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指 导 原 则 编 号 : H G P H 3-1 化 学 药 物 杂 质 研 究 的 技 术 指 导 原 则 二 五 年 三 月

目 录 一 概 述 1 二 杂 质 的 分 类 2 三 分 析 方 法 3 ( 一 ) 分 析 方 法 的 选 择 3 1 有 机 杂 质 的 分 析 方 法 3 2 无 机 杂 质 的 分 析 方 法 3 ( 二 ) 分 析 方 法 的 验 证 5 ( 三 ) 有 机 杂 质 的 定 量 方 法 6 四 杂 质 检 测 数 据 的 积 累 7 五 杂 质 限 度 的 制 订 9 ( 一 ) 有 机 杂 质 的 限 度 确 定 10 1 创 新 药 物 10 2 仿 制 已 有 国 家 标 准 的 药 品 12 3 其 它 新 药 12 ( 二 ) 无 机 杂 质 的 限 度 确 定 12 六 临 床 研 究 申 请 与 上 市 生 产 申 请 阶 段 的 杂 质 研 究 13 七 结 语 13 八 名 词 解 释 14 九 附 件 14 附 件 1: 原 料 药 的 杂 质 限 度 14 附 件 2: 制 剂 的 杂 质 限 度 14 附 件 3: 决 策 树 15 十 参 考 文 献 15 十 一 著 者 16

化 学 药 物 杂 质 研 究 的 技 术 指 导 原 则 一 概 述 任 何 影 响 药 物 纯 度 的 物 质 统 称 为 杂 质 杂 质 的 研 究 是 药 品 研 发 的 一 项 重 要 内 容 它 包 括 选 择 合 适 的 分 析 方 法, 准 确 地 分 辨 与 测 定 杂 质 的 含 量 并 综 合 药 学 毒 理 及 临 床 研 究 的 结 果 确 定 杂 质 的 合 理 限 度 这 一 研 究 贯 穿 于 药 品 研 发 的 整 个 过 程 由 于 药 品 在 临 床 使 用 中 产 生 的 不 良 反 应 除 了 与 药 品 本 身 的 药 理 活 性 有 关 外, 有 时 与 药 品 中 存 在 的 杂 质 也 有 很 大 关 系 例 如, 青 霉 素 等 抗 生 素 中 的 多 聚 物 等 高 分 子 杂 质 是 引 起 过 敏 的 主 要 原 因 所 以 规 范 地 进 行 杂 质 的 研 究, 并 将 其 控 制 在 一 个 安 全 合 理 的 限 度 范 围 之 内, 将 直 接 关 系 到 上 市 药 品 的 质 量 及 安 全 性 [1][2] 本 指 导 原 则 是 在 借 鉴 国 外 相 关 指 导 原 则 的 基 础 上, 结 合 我 国 新 药 研 发 的 实 际 情 况 制 定 的 目 的 是 为 我 国 的 药 品 研 发 提 供 有 益 的 指 导, 从 而 提 高 药 品 的 质 量, 保 证 人 民 的 用 药 安 全 由 于 新 药 研 究 的 探 索 性 很 强, 每 种 药 品 的 具 体 研 究 情 况 差 异 有 可 能 很 大, 本 指 导 原 则 不 可 能 涵 盖 杂 质 研 究 的 全 部, 仅 提 供 了 一 个 基 本 的 研 究 思 路 和 方 法 特 殊 情 况 下, 研 究 单 位 可 在 科 学 合 理 的 基 础 上, 对 杂 质 进 行 研 究, 只 要 能 用 科 学 的 数 据 证 明 药 品 中 存 在 的 杂 质 可 被 控 制 在 安 全 合 理 的 范 围 内, 就 达 到 了 杂 质 研 究 的 目 的 本 指 导 原 则 涵 盖 的 范 围 包 括 新 的 及 仿 制 已 有 国 家 标 准 的 化 学 原 料 药 及 制 剂 发 酵 工 艺 生 产 的 抗 生 素 类 药 物 一 般 不 包 括 在 本 原 则 的 讨 论 范 畴, 但 如 有 可 能, 也 建 议 参 考 本 原 则 的 有 关 要 求 由 于 我 国 对 临 床 研 究 也 实 行 行 政 审 批 的 管 理, 所 以, 本 指 导 原 则 不 仅 适 用 于 上 述 药 品 的 上 市 生 产 申 请, 也 1

适 用 于 临 床 研 究 的 申 请 二 杂 质 的 分 类 药 品 中 的 杂 质 按 其 理 化 性 质 一 般 分 为 三 类 : 有 机 杂 质 无 机 杂 质 及 残 留 溶 剂 按 照 其 来 源, 杂 质 可 以 分 为 工 艺 杂 质 ( 包 括 合 成 中 未 反 应 完 全 的 反 应 物 及 试 剂 中 间 体 副 产 物 等 ) 降 解 产 物 从 反 应 物 及 试 剂 中 混 入 的 杂 质 等 按 照 其 毒 性 分 类, 杂 质 又 可 分 为 毒 性 杂 质 和 普 通 杂 质 等 杂 质 还 可 按 其 化 学 结 构 分 类, 如 其 它 甾 体 其 它 生 物 碱 几 何 异 构 体 光 学 异 构 体 和 聚 合 物 等 本 指 导 原 则 主 要 按 照 杂 质 的 理 化 性 质 分 类 有 机 杂 质 包 括 工 艺 中 引 入 的 杂 质 和 降 解 产 物 等, 可 能 是 已 知 的 或 未 知 的 挥 发 性 的 或 不 挥 发 性 的 由 于 这 类 杂 质 的 化 学 结 构 一 般 与 活 性 成 分 类 似 或 具 渊 源 关 系, 故 通 常 又 可 称 之 为 有 关 物 质 无 机 杂 质 是 指 在 原 料 药 及 制 剂 生 产 或 传 递 过 程 中 产 生 的 杂 质, 这 些 杂 质 通 常 是 已 知 的, 主 要 包 括 : 反 应 试 剂 配 位 体 催 化 剂 重 金 属 其 它 残 留 的 金 属 无 机 盐 助 滤 剂 活 性 炭 等 残 留 溶 剂 是 指 在 原 料 药 及 制 剂 生 产 过 程 中 使 用 的 有 机 溶 剂, 其 研 究 可 参 考 有 机 溶 剂 残 留 量 研 究 的 技 术 指 导 原 则 对 映 异 构 体 杂 质 属 于 杂 质 范 畴, 有 关 此 类 杂 质 的 研 究 将 在 手 性 化 合 物 研 究 指 导 原 则 中 另 行 规 定, 本 指 导 原 则 不 作 重 复 讨 论 生 产 过 程 中 引 入 的 外 来 污 染 物 原 料 药 的 不 同 晶 型 不 属 于 本 文 讨 论 范 畴 2

三 分 析 方 法 分 析 方 法 的 选 择 直 接 关 系 到 杂 质 测 定 结 果 的 专 属 性 与 准 确 性, 因 此, 在 进 行 杂 质 研 究 时 首 要 问 题 是 选 择 合 适 的 杂 质 分 析 方 法 ( 一 ) 分 析 方 法 的 选 择 1 有 机 杂 质 的 分 析 方 法 有 机 杂 质 的 检 测 方 法 包 括 化 学 法 光 谱 法 色 谱 法 等, 因 药 物 结 构 及 降 解 产 物 的 不 同 采 用 不 同 的 检 测 方 法 通 过 合 适 的 分 析 技 术 将 不 同 结 构 的 杂 质 进 行 分 离 检 测, 从 而 达 到 对 杂 质 的 有 效 控 制 随 着 分 离 检 测 技 术 的 发 展 与 更 新, 高 效 快 速 的 分 离 技 术 与 灵 敏 稳 定 准 确 适 用 的 检 测 手 段 相 结 合, 几 乎 所 有 的 有 机 杂 质 均 能 在 合 适 的 条 件 下 得 到 很 好 的 分 离 与 检 测 在 质 量 标 准 中, 目 前 普 遍 采 用 的 杂 质 检 测 方 法 主 要 为 高 效 液 相 色 谱 法 (High Performance Liquid Chromatography;HPLC) 薄 层 色 谱 法 (Thin Layer Chromatography;TLC) 气 相 色 谱 法 (Gas Chromatography;GC) 和 毛 细 管 电 泳 法 (Capillary Electrophoresis;CE) 应 根 据 药 物 及 杂 质 的 理 化 性 质 化 学 结 构 杂 质 的 控 制 要 求 等 确 定 适 宜 的 检 测 方 法 由 于 各 种 分 析 方 法 均 具 有 一 定 的 局 限 性, 因 此 在 进 行 杂 质 分 析 时, 应 注 意 不 同 原 理 的 分 析 方 法 间 的 相 互 补 充 与 验 证, 如 HPLC 与 TLC 及 HPLC 与 CE 的 互 相 补 充, 反 相 HPLC 系 统 与 正 相 HPLC 系 统 的 相 互 补 充,HPLC 不 同 检 测 器 检 测 结 果 的 相 互 补 充 等 2 无 机 杂 质 的 分 析 方 法 无 机 杂 质 的 产 生 主 要 与 生 产 工 艺 过 程 有 关 由 于 许 多 无 机 杂 质 直 接 影 响 药 品 的 稳 定 性, 并 可 反 映 生 产 工 艺 本 身 的 情 况, 了 解 药 品 中 无 机 杂 质 的 3

情 况 对 评 价 药 品 生 产 工 艺 的 状 况 有 重 要 意 义 对 于 无 机 杂 质, 各 国 药 典 都 收 载 了 经 典 简 便 而 又 行 之 有 效 的 检 测 方 法 对 于 成 熟 生 产 工 艺 的 仿 制, 可 根 据 实 际 情 况, 采 用 药 典 收 载 的 方 法 进 行 质 量 考 察 及 控 制 对 于 采 用 新 生 产 工 艺 生 产 的 新 药, 鼓 励 采 用 离 子 色 谱 法 及 电 感 耦 合 等 离 子 发 射 光 谱 - 质 谱 (ICP-MS) 等 分 析 技 术, 对 产 品 中 可 能 存 在 的 各 类 无 机 杂 质 进 行 定 性 定 量 分 析, 以 便 对 其 生 产 工 艺 进 行 合 理 评 价, 并 为 制 定 合 理 的 质 量 标 准 提 供 依 据 通 常 情 况 下, 不 挥 发 性 无 机 杂 质 采 用 炽 灼 残 渣 法 进 行 检 测 某 些 金 属 阳 离 子 杂 质 ( 银 铅 汞 铜 镉 铋 锑 锡 砷 锌 钴 与 镍 等 ) 笼 统 地 用 重 金 属 限 度 检 查 法 进 行 控 制 因 在 药 品 生 产 中 遇 到 铅 的 机 会 较 多, 且 铅 易 积 蓄 中 毒, 故 作 为 重 金 属 的 代 表, 以 铅 的 限 量 表 示 重 金 属 限 度 如 需 对 某 种 ( 些 ) 特 定 金 属 离 子 或 上 述 方 法 不 能 检 测 到 的 金 属 离 子 作 限 度 要 求, 可 采 用 专 属 性 较 强 的 原 子 吸 收 分 光 光 度 法 或 具 有 一 定 专 属 性 的 经 典 比 色 法 ( 如 采 用 药 典 已 收 载 的 铁 盐 铵 盐 硒 等 的 检 查 法 检 测 药 品 中 微 量 铁 盐 铵 盐 和 硒 等 杂 质 ) 虽 然 重 金 属 检 查 法 可 同 时 检 测 砷, 但 因 其 毒 性 大, 且 易 带 入 产 品 中, 故 需 采 用 灵 敏 度 高 专 属 性 强 的 砷 盐 检 查 法 进 行 专 项 考 察 和 控 制, 各 国 药 典 收 载 的 方 法 已 历 经 多 年 验 证, 行 之 有 效, 应 加 以 引 用 由 于 硫 酸 根 离 子 氯 离 子 硫 离 子 等 多 来 源 于 生 产 中 所 用 的 干 燥 剂 催 化 剂 或 ph 调 节 剂 等, 考 察 其 在 产 品 中 的 残 留 量, 可 反 映 产 品 纯 度, 故 应 采 用 药 典 中 的 经 典 方 法 进 行 检 测 如 生 产 中 用 到 剧 毒 物 ( 如 氰 化 物 等 ), 须 采 用 药 典 方 法 检 测 可 能 引 入 产 品 中 的 痕 量 残 留 物 对 于 药 典 尚 未 收 载 的 无 机 杂 质 ( 如 磷 酸 盐 亚 磷 酸 盐 铝 离 子 铬 离 4

子 等 ) 的 检 测, 可 根 据 其 理 化 特 性, 采 用 具 有 一 定 专 属 性 灵 敏 度 等 的 方 法, 如 离 子 色 谱 法 原 子 吸 收 分 光 光 度 法 比 色 法 等 ( 二 ) 分 析 方 法 的 验 证 杂 质 检 测 方 法 的 验 证 应 参 照 相 关 的 技 术 指 导 原 则 进 行, 重 点 在 于 专 属 性 和 灵 敏 度 的 验 证 专 属 性 系 指 在 其 它 成 分 可 能 共 存 的 情 况 下, 采 用 的 方 法 能 准 确 测 定 出 被 测 杂 质 的 特 性 检 测 限 是 反 映 分 析 方 法 灵 敏 度 的 一 个 重 要 指 标, 所 用 分 析 方 法 的 检 测 限 一 定 要 符 合 质 量 标 准 中 对 杂 质 限 度 的 要 求, 最 低 检 测 限 不 得 大 于 该 杂 质 的 报 告 限 度 为 验 证 杂 质 分 析 方 法 的 专 属 性, 对 于 原 料 药, 可 根 据 其 合 成 工 艺, 采 用 各 步 反 应 的 中 间 体 ( 尤 其 是 后 几 步 反 应 的 中 间 体 ) 立 体 异 构 体 粗 品 重 结 晶 母 液 等 作 为 测 试 品 进 行 系 统 适 用 性 研 究, 考 察 产 品 中 各 杂 质 峰 及 主 成 分 峰 相 互 间 的 分 离 度 是 否 符 合 要 求, 从 而 验 证 方 法 对 工 艺 杂 质 的 分 离 能 力 为 了 考 察 方 法 能 否 有 效 检 测 出 原 料 药 或 制 剂 中 的 降 解 产 物, 还 可 根 据 药 物 的 化 学 结 构 特 点 制 剂 的 处 方 与 工 艺 储 存 条 件 等 选 用 合 适 的 酸 碱 光 热 氧 化 反 应 等 加 速 破 坏 性 试 验 来 验 证 分 析 方 法 的 专 属 性, 必 要 时 可 采 用 二 极 管 阵 列 检 测 器 质 谱 检 测 器 等 检 测 峰 的 纯 度 因 为 在 强 制 降 解 试 验 条 件 下 产 生 的 降 解 产 物 较 药 品 货 架 期 产 生 的 降 解 产 物 复 杂 未 知 杂 质 多, 分 离 难 度 大, 上 述 分 析 方 法 可 有 效 地 显 示 各 色 谱 峰 的 纯 度, 以 免 因 分 离 度 不 符 合 要 求, 导 致 分 析 结 果 的 不 准 确 如 不 具 备 检 测 峰 纯 度 的 试 验 条 件, 可 通 过 适 当 调 整 流 动 相 的 组 成 或 比 例 使 各 色 谱 峰 的 相 对 保 留 时 间 发 生 改 变, 用 同 一 份 经 加 速 破 坏 试 验 的 供 试 品 溶 液 进 样, 然 后 比 较 流 动 相 调 整 前 后 杂 质 峰 的 个 数 ; 也 可 采 用 TLC 法 比 较 同 一 份 经 加 速 破 坏 试 验 的 供 试 品 溶 液 5

在 不 同 展 开 系 统 下 的 斑 点 个 数 及 位 置, 以 此 佐 证 杂 质 分 析 方 法 的 专 属 性 强 制 降 解 试 验 对 于 未 知 杂 质 的 分 离 度 考 察 是 非 常 必 要 的, 其 目 的 主 要 是 提 供 关 于 杂 质 ( 特 别 是 降 解 物 ) 与 主 成 分 的 分 离 情 况 样 品 稳 定 性 及 降 解 途 径 等 重 要 信 息 在 试 验 过 程 中, 应 注 意 破 坏 性 试 验 要 适 度, 应 着 重 考 察 敏 感 条 件 如 产 品 在 一 定 条 件 下 稳 定, 则 无 必 要 再 提 高 条 件 的 剧 烈 程 度 进 行 重 复 试 验 破 坏 试 验 的 程 度 暂 无 统 一 要 求, 一 般 以 强 力 破 坏 后 主 成 分 的 含 量 仍 占 绝 大 部 分 为 宜 此 时 已 产 生 了 一 定 量 的 降 解 产 物, 与 样 品 长 期 放 置 的 降 解 情 况 相 似, 考 察 此 情 况 下 的 分 离 度 更 具 有 实 际 意 义 要 达 到 这 种 破 坏 程 度, 需 要 在 研 究 过 程 中 进 行 摸 索, 先 通 过 初 步 试 验 了 解 样 品 对 光 热 湿 酸 碱 氧 化 条 件 的 基 本 稳 定 情 况, 然 后 进 一 步 调 整 破 坏 性 试 验 条 件 ( 如 光 照 强 度 酸 碱 浓 度 破 坏 的 时 间 温 度 等 ), 以 得 到 能 充 分 反 映 降 解 产 物 与 主 成 分 分 离 的 结 果 和 图 谱 另 外, 通 过 比 较 试 验 前 后 主 峰 面 积 的 变 化, 还 可 粗 略 估 算 降 解 物 对 主 成 分 的 相 对 响 应 因 子, 了 解 样 品 在 各 种 条 件 下 的 稳 定 性, 为 包 装 及 贮 藏 条 件 的 选 择 等 提 供 信 息 对 于 性 质 相 对 稳 定 的 药 品, 如 有 充 分 的 文 献 依 据 或 试 验 数 据, 则 可 以 免 做 强 制 降 解 试 验 ( 三 ) 有 机 杂 质 的 定 量 方 法 有 机 杂 质 的 检 测 一 般 多 采 用 HPLC 法, 有 时 也 采 用 TLC GC 等 其 它 方 法 如 采 用 HPLC 法, 须 采 用 峰 面 积 法, 具 体 定 量 方 法 有 1 外 标 法 ( 杂 质 对 照 品 法 ) 2 加 校 正 因 子 的 主 成 分 自 身 对 照 法 3 不 加 校 正 因 子 的 主 成 分 自 身 对 照 法 4 峰 面 积 归 一 化 法 1 法 定 量 比 较 准 确, 采 用 时 应 对 对 照 品 进 行 评 估 和 确 认, 并 制 订 质 量 要 求 2 法 应 对 校 正 因 子 进 行 严 格 测 定, 仅 适 用 于 已 知 杂 质 的 控 制 3 法 的 前 提 是 假 定 杂 质 与 主 成 分 的 响 应 因 子 基 本 相 6

同 一 般 情 况 下, 如 杂 质 与 主 成 分 的 分 子 结 构 相 似, 其 响 应 因 子 差 别 不 会 太 大 4 法 简 便 快 捷, 但 因 各 杂 质 与 主 成 分 响 应 因 子 不 一 定 相 同 杂 质 量 与 主 成 分 量 不 一 定 在 同 一 线 性 范 围 内 仪 器 对 微 量 杂 质 和 常 量 主 成 分 的 积 分 精 度 及 准 确 度 不 相 同 等 因 素, 所 以 在 质 量 标 准 中 采 用 有 一 定 的 局 限 性 有 关 物 质 中 包 括 已 知 杂 质 和 未 知 杂 质 已 知 杂 质 对 主 成 分 的 相 对 响 应 [3] 因 子 在 0.9-1.1 范 围 内 时, 可 以 用 主 成 分 的 自 身 对 照 法 计 算 含 量, 超 出 0.9-1.1 范 围 时, 宜 用 杂 质 对 照 品 法 计 算 含 量, 也 可 用 加 校 正 因 子 的 主 成 分 自 身 对 照 法 理 想 的 定 量 方 法 为 已 知 杂 质 对 照 品 法 与 未 知 杂 质 不 加 校 正 因 子 的 主 成 分 自 身 对 照 法 两 者 的 结 合 研 究 人 员 可 根 据 实 际 情 况 选 用 合 适 的 定 量 方 法 在 选 择 合 适 的 分 析 方 法 时 还 应 考 虑 生 产 能 力 及 质 量 控 制 的 可 行 性 等 技 术 因 素 尽 管 在 附 件 中 规 定 的 限 度 精 确 到 小 数 点 后 第 二 位, 但 并 不 意 味 着 在 日 常 的 生 产 质 控 中 所 用 的 分 析 方 法 也 要 如 此 精 确 如 经 过 必 要 的 验 证, 也 可 采 用 薄 层 色 谱 法 等 分 析 方 法 在 研 发 过 程 中, 如 果 分 析 方 法 有 改 变, 则 应 进 行 方 法 改 变 前 后 所 得 分 析 结 果 的 可 比 性 研 究 对 于 TLC 法, 通 常 采 用 杂 质 对 照 品 法 和 主 成 分 自 身 对 照 法 进 行 检 控 制, 后 者 仅 限 于 杂 质 斑 点 的 颜 色 与 主 成 分 斑 点 颜 色 一 致 的 情 况 下 使 用 四 杂 质 检 测 数 据 的 积 累 杂 质 检 测 数 据 的 积 累 是 制 订 质 量 标 准 中 杂 质 限 度 的 重 要 依 据 之 一, 它 包 括 药 品 研 制 过 程 中 所 有 批 次 样 品 ( 包 括 用 于 安 全 性 临 床 研 究 的 样 品 ) 的 杂 质 检 测 数 据 应 该 对 大 于 报 告 限 度 的 各 杂 质 的 检 测 结 果 进 行 汇 总, 各 杂 质 应 以 编 号 或 保 留 时 间 作 为 标 识 以 便 区 分 识 别 7

检 测 结 果 应 提 供 具 体 试 验 数 据 ( 如 杂 质 的 保 留 时 间 及 含 量 ), 不 能 笼 统 地 表 述 为 符 合 要 求 或 合 格 等 每 批 样 品 中 大 于 报 告 限 度 的 任 何 杂 质 都 应 在 其 检 测 报 告 中 加 以 体 现 和 说 明, 如 要 放 宽 附 件 1 及 2 中 杂 质 的 报 告 限 度, 则 应 提 供 合 理 的 依 据 大 于 报 告 限 度 的 任 何 杂 质 均 应 统 计 在 内, 并 计 入 总 杂 质 中 如 杂 质 含 量 小 于 1.0%, 则 报 告 的 数 据 应 精 确 到 小 数 点 后 第 二 位 ; 如 杂 质 含 量 大 于 1.0%, 则 报 告 的 数 据 可 精 确 到 小 数 点 后 第 一 位 建 议 采 用 表 格 的 形 式, 列 出 每 批 样 品 的 批 号 批 量 生 产 日 期 与 地 点 生 产 工 艺 单 个 杂 质 及 总 杂 质 的 含 量 产 品 的 用 途 ( 如 临 床 研 究 稳 定 性 考 察 等 ) 与 所 用 分 析 方 法 有 关 的 参 考 文 献 对 于 制 剂, 还 应 注 明 所 用 原 料 药 的 批 号 制 剂 的 内 包 装 及 其 封 闭 物 及 贮 存 条 件 等 方 法 学 研 究 中 杂 质 分 离 度 和 检 测 限 的 图 谱 代 表 性 批 次 的 图 谱 采 用 其 它 杂 质 检 测 方 法 所 得 的 图 谱 加 速 及 长 期 稳 定 性 试 验 的 图 谱 等, 可 以 辅 助 说 明 产 品 中 杂 质 的 概 况 如 有 必 要, 申 报 单 位 还 应 提 供 所 有 批 次 产 品 的 杂 质 概 况 ( 如 色 谱 图 等 ) 建 议 列 表 说 明 每 一 次 安 全 性 研 究 与 临 床 研 究 用 样 品 的 原 料 药 的 批 号 药 物 研 发 者 应 将 药 品 在 合 成 纯 化 制 剂 制 备 与 贮 存 过 程 中 实 际 或 可 能 产 生 的 杂 质 尽 量 全 面 地 加 以 总 结, 还 应 对 合 成 过 程 中 引 入 的 杂 质 可 能 会 由 原 材 料 带 入 成 品 中 的 杂 质 降 解 产 物 原 料 药 与 辅 料 或 内 包 装 材 料 封 闭 物 之 间 的 反 应 产 物 等 做 出 评 估 对 合 成 过 程 中 引 入 杂 质 的 评 估, 应 仅 限 于 对 现 有 化 学 反 应 条 件 下 可 能 产 生 的 杂 质 对 检 测 杂 质 所 做 的 研 究 工 作, 包 括 小 试 与 中 试 样 品 的 杂 质 实 测 结 果 以 及 为 了 鉴 定 样 品 贮 存 过 程 中 可 能 产 生 杂 质 而 进 行 的 加 速 破 坏 降 解 试 验 的 结 果 等, 均 应 进 行 归 纳 总 结, 从 而 8

为 杂 质 限 度 的 确 定 提 供 参 考 此 外, 还 应 对 整 个 研 发 过 程 中 的 实 验 室 规 模 中 试 规 模 样 品 的 杂 质 情 况 进 行 比 较, 如 果 杂 质 的 种 类 数 量 及 含 量 不 一 致, 则 应 进 行 合 理 的 分 析 对 于 超 过 鉴 定 限 度 的 杂 质 应 作 进 一 步 的 研 究, 确 定 其 来 源, 推 测 其 可 能 的 结 构, 进 而 判 断 该 杂 质 对 药 物 安 全 性 的 影 响 ; 对 于 在 稳 定 性 研 究 中 产 生 的 超 过 鉴 定 限 度 的 降 解 产 物 也 应 做 相 应 的 研 究 对 于 未 超 过 鉴 定 限 度 的 杂 质 一 般 不 需 进 行 结 构 研 究 对 于 可 能 具 有 特 殊 的 生 理 活 性 或 毒 性 的 杂 质, 则 应 进 行 结 构 确 证 和 安 全 性 验 证 在 杂 质 研 究 时, 应 根 据 具 体 的 生 产 工 艺, 对 原 料 药 制 备 过 程 中 涉 及 到 的 无 机 物 进 行 检 测, 根 据 整 个 研 发 过 程 中 的 实 验 室 规 模 中 试 规 模 样 品 的 实 测 情 况, 对 催 化 剂 重 金 属 等 无 机 杂 质 带 入 成 品 中 的 可 能 性 进 行 评 估, 就 质 量 标 准 中 是 否 收 载 这 些 无 机 杂 质 检 测 项 目 进 行 必 要 的 讨 论 说 明, 并 提 供 相 关 的 试 验 数 据 和 文 献 依 据 五 杂 质 限 度 的 制 订 质 量 标 准 中 应 详 细 说 明 各 杂 质 的 检 测 方 法 及 其 限 度 在 制 订 质 量 标 准 中 杂 质 的 限 度 时, 首 先 应 从 安 全 性 方 面 进 行 考 虑, 尤 其 对 于 有 药 理 活 性 或 毒 性 的 杂 质 ; 其 次 应 考 虑 生 产 的 可 行 性 及 批 与 批 之 间 的 正 常 波 动 ; 还 要 考 虑 药 品 本 身 的 稳 定 性 在 质 量 标 准 的 制 订 过 程 中 应 充 分 论 证 质 量 标 准 中 是 否 收 载 某 一 杂 质 检 测 项 目 及 其 限 度 制 订 的 合 理 性 可 根 据 稳 定 性 考 察 原 料 药 的 制 备 工 艺 制 剂 工 艺 降 解 途 径 等 的 研 究 及 批 次 检 测 结 果 来 预 测 正 式 生 产 时 产 品 的 杂 质 概 况 当 杂 质 有 特 殊 的 药 理 活 性 或 毒 性 时, 分 析 方 法 的 定 量 限 及 检 出 限 应 与 该 杂 质 的 控 制 限 度 相 适 应 设 定 的 杂 质 限 度 不 能 高 9

于 安 全 性 数 据 所 能 支 持 的 水 平, 同 时 也 要 与 生 产 的 可 行 性 及 分 析 能 力 相 一 致 在 确 保 产 品 安 全 的 前 提 下, 杂 质 限 度 的 确 定 主 要 基 于 中 试 规 模 以 上 产 品 的 实 测 情 况, 考 虑 到 实 际 生 产 情 况 的 误 差 及 产 品 的 稳 定 性, 往 往 对 限 度 做 适 当 放 宽 如 果 各 批 次 间 的 杂 质 含 量 相 差 很 大, 则 应 以 生 产 工 艺 稳 定 后 的 产 品 为 依 据, 确 定 杂 质 限 度 除 降 解 产 物 和 毒 性 杂 质 外, 已 在 原 料 药 质 量 标 准 中 控 制, 且 在 制 剂 过 程 中 含 量 没 有 增 加 的 杂 质, 制 剂 中 一 般 不 再 控 制 ( 一 ) 有 机 杂 质 的 限 度 确 定 质 量 标 准 中 对 有 机 杂 质 的 限 度 规 定 应 包 括 : 每 一 个 已 知 杂 质 未 知 杂 质 及 总 杂 质 共 存 的 异 构 体 和 抗 生 素 的 多 组 分 一 般 不 作 为 杂 质 进 行 控 制, 必 要 时 作 为 共 存 物 质 在 质 量 标 准 中 规 定 其 比 例 单 一 的 对 映 体 药 物, 其 对 映 异 构 体 应 作 为 杂 质 控 制 由 于 创 新 药 物 与 仿 制 药 情 况 不 同, 在 确 定 杂 质 限 度 时, 可 有 所 区 别, 所 以 本 指 导 原 则 在 此 分 别 予 以 说 明 1 创 新 药 物 创 新 药 物 是 指 国 内 外 均 未 上 市 的 新 的 化 学 实 体 及 其 制 剂 由 于 在 创 新 药 物 的 研 究 过 程 中, 需 通 过 一 系 列 的 药 理 毒 理 及 临 床 研 究 来 验 证 该 药 品 的 安 全 有 效 性, 而 研 究 所 用 的 样 品 本 身 会 包 含 一 定 种 类 与 数 量 的 杂 质, 所 以 如 果 在 这 些 研 究 中 并 未 明 显 反 映 出 与 杂 质 有 关 的 毒 副 作 用, 即 使 有 些 杂 质 的 含 量 超 出 了 附 件 1 或 2 的 质 控 限 度, 仍 可 认 为 该 杂 质 的 含 量 已 经 通 过 了 安 全 性 的 验 证 在 此 前 提 之 下, 如 果 该 杂 质 的 含 量 同 时 也 在 正 常 的 制 备 工 艺 所 允 许 的 限 度 范 围 内, 那 么 根 据 试 验 样 品 中 杂 质 的 含 量 所 确 定 的 限 度 可 10

认 为 是 合 理 的 由 于 动 物 与 人 在 毒 性 反 应 上 的 差 异 临 床 试 验 例 数 的 限 制, 致 使 在 新 药 申 请 上 市 时 的 安 全 性 数 据 仍 很 有 限, 据 此 制 定 的 杂 质 限 度 尚 不 能 完 全 保 证 产 品 的 安 全 性, 故 新 产 品 应 在 上 市 后 继 续 监 测 不 良 反 应, 并 对 新 增 不 良 反 应 的 原 因 进 行 分 析 如 与 杂 质 有 关, 则 应 分 析 原 因, 设 法 降 低 杂 质 含 量, 这 样 制 订 出 来 的 杂 质 限 度 才 能 保 证 产 品 的 安 全 性 如 某 杂 质 同 时 也 是 该 药 物 在 动 物 或 人 体 中 的 主 要 代 谢 产 物, 则 对 该 杂 质 可 不 考 虑 其 安 全 性, 但 需 制 订 合 理 的 限 度 对 于 用 于 某 些 适 应 症 的 药 物, 可 以 根 据 用 药 人 群 剂 量 用 药 周 期 临 床 经 验 利 弊 权 衡 等, 对 杂 质 的 限 度 做 适 当 的 调 整 当 研 究 证 明 某 些 药 物 中 的 杂 质 与 不 良 反 应 有 关, 则 应 在 制 订 该 杂 质 的 限 度 时 引 起 重 视, 并 适 当 提 高 限 度 要 求 反 之, 杂 质 的 限 度 可 适 当 放 宽 由 此 可 见, 在 特 殊 情 况 下, 应 具 体 问 题 具 体 分 析, 在 保 证 安 全 的 前 提 下, 可 以 修 改 附 件 1 或 2 中 的 限 度, 并 同 时 提 供 修 改 限 度 的 充 分 理 由 当 杂 质 的 限 度 大 于 附 件 1 或 2 中 的 规 定 时, 可 根 据 附 件 3 中 的 决 策 树 来 考 虑 下 一 步 的 研 究 在 某 些 情 况 下, 将 杂 质 的 限 度 降 到 符 合 附 件 1 或 2 的 要 求, 可 能 比 提 供 该 杂 质 的 安 全 性 数 据 更 为 简 单 如 果 能 有 比 较 充 足 的 文 献 数 据 证 明 该 杂 质 的 安 全 性, 也 可 不 降 低 该 杂 质 的 限 度 如 果 以 上 两 种 途 径 均 不 可 行, 则 应 考 虑 进 行 必 要 的 安 全 性 研 究, 其 结 果 的 可 靠 性 与 一 系 列 因 素 有 关, 如 病 例 数 日 剂 量 给 药 途 径 与 疗 程 等 尽 管 直 接 用 分 离 纯 化 的 杂 质 进 行 安 全 性 研 究 比 较 合 适, 但 也 可 采 用 含 有 杂 质 的 原 料 药 进 行 研 究 11

2 仿 制 已 有 国 家 标 准 的 药 品 对 于 仿 制 已 有 国 家 标 准 的 药 品, 可 以 根 据 已 有 的 标 准 制 订 相 应 的 杂 质 限 度 如 果 该 标 准 中 未 规 定 杂 质 的 限 度, 应 与 已 上 市 同 品 种 药 品 ( 建 议 首 选 原 研 发 企 业 在 有 效 期 内 的 产 品 ) 进 行 全 面 的 质 量 对 比 研 究, 分 析 其 杂 质 的 种 类 与 含 量, 根 据 研 究 的 结 果, 以 及 稳 定 性 考 察 的 结 果, 决 定 是 否 需 在 质 量 标 准 中 对 杂 质 进 行 控 制 如 果 难 以 获 得 已 上 市 同 品 种 的 标 准, 但 有 相 同 原 料 药 的 其 它 剂 型 上 市, 则 在 制 订 杂 质 限 度 时, 可 参 考 此 上 市 产 品 质 量 标 准, 对 杂 质 进 行 控 制 由 于 工 艺 或 处 方 的 不 同 导 致 在 研 产 品 与 已 上 市 同 品 种 产 品 的 杂 质 种 类 不 同, 仿 制 产 品 中 新 杂 质 的 含 量 高 于 附 件 1 或 2 规 定 的 合 理 限 度, 或 在 研 产 品 的 杂 质 含 量 明 显 高 于 已 上 市 的 同 品 种 产 品 的 杂 质 实 测 值 为 了 保 证 产 品 的 安 全 性, 应 考 虑 优 化 产 品 的 处 方 与 制 备 工 艺, 将 杂 质 的 含 量 降 到 规 定 的 质 控 限 度 以 内 如 仍 不 能 达 到 要 求, 则 应 做 必 要 的 安 全 性 研 究 3 其 它 新 药 改 变 给 药 途 径 的 制 剂, 其 杂 质 限 度 的 确 定 参 照 创 新 药 物 的 要 求 进 行 对 于 其 它 类 别 的 新 药, 如 果 能 够 获 得 已 上 市 的 对 照 样 品, 则 可 按 照 仿 制 已 有 标 准 的 药 品 的 研 究 思 路, 在 详 细 的 质 量 对 比 研 究 的 基 础 上, 确 定 杂 质 的 限 度 如 果 不 能 获 得 对 照 样 品, 则 应 参 照 创 新 药 物 的 要 求 确 定 杂 质 限 度, 或 通 过 详 细 的 安 全 性 试 验 来 证 明 已 有 的 杂 质 限 度 是 安 全 的 ( 二 ) 无 机 杂 质 的 限 度 确 定 无 机 杂 质 的 限 度 主 要 根 据 该 杂 质 的 毒 性 对 药 品 本 身 质 量 ( 如 稳 定 性 ) 的 影 响 及 各 批 次 产 品 的 实 测 结 果 而 定 如 果 某 些 产 品 的 无 机 杂 质 在 放 置 过 12

程 中 会 增 加, 则 制 订 该 杂 质 的 限 度 时, 还 应 综 合 考 虑 稳 定 性 考 察 的 结 果 各 国 药 典 收 载 的 质 量 标 准 及 我 国 已 批 准 上 市 产 品 的 注 册 标 准 中 包 含 有 各 类 无 机 杂 质 的 限 度, 在 这 些 限 度 以 内 的 无 机 杂 质 可 以 认 为 其 安 全 性 已 得 到 了 确 认 因 此, 这 些 限 度 对 于 我 们 确 定 在 研 产 品 的 无 机 杂 质 限 度 具 有 重 要 的 参 考 价 值 要 注 意 根 据 在 研 产 品 的 给 药 途 径 适 应 症 剂 量 等 选 择 合 适 的 参 考 标 准, 确 定 合 理 的 限 度 [4][5] 六 临 床 研 究 申 请 与 上 市 生 产 申 请 阶 段 的 杂 质 研 究 我 国 对 药 品 的 注 册 审 批 分 为 临 床 研 究 与 上 市 生 产 两 个 阶 段 在 申 报 临 床 研 究 时, 杂 质 研 究 工 作 可 从 以 下 几 方 面 考 虑 1. 为 了 保 证 临 床 研 究 受 试 者 的 安 全, 在 申 报 临 床 研 究 前, 应 对 已 有 批 次 产 品 的 杂 质 进 行 比 较 全 面 的 检 测, 根 据 安 全 性 研 究 用 样 品 的 杂 质 含 量 情 况 来 证 明 临 床 研 究 用 药 品 是 安 全 的 2. 由 于 药 品 的 研 发 过 程 是 一 个 不 断 完 善 的 过 程, 随 着 研 究 的 深 入, 可 能 会 对 杂 质 的 分 析 方 法 做 相 应 的 改 进 所 以, 在 杂 质 含 量 初 步 得 到 控 制 的 前 提 下, 可 在 临 床 研 究 期 间 对 杂 质 分 析 方 法 进 行 完 善 3. 对 于 创 新 药 物, 杂 质 限 度 的 最 终 确 定 需 根 据 临 床 研 究 结 果 进 行 综 合 权 衡 故 在 申 报 创 新 药 物 临 床 研 究 时, 可 对 杂 质 的 限 度 做 一 个 初 步 的 规 定 临 床 研 究 结 束 后, 应 将 放 大 生 产 的 样 品 与 临 床 研 究 样 品 中 的 杂 质 进 行 详 细 比 较, 如 因 生 产 规 模 放 大 而 产 生 了 新 的 杂 质, 或 已 有 杂 质 的 含 量 超 出 原 有 的 限 度 时, 同 样 应 根 据 附 件 1 或 2 来 判 断 该 杂 质 的 含 量 是 否 合 理, 如 不 合 理, 则 应 参 照 决 策 树 来 考 虑 下 一 步 的 研 究 工 作 七 结 语 杂 质 的 研 究 是 药 品 研 究 的 重 要 方 面, 它 贯 穿 于 整 个 药 品 研 究 的 始 终 13

药 品 中 的 杂 质 是 否 能 得 到 合 理 有 效 的 控 制, 直 接 关 系 到 药 品 的 质 量 可 控 性 与 安 全 性 在 进 行 杂 质 研 究 时 应 重 点 关 注 以 下 几 个 方 面 :1. 应 注 意 对 杂 质 检 测 方 法 的 选 择 与 验 证 2. 应 注 意 对 研 究 过 程 中 所 有 批 次 的 样 品, 包 括 各 种 生 产 规 模 的 样 品 中 的 杂 质 进 行 完 整 的 记 录, 这 些 数 据 将 是 制 订 杂 质 限 度 的 一 个 重 要 依 据 3. 应 特 别 注 意, 在 确 定 杂 质 的 限 度 时, 一 定 要 综 合 考 虑 杂 质 的 安 全 性 生 产 的 可 行 性 与 产 品 的 稳 定 性 在 确 定 仿 制 药 品 的 杂 质 限 度 时, 应 与 已 上 市 产 品 进 行 质 量 对 比 研 究, 以 确 保 产 品 的 安 全 性 八 名 词 解 释 报 告 限 度 (Reporting Threshold): 超 出 此 限 度 的 杂 质 均 应 在 检 测 报 告 中 报 告, 并 应 报 告 具 体 的 检 测 数 据 鉴 定 限 度 (Identification Threshold): 超 出 此 限 度 的 杂 质 均 应 进 行 定 性 分 析, 确 定 其 化 学 结 构 质 控 限 度 (Qualification Threshold): 质 量 标 准 中 一 般 允 许 的 杂 质 限 度, 如 制 订 的 限 度 高 于 此 限 度, 则 应 有 充 分 的 依 据 九 附 录 附 件 1: 原 料 药 的 杂 质 限 度 最 大 日 剂 量 报 告 限 度 鉴 定 限 度 质 控 限 度 2g 0.05% 0.10% 或 1.0mg ( 取 最 小 值 ) >2g 0.03% 0.05% 0.05% 附 件 2: 制 剂 的 杂 质 限 度 0.15% 或 1.0mg ( 取 最 小 值 ) 报 告 限 度 鉴 定 限 度 质 控 限 度 最 大 日 剂 量 1g >1g 限 度 0.1% 0.05% 最 大 日 剂 量 <1mg 1mg-10mg >10mg-2g >2g 限 度 1.0% 或 5µg ( 取 最 小 值 ) 0.5% 或 20µg ( 取 最 小 值 ) 0.2% 或 2mg ( 取 最 小 值 ) 最 大 日 剂 量 <10mg 10mg-100mg >100mg-2g >2g 限 度 1.0% 或 50µg ( 取 最 小 值 ) 0.5% 或 200µg ( 取 最 小 值 ) 0.2% 或 3mg ( 取 最 小 值 ) 0.10% 0.15% 14

附 件 3: 决 策 树 杂 质 含 量 是 否 大 于 鉴 定 限 度? 否 合 格 是 确 证 结 构 是 有 无 与 人 体 有 关 的 有 降 低 到 安 全 限 度 否 危 险 性? 是 降 低 到 鉴 定 限 度 以 下? 合 格 无 是 否 降 低 到 质 控 限 度? 是 是 否 大 于 质 控 限 度? 否 合 格 否 考 虑 病 例 数 与 疗 程, 同 时 考 虑 : 遗 传 毒 性 研 究 ; 常 规 毒 性 研 究 ; 其 它 特 定 的 毒 性 终 点 ( 酌 情 而 定 ) 降 低 到 安 全 限 度 是 是 否 与 临 床 不 良 反 应 有 关? 否 合 格 十 参 考 文 献 1. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Impurities In New Drug Substances,Q3A(R),7 Feb,2002. 2. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Impurities In New Drug Products,Q3B(R),5 Feb,2003. 3. 中 华 人 民 共 和 国 药 典 2005 年 版 附 录 增 修 订 内 容 汇 编, 国 家 药 典 委 15

员 会 4. INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information 5. Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products 十 一 著 者 化 学 药 物 杂 质 研 究 的 技 术 指 导 原 则 课 题 研 究 组 16