL-01 450 film-coated tablets 450 mg Valganciclovir ganciclovi ganciclovir 1. 1.1 / 1.2 1.3 1.4 / 1.5 valganciclovir (valganciclovir hydrochloride) 450 povidone K-30, crospovidone, microcrystalline cellulose, stearic acid powder, Opadry Pink 2. 2.1 1. (CMV retinitis) 1
Ro 107-9070 2. ( /[(D+/R-)]) 2.2 - ( 3.2.5 3.2.1 ) ganciclovir ganciclovir ganciclovir 10 ( 2.4 2.7 ) (CMV retinitis) (CMV retinitis) 900 21 ( 2.4 ) (CMV retinitis) 900 ( (CMV retinitis) ) 10 200 900 10 100 900 2.2.1 ( 3.2.5 2.4 ) / 2
Ro 107-9070 ( / ) 60 900 900 40-59 450 450 25-39 450 450 10-24 450 450 < 10 : (140 [ ] x([ ]) (72)x(0.011x [ / ]) =0.85 ( ganciclovir) 500 / 25000/ 8 /( 3.2.5 2.6 ) 2.3 valganciclovir ganciclovir aciclovir valaciclovir 2.4 2.4.1 3
Ro 107-9070 ganciclovir ( 4.2 ) ( 3.3.4 2.5.1 2.6 ) ( ganciclovir) 500 / 25000/ 8 /( 2.2.1 2.4 2.6 ) ( 2.2.1 ) / /( 2.2.1 2.6 ) imipenem-cilastatin ganciclovir imipenem-cilastatin ( 2.4.5 ) Zidovudine ( 2.4.5 ) Didanosine didanosine didanosine ( 2.4.5 ) ( 2.4.5 ) 2.4.2 2.4.3 / ganciclovir / 2.4.4 4
Ro 107-9070 2.4.5 (in-situ)valganciclovir valaciclovir didanosine nelfinavir cyclosporin omeprazole mycophenolate mofetil ganciclovir ganciclovir Ganciclovir Ganciclovir 1 2% Imipenem-cilastatin imipenem-cilastatin ganciclovir ( 2.4 ) Probenecid Probenecid ganciclovir ganciclovir (20%) (40%) probenecid ganciclovir Zidovudine zidovudine ganciclovir zidovudine AUC (17%) zidovudine ganciclovir ganciclovir zidovudine ganciclovir ( 2.4 ) Didanosine Didanosine ganciclovir ( ) didanosine ganciclovir 3 6 didanosine AUC 84% 124% ganciclovir 5 / 10 /didanosine AUC 38% 67% didanosine ganciclovir ganciclovir didanosine didanosine ( 2.4 ) Mycophenolate mofetil 5
Ro 107-9070 mycophenolate mofetil (MMF) ganciclovir MMF ganciclovir ( ) phenolic glucuronide of mycophenolic acid (MPAG) ganciclovir mycophenolic acid (MPA) MMF MMF ganciclovir ganciclovir Zalcitabine Zalcitabine ganciclovir AUC 0-8 13% ganciclovir ganciclovir zalcitabine Stavudine stavudine ganciclovir Trimethoprim Trimethoprim ganciclovir 16.3% 15%AUC 0-8 C max ganciclovir trimethoprim C min 12% Cyclosporin cyclosporin ganciclovir cyclosporin ganciclovir ganciclovir ( 3.2.4 ) valganciclovir ([ ] ) valganciclovir / ganciclovir ( dapsone pentamidine flucytosine vincristine vinblastine adriamycin amphotericin B nucleoside analogues hydroxyurea pegylated interferons/ribavirin) valganciclovir ( 2.4 ) 6
Ro 107-9070 2.5 2.5.1 valganciclovir ganciclovir valganciclovir ganciclovir ( 3.3.3 3.3.4 ) 90 2.4 3.3.4 2.5.2 2.5.3 Valganciclovir ganciclovir ganciclovir 2.5.4 2.2.1 2.5.5 2.2.1 2.5.6 ( 2.2.1 3.2.5 ) 2.5.7 2.6 2.6.1 7
Ro 107-9070 Valganciclovir ganciclovir ganciclovir ganciclovir ganciclovir 79 28 valganciclovir ganciclovir (21 7 ) valganciclovir ganciclovir ( ) valganciclovir ganciclovir =79 =79 16% 10% 11% 6% 9% 5% 8% 4% 8% 14% 6% valganciclovir 5% ; ( =370) 900 65% valganciclovir 9 ( 30 ) ( =370) ; () (38%) (26%) (25%) (24%) (22%) ( ) (21%) (14%) (13%) (9%) 8
Ro 107-9070 10 100 valganciclovir( =244) ganciclovir( =126) 5% ( 28 ) ( =244)( ) (30%) (28%) (24%) (23%) (22%) (21%) (20%) (20%) (20%)(18%) (16% ganciclovir (100 ) 2% (18%) (10%) (14%) (9%) ganciclovir 100 ( ) (9%) (7%) (6%) (5%) 200 valganciclovir ganciclovir 5% 100 Valganciclovir Valganciclovir ganciclovir ( =370) % ( =244) % ( =126) % 38 30 29 25 23 23 20 16 14 13 14 14 6 20 20 6 9 6 4 12 10 2 6 6-9 6 9
Ro 107-9070 100 Valganciclovir Valganciclovir ganciclovir ( =370) % ( =244) % ( =126) % 26 13 14 20 13 15 5 21 16 3 5 7 1 11 9 1 4 6 6 7 6 24 8 3 22 12 15 5 5 5 4 14 7 20 3 3 / 12 4 8 10 3-9 7 7 9 7 4 2 6-1 6 - - 5 11 9 18 22 27 14 20 16 7 1 1 6 5 5 2 28 25 10
Ro 107-9070 ( 9 10 6 ( 18 4 5 ) 7 3 4 6 7 4 1 4 6 () 9 1-16 6 8 9 11 10 5 2 2 2 4 6 1 7 8 13 - - 6 1 4 9 7 6 9 3 3 1 10 14 8 20 15 6 7 7 2 6 11 3 5 7 1 7 12 2 7 6-24 30 11
Ro 107-9070 5 3-5 - - 1 14 14 2 8 8 1 8 8 1 8 6 1 1 3 9 11 1 12 8 2 13 7 1 11 6-5 9 1 5 6 1 3 ( =934) 5% () valganciclovir valganciclovir (5%) ganciclovir (3%) 100 valganciclovir (10%) 200 ( <500/ ) valganciclovir (19%) valganciclovir ganciclovir 100 6 4 5 9 4 3 18 7 5 6 6 6 8 15 12
Ro 107-9070 valganciclovir 200 200 200 (38%) 100 (26%) Ganciclovir ganciclovir ganciclovir - () 13
Ro 107-9070 2.6.1.1 valganciclovir 100 200 Valganciclovir Valganciclovir ganciclovir ( =370) % ( =244) % ( =126) % ( / ) <500 16 5 3 500 - <750 17 3 2 750 - <1000 17 5 2 ( g/dl <6.5 7 1 2 6.5 - <8.0 10 5 7 8.0 - <9.5 14 31 25 ( / ) <25000 3 0 2 25000 - <50000 5 1 3 50000 - <100000 21 18 21 (mg/dl) >2.5 2 14 21 >1.5 2.5 11 45 47 2.6.2 Ganciclovir valganciclovir ganciclovir ganciclovir ganciclovir 14
Ro 107-9070 ganciclovir 2.7 Valganciclovir 10 () ( ) valganciclovir ( 2.4 2.2 ) valganciclovir ( 3.2.5 ) ganciclovir ganciclovir ganciclovir 3. 3.1 3.1.1 Valganciclovir L-valyl ester ganciclovir ganciclovir Ganciclovir 2 -deoxyguanosine (HCMV) (HSV-1 HSV-2)(HHV-6 HHV-7 HHV-8) (EBV) (VZV) 15
Ro 107-9070 ganciclovir (UL97) ganciclovir monophosphate ganciclovir triphosphate ganciclovir 18 6 24 Ganciclovir DNA (a) deoxyguanosine-triphosphate DNA DNA (b)ganciclovir triphosphate DNA DNA IC 50 0.08 μm(0.02 / ) 14 μm (3.5 / ) ( WV15376)(shedding) 46% (32/69) 7% (4/55) 3.1.2 / ganciclovir ganciclovir 900 ( ) 226(160) ganciclovir 219(125) ganciclovir ganciclovir Ganciclovir AUC double-dummy (D+/R-) 10 900 ( ) 1000 ganciclovir() 100 6 () (n=239) 12.1% ganciclovir (n=125) 15.2% ( 100 ) valganciclovir 16
Ro 107-9070 ganciclovir 6 valganciclovir 29.7% ganciclovir 36.0% 326 (D+/R-) 100 200 10 (1:1) (900 ) 200 100 100 200 12 100 12 1 12 Valganciclovir 900 / 100 71/163 2 (43.6%) 60/163 (36.8%) 1 Valganciclovir 900 / 200 36/155 (23.2%) 25/155 (16.1%) Cochran-Mantel-Haenszel p-value 0.0001 <0.0001 2 52 12 100 98.2%(160/163) 200 98.1%(152/155) 12 100 17.2%(28/163) 200 11.0%(17/155) 3.1.3 valganciclovir ganciclovir (UL97) (UL54) ganciclovir UL97 ganciclovir M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W ganciclovir UL54 UL54 ganciclovir cidofovir (exonuclease domains) 17
Ro 107-9070 V (region V) foscarnet II ( 696-742) III ( 805-845) 148 valganciclovir 2.2% 6.5% 12.8% 15.3% UL97 (i) 100 ( ) (ii) 245 valganciclovir 100 198 ganciclovir 103 ganciclovir 2 (1.9%) ganciclovir 245 valganciclovir 50 125 ganciclovir 29 2 6.9% valganciclovir CMV 100 200 CMV (D+/R-) ( 3.1.2 /) 100 5 200 4 ganciclovir 6 UL97 100 A440V M460V C592G 200 M460V C603W 3 UL54 100 E315D 200 E315D P522S ganciclovir ( 5/12 [42%] 4/58 [7%]) (viral excretion) 3.2 Valganciclovir (HIV) (CMV) 18
Ro 107-9070 valganciclovir ganciclovir valganciclovir ganciclovir valganciclovir ganciclovir 3.2.1 Valganciclovir ganciclovir ganciclovir valganciclovir ganciclovir 60% Valganciclovir AUC 24 C max ganciclovir 1% 3% valganciclovir 450 2625 ganciclovir AUC valganciclovir 900 ganciclovir AUC 24 C max ( 30% 14%) ( 2.2 ) 3.2.2 valganciclovir ganciclovir 0.5 / 51 / ganciclovir 1% 2% ganciclovir 0.680 ±0.161 / 3.2.3 Valganciclovir ganciclovir ganciclovir(1000 ) 1-2% 3.2.4 ganciclovir 81.5% ±22% 3.2.5 valganciclovir ganciclovir ( 2.2.1 2.4 ) 19
Ro 107-9070 (N=28) valganciclovir valganciclovir 900 valganciclovir ganciclovir 60% ganciclovir AUC 0-24 ganciclovir 5 / phase I 900 ( 31 ) ganciclovir ganciclovir Ganciclovir CMV 3.3 3.3.1 Ganciclovir ganciclovir valganciclovir 3.3.2 Valganciclovir ganciclovir 3.3.3 Ganciclovir valganciclovir ganciclovir valganciclovir ( 2.4 ) ganciclovir ganciclovir ( valganciclovir) 3.3.4 Ganciclovir valganciclovir ganciclovir valganciclovir ( 2.4 ) 20
Ro 107-9070 21 ganciclovir 1 / 10 / 3.3.5 4. 4.1 : 30 C 4.2 ( 2.4 ) ; 4.3 450 8-1000 450 024071 2014 09 CDS7.0_FE 10.14-VAL-3B01 Patheon Inc. 2100 Syntex Court Mississauga, Ontario L5N 7K9 Canada F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Ro 107-9070 Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland. 3 134 9 (02)2715-3111 22