2015 年 中 国 药 品 质 量 安 全 年 会 多 组 分 生 化 药 品 质 量 风 险 控 制 要 点 陈 钢 上 海 市 食 品 药 品 检 验 所 杨 化 新 中 检 院 化 学 药 品 检 定 所 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 National Institutes for Food and Drug Control
内 容 提 纲 一 生 化 药 品 概 述 二 生 化 药 生 产 工 艺 与 质 量 控 制 特 点 三 生 化 药 品 质 量 安 全 风 险 点 的 考 虑 四 多 组 分 生 化 药 品 质 量 再 评 价 National Institutes for Food and Drug Control
一 生 化 药 品 概 述 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 (1984 年 9 月 20 日 五 届 人 大 常 委 会 7 次 会 议 通 过, 2015 年 4 月 24 日 第 十 二 届 全 国 人 民 代 表 大 会 常 务 委 员 会 第 十 四 次 会 议 修 订, 公 布 之 日 起 施 行 ) 第 十 章 第 一 百 零 二 条 药 品, 是 指 用 于 预 防 治 疗 诊 断 人 的 疾 病, 有 目 的 地 调 节 人 的 生 理 机 能 并 规 定 有 适 应 症 或 者 功 能 主 治 用 法 和 用 量 的 物 质, 包 括 中 药 材 中 药 饮 片 中 成 药 化 学 原 料 药 及 其 制 剂 抗 生 素 生 化 药 品 放 射 性 药 品 血 清 疫 苗 血 液 制 品 和 诊 断 药 品 等 辅 料, 是 指 生 产 药 品 和 调 配 处 方 时 所 用 的 赋 性 剂 和 附 加 剂 第 二 章 第 十 二 条 药 品 生 产 企 业 必 须 对 其 生 产 的 药 品 进 行 质 量 检 验 ; 不 符 合 国 家 药 品 标 准 的, 不 得 出 厂 National Institutes for Food and Drug Control
生 化 药 品 的 定 义 与 分 类 一 般 系 指 从 动 植 物 及 微 生 物 中 提 取 分 离 纯 化, 或 用 生 物 化 学 半 合 成 或 用 现 代 技 术 制 得 的 具 有 生 物 化 学 活 性 的 一 类 用 于 临 床 治 疗 的 药 物 广 义 的 生 物 技 术 药 品 氨 基 酸 及 其 衍 生 物 ( 复 方 氨 基 酸 注 射 液 ) 肽 及 其 激 素 ( 降 钙 素 胰 岛 素 等 ) 蛋 白 及 其 激 素 酶 ( 绒 促 性 素 尿 激 酶 促 皮 质 激 素 等 ) 核 酸 与 核 苷 酸 及 其 衍 生 物 ( 利 巴 韦 林 阿 昔 洛 韦 等 ) 多 糖 类 ( 低 分 子 肝 素 硫 酸 软 骨 素 等 ) 脂 类 ( 大 豆 油 卵 磷 脂 等 ) 多 组 分 生 化 药 物 : 利 用 动 物 的 脏 器 或 其 他 组 织 器 官, 经 过 纯 化 提 取, 其 有 效 成 分 有 些 清 楚 有 些 尚 未 完 全 搞 清 楚 National Institutes for Food and Drug Control
多 组 分 生 化 药 (1) 1. 肽 类 混 合 物 : 科 博 肽 注 射 液 及 粉 针 注 射 用 纯 化 胸 腺 活 性 多 肽 胸 腺 肽 溶 液 及 其 注 射 液 注 射 用 胸 腺 肽 胸 腺 肽 氯 化 钠 注 射 液 甲 状 腺 素 粉 及 其 片 剂 ( 含 T3 和 T4), 垂 体 后 叶 粉 及 其 注 射 液 ( 含 升 压 素 和 缩 宫 素 ) 尿 多 酸 肽 注 射 液 ; 2. 蛋 白 质 类 混 合 物 : 人 尿 蛇 毒 蜂 毒 提 取 物 口 服 水 解 蛋 白 口 服 水 解 蛋 白 粉 ( 低 苯 丙 氨 酸 ) 水 解 蛋 白 口 服 溶 液 蜂 毒 注 射 液 琥 珀 酰 明 胶 注 射 液 硫 酸 鱼 精 蛋 白 注 射 液 ( 鱼 新 鲜 成 熟 精 子, 抗 肝 素 药 ) 等 ; National Institutes for Food and Drug Control
多 组 分 生 化 药 (2) 3. 多 糖 类 混 合 物 : 甘 露 聚 糖 香 菇 多 糖 注 射 液 ; 4. 脂 类 混 合 物 : 鱼 肝 油 ; 5. 核 酸 与 多 核 苷 酸 类 混 合 物 : 聚 脱 氧 核 苷 酸 注 射 液 核 糖 核 酸 I 及 其 粉 针 核 糖 核 酸 II 及 其 粉 针 核 糖 核 酸 III 及 其 粉 针 注 射 用 抗 肿 瘤 免 疫 核 糖 核 酸 注 射 用 抗 乙 肝 免 疫 核 糖 核 酸 转 移 因 子 免 疫 核 糖 核 酸 等 National Institutes for Food and Drug Control
多 组 分 生 化 药 (3) 6. 氨 基 酸 与 肽 类 混 合 物 : 脑 蛋 白 水 解 物 ( 注 射 液, 注 射 用 粉 针 ) 芦 丁 脑 蛋 白 水 解 物 注 射 液 猪 心 提 取 物 原 液 及 其 注 射 液 小 牛 血 去 蛋 白 提 取 物 注 射 液 及 滴 眼 液 猪 血 去 蛋 白 提 取 物 原 液 及 其 注 射 液 氨 肽 素 氨 碘 肽 滴 眼 液 眼 氨 肽 注 射 液 和 滴 眼 液 肝 水 解 肽 注 射 液 肝 浸 膏 及 其 片 和 复 方 胶 囊 骨 肽 注 射 液 鹿 瓜 多 肽 注 射 液 促 肝 细 胞 生 长 素 及 其 注 射 用 粉 针 小 牛 血 去 蛋 白 提 取 物 注 射 液 及 其 肠 溶 片 ( 爱 维 治 ) 复 方 骨 肽 注 射 液 等 ; 7. 氨 基 酸 核 苷 酸 与 肽 类 混 合 物 : 小 牛 脾 提 取 物 溶 液 及 其 注 射 液 牛 胎 肝 提 取 物 及 其 复 方 片 剂 脑 苷 肌 肽 注 射 液 肌 氨 肽 苷 注 射 液 转 移 因 子 口 服 液 注 射 用 心 肌 肽 素 等 ; National Institutes for Food and Drug Control
二 生 化 药 生 产 工 艺 与 质 量 控 制 特 点 动 植 物 组 织 微 生 物 提 取 单 组 分 多 组 分 微 生 物 发 酵 与 提 纯 单 组 分 多 组 分 化 学 合 成 与 提 纯 单 组 分 基 因 工 程 菌 或 细 胞 培 养 与 提 纯 单 组 分 ( 重 组 DNA 技 术 ) 原 料 来 源 : 动 植 物 组 织 和 微 生 物 哺 乳 动 物 细 胞 质 控 要 求 : 若 要 保 证 终 产 品 质 量 安 全 有 效, 必 须 对 原 材 料 培 养 过 程 和 纯 化 工 艺 过 程 的 中 间 体 最 终 产 品 进 行 全 面 的 质 量 分 析 与 控 制 National Institutes for Food and Drug Control
生 物 技 术 药 品 质 量 标 准 的 特 点 来 源 和 工 艺 的 多 样 性 杂 质 谱 的 复 杂 性 生 物 学 活 性 和 功 能 的 特 殊 性 关 键 质 量 属 性 的 异 质 性 让 多 种 学 科 的 知 识 技 术 得 以 在 生 物 技 术 药 品 标 准 中 得 到 应 用 和 体 现 2015/12/11 National Institutes for Food and Drug Control
生 化 药 品 的 质 量 控 制 特 点 通 过 凡 例 各 论 和 附 录 通 则 来 实 施 对 生 产 全 过 程 进 行 质 量 控 制 制 法 要 求 项 下 规 定 病 毒 灭 活 工 艺 要 求 : 如 巴 氏 消 毒 低 ph 乙 醇 孵 育 纳 米 病 毒 滤 膜 等 ; 检 查 项 下 规 定 病 毒 检 测 : 如 乙 肝 表 面 抗 原 测 定 ; 检 定 用 标 准 物 质 的 来 源 : 尽 可 能 同 质 ; 质 量 标 准 : 原 材 料 辅 料 原 料 药 或 原 液 半 成 品 成 品 ; National Institutes for Food and Drug Control
三 生 化 药 品 质 量 安 全 风 险 点 的 考 虑 药 品 风 险 因 素 1 药 品 自 身 因 素 : 除 治 疗 作 用 外, 自 身 的 毒 副 作 用 ; 2 用 药 安 全 风 险 因 素 : 医 疗 使 用 不 当 ; 3 药 品 质 量 风 险 因 素 : 非 医 疗 行 为 引 发 的 一 些 药 品 隐 患 药 品 质 量 风 险 ----- 生 产 工 艺 原 材 料 辅 料 原 料 制 剂 ----- 识 别 评 估 科 学 控 制 降 低 危 害 程 度 ----- 确 保 经 营 的 药 品 质 量 ( 冷 链 ) National Institutes for Food and Drug Control
动 物 组 织 提 取 的 多 组 分 注 射 剂 可 能 存 在 的 问 题 各 生 产 企 业 对 产 品 的 主 要 原 材 料 ( 动 物 及 其 脏 器 ) 没 有 一 个 统 一 科 学 的 质 量 要 求, 包 括 动 物 的 饲 养 时 间 动 物 是 否 健 康 宰 杀 的 地 点 宰 杀 后 多 长 时 间 内 收 集 有 效 如 何 收 集, 贮 存 方 法 和 时 间 等 原 料 及 中 间 产 品 的 生 产 工 艺 基 本 没 有 质 量 要 求 各 个 企 业 的 病 毒 灭 活 工 艺 要 求 不 明 确 各 个 企 业 生 产 工 艺 不 同, 不 是 从 QBD 来 指 导 工 艺, 没 有 找 到 关 键 质 量 属 性, 如 脏 器 水 解 工 艺 的 产 品 中 水 解 酶 的 种 类 水 解 条 件 超 滤 效 率 等 质 量 控 制 基 本 靠 成 品 的 质 量 标 准 ; 在 充 分 了 解 各 企 业 的 生 产 工 艺 的 前 提 下, 制 定 能 鉴 别 真 伪 评 价 优 劣, 监 控 质 量 稳 定 性 均 一 性 的 质 量 标 准 体 系, 保 证 药 品 安 全 有 效 质 量 可 控 National Institutes for Food and Drug Control
生 化 药 品 固 有 的 质 量 风 险 生 产 过 程 有 其 固 有 的 易 变 性 生 物 材 料 生 物 学 过 程 : 发 酵 细 胞 提 取 分 离 纯 化 目 的 产 物 化 学 成 分 多 肽 和 蛋 白 质 等 生 物 大 分 子 生 物 活 性 容 易 受 酸 碱 高 温 甚 至 是 常 温 的 影 响 化 学 结 构 与 杂 质 谱 多 种 多 样 比 较 复 杂 制 剂 特 点 比 活 性 高 含 量 较 低, 有 些 须 加 蛋 白 做 稳 定 剂 这 些 风 险 和 质 量 特 点 要 求 生 化 药 品 的 质 量 控 National Institutes for Food and Drug Control 制 不 能 仅 靠 质 量 标 准
四 多 组 分 生 化 药 品 质 量 再 评 价 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 关 于 药 品 注 册 审 评 审 批 若 干 政 策 的 公 告 (2015 年 第 230 号 2015 年 11 月 11 日 ) 六 严 格 审 查 药 品 的 安 全 性 和 有 效 性 发 现 有 下 列 情 形 的, 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 及 时 公 布 相 关 品 种 名 单 :(1) 活 性 成 分 不 明 确 结 构 不 清 楚 或 疗 效 可 能 不 确 切 的 ;(2) 安 全 性 可 能 存 在 风 险 的 自 名 单 公 布 之 日 起, 对 列 入 上 述 名 单 的 品 种 作 以 下 处 理 : ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 评 价 中 心 将 其 纳 入 安 全 风 险 重 点 监 测 范 围 凡 有 证 据 证 明 该 药 品 疗 效 不 确 切 不 良 反 应 大 或 者 其 他 原 因 危 害 人 体 健 康 的, 立 即 撤 销 药 品 批 准 文 号 ( 二 ) 相 关 生 产 企 业 应 及 时 开 展 相 关 产 品 再 评 价, 并 于 3 年 内 向 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 提 交 再 评 价 结 果 逾 期 未 提 交 再 评 价 结 果 或 未 通 过 再 评 价 的, 撤 销 药 品 批 准 文 号 ( 三 ) 仿 制 上 述 品 种 的 注 册 申 请, 不 予 受 理 ; 已 经 受 理 的, 不 予 批 准 如 何 行 动 National Institutes for Food and Drug Control
多 组 分 生 化 药 品 质 量 再 评 价 企 业 研 发 者 角 度 : 产 品 质 量 就 是 产 品 的 适 用 性, 从 临 床 疗 效 评 价 到 产 品 物 质 基 础 研 究, 到 产 品 质 量 提 高 ( 从 QbD 到 关 键 质 量 属 性 ) 监 管 者 角 度 : 从 产 品 质 量 评 价 到 产 品 质 量 标 准 提 高 National Institutes for Food and Drug Control
肝 水 解 肽 注 射 液 活 性 的 物 质 基 础 研 究 SEC-SEC-RP 收 集 馏 分 及 活 性 分 析 企 业 研 发 者 角 度 多 肽 是 主 要 活 性 物 质 SEC-SEC-RP 馏 分 收 集 SEC-F3-SEC-F3-RP-F1 组 分 在 水 解 后, 刺 激 指 数 显 著 下 降 氨 基 酸 名 称 游 离 氨 基 酸 含 量 (mmol/l) 水 解 氨 基 酸 含 (mmol/ L) 多 肽 中 氨 基 酸 含 量 (mmol/l) Asp 0.49 1.47 0.98 Glu 0.96 2.55 1.59 Ser 1.97 2.15 0.18 Gly 3.31 4.02 0.71 Thr 2.20 3.31 1.11 Ala 5.45 5.75 0.30 Arg 0.32 0.63 0.31 Pro 1.27 3.21 1.94 富 含 Pro 的 多 肽 具 有 较 高 的 活 性
注 射 用 核 糖 核 酸 Ⅱ 活 性 的 物 质 基 础 研 究 注 射 用 核 糖 核 酸 Ⅱ 简 介 从 牛 胰 腺 中 提 取 的 核 糖 核 酸, 具 有 抗 肿 瘤 和 提 高 免 疫 功 能 商 品 名 :BP 素 (10mg/ 支,50mg/ 支 ); 延 比 尔 (100mg/ 支 ) 适 应 症 : 胰 腺 癌 肝 癌 胃 癌 肺 癌 乳 腺 癌 等 癌 症 及 其 乙 型 肝 炎 的 辅 助 治 疗 注 射 用 核 糖 核 酸 Ⅱ 体 外 抗 肿 瘤 活 性 研 究 本 科 室 首 次 报 道 注 射 用 核 糖 核 酸 Ⅱ 体 外 对 多 种 肿 瘤 细 胞 具 有 生 长 抑 制 作 用 王 灿, 林 上 炎 等. 注 射 用 核 糖 核 酸 Ⅱ 的 抗 肿 瘤 活 性 测 定. 中 国 医 药 工 业 杂 志,2015,46:375-377. 表 核 糖 核 酸 Ⅱ(0.6mg/ml) 对 多 种 肿 瘤 细 胞 的 生 长 抑 制 作 用 细 胞 系 抑 制 率 人 红 白 血 病 细 胞 (K562) 83.6% 小 鼠 成 纤 维 细 胞 (L929) 85.7% 大 鼠 骨 肉 瘤 细 胞 (UMR-106) 81.3% 图 1 对 K562 细 胞 增 殖 抑 制 作 用 的 典 型 图 谱 具 有 剂 量 浓 度 (0.04~10mg/ml) 依 赖 关 系, 呈 典 型 的 反 S 型 曲 线, 线 性 关 系 良 好 (R 2 =0.992) 淋 巴 结 肺 癌 转 移 细 胞 (H292) 75.2% 肝 癌 细 胞 (SMMC-7721) 55.3% 人 肺 癌 细 胞 (H125) 46.9% 正 常 人 肝 细 胞 (L02) -33.8%
核 糖 核 酸 Ⅱ 中 新 mirna 的 发 现 逆 转 录 酶 总 mirna 分 离 纯 化 接 头 安 装 5 3 样 品 总 mirna 带 接 头 的 RNA 逆 转 录 酶 识 别 接 头 并 完 成 逆 转 录 一 般 测 序 PCR 扩 增 5 3 新 mirna 的 序 列 ( 经 典 方 法, 通 量 较 低, 成 本 小, 适 合 分 析 少 量 RNA 样 品 ) 双 链 DNA 高 通 量 测 序 ( 基 因 芯 片 等 ) 图 形 数 据 处 理 第 一 链 cdna 新 mirna 的 序 列 ( 通 量 大, 速 度 快, 数 据 量 大, 成 本 较 高, 适 合 大 样 品 量 分 析 )
mirna 抗 肿 瘤 机 制 mirna 与 肿 瘤 细 胞 表 面 相 应 的 细 胞 膜 受 体 结 合, 激 活 下 游 信 号 通 路 通 过 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 促 进 肿 瘤 细 胞 凋 亡 诱 导 肿 瘤 细 胞 分 化 等 多 种 途 径 实 现 抗 肿 瘤 的 生 物 学 功 能 增 殖 凋 亡 mirna 与 受 体 结 合 激 活 信 号 通 路 细 胞 膜 分 化
关 键 质 量 属 性 ( Critical quality attribute CQA) 生 物 技 术 药 品 的 质 量 源 于 设 计 (QbD) 源 于 找 到 产 品 的 关 键 质 量 属 性 1 什 么 是 产 品 的 关 键 质 量 属 性 : 物 理 化 学 生 物 学 或 微 生 物 学 性 质 或 特 性, 其 应 当 在 适 当 限 度 范 围 分 布 以 内, 以 确 保 达 到 所 需 的 产 品 质 量 [ICH Q8 R1] 根 据 患 者 影 响 而 定, 并 非 工 艺 能 力 或 历 史 值 2 关 键 质 量 属 性 的 评 估 工 具 : 影 响 度 表 和 不 确 定 性 表 2015/12/11 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 19
案 例 : 高 分 子 量 分 子 异 构 物 (HMWS) Sample anti Proliferation FcRn Binding SEC Control 103 80 Main Peak 104 87 HMWS 46 73 SEC 控 制 样 品 主 峰 样 品 效 价 FcRn 结 合 影 响 分 数 很 高 (16), 因 为 生 物 活 性 降 低 (46/103 = 45%) 根 据 体 外 研 究 数 据, 不 确 定 性 分 数 (3) 为 中 等, 复 合 : 严 重 性 分 数 为 48 (= CQA) 影 响 & 等 级 极 高 (20) 高 (16) 中 等 (12) 生 物 活 性 变 化 >100% 40%- 100% 变 化 20%-40% 变 化 PK / PD 增 加 的 免 疫 原 性 风 险 安 全 性 PK 有 >40% 变 化 20%-40% 变 化 对 PD 有 影 响 20%-40% 变 化 对 PD 没 有 影 响 可 检 出 抗 药 抗 体 (ATA), 致 使 安 全 性 受 到 限 制 可 检 出 ATA, 致 使 有 效 性 受 到 限 制 可 检 出 ATA 但 影 响 是 可 控 的 不 可 逆 的 不 良 事 件 (AE) 可 逆 的 AE 易 控 制 的 AE PK 影 响 分 数 很 低 (4), 根 据 FcRn 测 定 (73/80 = 91%) 根 据 体 外 研 究 数 据 表 明, 不 确 定 性 分 数 (3) 为 中 等, 低 (4) 无 (2) 变 化 <20% 无 变 化 变 化 <20% 对 PD 没 有 影 响 对 PK 或 PD 均 没 有 影 响 可 检 出 ATA 产 生 极 小 影 响 没 有 检 出 抗 药 抗 体 或 检 出 抗 体 但 无 相 关 体 内 效 应 次 要 一 过 性 AE 无 不 良 事 件 根 据 生 物 活 性, 通 过 SEC 测 得 HMWS 为 CQA 等 级 不 确 定 性 产 品 变 异 体 与 工 艺 杂 质 7 极 高 不 了 解 ( 新 变 异 体 或 属 性 ) 5 高 有 关 相 关 分 子 变 异 体 或 属 性 的 参 考 文 献 3 中 等 此 分 子 的 非 临 床 或 体 外 研 究 数 据 相 似 类 别 分 子 的 非 临 床 体 外 研 究 或 临 床 研 究 数 据 2 低 变 异 体 已 存 在 于 临 床 试 验 物 质 中 1 极 低 此 分 子 特 殊 变 异 体 的 影 响 已 在 临 床 试 验 中 确 立
质 量 源 于 设 计 (QBD) 控 制 策 略 质 量 标 准 : CQA 通 过 检 查 控 制 过 程 放 行 稳 定 性 质 量 质 量 属 性 CQA 评 估 工 艺 控 制 工 艺 鉴 定 工 艺 验 证 PALM 计 划 非 CQA 扩 展 鉴 定 可 比 性 评 估 PALM 计 划 一 致 性 * PALM : 批 准 后 生 命 周 期 管 理 计 划
生 物 技 术 药 品 的 质 量 评 价 -- 通 过 评 价 性 抽 验 质 量 标 准 提 高 的 案 例 是 什 么, 为 什 么 从 监 管 者 角 度 对 生 产 各 个 环 节 监 控, 原 材 料 中 间 体 成 品 检 测 ; 对 上 市 后 样 品 进 行 质 量 评 价 ; 发 现 合 格 的 产 品 可 能 存 在 的 质 量 隐 患 ; 发 现 质 量 标 准 或 检 验 方 法 存 在 的 不 足 ; 对 合 格 的 仿 制 产 品 找 出 与 原 研 产 品 的 差 距 ; 发 现 某 些 不 规 范 企 业 利 用 质 量 标 准 的 局 限 性 故 意 偷 工 减 料 甚 至 非 法 添 加 的 违 法 行 为 等 通 过 评 价 性 抽 验 为 药 品 市 场 监 管 提 供 技 术 支 撑, 为 生 产 企 业 改 进 工 艺 提 高 质 量 降 低 风 险 提 供 技 术 指 导
怎 么 做 药 品 质 量 评 价 主 要 涉 及 1 处 方 工 艺 : 原 料 辅 料 包 装 材 料 生 产 过 程 ; 2 药 品 功 能 特 性 : 释 放 度 溶 出 度 效 价 含 量 ; 3 稳 定 性 核 查 : 温 度 湿 度 光 照 微 生 物 污 染 ; 4 质 量 标 准 : 性 状 鉴 别 检 查 含 量 或 活 性 测 定 ; 5 标 准 物 质 : 鉴 别 杂 质 检 查 含 量 或 活 性 测 定 的 适 用 性 ; 6 检 验 方 法 : 可 操 作 性 耐 用 性 ; 7 临 床 不 良 反 应 与 药 品 质 量 的 相 关 性
重 点 关 注 : 药 品 的 安 全 性 有 效 性 质 量 可 控 ( 生 产 过 程 工 艺 参 数 质 量 指 标 及 其 检 验 方 法 ) 质 控 项 目 与 限 度 检 验 方 法 生 产 贮 存 过 程 降 解 情 况 ; 降 解 产 物 的 有 效 分 离 条 件 ; 辅 料 与 主 成 分 包 材 的 相 容 性 ; 通 过 质 量 评 价 产 品 质 量 得 到 改 善 的 药 典 品 种 : 甲 状 腺 素 片 垂 体 后 叶 注 射 液 胰 岛 素 注 射 液 注 射 用 绒 促 性 素 糜 蛋 白 酶 等
甲 状 腺 素 片 主 要 成 份 本 品 主 要 成 份 为 : 系 取 猪 牛 羊 等 食 用 动 物 的 甲 状 腺 体 制 成 适 应 症 / 功 能 主 治 用 于 各 种 原 因 引 起 的 甲 状 腺 功 能 减 退 症 2010 版 中 国 药 典 2015 版 中 国 药 典 按 规 格 40mg 计, 每 片 含 T 3 5.2~6.0 μg,t 4 20.8~25.6 μg 2015/12/11 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 25
2012 年 国 评 甲 状 腺 素 片 各 生 产 企 业 所 抽 取 的 样 品 情 况 No 生 产 企 业 抽 验 批 次 百 分 率 (%) 1 上 海 实 业 药 业 有 限 公 司 34 19.4% 2 浙 江 药 业 有 限 公 司 18 10.3% 3 山 东 药 业 有 限 公 司 1 31 17.7% 4 南 宁 生 化 制 药 有 限 责 任 公 司 7 4.0% 5 济 南 生 化 制 药 有 限 公 司 32 18.3% 6 山 东 生 物 化 学 制 药 厂 34 19.4% 7 兖 州 制 药 有 限 公 司 8 4.6% 8 天 津 生 物 制 药 有 限 公 司 4 2.3% 9 山 东 药 业 有 限 公 司 2 3 1.7% 10 山 东 药 业 有 限 公 司 3 2 1.1% 11 山 东 药 业 有 限 公 司 4 2 1.1% 总 计 175 100% 2015/12/11 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 摘 自 江 西 省 食 品 药 品 检 验 所 国 评 报 告 26
各 企 业 甲 状 腺 片 T 3 T 4 含 量 均 值 和 相 对 标 准 偏 差 比 较 (μg/ 片 ) 各 企 业 T3 含 量 均 值 比 较 各 企 业 T3 含 量 相 对 标 准 偏 差 比 较 T3 平 均 含 量 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 企 业 编 号 RSDa(%) 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 企 业 编 号 各 企 业 T4 含 量 均 值 比 较 各 企 业 T4 含 量 相 对 标 准 偏 差 比 较 T4 平 均 含 量 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 企 业 编 号 RSD(%) 45.0 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 企 业 编 号 2015/12/11 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 摘 自 江 西 省 食 品 药 品 检 验 所 国 评 报 告 27
经 国 评 后 修 订 的 甲 状 腺 素 片 药 典 标 准 m A U D A D 1 A, S ig = 2 3 0,4 R e f = o f f ( F :\P X L \ 甲 状 腺 片 \0 7 2 4 2 0 1 2-0 7-2 4 1 7-0 4-5 0 \0 7 2 4 0 0 0 0 0 0 1.D ) 20 15 T 3 T 4 2 3.2 0 5 10 1 0.9 4 5 5 0 0 10 20 对 照 品 溶 液 图 谱 m in m A U D A D 1 A, S ig = 2 3 0,4 R e f= o ff (F :\P X L \ 甲 状 腺 片 \0 8 0 9 2 0 1 2-0 8-0 9 1 8-5 5-2 8 \0 8 0 7 0 0 0 0 0 0 4.D ) 20 15 2 3.2 1 8 10 1 0.8 9 2 5 0 0 5 10 15 20 25 m in 2015/12/11 进 口 供 试 品 溶 液 图 谱 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 摘 自 江 西 省 食 品 药 品 检 验 所 国 评 报 告 28
生 产 工 艺 垂 体 后 叶 注 射 液 的 质 量 评 价 主 要 工 艺 流 程 存 在 问 题 脑 垂 体 丙 酮 浸 泡 剥 后 叶 后 叶 丙 酮 浸 泡 后 叶 干 燥 后 叶 粗 制 品 ( 粉 碎 ) 丙 酮 乙 醚 处 理 除 去 有 机 溶 剂 干 燥 粉 碎 垂 体 后 叶 粉 稀 醋 酸 溶 液 提 取 2~3 次 加 三 氯 叔 丁 醇 (100 ) 加 活 性 炭 调 ph 滤 过 垂 体 后 叶 原 液 配 液 调 ph 0.45μm 滤 膜 滤 过 0.22μm 滤 膜 滤 过 灌 封 垂 体 后 叶 注 射 液 起 始 原 料 动 物 脏 器, 但 无 病 毒 灭 活 验 证, 对 病 毒 未 进 行 检 测 部 分 企 业 从 垂 体 后 叶 粗 制 品 开 始 生 产 制 法 中 为 灭 菌 溶 液, 但 实 际 上 未 采 用 高 温 高 压 灭 菌, 而 是 薄 膜 过 滤 除 菌 工 艺 简 单, 风 险 大 29
质 量 标 准 提 高 思 路 根 据 适 应 症 : 缩 宫 素 和 升 压 素 均 是 有 效 成 分 动 物 来 源, 注 射 剂, 多 组 分 高 风 险 制 剂 现 有 标 准 升 压 素 和 缩 宫 素 采 用 生 物 测 定 法, 误 差 大 现 有 标 准 理 化 项 目 少, 不 能 控 制 产 品 质 量, 不 能 确 保 产 品 的 稳 定 性 工 艺 或 标 准 中 的 存 在 的 其 他 安 全 性 问 题 调 整 含 量 限 度 要 求 制 订 制 法 要 求, 杂 蛋 白 谱 研 究 尝 试 用 更 快 捷 的 可 操 作 性 性 更 好 的 液 相 法 替 代 增 订 醋 酸 升 压 素 比 活 溶 液 的 澄 清 度 与 颜 色 防 腐 剂 残 留 溶 剂 微 生 物 限 度 异 常 毒 性 细 菌 内 毒 素 过 敏 试 验 口 蹄 疫 病 毒 抗 体 检 测 种 属 鉴 别 药 物 相 容 性 试 验 30
垂 体 后 叶 质 量 标 准 比 较 项 目 效 价 限 值 中 国 药 典 2000 版 /2005 版 二 部 每 1mg 含 升 压 素 不 得 低 于 0.6 单 位 ; 升 压 素 与 缩 宫 素 的 效 价 比 值 不 得 低 于 0.6:1 生 物 测 定 法, 缩 宫 素 与 升 压 素 效 价 的 比 值 不 得 大 于 1:0.6 生 物 测 定 法, 测 定 升 压 素 效 价, 应 为 标 示 量 的 85~120% 拟 定 标 准 每 1mg 含 升 压 素 不 得 低 于 0.6 单 位, 且 应 为 标 示 量 的 85%~120%; 缩 宫 素 与 升 压 素 的 效 价 比 值 应 为 0.9~1.9 制 法 要 求 / 规 定 : 动 物 种 属 和 健 康 要 求 工 艺 过 程 要 求 等 性 状 类 白 色 至 淡 黄 色 粉 末 ; 有 特 臭 同 左 鉴 别 / HPLC 法 残 留 溶 剂 / 丙 酮 与 乙 醚 应 符 合 规 定 干 燥 失 重 / 不 得 过 5% 重 金 属 / 不 得 过 百 万 分 之 二 十 微 生 物 / 限 度 10g 中 不 得 检 出 沙 门 菌 缩 宫 素 / ( 并 入 效 价 测 定 ) 效 价 测 定 生 物 测 定 法, 测 定 升 压 素 效 价, 测 定 缩 宫 素 效 价 类 别 血 管 收 缩 药 及 抗 利 尿 药 血 管 收 缩 药 及 抗 利 尿 药
项 目 中 国 药 典 1963 年 版 二 部 中 国 药 典 2000 版 /2005 版 二 部 拟 定 标 准 USP20 版 /21 版 /22 版 /23 版 性 状 澄 明 或 几 乎 澄 明 的 无 色 澄 明 或 几 乎 澄 无 色 或 几 乎 无 色 的 无 色 液 体 明 的 液 体 澄 明 液 体 / 鉴 别 / / HPLC 法 / ph 值 3.0~4.0 3.0~4.0 同 左 2.5~4.5 澄 清 度 / / 应 澄 清 / 高 分 子 物 分 子 排 阻 色 谱 法 / / 质 / 醋 酸 / / HPLC 法 / 三 氯 叔 丁 GC 法 / / 醇 不 得 过 标 示 量 / 生 物 测 定 法, 缩 宫 / 缩 宫 素 / 素 与 升 压 素 效 价 的 ( 并 入 效 价 测 定 ) 比 值 不 得 大 于 1: 见 效 价 测 定 项 下 0.6 细 菌 内 毒 应 小 于 75EU/ml USP 23 版 开 始 有 此 / / 素 项 异 常 毒 性 / / 0.6/ml,i.v. / 装 量 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 可 见 异 物 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 不 溶 性 微 粒 / 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 / 无 菌 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 应 符 合 规 定 生 物 测 定 法, 测 定 升 压 素 效 价, 应 为 标 示 量 的 87~ 效 价 测 定 生 物 测 定 法, 测 定 115%, 测 定 缩 宫 生 物 测 定 法, 测 定 生 物 测 定 法, 测 定 升 压 素 效 价, 应 为 素 效 价, 缩 宫 素 与 缩 宫 素 和 升 压 素 效 缩 宫 素 效 价, 应 为 标 示 量 的 87~ 升 压 素 的 效 价 比 值 价, 均 应 为 标 示 量 标 示 量 的 83~120% 115% 应 为 0.9~1.9; 的 85.0~120.0% 比 活 : 每 1mg 蛋 白 中 升 压 素 效 价 不 得 少 于 4 单 位 作 用 与 用 途 规 格 子 宫 收 缩 药 及 抗 利 尿 药, 用 于 产 后 止 血 和 尿 崩 症 (1)0.5ml:5 单 位 (2)1ml:10 单 位 血 管 收 缩 药 及 抗 利 尿 药 (1)0.5ml:3 单 位 (2)1ml:6 单 位 血 管 收 缩 药 及 抗 利 尿 药 / (1)0.5ml:3 单 位 (2)1ml:6 单 位 (3)2ml:3 单 位 (4)2ml:6 单 位 / 垂 体 后 叶 注 射 液 标 准 比 较 表
胰 岛 素 是 1921 年 发 现 的, 1922 年 开 始 用 于 糖 尿 病 的 治 疗 动 物 来 源 的 胰 岛 素 是 从 动 物 ( 猪 或 牛 ) 胰 脏 中 提 取 的, 胰 岛 素 注 射 液 于 2009 年 列 入 我 国 基 本 药 物 目 录 2009 年 胰 岛 素 制 剂 临 床 不 良 反 应 报 告 显 示, 在 339 例 不 良 反 应 中, 胰 岛 素 注 射 液 报 告 213 例, 占 总 数 的 62.8%, 这 一 数 据 说 明 胰 岛 素 注 射 液 的 不 良 反 应 发 生 率 远 高 于 其 他 糖 尿 病 治 疗 用 胰 岛 素 制 剂 2015/12/11 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 33
胰 岛 素 注 射 液 处 方 的 酸 性 条 件 是 导 致 有 关 物 质 A 21 脱 氨 胰 岛 素 普 遍 较 高 的 主 要 原 因, 该 品 种 的 处 方 及 生 产 工 艺 存 在 固 有 的 缺 陷 胰 岛 素 注 射 液 与 中 性 胰 岛 素 注 射 液 有 关 物 质 色 谱 图 2015/12/11 32 批 胰 岛 素 注 射 液 A 21 脱 氨 胰 岛 素 检 验 结 果 摘 自 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 胰 岛 素 注 射 液 国 评 报 告 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL A 21 脱 氨 胰 岛 素 是 胰 岛 素 注 射 液 常 见 的 杂 质, A 21 脱 氨 胰 岛 素 含 量 过 高 会 影 响 胰 岛 素 的 疗 效 及 增 加 不 良 反 应 34
2015 版 中 国 药 典 2010 版 中 国 药 典 2015 版 将 中 性 胰 岛 素 注 射 液 与 胰 岛 素 注 射 液 的 名 称 统 一, 均 称 为 胰 岛 素 注 射 液, 并 执 行 一 个 标 准, 其 中 ph 值 由 酸 性 和 中 性 统 一 为 中 性, 相 关 蛋 白 由 不 控 制 和 控 制 统 一 为 控 制 2015/12/11 SHANGHAI INSTITUTE FOR FOOD AND DRUG CONTROL 35
国 家 评 价 性 抽 验 对 生 化 药 标 准 提 高 的 贡 献 2008 年 ~2014 年 共 评 价 了 生 化 药 80 个 品 种 : 包 括 各 类 固 体 制 剂 注 射 剂 滴 眼 剂 和 外 用 制 剂 2010 版 和 2015 版 药 典 标 准 提 高 有 贡 献 的 品 种 : 绒 促 性 素 垂 体 后 叶 甲 状 腺 片 胰 岛 素 肝 素 钠 鲑 降 钙 素 复 方 氨 基 酸 注 射 液 等 ( 不 到 10 个 ) 还 有 待 提 高 的 品 种 : 三 磷 酸 腺 苷 二 钠 缩 宫 素 凝 血 酶 大 量 的 多 组 分 生 化 药
结 束 语 脏 器 提 取 的 多 组 分 生 化 药 物 多 数 有 效 成 分 不 明 确, 存 在 病 毒 污 染 问 题 单 靠 成 品 质 量 标 准 无 法 有 效 地 控 制 产 品 的 质 量, 要 从 源 头 到 终 产 品 进 行 全 程 质 量 控 制 原 材 料 严 格 控 制 原 材 料 的 来 源 ; 病 毒 灭 活 工 艺 步 骤 有 效 性 验 证 ; 生 产 工 艺 QBD, 关 键 质 量 属 性 ; 质 量 标 准 体 系 整 体 动 物 组 织 中 间 体 原 料 ( 原 液 ) 终 产 品 ( 制 剂 ) 的 质 量 标 准, 生 产 工 艺 规 程 ; 药 品 运 输 存 放 冷 链 要 求 临 床 使 用 合 理 质 量 再 评 价 从 企 业 和 监 管 角 度 National Institutes for Food and Drug Control
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