放射治療生物效應 主講人 : 放射腫瘤科醫學物理師蔣宜蒼博士
教學目標 1. 認識輻射防護與輻射生物的相關性 2. 認識放射治療與輻射生物的相關性 2
1. 認識輻射防護與輻射生物的相關性 游離輻射防護法 輻射作業應防止確定效應之發生 及抑低機率效應之發生 3
確定性效應 確定性效應 deterministic effect ( 非隨機性效應 nonstochastic effect ) : 嚴重性隨劑量增加 ; 有實效閥值 ; 發生率隨劑量增加 例 : 白內障 (1) 4
發生率隨劑量增加潛伏期會因劑量的增加而縮短 Risk factors for cataract after palladium-103 ophthalmic plaque radiation therapy.int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: 800-6. (2) 5
放射線造成的肺纖維化 Evaluation of lung injury after three-dimensional conformal stereotactic radiation therapy for solitary lung tumors: CT appearance Radiology 2004; 230: 101-8.(3) 6
急性輻射症候群 ( 確定性效應 ) (1) 7
人類的放射線照射前驅症候群所包含的症狀非常多, 隨著劑量的不同, 而有時序 嚴重程度及持續時間的差異 LD=lethal dose (1) 8
腦血管症候群 全身曝露於 100 Gy 的 γ 射線或等效的中子射線將會導致生物於 24-48 小時內死亡 在這個劑量, 所有的器官都嚴重受損 ; 前述的腸胃道及造血系統當然也不例外, 如果活得夠久的話將會死於這兩個系統的衰竭, 不過腦血管系統的破壞通常最快發生, 使得其他系統衰竭所產生之後續效應沒有時間表現出來 ( 也就是其他系統的症狀還沒到出現的時間, 病人即已死亡 ) (1) 9
腸胃道症候群 全身曝露於大於 10 Gy 的 g 射線或等效的中子射線, 將使大部分哺乳類動物發生腸胃道症候群的相關症狀, 並逐漸衰竭, 約在 3-10 天後死亡 典型的症狀包括噁心 嘔吐及長時間的腹瀉 人們會失去食慾, 變得懶洋洋而疲乏 數天以上的腹瀉不止是不好的徵兆, 因為它表示可能接受了 10 Gy 以上的劑量, 而通常這個劑量就足以致死 上述症狀及隨之而來的死亡主要肇因於腸胃道內襯的上皮細胞大量死亡 腸道內襯的上皮細胞是典型的自我再生組織 (1) 10
(1) 11
沒有接受放射線暴露 有接受放射線暴露 Nat Commun 2014; 5: 3492. (4) 12
造血系統症候群 全身曝露於 2.5-5 Gy 所引起的死亡多是因為造血系統的受損 不斷分裂的前期細胞被放射線消滅殆盡, 導致能分化為紅血球 白血球 及血小板的細胞越來越少 這類的傷害要等到約數週後, 血液中成熟的血球細胞開始凋亡, 缺乏再生而無法補充的現象才會由一些症狀表現出來 (1) 13
最近發生之急性輻射症候群死亡 案例 (1) 14
游離輻射防護安全標準 第 7 條輻射工作人員職業曝露之劑量限度, 依下列規定 : 一 每連續 5 年週期之有效劑量不得超過 1 00 毫西弗, 且任何單 1 年內之有效劑量不得超過 50 毫西弗 二 眼球水晶體之等價劑量於 1 年內不得超過 150 毫西 弗 三 皮膚或四肢之等價劑量於 1 年內不得超過 500 毫西 弗 15
(7) 16
游離輻射防護法 輻射作業應防止確定效應之發生 及抑低機率效應之發生 17
機率性效應 機率性效應 ( 隨機性效應 ) stochastic effect : 嚴重性和劑量無關 ; 發生率隨劑量增加 ; 沒有閥值 例 : 癌症, 遺傳疾病 (5) 18
(1) 19
癌化三步驟 DNA 受損, 修復失敗而突變 (1) 20
(1) 21
(1) 22
(1) 23
致癌基因活化機轉 - 染色體互換 (1) 24
白血病 慢性淋巴性白血病的發生率並不會受到輻射線影響, 被輻射線照過的成人中會增加發生率的種類, 主要是急性與慢性骨髓性白血病, 急性淋巴性或幹細胞白血病的敏感性似乎在小兒時最高, 而在成人後快速的下降 (1) 25
甲狀腺癌 甲狀腺是對放射線致癌有高敏感性的器官, 至少在小孩身上 ; 在成人, 放射線對造成甲狀腺癌比較沒有效果 第 14 條從事或參與輻射作業之人員, 以年滿 18 歲者為限 但基於教學或工作訓練需要, 於符合特別限制情形下, 得使 16 歲以上未滿 18 歲者參與輻射作業 任何人不得令未滿 16 歲者從事或參與輻射作業 (1) 26
(5) 27
車諾比心 Chernobyl Heart( 中文字幕 )- 車諾比核災致當地兒童心臟退化及其他嚴重疾病的紀錄片 (11) 28
2. 認識放射治療與輻射生物的相關性 (1)
放射線造成細胞的死亡常見的死亡方式是有絲分裂死亡 (mitotic death), 細胞的染色體已受損, 但勉強分裂大概 2-3 次, 後細胞就死亡 早期 ( 急性 ) 以及晚期效應輻射效應通常被分成兩個型態, 早期以及晚期效應, 這顯示對分次照射的回應呈現完全不同的型態 ; 他們的劑量反應關係以不同的 a/b 比率為特點, 晚期效應比早期效應對於分次的變化更為敏感 晚期效應延遲發生數個月或者數年的之後出現並且主要發生在緩慢增生的組織過程中, 例如肺, 腎, 心, 肝的組織和中樞神經系統 它們的不同在於這兩種型態進展速度的不同..急性損害可以被迅速發展的幹細胞修復並且可以完全可逆 對比起來, 晚期的損害可以改善, 但是無法被完全修復 (1)
多分次照射實驗所得之 a/b 值 (1)
紅線為晚期反應藍色為早期反應 (1)
放射線療法的體積效應..組織結構 一般放射線療法的臨床觀察中, 可以發現被容忍的總劑量多寡取決於被照射組織的體積 耐受劑量 (tolerance dose) 被定義為產生可以被接受併發症發生率的劑量 其中的關鍵是功能次單位在組織內的空間安排
串聯排列 Spin 為直線排列一個受損就十分麻煩
平行排列
組織輻射敏感度的 Casarett 分類 Casarett 的組織敏感度分類建立在組織病理學的觀察 在某些程度上, 組織病理學觀察相對敏感的各種組織所提供的大量訊息補救了我們受限的細胞族群動力學知識 分化好, 分裂差, 對放射敏感度低 分化差, 分裂快, 對放射敏感度高
哺乳細胞敏感度的分類
皮膚 表皮位於外層, 是產生早期效應的地方 真皮層在較內層, 是發生晚期效應的地方 (1)
口腔黏膜 照射後經過細胞分裂間期的死亡, 也因此造成唾液功能的失去 口乾症是主要的臨床效應, 它會影響營養 惡化口腔衛生以及傾向造成患者的牙齒有問題 (1)
睪丸 在人類, 低劑量如 0.1Gy 也會造成精細胞暫時性的減少, 劑量到 0.15Gy 會造成暫時不孕, 在照射 2Gy 之後會造成數年的精子缺乏 如果照射的劑量達到 6 至 8Gy, 會造成永久的精子缺乏, 這也是為什麼即使大劑量對 Leydig 細胞的作用不大, 仍會造成不孕的原因, 但是對於性慾則影響不大或者沒有影響 (1)
卵巢 卵巢對於放射線的作用是立即反應 ( 像男性, 沒有潛伏期 ), 而且會導致停經等所有的變化 卵原細胞 (oocyte) 對放射線甚為敏感, 與淋巴球相似, 是進行間期分裂死亡, D 0 值僅為 0.12Gy, 對於分次的作用不大 (1)
肝臟 肝臟的輻射敏感度介於腎及肺之下, 功能次單位的排列為平行的, 故當放射線照射體積的減少時, 其耐受劑量可相對提高 當進行全器官照射時, 肝臟的耐受度有劑量限制, 全器官接受 35Gy 的分次照射劑量, 會發生致死性肝炎 (1)
腎臟 腎臟就像是肺臟, 腎也是一個對晚期效應非常敏感的器官 只要 30Gy, 就會造成腎臟的病變, 同時合併高血壓及貧血 放射線的傷害建立很緩慢, 甚至數年後仍然不會很明顯 不同於其他器官, 延長治療時間並不能增加它們的耐受劑量 功能次單位的排列為平行的, 每個功能次單位約有 1000 個幹細胞, 若傷害到其他的腎小管, 可能造成腎小管內所有細胞的死亡 (1)
脊髓 早期去髓鞘化傷害, 即使劑量低到 35Gy 劑量, 它也是可能會發生的, 但是它是可逆的 對於晚期傷害, 以 10 公分的脊髓來說,TD 5/5 是 50Gy 傳統分次, 劑量 70Gy 產生髓鞘損傷的機率是 50% 由於脊髓功能次單位的排列是直線, 所以當影響的範圍超過幾公分時, 治療體積則沒有作用 脊髓的耐受劑量與總的治療時間較不相關, 但是取決於每次照射的劑量 ( 低 a/b 值 ) 如果要一天照射兩次, 中間一定至少要間隔 6 小時, 因為這些組織的修復是緩慢的 (1)
肺臟 肺臟是介於中間到晚期反應的組織, 其傷害可分為二段, 照射後 2 到 6 個月會發生急性肺炎, 然後經過幾個月到年產生纖維化 嚴重的呼吸功能障礙通常會隨著時間加重且不可恢復, 嚴重度跟照射的體積 劑量及次數有關 它們的 a/b 比率大約是 3Gy 最主要的目標細胞是肺部內皮細胞及第二型的肺細胞 肺臟是最敏感的晚期效應作用的器官 肺臟的功能次單位是肺結節, 包含了支氣管終端及呼吸的基質 這些功能次單位的排列是平行的, 包含大量的支氣管及肺葉一起工作 所以照射時體積和劑量有相同的重要性 (1)
放射線造成的肺纖維化 Evaluation of lung injury after three-dimensional conformal stereotactic radiation therapy for solitary lung tumors: CT appearance Radiology 2004; 230: 101-8.(3) 47
(1)
加速增生 任何癌症治療, 包括放射治療在內, 都能誘發腫瘤內的存活細胞加速分裂生殖 此現象稱為加速增生 (accelerated repopulation) 放射治療之照射總天數及每次照射劑量對早 晚期反應組織的影響 早期與晚期反應組織不同的劑量反應曲線導致下列重要的定理 : 每次照射劑量是決定晚期反應的主要因素, 照射全程時間的影響極小 相反的, 每次照射劑量及照射全程時間兩者均是決定急性反應的因素 ( 腫瘤比較被視為早期反應 ) (1)
結論 至少對頭頸癌, 可能其他癌症也是, 一旦放射治療啟動, 就應在實際可行的情況下, 愈快完成愈好 與其在治療開始後中途中斷, 不如延後開始照射的時間 如果照射全程過長, 則由於腫瘤內存活之群落細胞開始加速增生, 照射的效果會下降 放射治療的大原則在腫瘤與晚期組織之間取得最佳化的劑量分布 最大的腫瘤效應, 最小的晚期效應是最理想 較大的腫瘤效應, 可接受的晚期效應是最底防線 (1) 51
參考資料 1. 第七版分子輻射生物學 2.Risk factors for cataract after palladium-103 ophthalmic plaque radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: 800-6 3. Evaluation of lung injury after three-dimensional conformal stereotactic radiation therapy for solitary lung tumors: CT appearance.radiology 2004; 230: 101-8. 4. Blockade of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced gastrointestinal syndrome. Nat Commun 2014; 5: 3492. 5. 原能會. 車諾比核電廠事件回顧 6. Cancer risks among radiologists and radiologic technologists: review of epidemiologic studies. Radiology 2004; 233: 313-21. 7. Cancer and other causes of mortality among radiologic technologists in the United States. Int J Cancer 2003; 103: 259-67. 11. 車諾比心 Chernobyl Heart. Youtube 52