肝性脑病 (hepatic ncephalopathy)
概述 (summarise) 定义 (definition) HE(or hepatic coma), 是严重肝病引起的 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合征, 其主要临床表现是意识障碍 行为失常和昏迷
Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy BRAIN Porta systemic shunts LIVER Toxic N2 metabolites From Intestines
概述 (summarise) 门体分流性脑病 (porto-systemic enceph-alopathy,pse) 强调门静脉高压, 肝门静脉与腔静脉间有侧枝循环存在, 从二使大量门静脉血肝脏流入体循环, 是脑病发生的主要机制 亚临床或隐性肝性脑病 (subclinical or latent HE) 指无明显临床表现和生化异常, 仅能精细的心理智能试验和 ( 或 ) 电生理检测才能作出诊断的肝性脑病
病因 (etiology) 急性肝性脑病 : 暴发性 重症病毒性肝炎 (fulminant virus hepatitis ) 药物性肝炎 (drug-induced hepatitis) 四氯化碳或毒蕈引起的中毒性肝炎 (toxic hepatitis) 急性妊娠期脂肪肝 (acute fatty liver in gestation) 慢性肝性脑病 : 各种病因的晚期肝硬化 (cirrhosis) 门 - 腔吻合术后 (post-portosystemic shunting)) 晚期肝癌 (liver cancer) 门静脉血栓形成 (portal vein thrombosis) 任何慢性肝病的终末期 (chronic liver disease )
诱因 (risk factor) 高蛋白饮食 (high protein food) 消化道大出血 (alimentary tract hemorrhage) 便秘 (constipation) 氮质血症 大量放腹水 (paracentesis) 强利尿剂应用 (diuretic) 电解质紊乱 (electrolyte abnormalities ) 外科手术 (surgical operation) 继发感染 (infection) 中枢神经系统抑制药物的应用 (drug abuse)
发病机制 (mechanism) 氨中毒学说 (ammonia intoxication ) γ- 氨基丁酸 / 苯二氮卓 (GABA/BZ) 复合体学说 假神经递质学说 (False neurotransmitters) 氨基酸失衡学说 氨 硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用
一 氨中毒学说 1 氨的形成和代谢 2 肝性脑病时血氨增高的原因 3 氨对中枢神经系统的毒性作用
正常血氨的主要来源 肠道细菌的尿素酶和氨基酸氧化酶能作用于含氮物质而产生氨, 正常人每天从胃肠道吸收氨 4 克, 肾脏和骨骼肌也产生氨 正常对氨的处理, 绝大部分在肝脏通过鸟氨酸循环形成尿素, 再从肾脏排出和经肠壁渗入肠腔, 部分氨与谷氨酸合成谷氨酰胺
结肠内 ph>6,nh 3 大量弥散入血, 结肠内 ph<6, NH 3 从血液转入肠腔随粪排泄 有毒性, 通过血脑屏障 相对无毒性, 不能通过血脑屏障
鸟氨酸循环 尿素 ( 肝 ) NH 3 α- 酮戊二酸 ATP 谷氨酸 NH 3 ATP 谷氨酰胺 ( 肝 脑 肾 ) NH 4 + ( 肾 肠 ) NH 3 ( 肺 ) 血浆氨的去路
诱因 (risk factor) 高蛋白饮食 (high protein food) 消化道大出血 (alimentary tract hemorrhage) 便秘 (constipation) 氮质血症 大量放腹水 (paracentesis) 强利尿剂应用 (diuretic) 电解质紊乱 (electrolyte abnormalities ) 外科手术 (surgical operation) 继发感染 (infection) 中枢神经系统抑制药物的应用 (drug abuse)
便秘 血浆氨增高的因素
氨对中枢神经系统的毒性作用 抑制丙酮酸脱氢酶, 乙酰辅酶 A, 干扰脑中三羧酸循环 氨在形成谷氨酰胺的脱毒过程中需消耗大量的辅酶 ATP α- 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰氨, 星形细胞肿胀, 脑水肿 α- 酮戊二酸, 三羧酸循环, 脑细胞能量谷氨酸大脑兴奋性 氨可直接干扰神经传导, 影响大脑功能
二 γ- 氨基丁酸 / 苯二氮卓 (GABA/BZ) 复合体学说 GABA 是大脑主要的抑制性神经递质, 主要在肠内产生 HE 时血中 GABA 浓度升高, 血脑屏障通透性增高, 大脑突触后神经元的 GABA 受体显著增多, 并能与 BZ 结合 HE 患者血浆 GABA 浓度与脑病程度平行 部分患者经 BZ 受体拮抗剂治疗后, 症状可减轻
酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素真性神经递质进入脑内脱羧肠道细菌脱羧酪氨酸苯丙氨酸酪胺章胺 COOH β- 羟乙醇胺假性神经递质交感神经递质大脑代谢紊乱COOH 三 假性神经递质学说
四 氨基酸失衡学说 患者血浆中芳香族氨基酸如苯丙氨酸 酪氨酸和色氨酸增多 ; 而支链氨基酸如缬氨酸 亮氨酸及异亮氨酸减少, 两种氨基酸代谢呈不平衡现象 肝功能衰竭时胰岛素在肝内灭活作用降低, 血浓度增高, 而胰岛素有促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用, 而致血浆含量降低
四 氨基酸失衡学说 脑中增多的色氨酸可衍生更多的对中枢神经有抑制作用的递质 5- 羟色胺, 有拮抗去甲肾上腺素的作用, 而致昏迷 γ- 氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质, 由肠道细菌产生 近年发现在实验性肝性脑病的动物模型中 GABA 血浆浓度增高, 脑组织中受体增多, 血脑屏障的通透性也增高
五 氨 硫醇和短链脂肪酸的协同 毒性作用 硫醇类 : 可抑制神经细胞膜的 Na +,k + -ATP 酶, 干扰线粒体的电子传递, 抑制脑内氨的解毒, 致意识模糊 昏睡 昏迷及肝臭 ; 短链脂肪酸 : 抑制氧化磷酸化, 使脑内 ATP 减少, 抑制神经冲动的传递 ; 胺类 : 谷氨酰胺和 α- 酮戊二酸可达正常的四倍, 二者均具有神经毒性 为此有人提出三者协同作用, 可能在发病机理中占有重要地位
病理 急性肝功能衰竭 脑水肿 慢性肝性脑病脑皮质变薄, 神经细胞和神经纤维消失, 皮质深层有片状坏死, 小脑和基底节也可波及
临床表现 急性肝性脑病 : 可无前驱症状 急 肝衰 诱因不明显 慢性肝性脑病 : 慢 病史长 有门体分流 常反复发作 常有诱因 亚临床或隐性肝性脑病 : 无症状, 视为健康人, 有发生交通事故的危险
肝性脑病的临床分期 分期精神改变 I ( 前驱期 ) II ( 昏迷前期 ) III ( 昏睡期 ) IV ( 昏迷期 ) 轻度性格改变和行为失常, 欣快或淡漠, 失定向, 思维变慢, 言语不清 意识错乱, 性格改变, 嗜睡, 举止异常 木僵, 能说话并听从简单命令, 言语不清, 明显神志模糊 扑翼样震颤 脑电图改变 + 轻度 ++ 轻度 +/-- 重度 神志完全丧失, 不能唤醒, 深昏迷时对痛觉亦无反应 -- 重度
实验室和其他检查 血氨 : 慢性常有增高, 急性多正常 脑电图检查 : 频率变慢, 由正常 8~14 次 /s 的 α 波变为 4~7 次 /s 的 θ 波或三相波,1~3 次 /s 的 δ 波 诱发电位 : 外部刺激大脑产生同步放电反应, 能更精确地反映大脑的电活动, 可检出亚临床或隐性肝性脑病 视觉 (VEP) 听觉 (AEP) 躯体感觉 (SEP) 心理智能测验 : 数字连接试验 符号数字试验 画图等
诊断 诊断依据 1 严重肝病( 或 ) 广泛门体侧枝循环 ; 2 精神紊乱 昏睡或昏迷; 3 肝性脑病的诱因; 4 明显肝功损害或血氨增高 脑电图异常 扑翼样震颤有重要诊断价值 隐性肝性脑病心理智能测试
鉴别诊断 1 与引起精神症状的疾病鉴别 2 与引起昏迷的疾病鉴别 糖尿病 低血糖 尿毒症 脑中风 脑部感染 镇静剂过量等
治疗 目前尚无特殊疗法, 治疗应采取综合措施, 早期防止非常重要, 一旦出现前驱期迹象, 应严密观察, 寻找诱因, 及时纠正
1. 消除诱因 及时防治上消化道出血 感染, 避免快速大量排钾利尿和放腹水, 注意纠正水 电解质和酸硷平衡失调 慎用止痛 安眠 镇静等类药物 当患者躁动或抽畜时, 应禁用吗啡类 巴比土类 杜冷丁 水合氯醛和副醛等, 可注射小量安定 东茛菪硷 抗组胺药如苯海拉明 扑尔敏等有时可作安定药代用
2. 减少肠内毒物的生成和吸收 (1) 饮食限制蛋白质摄入量, 昏迷时禁食蛋白质, 补足热量, 含有足量维生素, 以碳水化合物为主的食物 植物蛋白含蛋氨酸和芳香氨基酸, 而产氨氨基酸较少, 较动物蛋白更有裨益 昏迷者可鼻饲, 或静脉插管滴注葡萄糖液和必需的氨基酸维持营养 (2) 灌肠或导泻清除肠内积食或积血可用生理盐水或弱酸溶液 ( 生理盐水 500ml 加食醋 50 克 ) 灌肠, 或用 50% 山梨醇 10-20ml 或 25% 硫酸镁 40-60ml 导泻
2. 减少肠内毒物的生成和吸收 (3) 抑制肠菌生长口服新霉素每日 4 克, 或先用氨苄青霉素 卡那霉素等, 可抑制大肠杆菌生长而减少氨的产生 同时用甲硝唑 0.2 克每日 4 次, 可望收到更好效果 新霉素等的治疗应持续至患者每日已能耐受 50 克蛋白质为止
(4) 乳果糖 (lactulose) 口服后不被吸收, 在结肠内细菌分解为乳酸和醋酸, 使肠内呈酸性而减少氨的形成和吸收 在有肾功能损害或听觉障碍, 忌用新霉素时 或需长期治疗者, 乳果糖为首选药物 常用剂量为 10-20 克, 每日 3 次口服 从小剂量开始, 调节到每日排粪 2-3 次, 粪 ph5-6 为宜 副作用有饱胀 腹痛 恶心 呕吐等 近来发现某些双糖如乳糖和多醇糖如山梨醇在结肠中经细菌发酵, 也可降低粪便的 PH, 减少氨的含量, 效果与乳果糖相似, 但价格便宜, 可制成粉剂, 服用方便
3. 促进有毒物质的代谢与清除, 纠正氨 基酸代谢的紊乱 (1) 降血氨药物 : 如谷氨酸及其盐类能和 NH 3 结合成谷氨酰胺, 从而降低脑内 NH 3 的氨水平 精氨酸和天门冬氨酸钾镁参与肝内鸟氨酸循环, 降低血氨 可根据病情选择用药 有腹水 低血钾碱中毒时可选用精氨酸钾 还可给大剂量的维生素 C, 以使血略呈酸性, 使血氨下降 (2) 纠正氨基酸代谢的紊乱静脉输注支链氨基酸混合液 ( 含亮氨酸 16.5 克, 异亮氨酸 13.5 克, 缬氨酸 12.75 克 /100ml), 每次用量 500-1000ml, 不要超量长期应用, 以免产生新的氨基酸不平衡
4. 其他对症治疗 (1) 纠正水电解质和酸碱平衡失调每日入液总量以不超过 2500ml 为宜 肝硬化腹水患者的入液量一般控制在尿量加 1000ml 内, 以免血液稀释, 血钠过低而加重昏迷 及时纠正缺钾和碱中毒 (2) 保护脑细胞功能用冰帽降低颅内温度, 以减少能量消耗, 保护脑细胞功能 (3) 保护呼吸道通畅深昏迷者, 考虑作气管切开, 给氧 (4) 防治脑水肿静脉滴注高渗葡萄糖, 甘露醇等脱水剂 (5) 防治出血与休克详见并发症上道出血的治疗
治疗进展 人工肝肝移植
预后 诱因容易清除预后好 肝功能差预后差
预防 积极防治肝病 避免一切诱发肝性脑病的因素 及时发现, 及时治疗