青春期健康与疾病 浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科黄轲 Email:kehuang@zju.edu.cn 2018.9
一 青春期内分泌学概述 二 青春期生长与发育 三 性分化异常的临床思维
青春期内分泌学概述 青春期是儿童过渡至成人的重要阶段, 是以内分泌调控为主导的生理转折过程 期间发生了生殖系统发育以及体格生长的突增, 最终发育成熟为具有成年体格 生殖能力和健康心理行为的个体 青春期内分泌学正是研究内分泌系统对正常青春生理的调控以及异常 ( 病理 ) 青春期的内分泌紊乱的基础和临床学科
青春期是性幼稚的儿童向性成熟的成年人过渡阶段, 是机体出现一系列复杂的和相互影响的生理 心理和体征变化的序贯过程 促性腺激素释放激素 (GnRH) 促性腺激素(Gn) 的释放, 第二性征的出现 发育 成熟, 生长加速至骨骺愈合 生长停止, 同时伴有体格及身体组成成分的改变, 性器官的发育 成熟, 最终获得生殖功能 同时精神 心理及行为也逐渐趋向成熟
一 青春期内分泌学概述 二 青春期生长与发育 三 性分化异常的临床思维
女孩性发育的过程和平均年龄 年龄 ( 岁 ) 发育情况 9-10 乳房开始发育 10-11 乳房发育 阴毛开始生长 11-12 内外生殖器发育, 乳房进一步发育 阴毛增多 12-13 乳头色素沉着, 月经初潮 13-15 排卵 16-17 骨骼发育停止
男孩性发育的过程和平均年龄 年龄 ( 岁 ) 发育情况 10-11 睾丸开始发育 11-12 阴囊发育 阴茎发育 12-13 前列腺发育, 阴毛发育 13-14 睾丸 阴茎迅速发育, 乳腺组织发育 14-16 腋毛 痤疮 声音变调 初次遗精 17-19 骨骼发育停止
乳房发育的 Tanner 分级 B1 期 幼儿型, 仅有乳头突起 B2 期 芽苞状隆起, 乳晕增大 B3 期 乳房 乳晕继续增大 B4 期 乳晕突出乳房面 B5 期 成人型, 乳晕乳房在同一丘面
男性外生殖器发育分期
阴毛发育的 Tanner 分级 PH1 期 无 PH2 期 稀少, 分布于大阴唇 PH3 期 卷曲, 蔓向阴阜 PH4 期 卷曲增多增粗, 分布面仍小于多数成人 PH5 期 成人倒三角形分布
青春期生长加速 在线性生长的加速中, 各部分骨骼生长是不同步的, 先是足长生长的加速, 继之为小腿, 大腿, 最后才是脊柱. 身体上部量 / 身体下部量 : 青春期前 1.1, 青春期后 0.9 青春后期性激素明显增加, 尤其是 E2, 脊柱生长加速与之有关. 初潮后, 长骨生长减速, 但脊柱继续生长. PHV 主要受性激素和促生长速轴的协同调控.
骨龄判定 : 骨骼的发育贯穿於整个生长发育过程, 是评估剩余生长潜力的有效依据
成年身高预测 BA 完成 FH% 生长趋势 相对身高 剩余 GV 岁 女 男 CM CM/ 年 11 90.6 80.4 15-16 8 12 92.2 83.4 10-12 5-6 13 96.7 87.6 4-5 3-4 14 98.0 92.7 3-4 <2 男 :+5~10cm
青春期平均每年身高增长 8-12 cm 从青春期发育至生长停止, 女孩身高平均增长 20~25cm, 完全停止生长的中位数为 17 岁 男孩身高平均增长 25~28cm, 完全停止生长的中位数为 21 岁 一般男孩最终身高较女孩高 13-15cm
青春期发育 启动的年龄 发育速度 成熟年龄及发育程度有个体间的差异, 而且有明显的种族 性别间的差异 影响青春期发育的因素很多, 如遗传 营养 情绪 环境和社会因素以及疾病等因素 近百年的趋势, 青春期发育年龄大约每 10 年提前 3-4 个月
13.60 13.40 13.5 160.0 159.8 初潮年龄 ( 岁 ) 13.20 13.00 12.80 12.60 12.40 12.20 13.1 158.9 13.01 158.98 13.08 158.9 159.4 12.63 159.6 159.52 159.4 159.2 159.0 158.8 12.27 158.6 18.5 岁身高 (cm) 12.00 11.80 158.2 初潮年龄 18.5 岁身高 (cm) 158.4 158.2 11.60 1979 1985 1991 1995 2000 本次 2003-2005 研究年份 158.0
中枢神经系统的成熟 遗传 种族 影响青春发育的因素 合理的营养, 达到适当体重和体脂含量 环境因素 : 如环境激素, 杂志 电视的视觉刺激 ( 神经 - 内分泌 - 免疫网络 ) 中枢神经系统疾病 : 难产 颅内肿瘤 外伤 感染等
青春发育的变异 性早熟 中枢性性早熟 ( 真性性早熟 : 特发性 肿瘤 ) 部分性性早熟 ( 单纯乳房早发育 单纯阴毛早现 ) 周围性性早熟 ( 假性性早熟 : 肿瘤 MAS CAH ) 性发育落后 低促性腺激素性性发育不良 高促性腺激素性性发育不良 体质性青春发育延迟
中枢性性早熟的诊断 1. 男童在 9 岁前, 女童在 8 岁前呈现第二性征, 按正常程序进展 2. 促性腺激素升高至青春期水平 1 基础 LH<0.1 IU/L 提示未有中枢性青春发动,LH>3.0-5.0IU/L 可肯定中枢性发动 2 激发峰值 LH>5.0 IU/L, 同时 LH/FSH 比值 >0.6 是判断真性发育界点 3. 性腺增大影像学依据 1 单侧卵巢容积 1-3ml, 并可见多个直径 4 mm 的卵泡 2 男孩睾丸容积 4 ml 4. 身高增长突增 5. 可有骨龄提前, 但无诊断特异性
性发育落后 定义 : 实际年龄超过正常性发育年龄平均值的 2.5SD 以上尚未出现性征发育者, 女孩 >13 岁, 男孩 >14 岁 高促性腺激素性性发育不良 染色体异常 : Klinefelter s 综合征, 混合型性腺发育不良,Turner 综合征, Xq 缺失性激素合成和作用异常 : 雄激素抵抗综合征等性分化异常 : 46XX 或 46XY 性腺发育不良 ; 睾丸退化综合征 ; 性分化基因缺陷其他 : 化疗 放疗后, 自身免疫性性腺病变, 外伤, 血管性 ( 扭转 ) 低促性腺激素性性发育不良 中枢神经系统病变 : 肿瘤 感染 继发损伤 孤立性促性腺激素缺乏 :GnRH 和促性腺激素本身或其受体编码基因缺陷如 Kallmann Syndrome 多种垂体前叶激素缺乏 其他 :Prade-Willi Syndrome; Laurence-Moon-Bield Syndrome; 慢性器质性疾病 ; 神经性厌食 ; 消瘦 ; 过度运动 ; 甲低
一 青春期内分泌学概述 二 青春期生长与发育 三 性分化异常的临床思维
CASE 1 患者, 女,14 岁 3 个月, 因 无乳房发育, 无月经来潮 就诊 G1P1, 足月顺产,BW 3kg, 身长 50cm; 父 172cm, 母 160cm, 非近亲结婚, 发育时间无殊 PE: 153cm,55kg, 营养中等, 身材均称, 无特殊外貌, 全身皮肤无色素沉着, 无唇上和下颌胡须生长, 无腋毛生长 无腭弓高尖 体格发育较健壮, 无颈蹼, 乳晕色素无明显偏黑, 未触及乳核 胸廓对称无畸形, 心肺听诊无殊 女性外生殖器外观, 无阴蒂肥大, 外阴幼稚,PH1 四肢脊柱无殊, 无肘关节外翻, 神经系统检查阴性
CASE 1 性激素 :E2 28.3 pg/ml,t<20 ng/dl,lh 30.3 IU /l,fsh 83.3IU/l, P 6.0 ng/ml,prl 8.53ng/ml IGF-1 59.0 ng/ml 左手腕骨片 : 9/10, 尺骨茎突隐约出现, 拇指内侧籽骨未出现, 各掌指骨骨骺线未闭合 高促性腺激素性性发育不良?
CASE 1 B 超 : 未见子宫 卵巢, 双肾上腺未见明显异常, 双侧腹股沟未探及睾丸样回声 Turner 综合征? 染色体 46,XY SRY 阳性 46,XY DSD
性别 染色体性别 & 基因性别 性腺性别 表型性别 ( 生殖器 ) 社会性别 心理性别
性分化过程 性分化是由 Y 染色体上的 SRY 基因为主导的多基因参与的 有序协调表达过程, 相互独立又彼此关联 染色体性别 性腺性别 表型性别
性分化过程 原始性腺 睾丸或卵巢 Wolffian 管 Müllerian 管 泌尿生殖窦 泌尿生殖结泌尿生殖褶泌尿生殖隆突 附属 性腺组织 外生殖器
Malaysian J Med Sci. Jul-Sep 2011; 18(3): 4-12
Y 染色体 Colaco and Modi Reproductive Biology and Endocrinology (2018) 16:14
Sex Dev 2010;4:213 224
性分化过程相关基因
性分化过程相关基因
性分化异常 Disorders of sex development,dsd Disruption of sex determination and/or differentiation 性分化过程中, 任何导致相关基因调控串的改变, 都可能引起 DSD, 通常以性染色体结果 性腺类型 附属性器官解剖为主要分类依据
DSD 分类 46,XX DSD 46,XY DSD 性染色体 DSD 卵巢发育异常 46,XX 卵睾 DSD 46,XX 睾丸 DSD 雄激素过多 21α 羟化酶缺乏 11- 羟化酶缺乏 P450 氧化还原酶异常 母源 : 黄体瘤 外源性 其他 阴道闭锁 泄殖腔外翻 MURCS 联合征 睾丸发育异常 Swyer 综合征 WT1, SOX9, NR5A1 突变 睾丸退化 46,XY 卵睾 DSD 雄激素合成或功能障碍 17-α 羟化酶缺乏 5-α 还原酶缺乏 雄激素不敏感综合征 LH 受体缺乏 :Leydig 细胞发育不良 AMH 缺乏或受体障碍 其他 严重尿道下裂 小阴茎 泄殖腔外翻 45,X Turner 综合征 47,XXY Klinefelter 综合征及其变体 45,X/46,XY 混合性性腺发育不全 卵睾 DSD 46,XX/46,XY 卵睾 DSD
46,XY DSD 的比例 47%~68% 46,XX DSD 主要原因为 CAH Endocrine Connections (2018) 7, 595 603
类固醇激素的生物合成途径
DSD 诊断流程 Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013 ; 14: 371 392.
如何作临床评估?
疑诊 DSD 一线评估 二线评估 MDT 明显生殖器模糊 病史 家族史 实验检验 :SHBG 雄烯二 经上述评估后仍存在诊断 明显女性外生殖器伴有阴蒂增大 大阴唇后融合 体格检查 : 身高 体重 血压, 第二性征, 外生殖 酮 DHEA AMH 抑制素 和治疗困难者, 启动 DSD MDT 或腹股沟 / 大阴唇肿块 器外形 阴道, 其他特殊 HCG 激发试验 LHRH 激 明显男性生殖器伴有双侧隐睾 或小阴茎 或单发 畸形 EMS 评分 Prader 评分 发试验 ACTH 激发试验 放射科检查 : 超声检查难 的会阴型尿道下裂或轻中 实验检验 : 高分辨染色体 以检测到或怀疑有其他疾 度尿道下裂伴有隐睾 SRY 基因 血气电解质 性 病时 比如检测苗勒氏管 有 DSD 家族史 生殖器外形与产前染色体检查不符合 EMS 评分 <11 分 女孩原发性闭经 青春期女孩男性化 激素全套 17- 羟孕酮 ACTH+ 皮质醇 T3 T4 TSH 等 B 超 : 生殖系统 ( 子宫卵巢 / 阴囊睾丸 ) 后腹膜 肾上腺 结构 尿道结构异常 肾盂积水 阴道会阴积水 肿瘤, 特殊的骨骼改变等 基因检测 性腺活检 心理评估 男孩青春期发育延迟
评分 External Masculinization Score(EMS) 满分 12 分 (<11 分, 建议排查 DSD) 阴唇阴囊融合 小阴茎 尿道口位置 右侧性腺位置 左侧性腺位置 0 否 是 近端 缺如 缺如 0.5 腹腔内 腹腔内 1 中间 腹股沟 腹股沟 1.5 大阴唇或阴囊 大阴唇或阴囊 2 远端 3 是否正常 Clinical Endocrinology (2015), 0, 1 18
Prader 评分 正常女性外观 I 轻度阴蒂肥大, 无阴唇融合 II 阴蒂肥大, 尿道与阴道分别开口, 阴唇后方融合 III 阴蒂肥大, 单一开口, 阴唇几乎完全融合 IV 阴蒂肥大, 尿道下裂, 阴唇完全融合 V 正常 男性外观 正常男性外观
Journal of Neonatal Surgery Vol. 6; 2017
Korean J Urol 2012;53:1-8
Case 1 46,XY DSD----17α 羟化酶缺乏症
Case 2 患儿, 女,10Y10M, 因 身高增长缓慢 8 年 就诊 出生史 个人史无殊 父亲 175cm, 母亲 160cm 家族史无殊 PE:132.3cm(-2SD),29.1kg, 一般情况可, 无特殊面容, 未见咖啡斑, 甲状腺无肿大, 双乳 B1 期, 外阴幼稚, 未见异常, 未见阴毛 腋毛生长
病例 4 病例 4
辅助检查 血常规 尿常规 肝肾功能 电解质 血糖 血脂 胰岛素 HbA1c 微量元素正常 甲状腺功能正常 AFP CEA 正常 乙肝三系 : 阴性 精氨酸 + 左旋多巴复合试验 : GH 峰值 14.6 ng/ml 性激素 :E2 21 pg/dl,t 11.15ng/dl,LH 18.31 IU /l, FSH 17.42 IU/l,PRL 8.53ng/ml,HCG 2.6 U/l 皮质醇 17OH 孕酮 : 正常范围
辅助检查 子宫及附件 B 超 : 膀胱后方条状低回声区, 疑子宫声像 ; 左侧附件区低回声 : 左侧卵巢? 双侧腹股沟及阴阜处 B 超 : 未见异常 肝脾 B 超未及异常 垂体 MRI: 未见异常 骨龄片
辅助检查 染色体核型 :mos 45X[47]/46XY[53](mos 代表同源嵌合体 ) SRY 基因检测 : 阳性 高通量基因检测 :X 染色体拷贝数异常 基因 CYP21A2(6P21 NM_0005000.7),CDNA 水平 c,-126c>t, 蛋白水平 p.?, 状态杂合, 变异分类 : 病理变异 基因 CYP21A2(6P21 NM_0005000.7),CDNA 水平 c,-113g>t, 蛋白水平 p.?, 状态杂合, 变异分类 : 病理变异
DSD MDT 会诊 会诊目的 : 家长要求改善身高 当地医院建议应用生长激素, 安全性???
疑点 HCG 偏高 : 需考虑生殖细胞相关肿瘤, 建议复查 HCG 基因检测 :CYP21A2 二个位点突变与临床实际不符, 没有临床意义, 考虑为 CYP21A2 假基因干扰 性腺发育不良 : 性质不明
会诊意见 收住院, 行腹腔镜检查, 探查性腺, 若性腺为发育不良性腺 ( 条索状性腺 ), 或已病变须手术切除 ; 行膀胱镜检查, 探查阴道发育情况 可考虑生长激素治疗矮小症, 但需行性腺切除后应用 心理评估 结合患者自身情况, 选择女性性别 ; 性腺功能低下或无, 青春期需行激素替代治疗以促进女性第二性征发育, 能否人工建立月经周期还需要依据子宫的发育情况
行膀胱镜下泌尿生殖道镜检 + 腹腔镜下双侧条索状性腺切除术 膀胱镜 : 尿道开口正常, 双侧输尿管开口正常, 膀胱底及侧壁未见一行 经阴道口入阴道检查, 见正常阴道开口, 阴道长约 5cm, 可见宫颈, 宫颈发育稍差 腹腔镜 : 腹腔内可见子宫样痕迹, 未见子宫样结构, 可见上段阴道, 输卵管及伞部正常, 双侧性腺位于正常卵巢位置, 呈条索状, 色白, 质硬, 约 3*0.2*0.2cm 大小, 未见正常卵泡样结构 超声刀整根切除条索状性腺
病理报告 ( 条索状性腺 ) 性腺母细胞瘤
Case 3 患者, 女, 就诊年龄 11Y6M, 因 乳房未发育 就诊 既往史 : 患儿出生时即发现外阴发育异常, 阴蒂肥大,6 月龄时在我院泌尿外科就诊, 诊断为 两性畸形, 住院行 外阴整形术, 嘱青春期行二次手术 家族史 : 父亲身高 172cm, 母亲身高 155cm, 姐姐身高 162cm, 均体健
体格检查 138cm,26kg,BMI 13.65, 生命体征 : 正常范围 无特殊面容, 脊柱无畸形, 四肢小手指 小脚趾偏短 面部较多痤疮 心 肺 腹 神经系统查体 : 无殊 左乳 B2, 右乳 B1, 未见阴毛 腋毛生长, 外阴异常, 可见 阴蒂, 大阴唇结构异常, 可见皱褶似阴囊, 会阴部未见正常尿道 阴道, 可见一开口, 插入导尿管, 有尿液引出
辅助检查 当地医院 骨龄 : 落后 B 超 : 左右附件无回声区 30mm 18mm 24mm,39mm 29mm 39mm, 内见光带分隔 血常规 肝功能 + 电解质 : 正常 ; 皮质醇正常 ;ACTH 67.3 pg/ml;e2 <10ng/L
辅助检查 我院 LH 16.02iu/L,FSH 19.43iu/L,T 2.38nmol/L;17- 羟孕酮正常 B 超 : 左侧附件未探及正常卵巢样回声, 探及一大小为 50.9mm 37.3mm 32.8mm 囊性回声区, 右侧卵巢大小约 36.1mm 21.5mm 20.5mm, 子宫大小 22.4mm 13.1mm 11.3mm
辅助检查 杭州迪安检验中心染色体核型 :46,XX SRY 基因 : 阴性
诊断 : 46,XX,DSD 左侧卵巢囊肿 DSD MDT 会诊意见
会诊意见 患儿有皮肤痤疮, 雄激素水平高,ACTH 偏高, 出生后有外阴异常, 首先考虑 CAH, 有如下几种原因 : 21- 羟化酶缺乏 11β- 羟化酶缺乏 POR 基因突变?? 建议查肾上腺疾病相关基因检测 患儿卵巢囊肿较大, 必要时手术治疗 患儿外阴结构异常, 未见阴道, 待青春后期进一步行阴道成形术 卵巢功能保护
怎么办?? 继续随访 ---- 失访
2 年后 ----13Y5M 复诊, 仍未发育, 痤疮,154cm,30kg, 声音粗 性激素 :LH 39.07iu/L,FSH 29.75iu/L,T 3.41nmol/L,E2 120.45pmol/L,HCG 2 mu/ml,p 6.33nmol/L,PRL 140 mu/l 骨密度 :Z 值 -2.5 骨代谢 : 正常范围
2 年后 ----13Y5M B 超 : 右侧卵巢大小约 7.0cm 5.4cm 3.7cm, 内可探及一低回声包块, 大小约 3.4cm 1.2cm, 边界清, 内回声不均匀, 内可见滤泡样回声 ; 左侧卵巢大小为 6.4cm 4.1cm 4.0cm, 内可见滤泡回声, 其中一个大小约 2.2cm 1.7cm; 子宫大小 3.2cm 2.0cm 1.6cm, 宫颈 1.7cm 阴道探查 : 阴道内可探及无回声暗区, 较厚处约 0.48cm, 距阴道口约 2.2cm 范围内未见明显阴道回声
2 年后 ----13Y5M 骨龄 : 落后
重新做基因
类固醇激素的生物合成途径
芳香化酶缺乏症 LH FSH 升高 高雄激素血症 女性假两性畸形, 乳房发育不良, 无月经来潮 多囊卵巢 骨龄落后 骨质疏松
治疗 雌激素替代治疗 后续随访 ~~~ 待续
DSD 诊治小结 要点 体格检查 实验室检查 染色体 / 基因检测 影像学检查 心理评估 难点 性别判断 检查结果判读 激素替代 外科干预 心理辅导
浙大儿院 DSD MDT 团队 内分泌科泌尿外科小儿妇科肿瘤外科遗传学心理科超声科放射科
Thank you Email:kehuang@zju.edu.cn