第三章 麻醉药wh

第 三 章 麻 醉 用 药 (Anesthetic Agents)

分 类 全 身 麻 醉 药 ( 全 麻 药 ) 局 部 麻 醉 药 ( 局 麻 药 ) 麻 醉 辅 助 药 ( 肌 肉 松 弛 药 )

第 一 节 全 身 麻 醉 药 (General Anesthetics) 一 类 能 抑 制 中 枢 神 经 系 统 功 能 的 药 物, 使 意 识 感 觉 和 反 射 暂 时 消 失, 骨 骼 肌 松 弛, 主 要 用 于 外 科 手 术 前 麻 醉

分 类 吸 入 性 全 麻 药 : 是 挥 发 性 液 体 或 气 体, 前 者 如 乙 醚 氟 烷 异 氟 烷 恩 氟 烷 等, 后 者 如 氧 化 亚 氮, 因 对 肝 功 能 有 影 响 而 受 限 ( 挥 发 性 全 麻 药 ) 非 吸 入 性 全 麻 药 : 通 常 静 脉 注 射 给 药 或 直 肠 给 药, 如 巴 比 妥 类

一 吸 入 性 全 麻 药 (Inhalation Anesthetics) 历 史 发 展 1. 乙 醚 (C 2 5 C 2 5 ) 氧 化 亚 氮 ( 笑 气, 2 ) 和 氯 仿 (CCl 3 ) 2. 饱 和 烃 烯 和 炔, 麻 醉 作 用 随 碳 链 增 长 而 加 强, 对 心 血 管 系 统 有 毒 性 3. 低 分 子 量 的 脂 肪 醚, 麻 醉 作 用 也 随 碳 链 增 长 而 加 强 4. 烃 类 及 醚 类 分 子 中 引 入 卤 素, 可 燃 性 降 低, 对 肝 肾 有 毒 性, 导 致 心 律 不 齐

氟 类 全 麻 药 氟 烷 甲 氧 氟 烷 恩 氟 烷 异 氟 烷 F 3 C-CBrCl Cl 2 C-CF 2 C 3 F 2 CCF 2 CFCl F 2 CCCl-CF 3 吸 入 性 全 麻 药 不 易 燃, 不 易 爆, 对 呼 吸 道 粘 膜 刺 激 性 小 可 用 于 全 身 麻 醉 及 诱 导 麻 醉 理 想 全 麻 药 具 备 的 条 件 : 1. 保 证 氧 含 量 前 提 下 麻 醉 作 用 足 够 强 2. 使 用 易 于 操 作, 设 备 简 单 3. 有 肌 肉 松 弛 和 镇 痛 作 用 4. 诱 导 期 短 5. 对 心 脏 和 呼 吸 系 统 无 不 良 反 应 6. 化 学 性 质 稳 定, 体 内 代 谢 稳 定 7. 安 全 范 围 宽, 价 廉

二 非 吸 入 性 全 麻 药 (on-inhalation Anesthetics) 静 脉 全 身 麻 醉 药 (Intravenous Anesthetics) 历 史 发 展 1. 巴 比 妥 类 : 脂 溶 性 强, 作 用 快, 对 呼 吸 道 粘 膜 无 刺 激, 但 安 全 范 围 小, 高 浓 度 会 抑 制 呼 吸 和 循 环 2. 非 巴 比 妥 类, 特 点 是 诱 导 迅 速, 苏 醒 期 短, 作 用 时 间 有 限, 对 呼 吸 循 环 系 统 影 响 较 轻

硫 喷 妥 钠 巴 比 妥 类 静 脉 全 身 麻 醉 药 ( 非 吸 入 性 全 麻 药 ) 麻 醉 作 用 快, 持 续 时 间 较 短, 临 床 上 主 要 用 于 诱 导 全 麻 和 基 础 麻 醉, 与 吸 入 麻 醉 药 配 合 使 用

氯 胺 酮 非 巴 比 妥 类 静 脉 全 身 麻 醉 药 ( 非 吸 入 性 全 麻 药 ) 本 品 麻 醉 作 用 快 时 间 短 副 作 用 较 小, 多 用 于 门 诊 病 人 儿 童 烧 伤 病 人 的 麻 醉

第 二 节 局 部 麻 醉 药 (Local Anesthetics) 局 部 麻 醉 药 是 指 当 局 部 使 用 时 能 够 暂 时 完 全 的 和 可 逆 的 阻 断 神 经 冲 动 从 局 部 向 大 脑 传 递 的 药 物

临 床 使 用 的 局 部 麻 醉 药 必 须 符 合 下 列 要 求 : ⒈ 可 选 择 性 地 作 用 于 神 经 组 织 ; ⒉ 作 用 具 有 可 复 性 ; ⒊ 对 相 邻 的 其 他 组 织 无 不 良 影 响

局 部 麻 醉 药 的 作 用 机 理 当 神 经 受 到 刺 激 时, 细 胞 膜 的 稳 定 性 发 生 改 变, 使 a + 内 流,K + 外 流, 发 生 极 化, 产 生 动 作 电 位, 引 起 神 经 冲 动 传 导 局 部 麻 醉 药 分 子 中 带 正 电 荷 部 分 与 细 胞 膜 上 钠 通 道 的 带 负 电 荷 的 磷 酸 基 联 成 横 桥 结 合, 阻 断 了 钠 通 道, 对 细 胞 膜 起 稳 定 作 用

一. 酯 类 早 在 1532 年 人 们 就 知 道 秘 鲁 人 通 过 嘴 嚼 南 美 洲 古 柯 树 叶 来 止 痛 1860 年 iemann 从 此 树 叶 中 提 取 到 一 种 生 物 碱 晶 体, 并 命 名 为 可 卡 因 (Cocaine) 1884 年 作 为 局 部 麻 醉 药 正 式 应 用 于 临 床 可 卡 因 Cocaine

可 卡 因 Cocaine 爱 康 宁 Ecgonine + + C 3 可 卡 因 经 水 解 后 得 爱 康 宁 (Ecgonine) 苯 甲 酸 和 甲 醇, 三 者 都 无 局 部 麻 醉 作 用

可 卡 因 Cocaine 爱 康 宁 Ecgonine 托 哌 可 卡 因 Tropacocaine 天 然 分 离 得 到 的 托 哌 可 卡 因 (Tropacocaine) 具 有 局 部 麻 醉 的 作 用, 表 明 可 卡 因 的 甲 氧 羰 基 并 非 活 性 所 必 需 的 基 团

α- 优 卡 因 α-eucaine β- 优 卡 因 β-eucaine 二 者 均 有 类 似 可 卡 因 的 局 麻 作 用, 水 溶 性 稳 定 毒 性 低, 表 明 爱 康 宁 的 结 构 并 非 必 要, 发 现 苯 甲 酸 酯 的 重 要 性

2 苯 佐 卡 因 Benzocaine 麻 因 Anesthesin 1890 年 Ritsert 首 先 证 实 对 氨 基 苯 甲 酸 乙 酯 ( 苯 佐 卡 因 Benzocaine) 具 有 局 部 麻 醉 作 用 此 发 现 的 重 要 性 在 于 启 示 人 们 苯 佐 卡 因 和 可 卡 因 在 结 构 上 有 某 种 联 系

2 奥 索 卡 因 rthocaine 2 新 奥 索 仿 rthoform ew 之 后 又 发 现 氨 基 羟 基 苯 甲 酸 酯 类 具 有 较 强 的 局 部 麻 醉 作 用, 如 奥 索 卡 因 (rthocaine) 和 新 奥 索 仿 (rhtoform ew)

2 普 鲁 卡 因 Procaine 化 学 名 为 4- 氨 基 苯 甲 酸 -2-( 二 乙 氨 基 ) 乙 酯 盐 酸 盐 (4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamino) ethylester monohydrocloride), 又 名 盐 酸 奴 佛 卡 因 (ovocaine hydrochloride)

2 a 2 Cr 2 7 C 2 C 2 (C 2 5 ) 2 2 S 4 C 6 4 (C 3 ) 2 2 2 1.Fe,Cl 2.Cl 2 Cl

Cl 2 氯 普 鲁 卡 因 Chloroprocaine 在 普 鲁 卡 因 苯 环 上 以 其 他 基 团 取 代 时, 可 因 为 空 间 位 阻 使 酯 基 的 水 解 减 慢, 因 而 麻 醉 作 用 增 强 如 氯 普 鲁 卡 因 (Chloroprocaine) 的 局 部 麻 醉 作 用 比 普 鲁 卡 因 强 2 倍, 毒 性 小 1/3, 穿 透 力 强, 作 用 迅 速 持 久

C 4 9 丁 卡 因 Tetracaine 苯 环 的 氨 基 上 引 入 烷 基, 可 增 强 局 部 麻 醉 作 用, 如 丁 卡 因 (Tetracaine) 比 普 鲁 卡 因 强 10 倍, 尽 管 毒 性 较 大, 但 使 用 剂 量 比 普 鲁 卡 因 少 很 多, 实 际 毒 副 作 用 比 普 鲁 卡 因 小 临 床 用 于 浸 润 麻 醉 和 眼 角 膜 的 表 面 麻 醉

C 2 5 乙 氧 卡 因 Parethoxycaine 对 位 氨 基 以 烷 氧 基 取 代 时, 其 局 部 麻 醉 作 用 与 氨 基 化 合 物 相 似, 有 些 则 强 一 些

海 克 卡 因 exylcaine 美 普 卡 因 Meprylcaine 在 普 鲁 卡 因 侧 链 的 碳 链 上 引 入 甲 基, 因 立 体 障 碍 使 酯 键 不 易 水 解, 麻 醉 作 用 延 长

S 2 硫 卡 因 Thiocaine 以 电 子 等 排 体 S 代 替, 则 脂 溶 性 增 大, 显 效 快, 硫 卡 因 的 局 部 麻 醉 作 用 比 普 鲁 卡 因 强, 毒 性 也 增 大, 可 用 于 浸 润 麻 醉 及 表 面 麻 醉

二. 酰 胺 类 用 酰 胺 键 来 代 替 酯 键, 即 将 氨 基 和 羰 基 的 位 置 互 换, 使 氮 原 子 连 在 芳 环 上, 羰 基 为 侧 链 的 一 部 分, 就 构 成 了 酰 胺 类 局 部 麻 醉 药 的 基 本 结 构

Cl 2 盐 酸 利 多 卡 因 Lidocaine ydrochloride 化 学 名 为 -(2,6- 二 甲 苯 基 )-2-( 二 乙 氨 基 ) 乙 酰 胺 盐 酸 盐 一 水 合 物 (2-(Diehtylamino)-- (2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate)

结 合 物 结 合 物 3- 羟 基 利 多 卡 因 利 多 卡 因 Lidocaine 结 合 物 2,6- 二 甲 苯 胺 2 单 乙 基 甘 氨 酰 间 二 甲 苯 胺 甘 氨 酰 二 甲 苯 胺 2 结 合 物 C 2 2 4- 羟 基 -2,6- 二 甲 苯 胺 Lidocaine 的 代 谢 途 径 2- 氨 基 -3- 甲 基 苯 甲 酸

2 3, 2 S 4 Fe, Cl 2 ClC 2 CCl Ac, aac Cl (C 2 5 ) 2 Ph Cl C 3 CC 3 Cl 2 利 多 卡 因 的 合 成 路 线

部 分 酰 胺 类 局 部 麻 醉 药 药 物 名 称 化 学 结 构 特 点 及 用 途 丙 胺 卡 因 (Prilocaine) 麻 醉 时 间 较 利 多 卡 因 长 而 毒 性 低, 用 于 硬 膜 外 麻 醉 阻 滞 麻 醉 和 浸 润 麻 醉 等 吡 咯 卡 因 (Pyrrocaine) 主 要 用 于 牙 科 甲 哌 卡 因 (Mepivacaine) 麻 醉 作 用 比 普 鲁 卡 因 强 2~5 倍, 作 用 发 生 较 利 多 卡 因 快 且 持 久, 毒 副 反 应 较 低, 适 用 于 腹 部 手 术 和 四 肢 及 会 阴 部 手 术 布 比 卡 因 (Bupivacaine 麻 醉 作 用 比 利 多 卡 因 强 4 倍, 在 血 液 内 浓 度 低, 但 作 用 时 间 长, 为 强 效 局 部 麻 醉 药

三. 其 它 类 电 子 等 排 体 (Isosterism) 又 称 同 电 异 素 体 狭 义 的 电 子 等 排 体 概 念 是 指 原 子 数 及 电 子 数 相 同, 而 且 电 子 排 列 状 态 也 相 同 的 不 同 分 子 或 原 子 团 如 2 与 C, 2 与 C 2, C 2 =C= 与 C 2 ==, 3 与 C 等 广 义 的 电 子 等 排 体 概 念 是 具 有 相 同 数 目 价 电 子 的 不 同 分 子 或 原 子 团, 不 论 其 原 子 及 电 子 总 数 是 否 相 等, 如 :F 2 C 3 为 一 个 系 列 的 电 子 等 排 体,-- -C 2 - -- 是 另 一 个 系 列 ;-= - C= 为 一 个 系 列 ;F 2 3 又 成 一 个 系 列 由 于 电 子 等 排 体 具 有 相 近 的 理 化 性 质, 因 而 在 设 计 新 药 时 可 在 具 有 生 物 活 性 分 子 中, 以 一 个 电 子 等 排 体 取 代 另 一 个, 常 导 致 具 有 与 母 体 化 合 物 类 似 的 生 物 活 性 或 与 母 体 化 合 物 起 拮 抗 的 作 用

Cl 盐 酸 达 克 罗 宁 Dyclonine ydrochloride 法 立 卡 因 Falicaine 以 电 子 等 排 体 -C 2 - 代 替 酯 基 中 的 -- 则 为 酮 类 化 合 物 氨 基 酮 类 化 合 物 很 多 都 具 有 局 麻 作 用

二 甲 异 喹 Dimethisoquin 地 哌 冬 Diperodon 非 那 卡 因 Phenacaine 氨 基 醚 类 氨 基 甲 酸 酯 类 和 脒 类 衍 生 物 等

可 为 芳 烃 芳 杂 环, 这 部 分 修 饰 对 理 化 性 质 变 化 大, 影 响 作 用 强 度 为 : > > S > 此 部 分 决 定 药 物 稳 定 性, 影 响 局 麻 作 用 时 间 次 序 如 下 : < < < S C 作 用 强 度 次 序 如 下 : 2 > > > S C 2 亲 脂 部 分 R 1 中 间 部 分 Y Z 亲 水 部 分 R 3 R 2 目 前 常 用 的 局 部 麻 醉 药 亲 水 部 分 为 仲 胺 叔 胺 或 吡 咯 烷 哌 啶 吗 啉 等, 以 叔 胺 最 为 常 见 pka 一 般 在 7.5~7.9 生 理 条 件 下 为 离 子 型 邻 对 位 给 电 子 取 代 基 有 利 于 离 子 形 成, 活 性 增 加 ; 有 吸 电 子 基 取 代 时 活 性 下 降 通 常 以 2~3 个 碳 原 子 为 最 好 在 苯 环 与 羰 基 之 间 插 入 如 亚 甲 基 等 基 团, 破 坏 两 性 离 子 的 形 成, 活 性 下 降 若 插 入 可 共 轭 基 团, 如 -C=C- 等 则 活 性 保 持 酰 胺 类 也 可 形 成 两 性 离 子 型 局 部 麻 醉 药 的 构 效 关 系

第 三 节 肌 肉 松 弛 药 (Muscle Relaxants) 本 节 为 自 修 内 容 分 类 骨 骼 肌 松 弛 药 非 去 极 化 型 去 极 化 型 苄 基 异 喹 啉 氨 基 甾 体 中 枢 性 肌 肉 松 弛 药

习 题 1. 写 出 盐 酸 氯 胺 酮 的 结 构 式 及 其 合 成 步 骤 2. 理 想 全 麻 药 具 备 的 条 件 是 什 么? 3. 局 麻 药 主 要 有 哪 些 类 型? 4. 给 出 普 鲁 卡 因 和 利 多 卡 因 的 合 成 步 骤 5. 简 述 局 麻 药 的 构 效 关 系

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