病 毒 特 点 巨 细 胞 病 毒 (cytomegalovirus,cmv) 疱 疹 病 毒 科 种 属 特 异 性 潜 伏 - 活 化 特 性 共 生 现 象

先 天 性 巨 细 胞 病 毒 感 染 的 治 疗 首 都 儿 科 研 究 所 徐 放 生 2010 年 12 月

病 毒 特 点 巨 细 胞 病 毒 (cytomegalovirus,cmv) 疱 疹 病 毒 科 种 属 特 异 性 潜 伏 - 活 化 特 性 共 生 现 象

根 据 感 染 的 顺 序 原 发 感 染 再 发 感 染 根 据 病 毒 复 制 情 况 活 动 感 染 潜 伏 感 染 根 据 临 床 征 象 症 状 型 感 染 无 症 状 型 感 染 CMV 感 染 的 分 类

CMV 感 染 的 分 类 根 据 感 染 发 生 的 时 间 先 天 性 感 染 出 生 14 天 内 证 实 的 感 染 围 产 期 感 染 出 生 3~12 周 证 实 的 感 染 生 后 感 染 出 生 12 周 后 证 实 的 感 染 新 生 儿 期 和 婴 儿 期 感 染 幼 儿 期 和 学 龄 前 期 感 染 青 春 期 和 成 年 早 期 感 染 孕 期 感 染 孕 期 既 往 感 染 率 美 国 20%~80% 国 内 91.01%~96.3% 孕 期 原 发 感 染 率 美 国 孕 妇 原 发 感 染 0.7%~4%, 平 均 2% 国 内 孕 期 原 发 感 染 0.07%~0.13%

先 天 性 CMV 感 染 流 行 病 学 国 外 先 天 性 CMV 感 染 0.5%~2.5% 美 国 :1% 瑞 典 :0.5% 比 利 时 :0.49% 意 大 利 :0.49% 英 格 兰 丹 麦 :0.3% 荷 兰 :0.09% 日 本 : 问 卷 调 查 1448 所 医 院, 先 天 性 症 状 性 感 染 1.6/100,000 活 产 婴 0.17%~0.30% 非 洲 :1.4%

垂 直 传 播 母 亲 原 发 感 染, 约 40% 感 染 宫 内 感 染 : 美 国 0.2%~2.2% 暴 露 于 产 道 CMV 者,30%~50% 感 染 通 过 产 道 感 染 : 美 国 1%~6% 血 清 学 阳 性 母 亲 哺 乳 >1 个 月,30% 感 染 母 乳 中 可 分 离 出 CMV 者,70% 感 染 母 乳 喂 养 感 染 : 美 国 8%

水 平 传 播 人 - 人 性 传 播 精 液 中 的 病 毒 效 价 是 尿 中 的 10 万 倍 输 血 和 血 液 制 品 器 官 移 植

孕 妇 与 CMV 宫 内 感 染 的 关 系 高 收 入 孕 妇 组 低 收 入 孕 妇 组 55% 45% 15% 85% 已 感 染 组 未 感 染 组 未 感 染 组 已 感 染 组 0.15% 1~4% 0.5~1% 先 天 性 感 染 原 发 性 感 染 先 天 性 感 染 孕 妇 再 发 感 染 孕 妇 再 发 感 染 0~1% 40% 0~1% 有 临 床 表 现 胎 儿 感 染 有 临 床 表 现 或 后 遗 症 或 后 遗 症 10%~15% 85%~90% 轻 到 重 临 床 表 现 无 症 状 性 感 染 10% 90% 5%~15% 85%~95% 发 育 正 常 有 后 遗 症 有 后 遗 症 发 育 正 常

北 京 地 区 婴 儿 CMV 感 染 状 况 首 都 儿 科 研 究 所 北 京 妇 产 医 院 海 淀 妇 幼 保 健 院 和 通 州 妇 幼 保 健 院 进 行 的 多 中 心 队 列 研 究 显 示 北 京 地 区 先 天 性 CMV 感 染 率 0.23% 围 产 期 感 染 率 20.22% 婴 儿 期 生 后 感 染 率 46.40% 1 岁 龄 时 总 感 染 率 66.85%

原 发 感 染 时 间 与 传 播 率 和 疾 病 程 度 传 播 率 孕 早 期 感 染 宫 内 传 播 率 为 10% 孕 后 期 可 达 到 40% 以 上 疾 病 程 度 妊 娠 前 ( 末 次 月 经 前 3 个 月 ) 原 发 感 染 孕 妇 11 例,1 例 (9.1%) 亚 临 床 感 染 妊 娠 前 期 ( 末 次 月 经 后 1 个 月 ) 原 发 感 染 孕 妇 20 例,8 例 终 止 妊 娠,3 例 先 天 性 CMV 感 染 妊 娠 20 周 以 前 38 例,10 例 (26%) 严 重 的 CMV 疾 病 妊 娠 20 周 后 感 染 26 例,1 例 (4%) 轻 微 肾 炎

原 发 感 染 和 再 发 感 染 对 胎 儿 的 影 响 孕 妇 再 发 感 染 与 原 发 感 染 比 较 所 致 胎 儿 感 染 率 低, 病 情 轻, 降 低 先 天 性 CMV 感 染 危 险 性 的 69% Fowler 近 期 在 美 国 的 研 究 604 例 原 发 感 染 孕 妇 中 3% 发 生 宫 内 感 染 2856 例 再 发 感 染 孕 妇 中 1% 发 生 宫 内 感 染 世 界 范 围 内 孕 前 CMV 血 清 阳 性 率 70%~80%, 将 有 50% 以 上 先 天 性 CMV 患 儿 出 生 于 再 发 感 染 的 孕 妇

先 天 性 CMV 感 染 的 特 点 CMV 是 人 类 最 常 见 的 先 天 性 感 染 病 因 母 亲 的 免 疫 状 况 不 能 预 防 孕 期 CMV 复 活 母 亲 的 免 疫 状 况 不 能 防 止 垂 直 传 播 在 胎 儿 和 免 疫 抑 制 患 者 中 引 起 多 系 统 播 散 性 疾 病 中 枢 神 经 系 统 损 害 和 先 天 畸 形 仅 见 于 先 天 性 感 染 绝 大 多 数 出 生 时 呈 无 症 状 感 染

先 天 性 感 染 临 床 表 现 症 状 型 感 染 5% 为 典 型 的 全 身 性 感 染 5% 为 非 典 型 感 染 特 征 : 多 脏 器 受 累, 网 状 内 皮 系 统 和 中 枢 神 经 系 统 同 时 出 现 瘀 斑 肝 脾 肿 大 和 黄 疸 是 最 常 见 的 体 征 无 症 状 型 感 染 出 生 时 约 90% 5%~15% 有 后 遗 症

先 天 性 感 染 临 床 表 现 多 系 统 受 累 早 产 宫 内 发 育 迟 缓 小 于 胎 龄 儿 神 经 系 统 小 头 畸 形 智 力 障 碍 听 力 损 伤 脑 室 周 围 钙 化 脑 积 水 等 眼 睛 视 网 膜 脉 络 膜 炎 视 神 经 萎 缩 眼 底 钙 化 黄 斑 病 变 等 血 液 系 统 贫 血 血 小 板 减 少 紫 癜 等 呼 吸 系 统 间 质 性 肺 炎 消 化 系 统 黄 疸 肝 脾 肿 大 肝 功 能 损 害 食 道 炎 胃 炎 胰 腺 炎 溃 疡 性 结 肠 炎 出 血 和 穿 孔 其 他 心 包 炎 心 肌 炎 膀 胱 炎 肾 炎 等

先 天 性 CMV 感 染 患 儿

死 亡 20%~30% 新 生 儿 期 死 于 多 脏 器 疾 病 伴 有 严 重 的 肝 功 能 障 碍 出 血 DIC 和 继 发 性 感 染 2~12 个 月 死 于 肝 脏 疾 病 的 进 展 伴 有 发 育 障 碍 1 岁 后 见 于 严 重 神 经 系 统 残 疾 的 患 儿, 死 于 营 养 不 良 吸 入 性 肺 炎 和 不 可 控 制 的 感 染

先 天 性 症 状 型 感 染 后 遗 症 并 发 症 死 亡 精 神 运 动 延 迟 或 神 经 肌 肉 病 变 听 力 损 伤 双 侧 单 侧 脉 络 膜 视 网 膜 炎 或 眼 球 萎 缩 学 习 障 碍 牙 釉 质 缺 乏 总 计 1 个 或 以 上 的 并 发 症 100 例 症 状 型 感 染 (%) 20 70 50 25 25 14 20 33 90~95

先 天 性 无 症 状 型 感 染 后 遗 症 并 发 症 死 亡 精 神 运 动 延 迟 或 神 经 肌 肉 病 变 听 力 损 伤 双 侧 单 侧 脉 络 膜 视 网 膜 炎 或 眼 球 萎 缩 学 习 障 碍 牙 釉 质 缺 乏 总 计 1 个 或 以 上 的 并 发 症 250 例 无 症 状 型 感 染 (%) 0 2~7 10 5 5 1 4 3 5~15

足 月 儿 围 产 期 感 染 大 部 分 无 症 状 型 感 染 无 症 状 型 感 染 无 生 长 发 育 感 知 运 动 或 心 理 发 育 障 碍 少 部 分 患 儿 表 现 为 迁 延 性 CMV 相 关 肺 炎 或 肝 脏 损 伤 自 限 性 疾 病

早 产 儿 围 产 期 感 染 特 点 以 前 认 为 IgG- 母 亲 的 早 产 儿 围 产 期 感 染 可 发 生 致 死 性 病 变 近 年 发 现 IgG+ 母 亲 的 极 低 出 生 体 重 儿 也 能 产 生 严 重 病 变 Maschmann 等 发 现 38% 极 低 出 生 体 重 儿 通 过 母 乳 感 染, 其 中 48% 症 状 型 感 染, 表 现 为 CMV 败 血 症 样 综 合 症, 肝 肿 大 呼 吸 暂 停 心 动 过 缓 肠 胀 气 苍 白 实 验 室 检 查 异 常 : 淋 巴 细 胞 增 多 血 小 板 减 少 症 CRP 升 高 远 期 影 响 : 极 低 出 生 体 重 儿 听 力 障 碍 或 神 经 发 育 落 后 的 发 生 率 与 非 CMV 感 染 组 无 统 计 学 差 异

围 产 期 经 输 血 感 染 输 血 后 13.7% 患 儿 获 得 CMV 感 染 母 亲 血 清 学 阴 性, 输 血 后 感 染 50% 发 生 严 重 疾 病 母 亲 血 清 学 阴 性, 出 生 体 重 小 于 1500 克 的 早 产 儿 发 生 致 命 性 病 变 输 血 感 染 特 点 30~150 天 开 始 排 毒, 平 均 50 天 病 情 迅 速 加 重 败 血 症 样 表 现 肝 脾 肿 大 淋 巴 细 胞 增 多 血 小 板 减 少 溶 血 性 贫 血 等 20% 死 亡 预 防 过 滤 去 除 白 细 胞 γ 射 线 照 射

多 胎 病 例 产 前 诊 断 实 例 孕 妇 胎 儿 羊 水 PCR 新 生 儿 备 注 第 1 例 女 胎 3 10 6 症 状 性 感 染 死 胎 男 胎 未 感 染 第 2 例 女 胎 5 10 3 无 症 状 感 染 女 胎 未 取 到 无 症 状 感 染 男 胎 1.9 10 5 症 状 性 感 染 第 3 例 女 胎 4.9 10 4 症 状 性 感 染 女 胎 - 症 状 性 感 染 2 胎 盘 血 管 相 通

多 胎 结 论 1 例 未 感 染,2 例 为 无 症 状 感 染,3 例 为 症 状 型 感 染,1 例 死 胎,6/7 例 先 天 性 感 染 1 岁 时 4 例 有 听 力 损 伤 本 研 究 证 实 母 亲 因 素 在 CMV 传 播 方 面 的 作 用 有 限, 胎 儿 处 于 同 样 的 母 体 环 境 中, 可 以 有 不 同 的 结 局 双 胎 中 一 胎 儿 感 染, 可 能 由 于 胎 盘 融 合 出 现 胎 儿 间 的 水 平 传 播 需 要 出 生 后 复 查 新 生 儿 确 诊 高 病 毒 负 荷 预 示 症 状 型 感 染

先 天 性 CMV 感 染 的 治 疗 没 有 统 一 的 治 疗 方 案 曾 经 使 用 的 药 物, 效 果 差, 毒 性 大 碘 去 氧 尿 苷 (IDU) 氟 去 氧 尿 苷 (FUDR) 阿 糖 胞 苷 (ara-c) 阿 糖 腺 苷 (ara-a) 干 扰 素 转 移 因 子 阿 昔 洛 韦

高 效 价 免 疫 球 蛋 白 阻 断 宫 内 传 播 原 发 感 染 孕 妇 注 射 CMV 高 效 价 免 疫 球 蛋 白 181 名 无 症 状 CMV 原 发 感 染 孕 妇 小 于 21 孕 周 或 拒 绝 羊 膜 穿 刺 的 孕 妇 每 月 给 予 高 效 价 免 疫 球 蛋 白 100u/kg, 直 至 分 娩 接 受 的 孕 妇 中 16%(6/37) 先 天 性 感 染 未 接 受 孕 妇 中 56%(70/126) 先 天 性 感 染 (P=0.001)

高 效 价 免 疫 球 蛋 白 治 疗 宫 内 感 染 Nigro 2005 年 多 中 心 队 列 研 究 45 名 原 发 感 染 孕 妇, 羊 水 中 检 测 到 CMV DNA 或 病 毒 分 离 阳 性 其 中 31 名 接 受 了 CMV 高 效 价 免 疫 球 蛋 白 200u/kg 9 名 孕 妇 由 于 胎 儿 超 声 持 续 异 常, 另 外 增 加 了 1~2 次 羊 膜 腔 内 注 射 14 名 孕 妇 拒 绝 接 受 高 效 价 免 疫 球 蛋 白 作 为 对 照 组 结 果 治 疗 组 1/31 (3.2%) 症 状 性 感 染 对 照 组 7/14(50%) 例 症 状 性 感 染 (P<0.001)

更 昔 洛 韦 的 抗 病 毒 作 用 GCV 属 于 广 谱 抗 疱 疹 类 病 毒 药 物, 是 第 一 个 有 效 对 抗 CMV 的 药 物, 被 美 国 FDA 批 准 治 疗 CMV 视 网 膜 炎 和 预 防 器 官 移 植 后 CMV 感 染 自 从 80 年 代 以 来 已 经 成 为 免 疫 抑 制 患 者 对 抗 CMV 感 染 的 主 要 药 物 GCV 属 鸟 嘌 呤 核 苷 类 药 物, 结 构 与 阿 昔 洛 韦 相 似, 增 加 了 一 个 3 羟 甲 基, 这 种 改 变 使 GCV 抗 CMV 能 力 明 显 增 强

GCV 作 用 机 制 GCV 三 磷 酸 化 后 才 具 有 抗 病 毒 活 性 单 纯 疱 疹 病 毒 的 胸 苷 激 酶 使 GCV 初 始 磷 酸 化 CMV 的 UL97 基 因 使 GCV 单 磷 酸 化 细 胞 内 酶 将 单 磷 酸 GCV 转 换 为 三 磷 酸 GCV 因 此 GCV 只 在 病 毒 存 在 的 细 胞 内 才 具 有 抗 毒 活 性 三 磷 酸 GCV 定 向 作 用 于 病 毒 的 DNA 多 聚 酶 充 当 链 的 终 止 子 单 磷 酸 GCV 掺 入 到 病 毒 DNA 的 3 端, 使 DNA 合 成 中 断 GCV 的 作 用 机 制 决 定 了 其 对 疱 疹 类 病 毒 的 特 异 性

GCV 特 性 GCV 比 阿 昔 洛 韦 对 CMV 的 抗 毒 活 性 高 10~20 倍 CMV 感 染 细 胞 内 三 磷 酸 GCV 的 浓 度 是 组 织 液 中 的 100 倍 能 够 透 过 血 脑 屏 障, 治 疗 中 枢 神 经 系 统 CMV 感 染 口 服 生 物 利 用 度 只 有 6% 口 服 仅 被 批 准 用 于 CMV 视 网 膜 炎 的 维 持 治 疗 儿 童 比 成 人 需 要 更 大 的 剂 量 才 能 达 到 类 似 的 血 清 浓 度 一 般 静 脉 给 药

缬 更 昔 洛 韦 缬 更 昔 洛 韦 是 更 昔 洛 韦 的 衍 生 物 更 昔 洛 韦 的 L- 缬 氨 酰 酯 改 善 了 口 服 吸 收 口 服 吸 收 后 在 肠 道 脱 去 缬 氨 酰 酯 转 化 为 GCV 成 人 的 生 物 利 用 度 为 60% 1 名 6 岁 儿 童 的 利 用 度 为 43% 口 服 缬 更 昔 洛 韦 的 药 代 动 力 学 正 在 美 国 和 欧 洲 的 儿 童 器 官 移 植 患 儿 中 研 究 可 以 延 长 治 疗 的 时 间 副 作 用 相 对 小

GCV 的 安 全 性 GCV 结 构 修 饰 的 后 果 不 仅 与 抗 病 毒 的 特 异 性 有 关, 也 与 基 因 毒 性 有 关 有 人 观 察 到 放 射 性 标 记 的 GCV 能 广 泛 地 掺 入 到 细 胞 DNA 内 基 因 重 组 DNA 链 的 断 裂 基 因 畸 变 和 姊 妹 染 色 体 交 换 有 人 用 这 种 现 象 解 释 患 者 出 现 的 骨 髓 抑 制

GCV 的 安 全 性 小 鼠 口 服 GCV1000mg/kg/d, 相 当 于 人 类 接 受 静 脉 5mg/kg 剂 量 的 1.4 倍 时,GCV 引 起 的 肿 瘤 发 生 率 明 显 增 加 雄 性 小 鼠 的 包 皮 腺 肿 瘤 雌 性 的 卵 巢 子 宫 乳 腺 阴 蒂 腺 和 阴 道 肿 瘤 两 性 的 贲 门 肿 瘤 潜 在 的 致 癌 药 物

GCV 的 安 全 性 有 人 进 行 了 短 期 GCV 暴 露 对 成 年 雄 性 大 鼠 生 殖 功 能 影 响 的 研 究 给 药 后 交 配 明 显 减 少, 并 持 续 到 给 药 后 的 16 周 精 子 数 量 减 少 到 正 常 对 照 组 的 5%~8% 异 常 精 子 占 80% 以 上 睾 丸 形 态 学 异 常 在 24 周 时 才 可 逆 转

GCV 的 安 全 性 临 床 上 GCV 见 到 的 毒 副 作 用 骨 髓 抑 制 粒 细 胞 减 少 血 小 板 减 少 贫 血 肾 毒 性 GCV 由 肾 脏 排 泄, 如 果 出 现 肾 损 伤 需 要 减 量 GCV 的 致 癌 性 是 医 务 人 员 关 注 的 问 题, 迄 今 为 止 成 人 和 儿 童 器 官 移 植 者 中 与 GCV 有 关 的 恶 性 肿 瘤 尚 没 有 见 到 报 道

国 外 更 昔 洛 韦 治 疗 荟 萃 分 析 : 英 文 文 献 13 篇 病 例 报 告 ( 共 16 例 患 儿 ) 3 篇 描 述 性 非 对 照 研 究 ( 共 20 例 ) 2 篇 随 机 剂 量 比 较 研 究 ( 共 54 例 ) 1 篇 随 机 对 照 研 究 (42 例 ) 所 有 报 道 的 病 例 均 伴 有 中 枢 神 经 系 统 表 现 只 有 随 机 对 照 研 究 显 示 了 治 疗 组 减 少 听 力 损 伤

Nigro 等 1994 年 报 道 比 较 了 2 组 出 生 后 2 周 内 开 始 更 昔 洛 韦 治 疗 的 先 天 性 CMV 感 染 新 生 儿 第 一 组 (6 例 ) 更 昔 洛 韦 5mg/kg,Q12h 2 周 第 二 组 (6 例 )7.5mg/kg,Q12h 2 周, 以 后 每 周 3 次 10mg/kg 3 个 月 第 一 组 3/6 患 儿 停 止 排 毒, 第 二 组 6/6 例 停 止 排 毒, 停 止 治 疗 后 全 部 患 儿 均 恢 复 排 毒

Nigro 等 1994 年 报 道 18 个 月 追 访 第 一 组 2/6 例 正 常 的 神 经 系 统 发 育 第 二 组 4/6 患 儿 神 经 发 育 正 常 2 名 脉 络 膜 视 网 膜 炎 患 儿 眼 睛 检 查 正 常 听 力 损 伤 第 一 组 2/6 例 第 二 组 1/6 例 副 作 用 第 一 组 无 副 作 用 第 二 组 2/6 中 性 粒 细 胞 减 少 症,2/6 肝 酶 升 高, 1/6 静 脉 通 路 困 难

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅱ 期 临 床 研 究 美 国 国 家 变 态 反 应 和 感 染 性 疾 病 研 究 院 联 合 抗 病 毒 研 究 组 组 织 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 目 的 : 临 床 药 物 毒 理 学 药 代 动 力 学 药 效 学 和 尿 中 的 病 毒 量 反 应 对 象 : 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 患 儿, 全 部 伴 有 中 枢 神 经 系 统 症 状 分 组 : 小 剂 量 组 14 例,4mg/kg,Q12h 6 周 大 剂 量 组 28 例,6mg/kg,Q12h 6 周 另 外 5 例 仅 参 加 了 临 床 毒 性 观 察

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅱ 期 临 床 研 究 治 疗 中 尿 CMV 排 毒 量 减 少, 停 药 后 回 复, 接 近 治 疗 前 水 平 6 个 月 或 以 上 时 听 力 好 转 和 维 持 不 变 5/30 例 (16%), 证 实 有 效 副 作 用 血 小 板 减 少 ( 50000/mm 3 )17 例 (38%) 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 500/mm 3 )14 例 (30%)

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 美 国 国 家 变 态 反 应 和 感 染 性 疾 病 研 究 院 联 合 抗 病 毒 研 究 组 组 织 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 1991~1999 年, 联 合 抗 病 毒 研 究 组 18 个 单 位 的 100 名 患 儿 归 入 本 研 究,42 例 满 足 研 究 标 准 入 选 标 准 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 患 儿, 出 生 1 个 月 内 尿 中 分 离 出 CMV 全 部 存 在 中 枢 神 经 系 统 受 累 的 证 据, 包 括 小 头 颅 内 钙 化 脑 脊 液 异 常 脉 络 膜 视 网 膜 炎, 和 / 或 听 力 损 伤 年 龄 1 个 月 ; 32 孕 周 ; 出 生 体 重 1200g

排 除 标 准 濒 临 死 亡 者 更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 接 受 了 其 他 的 抗 病 毒 药 物 或 免 疫 球 蛋 白 者 肌 酐 >1.5mg/dl HIV 感 染 或 脑 积 水 者 随 机 分 组 更 昔 洛 韦 组,6mg/kg,Q12h 6 周 对 照 组, 不 给 予 安 慰 剂 听 力 检 测 脑 干 诱 发 电 位 评 估, 入 组 时 6 周 6 个 月 1 岁 和 2 岁

听 力 损 伤 分 度 更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 正 常 0~20 分 贝 轻 度 21~45 分 贝 中 度 46~70 分 贝 重 度 70 分 贝 剂 量 调 整 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 小 于 500/mm 3 停 止 给 药 恢 复 到 750/mm 3 继 续 给 予 全 量 药 物 骨 髓 抑 制 再 度 出 现, 中 性 粒 细 胞 上 升 到 500/mm 3 以 上 时, 给 予 半 量 半 量 时 骨 髓 抑 制 持 续 存 在, 停 止 更 昔 洛 韦 治 疗

更 昔 洛 韦 对 累 及 中 枢 神 经 系 统 的 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 儿 听 力 损 伤 的 治 疗 作 用 改 善 正 常 不 变 恶 化 更 昔 洛 韦 (n=25) 6(24%) 15(60%) 4(16%) 0(0%) 6 月 龄 追 访 无 治 疗 (n=17) 5(29%) 5(29%) 0(0%) 7(41%) 恶 化 : 其 他,P<0.01 更 昔 洛 韦 (n=24) 4(17%) 8(33%) 7(29%) 5(21%) 1 岁 龄 追 访 无 治 疗 (n=19) 0(0%) 5(26%) 1(5%) 13(68%) 恶 化 : 其 他,P=0.02

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 6 月 龄 时 听 力 改 善 治 疗 组 平 均 >20 分 贝 对 照 组 为 25 分 贝 恶 化 者 治 疗 组 无 恶 化 者 对 照 组 平 均 >36.7 分 贝

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 1 年 或 以 上 的 听 脑 干 诱 发 电 位 的 追 访 治 疗 组 24 例,48 耳, 追 访 时 间 728±465 天, 中 位 数 666 天 对 照 组 19 例,36 耳, 追 访 时 间 702±336 天, 中 位 数 672 天 1 岁 时 听 力 改 善 者 治 疗 组 平 均 为 25 分 贝 恶 化 者 治 疗 组 为 25 分 贝 对 照 组 为 >30.6 分 贝

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 其 他 临 床 效 果 分 析 6 周 体 重 增 加 治 疗 组 1.2 公 斤 (n=40) 对 照 组 1.0 公 斤 (n=40,p=0.02) 头 围 增 加 治 疗 组 3.6cm(n=41) 对 照 组 2.5cm(n=40,P<0.01) 脾 肿 大 和 肝 肿 大 恢 复 2 组 类 似 (P=0.23) 视 网 膜 炎 恢 复 没 有 差 别

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 实 验 室 检 查 效 果 分 析 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 基 础 ALT 升 高 者 中, 治 疗 组 比 对 照 组 恢 复 正 常 快, 中 位 数 19 天 比 66 天 (P=0.03) 血 小 板 恢 复 时 间 中 位 数 9.5 天 (P>0.05) 高 胆 红 素 血 症 恢 复 时 间 中 位 数 16 天 (P>0.05)

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 安 全 性 评 估 更 昔 洛 韦 基 本 的 毒 性 是 中 性 粒 细 胞 减 少 治 疗 组 29/46 例 63% 对 照 组 9/43 例 21%(P<0.01) 中 性 粒 细 胞 减 少 平 均 出 现 时 间 治 疗 组 14.2±12.3 天 对 照 组 14.3±13.1 天 中 性 粒 细 胞 平 均 恢 复 时 间 治 疗 组 12.8±13.6 天 对 照 组 14.2±13.5 天 29 例 中 性 粒 细 胞 较 少 者 14 例 需 要 剂 量 调 整,4 例 停 药 2 例 接 受 了 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子

更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 研 究 过 程 中 死 亡 治 疗 组 3 例 对 照 组 6 例 (P=0.31) 死 亡 原 因 治 疗 组 CMV 并 发 症 NEC 心 肺 停 止 对 照 组 婴 儿 猝 死 综 合 症 肺 炎 NEC 念 珠 菌 败 血 症 脱 水 和 大 肠 埃 希 杆 菌 败 血 症

结 论 更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 Ⅲ 期 临 床 研 究 累 及 中 枢 神 经 系 统 的 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 疾 病 可 以 考 虑 给 予 静 脉 用 更 昔 洛 韦 6 周 疗 法 治 疗 全 过 程 中 应 该 严 密 监 测 患 者 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 本 试 验 仅 针 对 症 状 性 感 染 患 儿, 出 生 后 1 周 内 开 始 治 疗, 治 疗 效 果 不 能 引 伸 到 其 他 情 况 在 决 定 是 否 给 予 更 昔 洛 韦 治 疗 时, 医 生 和 家 庭 应 该 权 衡 本 试 验 的 有 效 治 疗 资 料 与 明 显 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 和 潜 在 的 长 期 性 腺 毒 性 或 致 癌 性, 以 及 妨 碍 完 成 全 部 疗 程 的 家 庭 状 况

更 昔 洛 韦 治 疗 宫 内 感 染 1995 年 1 例 肾 脏 移 植 孕 妇 和 1999 年 1 例 肝 脏 移 植 孕 妇 在 孕 早 期 接 受 了 口 服 更 昔 洛 韦 治 疗, 均 没 有 显 示 致 畸 性 2002 年 1 名 HIV 阳 性 孕 33~34 周 妇 女 给 予 静 脉 更 昔 洛 韦 治 疗, 出 生 后 2 小 时 检 测 新 生 儿 更 昔 洛 韦 血 浓 度 为 0.8μg/ml( 有 效 血 浓 度 为 0.2μg/ml~1.6 μg/ml) 2005 年 肾 脏 移 植 孕 妇 接 受 口 服 更 昔 洛 韦, 羊 水 中 浓 度 高 于 最 低 抑 制 浓 度, 新 生 儿 免 于 CMV 感 染 更 昔 洛 韦 的 实 际 效 果 仍 然 需 要 对 照 研 究 明 确

更 昔 洛 韦 治 疗 乳 儿 肝 炎 目 前 见 到 4 篇, 土 耳 其 2 篇, 法 国 1 篇 捷 克 1 篇 2007 年 土 耳 其 报 道 12 名 胆 汁 淤 积 症 患 儿, 均 无 惊 厥 瘀 斑 脉 络 膜 视 网 膜 炎 小 头 畸 形, 颅 内 钙 化 神 经 肌 肉 功 能 障 碍 等 7 名, 年 龄 3.7±2.4m 2.4m, 男 3 女 4,7 例 均 进 行 了 肝 穿 给 予 更 昔 洛 韦 5mg/kg,Bid 21 天 5 名 年 龄 6.6±2.2m 2.2m, 男 4 女 1,4/5 进 行 了 肝 穿 未 給 更 昔 洛 韦

治 疗 后 3 个 月 总 胆 直 胆 ALT AST 拷 贝 数 治 疗 组 治 疗 前 4.6 ± 3.2 3.9 ± 2.5 119.4 ± 56.4 167 ± 68.4 2230(166 92 40) 治 疗 后 1.29 ± 0.82 0.53 ± 0.27 53 ± 18.5 75 ± 28.1 14 (8 1930) 对 照 组 治 疗 前 2.52 ± 1.07 1.42 ± 0.45 172.7 ± 57.6 155.2 ± 68 2178(158 29 29 17) 治 疗 后 4.37 ± 2.21 2.97 ± 1.75 123.2 ± 18.5 152.7 ± 47 1915(656 29 00)

捷 克 乳 儿 肝 炎 治 疗 治 疗 组 3 例 血 浆 中 查 到 CMV DNA 和 IgM 严 重 的 胆 汁 淤 积 性 肝 炎, 持 续 的 高 未 结 合 胆 红 素 大 于 50µmol/L 肝 酶 升 高 至 少 2 倍 以 上 更 昔 洛 韦 治 疗 5mg/kg,15 天 对 照 组 2 例 病 原 学 同 治 疗 组 肝 炎 轻, 没 有 胆 汁 淤 积, 血 清 胆 红 素 正 常 肝 酶 升 高 不 超 过 2 倍 给 予 对 症 治 疗, 维 生 素 和 热 卡 供 应

治 疗 结 果 治 疗 组 治 疗 后 所 有 患 儿 CMV DNA 转 阴,AST AST ALT ALT 和 胆 红 素 均 明 显 下 降 21~30 天 后 所 有 患 儿 均 复 发,DNA 阳 转 肝 酶 升 高,1 例 胆 红 素 升 高 复 发 后 肝 脏 活 检, 显 示 细 胞 内 胆 汁 淤 积 和 广 泛 纤 维 化 光 镜 下 未 见 包 涵 体,1 例 肝 组 织 CMV PCR 未 检 测 到 DNA 2 个 月 后 2 例 患 儿 肝 功 能 正 常, 血 中 DNA 消 失 例 3 持 续 胆 汁 淤 积, 仅 显 示 缓 慢 的 改 善, 血 中 DNA 阴 性 没 有 观 察 到 副 作 用

治 疗 结 果 对 照 组 治 疗 期 间 所 有 患 儿 肝 功 均 正 常 1 例 血 中 DNA 阴 性,1 例 阳 性 DNA 阳 性 者 进 行 了 肝 脏 活 检 正 常 2 例 均 没 有 复 发 缺 点 例 数 过 少 2 组 病 情 不 对 等 没 有 具 体 的 数 据

缬 更 昔 洛 韦 治 疗 第 1 例 病 例 特 点 4 日 龄 新 生 儿 因 惊 厥 就 诊 查 体 瘀 点 肌 张 力 低 下 血 小 板 减 少 症 (45 10 9 /L) CRP 18mg/L 超 声 豆 状 核 纹 状 体 血 管 病 变, 枕 部 囊 肿 和 脑 室 扩 大 生 后 第 一 周 听 力 检 测 正 常, 视 网 膜 正 常 咽 部 和 尿 中 定 量 CMV PCR 2,800,000 拷 贝 /ml 治 疗 静 脉 给 予 更 昔 洛 韦 5mg/kg,Q12h 18d 后 续 口 服 缬 更 昔 洛 韦 280~850mg/m 2 Q12h 5.5 月

缬 更 昔 洛 韦 治 疗 第 1 例 血 清 更 昔 洛 韦 浓 度 2 小 时 后 峰 浓 度 4 8mg/mL 12 小 时 的 谷 浓 度 为 0.1 1mg/mL 尿 中 排 毒 治 疗 6 周 后 尿 中 病 毒 消 失 6 个 月 后 停 药, 病 毒 拷 贝 回 升, 没 有 达 到 治 疗 前 水 平 停 药 后 6 个 月, 病 毒 负 荷 自 动 下 降 神 经 系 统 结 果 12 月 龄 时 神 经 发 育 延 迟 3 个 月 18 月 龄 时 延 迟 6 个 月 4 日 龄 4 周 龄 5 和 18 月 龄 时 听 力 正 常

缬 更 昔 洛 韦 治 疗 第 2 例 病 例 特 点 足 月 新 生 儿, 女 婴 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 肝 脾 肿 大 皮 疹 血 小 板 减 少 肝 酶 升 高 豆 状 核 纹 状 体 血 管 病 变 脑 室 周 围 钙 化 多 小 脑 回 严 重 的 听 力 损 伤 ( 听 阈 100 和 102 分 贝 ) CMV IgG 和 IgM 阳 性, 尿 和 血 中 分 离 到 病 毒,PCR 阳 性

缬 更 昔 洛 韦 治 疗 第 2 例 治 疗 4 日 龄 开 始 更 昔 洛 韦 治 疗,2 周 出 现 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 回 升 至 540/mm 3 时 ( 第 20 天 ) 给 予 缬 更 昔 洛 韦 口 服, 剂 量 逐 渐 增 加 到 56mg/kg/d, 保 持 血 浆 谷 浓 度 <1mg/l, 中 性 粒 细 胞 >1000/mm3 CMV 负 荷 降 低 到 600 拷 贝 /ml 第 31 天 中 性 粒 细 胞 恢 复 正 常, 没 有 反 复 缬 更 昔 洛 韦 疗 程 6 周, 后 4 周 门 诊 治 疗 没 有 其 他 副 作 用 9 月 龄 追 访, 患 儿 正 常, 配 备 了 助 听 器, 准 备 安 装 电 子 耳 蜗

缬 更 昔 洛 韦 在 先 天 性 CMV 感 染 中 的 研 究 美 国 国 家 变 态 反 应 和 感 染 性 疾 病 研 究 院 联 合 抗 病 毒 研 究 组 组 织 的 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 多 中 心 开 放 研 究,2002 年 7 月 ~2007 年 7 月, 2008 年 1 月 发 表 观 察 缬 更 昔 洛 韦 的 安 全 性 耐 受 性 药 代 动 力 学, 探 讨 缬 更 昔 洛 韦 的 使 用 剂 量, 以 及 续 贯 疗 法 时 缬 更 昔 洛 韦 糖 浆 的 治 疗 效 果 日 龄 0~30 天, 孕 周 32 周, 体 重 1800 克 的 先 天 性 CMV 感 染 婴 儿 24 名 收 入 本 研 究, 观 察 2 年

缬 更 昔 洛 韦 在 先 天 性 CMV 感 染 中 的 研 究 药 代 动 力 学 静 脉 更 昔 洛 韦 12 小 时 曲 线 下 面 积 为 27mg h/l 口 服 缬 更 昔 洛 韦 12 小 时 曲 线 下 面 积 为 27.4mg h/l 生 物 利 用 度 口 服 缬 更 昔 洛 韦 16mg/kg 时 为 41.1% 抗 病 毒 效 果 高 病 毒 负 荷 者 服 药 后 病 毒 负 荷 迅 速 下 降 在 42 天 治 疗 期 间 没 有 消 失 副 作 用 3~4 度 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 为 38% 另 外 1 个 评 估 口 服 缬 更 昔 洛 韦 6 周 和 6 个 月 的 随 机 对 照 研 究 进 入 后 期

回 顾 性 非 对 照 研 究 治 疗 对 象 13 例 日 龄 30 天 缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 意 大 利 累 及 神 经 系 统 的 足 月 症 状 性 先 天 性 CMV 感 染 患 儿 治 疗 方 案 缬 更 昔 洛 韦 口 服 15mg/kg,Bid 6 周 1 例 出 生 时 血 小 板 70000/ul, 治 疗 1 周 后 降 至 43000/ul, 退 出 副 作 用 1 例 完 成 时 中 性 粒 细 胞 达 到 临 界 值 (=1000/ul) 没 有 给 予 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 恢 复 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470.

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 意 大 利 治 疗 结 束 时 病 毒 分 离 尿 血 浆 CMV DNA 6/12 例 阴 性 8/12 例 阴 性 治 疗 开 始 时 12 例 均 阳 性 治 疗 结 束 时 4 例 阳 性, 但 拷 贝 量 下 降 了 90% Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470

出 生 时 听 力 损 伤 8 例 3 月 龄 3 例 重 度 5 例 中 度 4 例 正 常 6 月 龄 6 例 未 改 变 2 例 改 善 4 例 正 常 缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 意 大 利 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 意 大 利 4 例 肝 炎 患 儿 伴 有 肝 脏 肿 大, 胆 红 素 和 ALT 升 高,6 周 治 疗 后 恢 复 3 例 出 生 时 血 小 板 减 少 者, 治 疗 结 束 时 正 常 出 生 时 3 例 脉 络 膜 视 网 膜 疤 痕 者, 在 3 和 6 个 月 随 访 时 没 有 加 重 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 23 例 累 及 神 经 系 统 先 天 性 CMV 感 染 患 儿 治 疗 方 案 开 始 静 脉 GCV5mg/kg,Q12h 6 周 此 后 口 服 缬 更 昔 洛 韦, 剂 量 为 :mg= 体 表 面 积 肌 酐 清 除 率 7, Q12h 6 周 ( 相 当 于 17~18mg/kg ) 以 后 Qd, 至 1 岁 剂 量 根 据 每 公 斤 体 重 增 长 调 整 治 疗 时 间 平 均 9.7±5 月 19 例 (83%) 完 成 了 12 个 月 疗 程 1 例 治 疗 5 个 月 1 例 7 个 月 2 例 11 个 月 未 完 成 疗 程 的 4 例 中 1 例 严 重 的 精 神 运 动 性 抑 制,1 例 严 重 的 听 力 损 伤 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067.

听 力 结 局 缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 12 耳 治 疗 后 减 轻 33 耳 无 变 化 1 耳 恶 化 1 例 1 岁 时 安 装 了 耳 蜗 另 1 例 使 用 助 听 器 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 治 疗 前 1 岁 例 数 (n=23) 正 常 轻 度 中 度 重 度 耳 数 (n=46) 正 常 轻 度 中 度 重 度 15(65%) 4(17%) 2(9%) 2(9%) 25(54%) 7(15%) 4(9%) 10(22%) 20(87%) 1(4%) 1(4%) 1(4%) 35(76%) 3(7%) 3(7%) 5(11%) Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067

头 围 结 局 缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 出 生 时 平 均 头 围 32.6±1.9cm, 月 龄 12±0.2 时 为 44.5±2.3cm 4 例 (18%) 智 力 落 后 3 例 小 头 畸 形 伴 脑 室 扩 张 (2 例 双 侧,1 例 单 侧 ) 1 例 走 路 晚 (25 个 月 独 立 步 行 ) 伴 有 小 头 畸 形 8 例 小 头 畸 形 发 育 正 常 3 例 出 生 时 小 头 患 儿 12 个 月 时 头 围 正 常 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 病 毒 负 荷 4 例 患 儿 治 疗 前 CMV DNA5,000~30,000copies/ml 治 疗 1 周 时 降 低 到 <50~500copies/ml, 并 稳 定 在 整 个 静 脉 和 口 服 治 疗 期 间 12 例 患 儿 在 单 剂 口 服 治 疗 期 间 的 病 毒 负 荷 阴 性 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 副 作 用 中 性 粒 细 胞 减 少 (12 例 ) 仅 见 于 治 疗 的 前 3 个 月, 主 要 出 现 在 更 昔 洛 韦 静 脉 治 疗 的 6 周 内 2 例 (9%) 中 性 粒 细 胞 减 少 严 重, 绝 对 计 数 <500/mm3, 停 止 治 疗 2~3 天 恢 复 正 常 (>1500/ mm3) 3 例 (13%) 各 一 次 中 度 减 少 (500~1000/mm3) 7 例 共 有 16 次 轻 度 减 少 (1000~1500/mm3) 轻 中 度 中 性 粒 细 胞 减 少 患 儿 加 强 了 血 细 胞 计 数, 没 有 改 变 治 疗 中 心 置 管 感 染 (2 例 ), 给 予 抗 生 素, 同 时 更 换 新 管 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067

缬 更 昔 洛 韦 治 疗. 以 色 列 主 要 缺 陷 回 顾 性 研 究 缺 少 对 照 组 样 本 量 小, 追 访 时 间 短 没 有 标 准 化 的 发 育 评 估 需 要 一 个 长 疗 程 与 短 疗 程 的 随 机 对 照 研 究 结 论 静 脉 更 昔 洛 韦 + 缬 更 昔 洛 韦 口 服 的 长 程 序 贯 疗 法 治 疗 先 天 性 症 状 性 CMV 感 染 安 全 有 效 相 对 耐 受 良 好 的 副 作 用 对 听 力 的 治 疗 结 局 优 于 短 程 疗 法 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067

缬 更 昔 洛 韦 治 疗 上 述 结 果 提 示 足 月 新 生 儿 口 服 缬 更 昔 洛 韦 替 代 静 脉 更 昔 洛 韦 是 可 行 的 可 以 延 长 治 疗 时 间 大 于 6 周 或 6 个 月 以 上 对 象 可 能 可 以 包 括 没 有 累 及 中 枢 神 经 系 统, 甚 至 无 症 状 先 天 性 CMV 感 染 患 儿 个 例 报 道 和 短 暂 的 追 访 价 值 有 限, 需 要 进 行 前 瞻 性 对 照 研 究, 评 估 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 先 天 性 CMV 感 染 新 生 儿 的 药 效 学 药 代 动 力 学 和 安 全 性

先 天 性 CMV 感 染 的 抗 病 毒 管 理 意 见 比 利 时 佛 兰 德 新 生 儿 和 围 产 儿 流 行 病 学 协 会 工 作 组 的 代 表 在 法 兰 德 斯 讨 论 提 出 了 关 于 先 天 性 CMV 感 染 的 抗 病 毒 管 理 意 见 目 前 的 证 据 不 足 以 制 定 推 荐 方 案 更 昔 洛 韦 治 疗 先 天 性 CMV 感 染 的 主 要 作 用 是 保 留 听 力 具 有 中 枢 神 经 系 统 表 现 的 先 天 性 CMV 感 染 婴 儿 ( 除 外 孤 立 的 纹 状 体 血 管 病 变 和 孤 立 的 单 个 脑 室 周 围 假 囊 肿 ) 和 生 长 发 育 迟 缓 和 / 或 瘀 点 的 婴 儿 可 以 列 为 更 昔 洛 韦 的 治 疗 对 象

先 天 性 CMV 感 染 的 抗 病 毒 管 理 意 见 没 有 治 疗 无 症 状 性 感 染 的 文 献, 只 能 通 过 临 床 试 验 获 得 这 样 的 试 验 最 好 包 括 高 病 毒 负 荷 的 无 症 状 性 感 染, 他 们 存 在 听 力 损 伤 的 高 度 危 险 严 重 听 力 损 伤 患 儿, 听 诱 发 电 位 阈 值 反 复 100dB 者 不 宜 给 予 更 昔 洛 韦 治 疗, 即 使 听 力 有 所 改 善, 最 终 可 能 需 要 耳 蜗 植 入 治 疗 方 法 : 更 昔 洛 韦 6mg/kg IV Q12h 6 周, 出 后 1 个 月 内 开 始 治 疗 部 分 口 服 缬 更 昔 洛 韦 似 乎 没 有 更 多 副 作 用, 但 是 缺 乏 对 照 研 究, 没 有 延 长 疗 程 的 证 据 口 服 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 仅 限 于 临 床 试 验, 收 集 药 代 动 力 学 资 料, 以 尿 中 的 病 毒 负 荷 作 为 疗 效 的 标 志

其 他 建 议 围 产 期 CMV 感 染 不 给 予 更 昔 洛 韦 治 疗, 因 为 此 期 感 染 的 的 结 局 是 良 性 的, 更 昔 洛 韦 长 期 使 用 的 安 全 性 还 不 清 楚 欧 洲 先 天 性 CMV 感 染 创 意 倡 议 在 进 一 步 可 利 用 的 资 料 获 得 之 前, 登 记 全 欧 洲 接 受 抗 病 毒 药 物 治 疗 的 婴 儿, 以 便 监 测 疗 效 和 副 作 用

国 内 治 疗 现 状 国 内 GCV 治 疗 新 生 儿 和 婴 儿 CMV 感 染 的 文 献 较 多, 先 天 性 CMV 感 染 的 文 献 10 篇 人 数 大 于 500 例, 超 过 英 文 文 献 中 观 察 例 数 的 总 和 CMV 肺 炎 9 篇 肝 炎 47 篇 国 内 GCV 使 用 中 存 在 着 以 下 问 题

国 内 GCV 使 用 中 的 不 足 1. 病 例 选 择 标 准 不 严 格 先 天 性 CMV 感 染 和 围 产 期 感 染 一 起 分 析 症 状 性 感 染 和 无 症 状 性 感 染 共 同 研 究 多 数 治 疗 指 征 过 宽 2. 课 题 设 计 不 严 谨 近 1/3 的 先 天 性 CMV 感 染 研 究 未 设 对 照 组, 包 括 90 例 大 样 本 的 研 究 观 察 了 GCV 和 丙 种 球 蛋 白 联 合 用 药 的 效 果 将 GCV 作 为 基 础 药 物, 增 加 中 药 制 剂 观 察 联 合 治 疗 的 效 果 治 疗 结 果 多 数 研 究 以 临 床 观 察 为 主, 有 的 仅 检 测 了 血 尿 排 毒 状 况, 缺 少 有 力 的 客 观 指 标 支 持 3. 当 作 广 谱 抗 病 毒 药 物 使 用 用 于 腺 病 毒 呼 吸 道 合 胞 病 毒 柯 萨 奇 病 毒 轮 状 病 毒 等 病 毒 的 的 治 疗 GCV 治 疗 1700 余 例 儿 童 上 呼 吸 道 感 染 的 对 照 研 究, 不 论 从 药 理 作 用, 还 是 从 课 题 设 计 来 说, 都 是 错 误 的

GCV 治 疗 的 误 区 CMV 活 动 感 染 不 等 于 CMV 病 只 有 同 时 具 备 CMV 感 染 相 应 的 临 床 症 状 才 能 称 为 CMV 疾 病 多 数 为 无 症 状 感 染 出 生 后 感 染 多 为 自 限 性 疾 病, 不 需 药 物 干 预 德 国 学 者 对 40 例 生 后 CMV 感 染 的 早 产 儿 进 行 了 连 续 8.5 年 的 随 访 研 究, 发 现 CMV 感 染 与 生 长 发 育 没 有 关 联, 但 它 可 能 会 引 起 轻 度 一 过 性 血 小 板 粒 细 胞 减 少 胆 汁 淤 积 等 仅 有 CMV 活 动 感 染 的 证 据 不 是 GCV 治 疗 的 指 征 CMV 在 人 体 内 终 身 存 在, 具 有 潜 伏 - 活 化 特 性 多 数 情 况 并 不 造 成 疾 病, 单 纯 活 动 感 染 不 应 给 予 治 疗 CMV 与 其 他 致 病 因 素 共 存 时, 应 首 先 考 虑 其 他 病 因 是 一 种 致 病 力 很 弱 的 病 毒 CMV 疾 病 的 许 多 症 状 是 非 特 异 性 的

GCV 治 疗 新 生 儿 和 婴 儿 CMV 感 染 的 初 步 意 见 参 照 CASG III 期 临 床 研 究 结 果, 对 伴 有 神 经 系 统 受 累 的 先 天 性 症 状 性 CMV 感 染 儿, 一 律 给 予 静 脉 GCV 治 疗,6mg/kg, q12h, 疗 程 6 周 此 类 患 儿 中 68% 会 遗 留 听 力 损 伤 和 神 经 系 统 发 育 障 碍 GCV 虽 为 潜 在 致 癌 药, 但 对 控 制 神 经 系 统 损 伤 的 高 发 率 是 利 大 于 弊 国 外 多 数 新 生 儿 专 家 也 倾 向 于 此 种 治 疗 方 法 足 月 儿 围 产 期 CMV 感 染 和 出 生 后 CMV 感 染 一 般 为 良 性 自 限 性 疾 病, 不 会 引 起 神 经 系 统 和 听 力 损 伤, 不 主 张 GCV 治 疗, 以 减 少 GCV 潜 在 的 毒 副 作 用 对 患 儿 的 不 良 影 响 对 于 极 低 出 生 体 重 儿, 或 母 亲 为 CMV IgG 阴 性 的 早 产 儿 出 现 围 产 期 或 出 生 后 CMV 感 染 时, 适 当 放 宽 干 预 指 征

GCV 治 疗 新 生 儿 和 婴 儿 CMV 感 染 的 初 步 意 见 不 伴 有 神 经 系 统 损 伤 的 先 天 性 症 状 性 CMV 感 染 先 天 性 无 症 状 性 CMV 感 染 确 诊 由 CMV 引 起 的 肝 炎 和 CMV 肺 炎 是 否 应 该 用 GCV 治 疗? 治 疗 的 利 弊 如 何? 目 前 还 没 有 肯 定 答 案 建 议 对 上 述 患 儿 暂 时 不 进 行 GCV 的 常 规 治 疗, 可 以 在 有 条 件 的 单 位 逐 步 开 展 严 格 的 前 瞻 性 对 照 研 究 缬 更 昔 洛 韦 的 毒 副 作 用 似 乎 比 静 脉 GCV 小, 便 于 延 长 治 疗 时 间, 待 相 关 研 究 结 果 出 来 之 后, 可 能 可 以 作 为 候 选 药 物 考 虑 最 后, 我 们 建 议 开 展 GCV 治 疗 新 生 儿 和 婴 儿 CMV 感 染 的 多 中 心 对 照 研 究, 关 注 国 内 外 治 疗 进 展, 及 时 修 订 治 疗 方 案, 长 期 追 访, 科 学 观 察 GCV 的 远 期 疗 效 和 远 期 毒 副 作 用, 全 面 评 估 GCV 疗 效 与 毒 副 作 用 之 间 的 利 弊 关 系, 为 今 后 制 定 新 生 儿 和 婴 儿 CMV 感 染 的 治 疗 方 案 做 出 贡 献

谢 谢!