对 抗 肿 瘤 药 物 上 市 申 请 临 床 数 据 的 相 关 要 求 2001 年 10 月 美 国 FDA 发 布 2009 年 6 月 药 审 中 心 组 织 翻 译 罗 氏 制 药 有 限 公 司 翻 译 北 核 协 会 审 核 药 审 中 心 最 终 核 准
目 录 I. 引 言.. 1 II. 背 景 1 A. 总 体 法 规 和 指 南 要 求 1 B. 数 据 要 求 及 指 南 1 C. 一 般 性 考 虑. 2 III. 数 据 收 集 建 议.. 3 A. 人 口 统 计 学 数 据 3 B. 病 史. 3 C. 肿 瘤 诊 断 及 分 期.. 3 D. 肿 瘤 治 疗 史 3 E. 实 验 室 检 测. 4 1. 基 线 的 检 测 4 2. 随 访 期 间 的 检 测 4 3. 与 严 重 毒 性 相 关 的 检 测 4 F. 体 检.. 5 G. 有 效 性 数 据 及 肿 瘤 测 量 5 H. 抗 肿 瘤 药 物 给 药 剂 量 5 I. 毒 性 反 应. 6 J. 伴 随 用 药.. 6 K. 进 一 步 抗 肿 瘤 治 疗. 7 IV. 抗 肿 瘤 药 物 开 发 过 程 中 的 数 据 收 集 : 一 个 假 设 的 例 子 7
对 抗 肿 瘤 药 物 上 市 申 请 临 床 数 据 的 相 关 要 求 I. 前 言 本 指 导 原 则 为 申 请 者 收 集 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 数 据, 并 用 于 向 FDA 递 交 新 药 上 市 申 请 (NDAs) 生 物 药 品 上 市 许 可 申 请 (BLAs) 或 新 适 应 证 申 请 提 供 的 建 议 所 收 集 的 数 据 应 满 足 药 物 安 全 性 及 有 效 性 评 价 的 需 要, 不 需 要 包 含 其 它 的 数 据 本 指 导 原 则 也 适 用 于 设 计 和 实 施 抗 肿 瘤 药 物 和 生 物 制 品 注 册 临 床 研 究 的 私 人 研 究 者 肿 瘤 合 作 组 织 合 同 研 究 组 织 和 其 它 组 织 或 机 构 由 于 临 床 试 验 的 复 杂 性 以 及 在 不 同 情 况 下 所 包 含 的 数 据 有 所 差 异, 所 以 不 能 用 一 个 指 导 原 则 对 每 个 试 验 的 数 据 作 出 明 确 的 规 定 本 文 提 供 了 数 据 收 集 和 资 料 提 交 的 一 般 原 则 FDA 极 力 建 议 申 请 者 从 这 些 原 则 出 发, 建 立 明 确 的 数 据 收 集 计 划, 并 在 会 议 上 ( 如 2 期 试 验 结 束 会 议 ) 与 FDA 讨 论 对 这 些 数 据 的 详 细 说 明 应 避 免 非 必 要 信 息 的 收 集, 使 这 些 资 源 直 接 用 于 重 要 的 试 验 终 点, 但 应 确 保 收 集 和 报 告 的 数 据 能 充 分 支 持 该 研 究 II. 背 景 A. 一 般 法 规 和 指 导 原 则 本 指 导 原 则 为 系 列 法 规 和 指 导 原 则 之 一, 概 括 了 抗 肿 瘤 药 物 评 价 的 特 殊 考 虑 要 点 在 临 床 研 究 申 请 (IND) 法 规 E 部 分 (21 CFR 312 E 部 分 ) 列 出 了 适 用 于 危 及 生 命 的 疾 病 如 肿 瘤 的 新 治 疗 药 物 的 快 速 开 发 评 价 和 上 市 申 请 的 特 殊 步 骤 这 些 步 骤 反 映 这 样 一 个 事 实, 即 考 虑 到 治 疗 危 及 生 命 疾 病 的 药 物 的 可 能 疗 效, 医 生 和 患 者 都 愿 意 接 受 由 其 带 来 的 较 大 风 险 或 副 作 用 NDA 法 规 H 部 分 (21CFR 314 H 部 分 ) 和 BLA 法 规 E 部 分 (21CFR 601 E 部 分 ) 规 定, 基 于 能 够 合 理 预 测 临 床 疗 效 的 替 代 终 点, 可 以 加 快 用 于 严 重 的 或 危 及 生 命 的 疾 病 的 新 药 的 审 批, 如 肿 瘤 的 治 疗 较 现 有 治 疗 药 物 具 有 更 好 的 治 疗 效 果 在 1996 年 提 案 的 有 关 抗 肿 瘤 药 物 法 规 重 新 修 订 使 用 ( 国 家 绩 效 评 估,1996 年 3 月 ) 中 发 布 了 几 项 规 定 在 行 业 指 南 FDA 对 已 上 市 药 物 和 生 物 制 品 用 于 新 的 肿 瘤 适 应 证 的 审 批 (1998 年 12 月 ) 中,FDA 规 定 了 可 支 持 已 上 市 药 物 或 生 物 制 品 用 于 新 的 抗 肿 瘤 治 疗 用 途 的 研 究 的 数 量 和 类 型 B. 数 据 要 求 和 指 南 1
21 CFR 341.50 法 规 要 求 与 研 究 报 告 一 起 递 交 的 支 持 数 据 应 来 自 具 有 良 好 对 照 的 试 验, 但 未 对 应 收 集 数 据 的 类 型 与 数 量 做 出 规 定 这 些 细 节 有 时 会 在 提 交 申 请 前 与 审 评 部 门 举 行 的 会 议 上 进 行 确 定, 但 通 常 遵 循 已 有 的 惯 例 对 于 死 亡 的 病 人 或 由 于 严 重 不 良 反 应 而 退 出 治 疗 的 病 人 需 要 递 交 病 例 报 告 表 (CRFs)(22 CFR 314.50(f)(2)), 对 于 所 有 研 究 中 病 人 的 个 体 安 全 性 数 据 和 用 于 证 明 疗 效 的 对 照 试 验 中 病 人 的 个 体 有 效 性 数 据 需 要 以 表 格 的 形 式 递 交 病 例 报 告 (21 22 CFR 314.50(f)(1)) 这 些 表 格 应 包 括 每 项 研 究 中 每 个 病 人 的 数 据, 除 外 本 管 理 局 事 先 同 意 申 请 者 删 除 与 药 品 安 全 性 或 有 效 性 评 价 无 关 的 内 容 最 近, 本 管 理 局 表 示 病 例 报 告 表 可 以 以 电 子 数 据 的 形 式 递 交 2 对 于 多 数 抗 肿 瘤 药 物, 递 交 电 子 数 据 已 经 成 为 首 选, 这 是 因 为 电 子 数 据 通 常 可 以 使 评 价 更 快 更 完 全 C. 一 般 性 考 虑 本 管 理 局 承 认 在 数 据 库 中 进 行 数 据 收 集 质 量 控 制 和 录 入 是 一 个 费 时 费 力 的 过 程 一 些 申 办 者 收 集 了 大 量 数 据 以 确 保 他 们 拥 有 本 管 理 局 所 要 求 的 全 部 数 据 非 经 营 性 申 办 者, 如 肿 瘤 合 作 组 织, 经 常 开 展 重 要 的 多 中 心 研 究, 随 后 这 些 研 究 被 经 营 性 申 办 者 用 于 注 册 申 请 这 些 非 经 营 性 申 办 者 代 表 告 诉 FDA, 经 营 性 申 办 者 经 常 鼓 励 其 收 集 比 研 究 者 在 正 常 情 况 下 所 收 集 的 数 据 更 多 事 实 上, 这 些 数 据 中 的 大 部 分 并 不 会 在 抗 肿 瘤 药 物 上 市 申 请 中 用 到 企 业 代 表 可 能 正 使 用 着 适 用 于 不 太 严 重 疾 病 的 上 市 申 请 提 交 数 据 的 标 准, 或 那 些 在 许 多 情 况 下 可 被 修 改 的 标 准 因 此, 鼓 励 在 2 期 会 议 后 期 讨 论 详 细 的 数 据 要 求 以 减 少 收 集 不 必 要 的 数 据 理 想 情 况 下, 这 些 会 议 的 背 景 文 件 应 包 含 那 些 有 注 解 的 CRFs, 标 明 需 要 收 集 的 数 据 要 素, 以 加 快 讨 论 进 程 当 申 办 者 与 FDA 就 数 据 收 集 范 围 达 成 一 致 意 见 时, 应 形 成 书 面 意 见 并 将 其 作 为 行 政 管 理 记 录 的 一 部 分 为 确 定 需 递 交 什 么 样 的 数 据, 应 考 虑 到 药 品 的 整 个 研 究 计 划 及 该 研 究 在 提 供 安 全 性 和 有 效 性 数 据 方 面 所 发 挥 的 作 用, 这 些 都 是 非 常 重 要 的 递 交 的 数 据 可 以 是 多 样 的, 这 取 决 于 以 下 因 素, 如 : 注 册 申 请 的 类 型 ( 新 上 市 申 请 相 对 于 补 充 已 明 确 不 良 反 应 的 药 物 的 有 效 性 数 据 ) 所 申 请 的 药 物 新 用 途 与 已 获 批 准 药 物 在 用 途 上 的 相 似 性 研 究 人 群 ( 接 受 手 术 后 辅 助 治 疗 的 病 人 接 受 一 线 治 疗 的 病 人 或 患 有 难 治 性 疾 病 的 病 人 ) 2
从 其 它 途 径 得 到 的 有 关 药 品 安 全 性 的 补 充 信 息 的 数 量, 如 来 自 其 它 一 组 相 似 病 人 的 试 验 数 据 III. 有 关 数 据 收 集 方 面 的 建 议 根 据 CBER 与 CDER 的 抗 肿 瘤 药 物 申 请 的 评 价 经 验 提 出 下 列 建 议 用 于 支 持 抗 肿 瘤 药 物 或 生 物 制 品 的 上 市 申 请 的 试 验 数 据 的 收 集 在 实 施 前 应 与 本 管 理 局 讨 论 数 据 收 集 的 方 案 A. 人 口 统 计 学 数 据 参 与 研 究 的 人 群 的 人 口 统 计 学 数 据 应 包 括 出 生 日 期 种 族 以 及 性 别 每 个 参 与 研 究 的 病 人 分 配 有 不 同 的 编 号 记 录 下 随 机 化 的 日 期 B. 病 史 对 于 每 次 新 研 究 的 人 群, 都 要 在 指 定 数 目 的 病 人 中 收 集 可 能 会 影 响 主 要 器 官 功 能 的 疾 病 ( 如 肾 衰 肝 功 能 不 全 心 脏 疾 病 ) 的 基 线 信 息 这 些 数 据 能 够 帮 助 确 定 病 人 的 部 分 不 良 反 应 是 否 是 由 某 些 疾 病 导 致 的 对 于 某 些 药 物 还 需 额 外 收 集 对 疾 病 有 影 响 的 特 定 组 织 系 统 的 病 史 数 据, 并 在 方 案 中 加 以 描 述 C. 肿 瘤 的 诊 断 和 分 期 对 每 一 个 临 床 研 究 而 言, 证 明 病 人 的 肿 瘤 诊 断 和 分 期 的 数 据 是 非 常 重 要 的 其 它 细 节 根 据 具 体 方 案 的 目 的 和 计 划 进 行 的 分 析 不 同 而 有 所 差 异 应 收 集 主 要 疗 效 指 标 的 重 要 预 后 数 据 在 方 案 中 应 对 所 有 的 基 线 数 据 做 出 描 述, 所 包 括 的 这 些 数 据 应 足 以 对 研 究 人 群 进 行 区 分, 并 能 够 评 估 随 机 化 对 于 平 衡 重 要 预 后 参 数 是 否 成 立, 以 及 允 许 考 虑 对 分 析 方 法 进 行 调 整 D. 肿 瘤 治 疗 史 辅 助 治 疗 史 数 据 的 收 集 是 非 常 重 要 的, 这 是 因 为 这 些 数 据 可 以 预 测 治 疗 缓 解 作 用 对 于 转 移 性 疾 病, 能 够 了 解 之 前 进 行 过 何 种 化 学 治 疗 是 很 有 益 的, 但 是 其 它 细 节 ( 如 给 药 剂 量 治 疗 缓 解 ) 通 常 不 是 必 要 的 应 记 录 下 所 有 试 验 中 所 有 病 人 的 肿 瘤 治 疗 史 并 形 成 正 式 的 文 件, 以 充 分 证 明 这 些 病 人 都 是 合 格 的 比 如, 对 于 二 线 治 疗 的 适 应 证, 一 线 治 疗 的 细 节 就 应 有 相 应 记 录 当 涉 及 到 安 全 性 问 题 时, 肿 瘤 治 疗 史 方 面 的 详 细 数 据 也 应 该 被 记 录 ( 如 蒽 环 类 抗 生 素 的 使 用 史 对 被 怀 疑 具 有 心 脏 毒 性 的 药 物 是 非 常 重 要 的 ) 有 时, 在 证 实 所 有 现 有 治 疗 药 物 对 病 人 所 患 的 肿 瘤 均 无 效 的 前 提 下, 可 以 申 请 按 照 加 速 审 批 条 例 获 得 新 药 批 准 通 常, 这 些 申 请 涉 及 单 组 研 究 而 非 随 机 对 照 试 验 3
在 该 情 况 下, 当 目 标 适 应 证 是 治 疗 难 治 性 疾 病 时, 方 案 中 应 明 确 规 定 难 治 性 疾 病 的 定 义, 并 收 集 充 分 的 治 疗 史 证 明 病 人 难 以 治 愈 的 情 况 根 据 方 案 对 难 治 性 的 定 义, 应 包 括 药 品 名 称 给 药 剂 量 治 疗 开 始 及 结 束 日 期 药 物 最 佳 缓 解 进 展 日 期 和 / 或 停 药 原 因 E. 实 验 室 检 测 方 案 中 应 详 细 叙 述 对 药 物 进 行 全 面 评 估 所 需 要 的 实 验 室 检 测 所 有 的 新 NDAs 或 BLAs 应 包 含 一 项 进 行 了 全 部 实 验 室 评 估 的 病 人 样 本, 这 将 作 为 所 有 被 研 究 的 病 人 的 一 个 亚 组 ( 特 殊 情 况 下 补 充 新 的 有 效 性 数 据 可 能 需 要 较 少 的 数 据, 如 章 节 C 中 所 述 ) 对 于 加 强 监 控 组, 要 同 时 收 集 所 有 定 期 和 不 定 期 的 实 验 室 数 据 本 数 据 样 本 中 病 人 的 数 目 应 与 FDA 抗 肿 瘤 药 物 审 评 部 门 磋 商 确 定 这 种 完 整 的 实 验 室 数 据 收 集 应 该 得 到 保 证, 例 如, 在 提 交 试 验 之 一 或 大 型 试 验 的 一 部 分 病 人 亚 组 中, 应 假 定 采 用 了 足 够 的 病 人 进 行 研 究 并 且 包 括 相 关 的 人 群 组 1. 基 线 期 的 检 测 新 药 上 市 的 首 次 申 请 应 包 含 规 定 数 目 病 人 的 一 整 套 基 线 实 验 室 检 测 的 详 细 数 据 病 人 的 数 目 应 在 试 验 方 案 设 计 期 间 与 FDA 讨 论 确 定 在 这 些 病 人 中, 基 线 数 据 对 于 解 释 后 来 的 异 常 值 是 非 常 重 要 的 这 些 基 线 研 究 应 包 括 电 解 质 肌 酐 血 红 蛋 白 粒 细 胞 计 数 血 小 板 计 数 肝 酶 碱 性 磷 酸 酶 胆 红 素 以 及 尿 分 析 方 案 中 还 应 列 出 那 些 待 评 价 药 物 特 异 性 的 更 多 基 线 实 验 室 检 测 和 其 它 检 测 ( 如 EKG) 2. 随 访 期 的 检 测 同 样, 要 对 每 个 药 物 申 请 中 规 定 数 目 的 病 人 进 行 常 规 的 随 访 期 检 测, 这 种 检 测 应 包 括 : 血 红 蛋 白 粒 细 胞 计 数 血 小 板 计 数 肌 酐 肝 酶 碱 性 磷 酸 酶 以 及 胆 红 素 如 果 此 药 在 以 往 的 申 请 或 其 它 研 究 中 已 经 进 行 了 大 量 的 毒 性 研 究, 则 方 案 可 以 只 列 出 那 些 经 研 究 者 和 申 办 者 一 致 认 为 属 于 用 药 安 全 管 理 的 实 验 室 检 测 数 据 此 外, 在 方 案 设 计 期 间, 考 虑 到 药 物 的 已 知 或 可 疑 毒 性, 以 及 待 研 究 的 特 定 人 群, 申 办 者 应 与 本 管 理 局 讨 论 其 他 的 随 访 期 中 的 实 验 室 检 测 3. 与 严 重 毒 性 相 关 的 检 测 应 收 集 与 4-5 级 血 液 学 毒 性 和 3-5 级 非 血 液 学 毒 性 相 关 的 定 期 和 不 定 期 的 实 验 室 异 常 检 测 数 据, 并 将 收 集 到 的 信 息 录 入 数 据 库, 用 于 所 有 的 注 册 情 况 还 应 记 录 这 些 异 常 是 否 已 得 到 恢 复 以 及 恢 复 日 期 4
F. 体 检 除 在 基 线 处 记 录 下 的 体 重 和 体 力 状 况 外, 试 验 前 体 检 中 的 大 多 数 明 显 异 常 也 要 在 试 验 前 的 病 史 中 反 应 出 来, 所 以 并 不 需 要 例 行 收 集 这 些 数 据 与 不 良 反 应 有 关 的 体 检 异 常 应 与 毒 性 数 据 记 录 在 一 起 G. 有 效 性 数 据 和 肿 瘤 测 量 方 案 应 明 确 规 定 为 全 面 评 估 有 效 性 而 进 行 的 基 线 与 随 访 数 据 收 集 计 划 除 研 究 者 对 疗 效 的 评 估 外, 所 有 收 集 到 的 有 关 疗 效 评 估 的 原 始 数 据 都 应 在 CRF 上 记 录 并 递 交 给 FDA ( 通 常, 虽 然 肿 瘤 影 像 学 资 料 一 直 保 留 在 研 究 者 手 中 以 备 FDA 检 查, 但 并 不 需 要 递 交 实 际 的 肿 瘤 影 像 学 资 料 如 果 需 要, 申 办 者 与 审 评 部 门 应 在 2 期 结 束 会 议 或 递 交 前 会 议 上 就 此 进 行 讨 论 ) 这 些 数 据 形 成 了 FDA 对 有 效 性 进 行 评 估 的 基 础 当 肿 瘤 缓 解 或 进 展 为 重 要 的 注 册 终 点 时, 则 严 格 要 求 递 交 肿 瘤 测 量 数 据 另 一 方 面, 当 主 要 终 点 为 生 存, 并 且 申 办 者 期 望 通 过 两 个 试 验 证 明 生 存 优 势 时, 肿 瘤 缓 解 的 评 估 对 于 疗 效 确 定 并 不 是 必 须 的, 同 时, 数 据 库 记 录 肿 瘤 测 量 可 能 也 并 不 总 那 么 重 要 当 评 估 缓 解 和 进 展 时, 这 些 终 点 的 标 准 应 在 方 案 中 详 细 说 明, 并 按 照 方 案 中 规 定 的 时 间 间 隔 仔 细 收 集 数 据 对 于 肿 瘤 测 量 数 据, 以 下 为 重 要 的 考 虑 因 素 : 方 案 与 相 应 CRF 应 说 明 哪 些 肿 瘤 评 估 将 用 于 评 价 缓 解 及 进 展 缺 失 数 据 已 经 成 为 FDA 评 估 这 些 终 点 时 的 一 个 长 期 问 题 CRF 应 记 录 基 线 观 察 期 间 或 至 少 在 治 疗 前 确 定 的 目 标 病 灶 对 于 这 些 病 灶 的 回 顾 性 确 定 很 少 是 可 靠 的 应 为 肿 瘤 病 灶 分 配 专 门 的 识 别 码 这 样 可 以 区 分 在 身 体 的 同 一 部 位 发 生 的 多 个 肿 瘤, 并 且 使 基 线 时 测 定 的 肿 瘤 与 在 随 访 期 测 定 的 肿 瘤 相 互 匹 配 应 该 有 一 套 能 确 保 在 随 访 期 间 严 格 按 照 时 间 收 集 完 整 数 据 的 管 理 机 制 CRF 应 确 保 每 次 随 访 都 对 所 有 的 目 标 病 灶 进 行 评 估, 尤 其 是 在 观 察 到 缓 解 及 进 展 的 检 查 中 为 记 录 肿 瘤 缓 解, 有 种 方 法 是 增 加 一 种 新 的 评 估 表, 从 而 显 示 以 下 三 个 时 间 点 的 数 据 : 基 线 检 查 首 次 证 实 肿 瘤 缓 解 的 检 查 以 及 确 证 这 种 缓 解 的 检 查 H. 抗 肿 瘤 药 物 给 药 剂 量 应 收 集 每 项 重 要 研 究 中 所 有 病 人 抗 肿 瘤 药 物 给 药 剂 量 的 详 细 数 据, 以 充 分 的 描 述 每 个 治 疗 组 的 药 物 剂 量 强 度 特 征 此 外, 证 明 试 验 用 药 的 推 荐 剂 量 是 否 耐 受 5
以 及 对 照 组 是 否 给 予 了 足 够 的 治 疗 剂 量 也 是 非 常 重 要 的 应 记 录 降 低 剂 量 的 原 因 采 用 与 预 期 降 低 剂 量 原 因 相 应 的 核 对 框 收 集 这 些 数 据, 并 用 单 独 的 表 格 框 收 集 其 它 数 据, 同 时 留 出 待 注 释 的 空 白 I. 毒 性 应 收 集 所 有 国 立 癌 症 研 究 所 (NCI) 规 定 的 4-5 级 血 液 学 毒 性 与 3-5 级 非 血 液 学 毒 性 方 面 的 数 据 新 治 疗 方 案 的 上 市 申 请, 还 需 从 一 项 或 更 多 项 研 究 中 或 这 些 研 究 的 亚 组 病 人 中 收 集 足 够 的 1-2 级 非 血 液 毒 性 与 1-3 级 血 液 毒 性 的 病 例 数 据 在 大 样 本 的 研 究 中, 仅 从 所 研 究 病 人 样 本 中 收 集 到 详 细 数 据 ( 如 实 验 室 与 1-2 级 毒 性 数 据 ) 就 可 以 了 假 定 有 足 够 的 病 人 参 与 试 验 并 且 包 括 了 相 关 人 群, 可 仅 从 主 要 试 验 中 的 一 项 试 验 或 大 型 试 验 的 病 人 样 本 中 收 集 完 整 数 据 FDA 与 申 办 者 应 在 2 期 结 束 会 议 上, 确 定 应 包 括 在 上 市 申 请 中 的 有 完 整 数 据 的 病 人 数 对 于 一 个 已 上 市 的 药 物, 在 相 似 人 群 中 新 增 适 应 证 的 补 充 申 请,1-2 级 非 血 液 学 毒 性 与 1-3 级 血 液 学 毒 性 的 额 外 数 据 并 不 重 要 且 可 能 无 需 收 集 应 收 集 所 有 与 药 物 使 用 有 关 的 严 重 不 良 反 应 导 致 停 药 或 降 低 剂 量 的 不 良 反 应 数 据 应 记 录 毒 性 反 应 的 持 续 时 间, 除 非 在 以 前 的 申 请 中 已 对 此 方 案 的 毒 性 进 行 了 详 细 的 描 述 根 据 先 前 研 究 中 对 毒 性 的 评 价 程 度, 可 能 仅 需 要 指 定 毒 性 反 应 的 持 续 时 间 和 / 或 大 型 研 究 中 亚 组 病 人 的 毒 性 反 应 持 续 时 间 应 该 在 试 验 设 计 期 间 与 本 管 理 局 讨 论 这 一 问 题 除 非 在 先 前 的 申 请 中 已 经 对 这 种 方 案 的 毒 性 进 行 了 全 面 的 描 述, 否 则 已 记 录 的 毒 性 反 应 应 一 直 随 访 到 毒 性 反 应 消 失 随 访 应 记 录 是 否 已 对 毒 性 进 行 了 再 测 评 和 / 或 毒 性 已 经 消 失 同 样, 除 非 在 先 前 的 申 请 中 已 经 对 方 案 的 毒 性 进 行 了 全 面 的 描 述, 采 取 的 主 要 措 施 都 应 被 记 录 下 来 并 加 以 分 类 ( 如, 治 疗 延 迟 减 量 住 院 ) 研 究 者 判 定 的 毒 性 归 属 数 据 通 常 在 上 市 申 请 过 程 中 是 不 必 要 的, 因 为 通 常 会 有 一 个 随 机 的 对 照 组 用 做 比 较 在 某 些 情 况 下 ( 如, 对 于 那 些 预 计 只 能 表 现 出 很 小 临 床 获 益 的 药 物 ), 某 些 已 知 毒 性 反 应 发 生 率 的 量 化 对 于 进 行 风 险 / 利 益 评 估 可 能 是 重 要 的 在 这 种 情 况 下, 应 当 收 集 指 定 毒 性 反 应 的 预 先 计 划 数 据, 包 括 1-2 级 毒 性 反 应 的 数 据 这 些 毒 性 反 应 应 在 方 案 中 明 确 界 定 并 分 别 在 CRF 中 报 告 J. 伴 随 用 药 如 果 收 集 伴 随 用 药 的 数 据, 在 设 计 方 案 时 应 针 对 特 定 的 伴 随 用 药 提 出 特 定 的 6
问 题 进 而 提 高 这 些 数 据 的 质 量 没 有 必 要 记 录 下 每 个 使 用 的 药 物 比 如, 对 于 病 人 经 常 使 用 的 抗 组 胺 药 催 眠 药 以 及 镇 痛 药, 仅 当 这 些 常 用 药 物 可 能 影 响 试 验 药 物 的 毒 性 反 应 或 存 在 药 物 相 互 作 用 时 才 予 以 记 录 只 收 集 特 定 种 类 的 药 物 信 息 并 记 录 是 否 使 用 了 特 定 种 类 的 药 品 ( 忽 略 每 种 药 品 的 名 字 和 剂 量 ) 可 能 就 足 够 了 应 收 集 那 些 可 能 会 对 药 效 评 估 结 果 产 生 影 响 的 目 标 药 物 的 数 据 ( 如, 在 脑 瘤 治 疗 申 请 中 使 用 地 塞 米 松 或 当 减 轻 疼 痛 时 使 用 了 镇 定 剂 这 些 影 响 重 要 终 点 评 价 的 情 况 下 ) 如 果 出 于 特 殊 的 安 全 性 或 有 效 性 考 虑, 目 标 伴 随 用 药 的 方 案 特 异 性 信 息 就 非 常 重 要, 应 在 方 案 中 对 这 种 特 定 的 药 物 ( 或 药 物 种 类 ) 加 以 界 定 设 计 CRFs 收 集 这 些 特 定 药 物 或 药 物 种 类 的 相 关 数 据, 这 有 助 于 预 先 计 划 的 分 析 K. 进 一 步 的 抗 肿 瘤 治 疗 当 生 存 作 为 研 究 的 重 要 终 点 指 标 时, 研 究 治 疗 后 给 予 的 抗 肿 瘤 治 疗 也 应 被 记 录 尤 其 是 在 随 机 研 究 中 存 在 后 续 交 叉 治 疗 通 常 仅 记 录 下 药 物 名 称, 并 不 包 括 剂 量 或 除 生 存 以 外 的 其 它 结 果 这 样 可 以 评 估 后 续 治 疗 对 生 存 的 潜 在 影 响 仅 收 集 研 究 治 疗 后 的 首 个 方 案 就 足 够 了, 首 个 治 疗 方 案 以 后 的 治 疗 通 常 很 少 会 对 生 存 产 生 影 响 IV. 抗 肿 瘤 药 物 开 发 过 程 中 的 数 据 收 集 : 一 个 假 设 的 例 子 下 面 的 内 容 阐 述 了 抗 肿 瘤 药 物 开 发 的 不 同 阶 段, 数 据 收 集 是 如 何 变 化 的 假 设 开 发 一 个 全 新 的 肿 瘤 治 疗 药 物 A 在 药 物 A 开 发 过 程 中, 分 别 与 肿 瘤 E F 和 G 的 治 疗 药 物 B C 和 D 进 行 比 较 最 初 在 小 样 本 的 1 期 试 验 中 对 药 物 A 进 行 研 究 随 后 通 过 3 个 单 组 的 2 期 研 究 对 这 种 药 物 用 于 治 疗 难 治 性 肿 瘤 E( 一 种 老 年 男 性 肿 瘤 ) 进 行 评 估 基 于 药 物 A 治 疗 肿 瘤 E 观 察 到 明 显 的 客 观 缓 解, 根 据 H 部 分 (21 CFR 314 H 部 分 ) 加 速 审 批 药 物 A 用 于 治 疗 难 治 性 肿 瘤 E 由 于 对 这 种 难 治 性 肿 瘤 尚 没 有 其 它 的 治 疗 手 段, 所 以 基 于 替 代 终 点 ( 缓 解 率 ) 加 速 审 批 药 物 A 对 于 该 限 定 的 适 应 证, 病 人 没 有 其 它 有 效 治 疗 手 段,200 个 病 人 的 数 据 就 足 以 支 持 批 准 FDA 批 准 药 物 A 的 关 键 :(1) 公 司 提 供 的 病 人 以 往 肿 瘤 治 疗 手 段 的 详 细 文 件 ;(2) 证 明 使 用 现 有 治 疗 手 段 疾 病 难 治 ; (3) 肿 瘤 测 定 结 果 支 持 声 称 的 肿 瘤 缓 解 率 ;(4) 所 有 病 人 的 详 细 安 全 性 数 据, 包 括 毒 性 和 / 或 所 有 严 重 程 度 的 不 良 药 物 反 应 根 据 H 部 分 批 准 条 例 的 规 定, 随 后 申 办 者 计 划 了 一 些 试 验 以 支 持 药 物 A 用 于 转 移 性 肿 瘤 E 的 一 线 治 疗 申 请 者 进 行 了 两 项 附 加 设 计 的 随 机 试 验, 在 这 两 项 随 7
机 试 验 中 对 肿 瘤 E 的 标 准 一 线 治 疗 药 物 B 与 药 物 A 加 B 的 联 合 用 药 进 行 比 较 每 项 试 验 随 机 入 组 800 名 患 者 第 一 项 试 验 的 目 的 是 为 了 证 明 使 用 药 物 A 加 B 比 单 独 使 用 药 物 B 能 够 改 善 生 存 第 二 项 试 验 为 一 项 双 盲 试 验, 在 本 试 验 中 症 状 的 减 轻 为 主 要 终 点, 并 以 肿 瘤 缓 解 为 支 持 终 点 FDA 指 出 用 于 肿 瘤 E 一 线 治 疗 申 请 中 应 包 含 的 多 数 详 细 数 据 可 以 从 第 二 项 试 验 收 集, 第 一 项 试 验 的 数 据 可 以 相 对 简 单, 集 中 收 集 生 存 和 严 重 毒 性 反 应 方 面 的 数 据 研 究 药 物 治 疗 后 接 受 的 肿 瘤 治 疗 方 面 的 数 据 也 可 从 第 一 项 试 验 中 收 集, 以 评 估 药 物 在 生 存 方 面 的 潜 在 效 果 肿 瘤 缓 解 伴 随 用 药 以 及 常 规 实 验 室 检 测 结 果 对 于 第 一 项 试 验 并 不 是 必 要 的 第 二 项 试 验 的 主 要 终 点 为 肿 瘤 相 关 疼 痛 的 减 轻 相 关 的 疗 效 数 据 包 括 : 疼 痛 评 分 止 痛 药 物 使 用 以 及 肿 瘤 测 量 常 规 的 实 验 室 检 测 包 括 本 文 件 中 III.E.1 章 节 所 描 述 的 检 测 收 集 所 有 病 人 的 药 物 A 和 B 的 给 药 数 据, 以 此 计 算 两 个 研 究 组 的 剂 量 相 关 强 度 在 所 有 病 人 的 CRF 中 记 录 起 始 剂 量 减 量 以 及 降 低 剂 量 的 原 因 收 集 试 验 中 毒 性 反 应 的 持 续 时 间 以 及 所 有 毒 性 等 级 情 况, 以 全 面 评 估 药 物 A 增 加 的 毒 性 反 应 CRF 详 细 记 录 了 有 关 止 痛 药 物 使 用 的 情 况 以 评 估 其 在 疼 痛 方 面 的 潜 在 作 用, 疼 痛 减 轻 为 本 试 验 的 主 要 终 点 由 于 对 2 期 试 验 中 的 心 脏 毒 性 有 所 关 注, 所 以 应 记 录 下 所 有 病 人 使 用 心 脏 治 疗 药 物 的 情 况, 并 且 在 100 个 使 用 药 物 A 的 病 人 样 本 中 连 续 记 录 左 心 室 射 血 分 数 收 集 生 存 数 据 用 于 次 要 终 点 分 析 药 物 A 被 批 准 用 于 转 移 性 肿 瘤 E 的 一 线 治 疗 随 后 的 2 期 试 验 结 果 表 明 该 药 物 对 肿 瘤 F 有 治 疗 作 用, 肿 瘤 F 为 一 种 尚 无 批 准 治 疗 手 段 的 老 年 男 性 肿 瘤 申 办 者 进 行 了 两 项 随 机 对 照 试 验 比 较 药 物 A 与 药 物 C( 药 物 C 为 一 种 尚 未 批 准 用 于 肿 瘤 F 的 治 疗 药 物 ) 由 于 药 物 C 的 疗 效 尚 未 确 定, 所 以 上 述 两 项 试 验 都 设 计 为 证 明 使 用 药 物 A 比 药 物 C 延 长 生 存 因 为 已 经 在 老 年 男 性 人 群 中 对 药 物 A 进 行 了 仔 细 的 评 估, 这 两 项 试 验 均 着 重 收 集 生 存 期 和 严 重 毒 性 反 应 方 面 的 数 据 一 次 会 议 上,FDA 同 意 实 验 室 检 测 数 据 肿 瘤 测 量 数 据 轻 微 的 不 良 反 应 伴 随 用 药 以 及 进 一 步 的 抗 肿 瘤 治 疗 对 于 本 试 验 并 不 必 要 在 欧 洲 进 行 的 3 期 试 验 表 明 : 药 物 A 用 于 转 移 性 肿 瘤 G( 肿 瘤 G 为 一 种 中 青 年 女 性 肿 瘤 ) 的 治 疗 具 有 一 定 疗 效 但 这 些 数 据 并 未 提 交 FDA 申 办 者 进 行 了 大 型 随 机 试 验 以 评 价 药 物 A 用 于 肿 瘤 G 辅 助 治 疗 ( 在 手 术 切 除 已 知 肿 瘤 后 行 化 疗 ) 的 效 果 这 项 大 型 试 验 入 组 了 4000 名 患 者, 评 价 了 无 病 生 存 期 以 及 比 较 药 物 A 与 药 物 D 的 生 存 率, 药 物 D 为 生 存 获 益 明 确 的 已 批 准 标 准 辅 助 治 疗 手 段 由 于 比 8
较 性 的 安 全 性 数 据 非 常 重 要, 试 验 人 群 是 新 的, 而 且 其 肿 瘤 可 能 已 经 手 术 根 治, 因 此 需 从 足 够 的 病 人 样 本, 包 括 参 加 试 验 的 前 400 名 病 人 和 后 200 名 病 人 上 收 集 详 细 的 所 有 级 别 毒 性 反 应 数 据 和 常 规 的 试 验 室 数 据 ( 本 文 件 III.E.1 章 节 中 所 描 述 的 检 测 ), 同 时 记 录 了 所 有 病 人 的 严 重 毒 性 此 外, 由 于 可 能 存 在 心 脏 毒 性, 对 试 验 样 本 中 病 人 的 连 续 心 室 射 血 分 数 进 行 了 测 定 在 对 前 400 名 病 人 进 行 评 估 后 进 行 了 一 次 中 期 毒 性 分 析 收 集 了 所 有 病 人 肿 瘤 复 发 及 存 活 方 面 的 有 效 性 数 据 收 集 了 所 有 与 心 脏 有 关 用 药 病 人 的 伴 随 用 药 数 据, 但 并 未 收 集 其 它 伴 随 用 药 信 息 详 细 记 录 了 所 有 病 人 的 试 验 药 物 和 对 照 药 物 的 给 药 数 据, 用 以 计 算 这 两 组 的 相 对 剂 量 强 度 并 探 索 可 能 存 在 的 与 剂 量 相 关 的 获 益 与 毒 性 所 有 病 人 的 CRF 均 记 录 了 起 始 剂 量 降 低 剂 量 及 其 原 因 在 本 次 试 验 中, 所 有 病 人 的 严 重 毒 性 反 应 及 毒 性 反 应 持 续 时 间 都 做 了 记 录 上 述 假 设 的 药 物 开 发 经 历 表 明, 数 据 收 集 建 议 依 赖 于 药 物 开 发 的 阶 段 寻 找 的 适 应 证 以 及 临 床 试 验 的 设 计 参 考 这 些 因 素 可 以 减 少 收 集 不 必 要 的 数 据, 使 申 请 者 在 临 床 试 验 中 入 组 更 多 病 人 并 提 高 所 收 集 数 据 的 质 量 申 请 者 应 该 对 药 物 开 发 计 划 做 出 评 估, 参 考 本 指 导 原 则 中 所 列 出 的 法 则, 并 提 出 数 据 收 集 建 议 鉴 于 抗 肿 瘤 药 物 研 发 过 程 的 复 杂 性, 我 们 鼓 励 申 请 者 在 数 据 收 集 开 始 前 与 本 管 理 局 讨 论 数 据 收 集 计 划 9