核准日期 :2012 年 07 月 23 日修改日期 :2013 年 12 月 05 日 ;2014 年 11 月 24 日 注射用甲磺酸齐拉西酮说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药治疗时, 有死亡率增加的风险 在此类患者完成的 17 个安慰剂对照试验 ( 众数疗程约为 10 周 ) 中, 非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的 1.6~1.7 倍 在一项典型的 10 周对照临床研究中, 药物治疗组的死亡率为 4.5%, 安慰剂对照组为 2.6% 虽然死亡原因各异, 但是大多数死于心血管病 ( 如心力衰竭 猝死 ) 或感染 ( 如肺炎 ) 观察性研究提示 : 与非典型抗精神病药物相似, 传统抗精神病药物也可能增加死亡率 目前尚不清楚这些观察性研究中死亡率的增加在多大程度上是由抗精神病药所致还是患者的某些特征所致 本品 ( 注射用甲磺酸齐拉西酮 ) 未被批准用于治疗痴呆相关的精神病 ( 详见 [ 警告 ]) 药品名称 通用名称 : 注射用甲磺酸齐拉西酮英文名称 :Ziprasidone Mesylate for Injection 汉语拼音 :Zhusheyong Jiahuangsuan Qilaxitong 成份 本品主要成分为 : 甲磺酸齐拉西酮三水合物化学名称 :5-[2-[4-(1,2- 苯并异噻唑 -3- 基 )-1- 哌嗪基 ] 乙基 ]-6- 氯 -1,3- 二氢 -2(1H)- 吲哚 -2- 酮甲磺酸盐三水合物 化学结构式 : 分子式 :C21H21ClN4OS CH3SO3 H 3H2O 分子量 :563.09 辅料 : 磺丁基 β- 环糊精钠 性状 本品为白色至类白色的冻干块状物和粉末 本品按照说明书配制后为每 1mL 溶液中含有 20mg 齐拉西酮的澄清溶液 ( 总体积 1.5ml) 适应症 第 1 页, 共 15 页
本品适用于治疗精神分裂症患者的急性激越症状 规格 每瓶含 30 mg( 按齐拉西酮计 ),441mg ( 磺丁基倍他环糊精钠 ) 临床应用时为 20mg/ml ( 按齐 拉西酮计 ) 用法用量 本品仅用于肌肉注射给药, 不应静脉给药 用药剂量推荐剂量为每日 10~20mg, 根据需要最高剂量可达 40mg 每隔 2 小时可注射 10 mg; 每隔 4 小时可注射 20mg, 最高剂量可达每日 40mg 目前尚无连续注射齐拉西酮超过 3 天的研究 如需长期治疗, 应尽快改用口服齐拉西酮胶囊 目前尚无口服齐拉西酮胶囊的精神分裂症患者同时使用齐拉西酮肌肉注射剂安全性的经验 因此, 不建议联合给药治疗 用法和用药前准备在给药前需将单剂量瓶中 (30mg) 的药物加入本品所附的 1.2ml 无菌注射用水进行配制, 用力摇动直至药物完全溶解, 总体积应为 1.5ml 配制后每 ml 溶液中含有 20mg 齐拉西酮 如果给药剂量为 10mg, 则抽取 0.5ml 的配制溶液 ; 如果给药剂量为 20mg, 则抽取 1.0ml 的配制溶液 未用的配制溶液应弃去 因为本品中不含有防腐剂或抑菌剂, 因此在配制溶液时必须采用无菌操作 本品禁止与其他药品或无菌注射用水以外的其他溶剂混合 在给药前应目测检查有无颗粒物或变色 特殊人群用药尚未在老年患者 肝脏或肾脏损伤患者中对本品注射剂进行系统性评估 由于环糊精赋形剂需要通过肾脏清除, 因此, 肾功能损伤的患者应慎用本品 无需根据性别或种族调整用药剂量 ( 见 [ 临床试验 ]) 不良反应 不良反应列表 器官系统分类 很常见 常见 少见 罕见 非常罕 未知 ( 无法根据现有数 1/10 1/100 1/1 000 to < 1/10,000 to < 见 据估计 ) to < 1/10 1/100 1/1,000 < 1/10,000 免疫系统异常超敏 代谢和营养异常 食欲降低 第 2 页, 共 15 页
精神异常激越, 失眠 精神异常, 躁狂 轻躁狂 神经系统异常 肌张力障碍 晕厥, 齿轮样强直 5- 羟色胺综合征 a,, 运动障碍 恶性综合征, 静坐不能, 面神经麻痹, 头晕, 迟发性运动障碍 锥体外系异 常, 头痛, 震颤, 嗜睡 耳及迷路异常 心脏异常 心动过速 心动过缓 血管异常 高血压 低血压, 体位性低血压 呼吸, 胸及纵隔异常 眩晕 潮热 喉痉挛 尖端扭转型室性心动 b 过速 b 静脉栓塞 胃肠道异常呕吐, 腹泻 吞咽困难 舌肿胀 恶心, 口干, 便秘 皮肤和皮下组 皮疹, 血管性水肿 织异常 多汗 肾脏和泌尿系统异常生殖系统及乳房异常 排尿困难尿失禁, 遗尿 阴茎异常勃起 溢乳 全身性及给药乏力, 部位异常注射部位疼痛, 疲劳 出现在上市后应用中 a. 单独服用或与 5- 羟色胺类药物合用 b. 参见 警告 临床试验的经验短期齐拉西酮肌肉注射剂试验中, 齐拉西酮组 1% 的不良反应发生率表 1 列出了急性期应用齐拉西酮肌肉注射剂后出现的且发生率 1% 的不良反应 在这些研究中, 应用齐拉西酮后不良反应的发生率 5%, 并且较高剂量齐拉西酮组不良反应发生率至少是最低剂量组的两倍的不良反应包括头痛 (13%) 恶心(12%) 和嗜睡 (20%) 第 3 页, 共 15 页
表 1: 短期固定剂量试验中用药后出现的不良反应发生率 报告不良反应的患者百分率 (%) 身体系统 / 不良反应 齐拉西酮 2 mg (N=92) 齐拉西酮 10 mg (N=63) 齐拉西酮 20 mg (N=41) 全身头痛 3 13 5 注射部位疼痛 9 8 7 乏力 2 0 0 腹痛 0 2 0 流感样综合征 1 0 0 背痛 1 0 0 心血管体位性低血压 0 0 5 高血压 2 0 0 心动过缓 0 0 2 血管扩张 1 0 0 消化系统恶心 4 8 12 直肠出血 0 0 2 腹泻 3 3 0 呕吐 0 3 0 消化不良 1 3 2 厌食 0 2 0 便秘 0 0 2 牙齿不适 1 0 0 口干 1 0 0 神经系统头晕 3 3 10 焦虑 2 0 0 失眠 3 0 0 嗜睡 8 8 20 静坐不能 0 2 0 激越 2 2 0 锥体外系综合征 2 0 0 肌张力增高 1 0 0 齿轮样强直 1 0 0 感觉异常 0 2 0 人格障碍 0 2 0 精神症状 1 0 0 言语障碍 0 2 0 呼吸系统 第 4 页, 共 15 页
鼻炎 1 0 0 皮肤及附属器疖病 0 2 0 出汗 0 0 2 泌尿生殖系统痛经 0 2 0 阴茎异常勃起 1 0 0 上市后经验下列不良反应是齐拉西酮上市后应用中报告的 由于这些不良反应来自人群规模不确定的自发报告, 因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露之间的因果关系 以下列出了上市后报告的不良反应 ( 包括罕见不良反应 ), 但不包括上述说明书中已列出的部分 : 心脏异常 : 心动过速 尖端扭转型室性心动过速 ( 多重混淆因素并存的情况下 ),( 见 [ 警告 ]); 消化系统异常 : 舌肿胀 ; 生殖系统和乳腺异常 : 溢乳 阴茎异常勃起 ; 神经系统异常 : 面部下垂感 恶性综合征 5- 羟色胺综合征 ( 单独服用或与 5- 羟色胺类药物合用 ) 迟发性运动障碍; 精神异常 : 失眠 躁狂 / 轻躁狂 ; 皮肤及皮下组织异常 : 过敏反应 ( 如过敏性皮炎 血管神经性水肿 口面部水肿 荨麻疹等 ) 皮疹; 泌尿生殖系统异常 : 遗尿 尿失禁 ; 血管疾病 : 体位性低血压 晕厥 静脉血栓栓塞 (VTE)( 参见 [ 警告 ]) 禁忌 1. QT 间期延长齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期, 并且已知其他一些延长 QT 间期的药物与致死性心律失常有关, 因此具有下列情况的患者禁用本品 : 具有 QT 间期延长病史的患者 ( 包括先天性长 QT 间期综合征 ) 近期出现急性心肌梗死的患者 失代偿性心力衰竭的患者尚未对齐拉西酮与其他延长 QT 间期药物之间的相互作用进行药代动力学 / 药效学研究, 不能排除齐拉西酮与其他延长 QT 间期药物产生叠加作用的可能性 因此, 本品不应与下列药物合用 : 多非利特 索他洛尔 奎尼丁 其他 Ⅰa 和 Ⅲ 类抗心律失常药 美索达嗪 硫利达嗪 氯丙嗪 氟哌利多 匹莫齐特 司帕沙星 加替沙星 莫西沙星 卤泛曲林 甲氟喹 喷他脒 三氧化二砷 左醋美沙朵 甲磺酸多拉司琼 普罗布考和他克莫司 其他在药效学方面具有延长 QT 间期作用的药物 或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物 以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物 ( 见 [ 警告 ]) 2. 过敏性反应对本品过敏者禁用 警告 1. 与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加与痴呆有关的老年精神病患者服用抗精神病药物后死亡率有增加的风险 本品齐拉西酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病 ( 见 [ 警示语 ]) 第 5 页, 共 15 页
2. QT 间期延长和猝死的风险在口服剂型的上市前临床试验数据库中,3266 位接受齐拉西酮治疗的患者中 3 位 (0.1%) 发生超过 500 msec 的 QTc 间期延长, 而 538 位接受安慰剂治疗的患者中 1 位发生 (0.2%) 接受肌注齐拉西酮的 541 位患者中 1 位 (0.18%) 发生 QTc 间期延长 ( 500 msec) 当医生从现有的治疗手段中为患者选择药物时, 应考虑到本品齐拉西酮与其他一些抗精神病药物相比有较强的延长 QT/QTc 间期的作用, 这可能导致某些病例应首先试用其他药物进行治疗 ( 详见 禁忌 ) QT/QTc 间期延长与一些被认为能引起尖端扭转型心律失常 ( 一种具有潜在致死风险的多形态的室性心动过速 ) 和猝死的药物相关, 目前尚不清楚本品齐拉西酮是否会导致尖端扭转型室性心动过速或猝死率增加 本品不应与其他已知能延长 QTc 间期的药物合用 ( 见 [ 禁忌 ] 和 [ 药物相互作用 ]) 此外, 临床医生应注意辨认其他已观察到延长 QTc 间期的药物 这些药物不应与本品合用 患有先天性长 QT 间期综合征和具有心律失常病史的患者禁用齐拉西酮 ( 见 [ 禁忌 ]) 一项在患病志愿者中进行的研究直接比较了口服齐拉西酮与其他治疗精神分裂症药物对 QT/QTc 的影响 研究第一阶段, 单独给药后, 当各药物达到最大血药浓度时采集受试者心电图 (ECG) 数据 研究第二阶段, 与 CYP4503A4 酶的抑制剂合用, 当各药物达到最大血药浓度时采集 ECG 数据 研究第一阶段, 通过对心电图的校正去除心率对 QT 间期的影响, 计算服用每种药物后 QTc 较基线值的平均变化 齐拉西酮对 QTc 的影响比其他四种对照药物 ( 利培酮 奥氮平 喹硫平和氟哌啶醇 ) 长约 9~14ms, 但是比甲硫哒嗪约短 14ms 研究第二阶段, 齐拉西酮对 QTc 长度的影响没有因代谢抑制剂 ( 酮康唑 200mg 每日两次 ) 的存在而增加 安慰剂对照试验中, 口服齐拉西酮最大推荐剂量每日 160 mg 时, 较安慰剂延长 QTc 间期约 10ms 口服齐拉西酮的临床试验中,QTc 间期超过了临床阈值 (500ms) 的患者比例, 在齐拉西酮组和安慰剂组分别为 0.06%(2/2988) 和 0.23%(1/440) 在齐拉西酮组, 没有病例显示齐拉西酮与 QTc 延长相关 : 一例患者有 QTc 延长病史, 筛选时 QTc 为 489ms, 在接受齐拉西酮治疗期间 QTc 为 503ms 另一例患者在齐拉西酮治疗结束时 QTc 为 391ms, 在换用甲硫哒嗪后, 出现 QTc518 和 593ms 一些延长 QT/QTc 间期的药物被认为与尖端扭转型室性心动过速的发生及不明原因的猝死有关 QT/QTc 间期延长与尖端扭转型室性心动过速的关系在 QT/QTc 间期延长幅度较大时 ( 延长幅度超过 20ms 或更多 ) 比较明确, 但是 QT/QTc 间期延长幅度较小时, 也可能增加尖端扭转型室性心动过速的发生风险, 或者在一些易感个体增加其发生的风险 尽管在上市前临床研究中, 患者服用齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心动过速, 但因经验太少, 尚不能排除其潜在的风险 罕见上市后尖端扭转型室性心动过速的报告 ( 多重混淆因素并存的情况下 )( 见 [ 不良反应 ]) 一项在患病志愿者中进行的与氟哌啶醇肌肉注射剂对比的研究评估了齐拉西酮肌肉注射剂对 QT/QTc 的影响 研究中, 间隔 4 小时两次注射齐拉西酮 ( 第一次 20mg, 第二次 30mg) 或氟哌啶醇 ( 第一次 7.5mg, 第二次 10mg), 达到最大血药浓度时查 ECG 值得注意的是, 肌肉注射 30mg 的齐拉西酮比推荐的治疗剂量高出 50% 校正心电图去除心率对 QT 间期的影响, 计算患者 QTc 较基线的平均变化 注射齐拉西酮后, 患者 QTc 较基线平均增加值分别为 4.6ms 和 12.8ms 注射氟哌啶醇后, 患者 QTc 较基线平均增加值分别为 6.0ms 和 14.7ms 本研究中, 没有患者的 QTc 间期超过 500ms 与其他抗精神病药物及安慰剂一样, 推荐剂量的齐拉西酮也曾出现过不明原因猝死的报告 上市前经验显示, 与其他抗精神病药物或安慰剂相比, 齐拉西酮没有增加死亡的风险, 但上市前患者暴露的程度有限, 特别是应用活性对照药物和安慰剂的患者有限 尽管如此, 与一些抗精神病药物相比, 齐拉西酮较强地延长 QTc 间期, 齐拉西酮发生猝死风险的概率可能高于上市的其他精神分裂症治疗药物 这种可能性在选择治疗药物时应予以考虑 在某些情况下, 使用能够延长 QT/QTc 间期的药物可能增加尖端扭转型室性心动过速和 / 或猝死的风险, 这些情况包括 :(1) 心动过缓 ;(2) 低钾血症或低镁血症 ;(3) 合用其他能够延长 QTc 间期的 第 6 页, 共 15 页
药物 ;(4) 先天性 QT 间期延长 如果患者有明显电解质紊乱的风险, 特别是低钾血症患者, 建议在考虑应用齐拉西酮治疗时测定血清钾和镁的基线值 低钾血症 ( 和 / 或低镁血症 ) 可能增加 QT 延长和心律失常的风险 低钾血症可由利尿剂 腹泻或其他原因引起 低血钾和 / 或低血镁的患者在继续进行治疗前应补充电解质 齐拉西酮治疗期间需服用利尿剂的患者, 应定期监测血清电解质 QTc 间期持续延长也可能增加 QTc 间期进一步延长和心律失常的风险, 但目前尚不清楚常规 ECG 筛查能否发现此类患者 有严重心血管疾病病史的患者, 如 QT 间期延长 近期出现急性心肌梗死 失代偿性心力衰竭或者心律失常的患者, 应禁用齐拉西酮治疗 如果发现患者出现持续性 QTc>500ms, 应停用齐拉西酮 应用齐拉西酮后出现提示有尖端扭转型室性心动过速发生的症状 ( 如头晕 心悸 晕厥等 ) 的患者, 医生应该对患者作进一步评估 ( 如, 应用 Holter 监测 ) 3. 静脉血栓栓塞已有与抗精神病药有关的静脉血栓栓塞 (VTE) 病例报告 由于接受抗精神病药治疗的患者常出现获得性 VTE 危险因素, 因此在接受齐拉西酮治疗和采取预防措施之前及过程中, 应确定所有可能的 VTE 危险因素 4. 恶性综合征 (NMS) 已有报告抗精神病药物治疗可以诱发一组致死性的复合症状群, 统一命名为 恶性综合征 (NMS) NMS 的临床症状为 : 高热 肌僵 精神状态改变和植物神经系统功能紊乱 ( 如 : 脉搏不规律和血压不稳 心动过速 出汗和心律失常 ) 其他体征包括: 肌酸磷酸肌酶升高 肌红蛋白尿 ( 横纹肌溶解 ) 和急性肾功能衰竭 该类患者的诊断性评估很复杂 为明确诊断, 重要的是排除那些严重躯体疾病 ( 例如肺炎 全身感染等 ) 和未经治疗或治疗不充分的锥体外系症状 (EPS) 的病例 鉴别诊断时应重点排除 : 药物的中枢抗胆碱能毒性 中暑 药物热和原发性中枢神经系统 (CNS) 病变 NMS 的处理包括 :(1) 一旦发生应立即停止抗精神病药物以及其他非必须使用的药物治疗 ;(2) 并进行相应对症支持治疗和密切监测 ;(3) 如果合并其他严重躯体疾病, 应当采取特定的治疗措施积极治疗 目前对于 NMS 尚无公认的特效治疗方法 如果患者恢复后需要再次应用抗精神病药物, 应慎重考虑选择适当的抗精神病药物治疗 须对患者情况进行密切监测, 因有报告存在复发 NMS 的可能 5. 迟发性运动障碍抗精神病药物治疗时可能发生的一种潜在不可逆的 不自主的运动障碍综合征 虽然该综合征似乎多发于老年人, 特别是老年妇女, 但在开始应用抗精神病药物时, 尚不可能根据患病率来预测哪些患者可能发生该综合征 目前尚不清楚各种抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否有所不同 随着抗精神病药物治疗时间和总累积剂量的增加, 患者发生迟发性运动障碍的风险以及症状不可逆性的可能性均会随之增加 然而, 在相对短的治疗时间内接受低剂量药物治疗的患者也可能发生这种综合征, 虽然这种情况很少见 虽然在停用抗精神病药物后迟发性运动障碍可能会部分或完全缓解, 但目前对于已确诊的病例尚无治疗方法 抗精神病药物本身也可以抑制 ( 或部分抑制 ) 该综合征的症状和体征, 因此这可能掩盖了潜在的病程 目前尚不清楚对症治疗对该综合征长期病程的作用 基于此, 应用齐拉西酮时应采取尽可能减少迟发性运动障碍发生的给药方式 一般而言, 长期应用抗精神病治疗应维持于患有慢性疾病且 (1) 抗精神病药物治疗有效, 且 (2) 无法获得或者不适宜采用其他等效的 潜在伤害较少的治疗药物的患者 如果患者确实需要长期治疗, 应寻求药物剂量最小 疗程最短 且临床疗效满意的药物 应定期重新评价是否需要继续治疗 如果齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征, 应考虑停药 ; 但有些患者即使出现 第 7 页, 共 15 页
该症状, 仍需要继续服用齐拉西酮治疗 6. 代谢变化非典型抗精神病药物会引起代谢变化, 这些变化可能会增加心血管 / 脑血管风险, 其中包括高血糖症 血脂异常和体重增加 虽然已经证实这类药物均会引起一些代谢变化, 但是每一种药物都有其各自特定风险 高血糖症和糖尿病有病例报告患者应用非典型抗精神病药物后出现高血糖症和糖尿病, 其中一些患者发生了酮症酸中毒 高渗性昏迷或死亡 由齐拉西酮引起的高血糖症和糖尿病的报告很少 目前应用齐拉西酮的患者较少, 尚不清楚应用齐拉西酮的患者该类不良事件报告较少是否仅与临床应用经验有限相关 由于精神分裂症患者发生糖尿病的潜在危险因素不断增加, 而普通人群中糖尿病的发生率亦不断上升, 因此非典型抗精神病药物的使用与血糖异常之间关系的评估非常复杂 基于这些混杂因素, 目前无法完全阐明非典型抗精神病药与高血糖症相关不良反应的关系 目前尚无法精确评估患者应用非典型抗精神病药物后出现高血糖症相关不良反应的风险 开始应用非典型抗精神病药物的糖尿病患者应定期监测血糖, 以便了解血糖水平有无恶化 有糖尿病危险因素 ( 例如肥胖 糖尿病家族史 ) 的患者在开始应用非典型抗精神病药物时及治疗过程中, 应定期检查空腹血糖 所有接受非典型抗精神病药物治疗的患者均应监测高血糖症的症状, 包括烦渴 多尿 多食和乏力 若应用非典型抗精神病药物的患者出现了高血糖症的症状, 应检查空腹血糖 某些病例在停用非典型抗精神病药物后高血糖症会缓解 ; 但某些患者尽管停用了可疑药物, 还需继续降糖治疗 7. 皮疹齐拉西酮上市前试验中, 约 5% 的患者出现皮疹和 / 或荨麻疹, 因此而停药的患者约占 1/6 皮疹的发生率与齐拉西酮剂量有关, 但也可能因患者较长时间接受高剂量药物治疗 几例皮疹患者出现了相关的全身症状和体征, 如白细胞计数增加 绝大多数患者使用抗组胺药 类固醇和 / 或停药等辅助措施后就能迅速改善症状, 所有经历过这些反应的患者都已完全康复 出现不能确定病因的皮疹时, 应停用齐拉西酮 8. 体位性低血压齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压, 相关症状为头晕 心动过速, 某些患者可以出现晕厥等, 特别是在用药初期和剂量调整期 这可能与齐拉西酮的 α1- 肾上腺素拮抗剂特性有关 服用齐拉西酮的患者中报告出现晕厥的比例为 0.6% 应谨慎对待, 特别是对走动患者 伴心血管病 ( 心肌梗死 缺血性心脏病 心力衰竭或传导异常 ) 脑血管病或易出现低血压状况 ( 脱水 血容量不足和服用降压药 ) 的患者应慎用齐拉西酮 9. 白细胞减少症, 中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症在临床试验和上市后应用中, 应用抗精神病药物之后有白细胞减少症 / 中性粒细胞减少症的报告 也有粒细胞缺乏症 ( 包括致命性病例 ) 的报告 发生白细胞减少症 / 中性粒细胞减少症的可能危险因素包括既往白细胞计数 (WBC) 低, 有药物导致白细胞减少症 / 中性粒细胞减少症的病史 既往 WBC 低或有药物导致白细胞减少症 / 中性粒细胞减少症病史的患者应该在治疗的最初几个月内经常监测全血细胞计数 (CBC) 当无其他诱发因素时, 首次出现 WBC 下降现象时就应考虑停用齐拉西酮 应仔细监测中性粒细胞减少症的患者, 以便发现发热或其他感染的症状或体征 一旦发现此类症状或体征, 应立即给予治疗 出现严重中性粒细胞减少症的患者 ( 中性粒细胞绝对值 <1000/mm 3 ) 应停用齐拉西酮, 且对 WBC 进行随访检查, 直到指标恢复正常 第 8 页, 共 15 页
10. 癫痫临床试验期间, 服用齐拉西酮的患者出现癫痫的发生率为 0.4% 造成癫痫的原因十分复杂, 和其他抗精神病药物一样, 有癫痫病史或癫痫发生阈值降低 ( 如阿尔茨海默病痴呆 ) 的患者应慎用齐拉西酮 在 65 岁及以上的人群中, 出现癫痫发生阈值降低的状况可能更为普遍 11. 吞咽困难应用抗精神病药物后可出现食管运动异常和误吸 在老年患者, 尤其是阿尔茨海默病痴呆晚期患者, 吸入性肺炎是常见的致病和致死性原因 有吸入性肺炎风险的患者, 应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药物 ( 见 [ 警示语 ]) 12. 高催乳素血症与其他多巴胺 D2 受体拮抗剂一样, 齐拉西酮能升高人体催乳素水平 采用该化合物进行的动物研究中也观察到催乳素水平的升高, 在小鼠中还引起乳腺肿瘤的发生率升高 ; 但是在大鼠中未观察到相似的效应 ( 见 [ 药理毒理 ]) 体外组织培养实验表明: 约 1/3 的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的, 既往患乳腺癌的患者是否应用这些药物, 应考虑上述重要因素 现有的临床研究和流行病学研究未显示长期服用这一类药物 ( 多巴胺 D2 受体拮抗剂 ) 与人类肿瘤的发生相关 但现有的资料太少, 尚不能得出最终的结论 虽然有报告认为溢乳 闭经 男性乳房女性化和阳萎等内分泌紊乱症状与使用升高催乳素的药物有关, 但对大多数患者而言, 血清催乳素升高的临床意义还不清楚 13. 潜在损害认知和运动功能嗜睡是齐拉西酮常见的不良反应 在 4~6 周的安慰剂对照试验中, 齐拉西酮组和安慰剂组嗜睡的发生率分别为 14% 和 7% 在短期临床试验中, 因嗜睡导致研究中止的患者比例为 0.3% 由于齐拉西酮可能降低患者的判断力 思考力或运动技能, 因此服药期间患者应谨慎从事精神警觉性相关的活动, 如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械, 直到有理由确认, 齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止 14. 阴茎异常勃起上市前数据库中仅 1 例患者报告阴茎异常勃起 阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定 具有 α- 肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起, 齐拉西酮可能具有诱发阴茎异常勃起的作用 重度阴茎异常勃起可能需要手术治疗 15. 体温调节尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报告, 但由于抗精神病药物具有干扰体温调节中枢的作用, 应用齐拉西酮的患者如有导致体温升高的状况时, 如过度运动 暴露在极热环境中 服用抗胆碱能药物或处于脱水状态时, 应给以适当护理 16. 自杀精神疾病或双相障碍患者均具有潜在的自杀意图, 药物治疗期间应密切监测高风险患者 应用的齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量, 以降低药物过量风险 注意事项 1. 合并其他疾病齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限 在近期出现心肌梗死或不稳定性心脏疾病患者中尚未评估或使用齐拉西酮 在上市前临床研究中排除了具有上述诊断的患者 接受齐拉西酮治疗时有发生 QTc 延长和体位性低血压的风险, 因此心脏病患 第 9 页, 共 15 页
者应慎用齐拉西酮 2. 实验室检查有明显电解质紊乱风险的患者应用齐拉西酮时, 应对血清钾和血清镁行基线检查 低血钾 / 低血镁的患者在治疗前应补充电解质 在齐拉西酮治疗期间开始服用利尿剂的患者, 应定期检查血清钾和血清镁 如果发现患者出现了持续性 QTc>500 ms, 应停用齐拉西酮 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠分类 C 级动物研究显示齐拉西酮有发育毒性, 包括应用与人类治疗剂量相似的剂量时可能产生致畸效应 妊娠家兔在器官形成阶段给予齐拉西酮, 在 30 mg/kg/ 天剂量组 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于人体最大推荐剂量 [MRHD] 200 mg/ 天的 3 倍 ) 中观察到胎仔结构异常 ( 室间隔缺损, 其他心血管畸形和肾脏改变 ) 的发生率升高 尚无证据证明该发育异常继发于母体毒性 对发育无影响剂量是 10 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于 MRHD) 大鼠在器官形成阶段或妊娠过程中给予齐拉西酮 10~160 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于 MRHD 的 0.5~8 倍 ), 观察到了胚胎毒性 ( 胎仔体重下降, 颅骨骨化延迟 ), 但无致畸证据 当剂量为 40 和 160 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于 MRHD 的 2 和 8 倍 )) 时, 可见母体毒性 对发育无影响剂量为 5 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于 MRHD 的 0.2 倍 ) 雌性大鼠妊娠和哺乳期间给予齐拉西酮 10 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于 MRHD 的 0.5 倍 ) 或更高剂量, 仔鼠的死产数增加, 哺乳前 4 天存活数减少 当剂量为 5 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于 MRHD 的 0.2 倍 ) 或更高时, 观察到子代动物发育延迟和神经行为功能受损 基于上述效应, 尚无法确定无影响剂量 非致畸效应在妊娠末期, 暴露于抗精神病药的新生儿有锥体外系症状和 / 或分娩后停药症状的风险 在这些新生儿中, 已有报告出现激越 肌张力增高 肌张力减退 震颤 嗜睡 呼吸窘迫及进食问题 这些症状严重程度不等, 但在一些新生儿患者中症状呈自限性, 对另一些新生儿患者, 则需要加强的医疗护理及延长住院时间 在妊娠期妇女中尚无充足的 设计良好的对照研究 在妊娠过程中, 只有对胎儿产生的潜在效益超过潜在风险时方可应用本品 产程与分娩本品对人类产程及分娩影响未知 哺乳期妇女目前尚不清楚齐拉西酮及其代谢产物是否经母乳分泌 如果齐拉西酮经母乳分泌, 亦不清楚其分泌量 建议女性患者在应用本品时停止母乳喂养 儿童用药 儿童患者应用齐拉西酮的安全性和有效性尚未评估 老年用药 齐拉西酮临床研究的全部患者中, 有 2.4%(109) 的患者年龄 65 岁 一般而言, 齐拉西酮的有效性及耐受性在老年人及年轻人之间没有差异, 且临床用药经验报告中也未发现两部分人群在有效性上的差异 当然, 不能排除某些老年人的过度敏感性 然而, 多种因素存在可能会增加老年患者对齐 第 10 页, 共 15 页
拉西酮药效学的反应, 引起耐受性下降或与体位相关的问题 因此对于某些老年患者在起始用药阶段应考虑应用较低的起始剂量, 缓慢调整剂量, 并行密切监测 本品在 65 岁或以上老年患者中的作用尚未系统评估 药物相互作用 药物相互作用可以是药效学 ( 药理学作用的叠加 ) 的原因或者药代动力学的 ( 血药浓度改变 ) 原因 齐拉西酮与其他药物合用的风险已进行如下评价 目前已完成口服齐拉西酮所有的药物相互作用研究 根据齐拉西酮的药效学和药代动力学特性, 预期可能发生下列相互作用 : 1. 代谢途径约 2/3 齐拉西酮经谷胱甘肽介导的化学还原和醛氧化酶介导的酶还原反应相结合, 而代谢清除 有临床意义的醛氧化酶抑制剂或激动剂情况尚不清楚 不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢清除 2. 体外试验采用人肝微粒体进行的体外酶抑制研究表明, 齐拉西酮对 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 和 CYP3A4 几乎无抑制作用 因此, 与主要经过这些酶代谢的药物合用, 齐拉西酮几乎不影响其代谢 几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物的相互作用 ( 见 [ 药理毒理 ]) 3. 药效学相互作用齐拉西酮不应与延长 QT 间期的药物合用 ( 见 [ 禁忌 ]) 齐拉西酮主要作用于中枢神经系统, 与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎 齐拉西酮可能诱发低血压, 因此可能会增强某些降压药物的疗效 齐拉西酮可能拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用 4. 药代动力学相互作用卡马西平 卡马西平为 CYP3A4 诱导剂, 每天 2 次连续 21 天服用 200 mg 卡马西平, 患者齐拉西酮的 AUC 降低约 35% 卡马西平剂量越高, 齐拉西酮的 AUC 降得越多 酮康唑酮康唑为强效 CYP3A4 抑制剂, 患者每天服用 400 mg 酮康唑, 连续 5 天, 齐拉西酮的 AUC 和 Cmax 增加约 35~40% 其他 CYP3A4 抑制剂有相似的作用 西米替丁 800 mg 西米替丁, 每日一次, 服用 2 天, 对齐拉西酮药代动力学无影响 制酸剂合用 30 ml 抗酸剂 (Maalox ), 对齐拉西酮药代动力学无影响 5. 锂齐拉西酮 (40 mg, 每日两次 ) 与锂 (450 mg, 每日两次 ) 合用 7 天, 不会影响锂的稳态血药浓度或肾脏清除率 在一项双相障碍维持期试验中, 齐拉西酮辅助治疗没有影响锂的治疗浓度 6. 口服避孕药体内研究表明 : 齐拉西酮不影响雌激素或黄体酮的药代动力学 齐拉西酮 (20mg, 每日两次 ) 与口服避孕药炔雌醇 (0.03mg) 和左炔诺孕酮 (0.15mg) 合用, 不会影响这两种口服避孕药的药代动力学 7. 右美沙芬与体外试验结果一致, 一项在健康志愿者中进行的研究结果显示, 齐拉西酮不会改变 CYP2D6 的底物 - 右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程 尿中右美沙芬 / 右啡烷的比值改变无统计学意义 第 11 页, 共 15 页
8. 丙戊酸钠由于齐拉西酮与丙戊酸钠缺乏共同的代谢途径, 两者在药代动力学上不太可能有相互作用 在一项双相障碍维持期试验中, 齐拉西酮辅助治疗没有影响丙戊酸钠的平均治疗浓度 9. 其他合并用药在对照临床试验中, 对入组的精神分裂症患者进行的群体药代动力学分析表明, 与苯扎托品 普萘洛尔和劳拉西泮合用, 齐拉西酮的药代动力学无显著性改变 10. 食物的作用餐时服用 20mg, 齐拉西酮的绝对生物利用度约为 60%, 与餐同服能增加齐拉西酮吸收, 最大可增至 2 倍 ( 见 [ 药理毒理 ]) 药物过量 人体药物过量经验目前过量用药的试验数据仅限于口服制剂, 尚缺乏注射制剂的过量用药试验数据 在 5400 多例患者和 / 或正常受试者参加的上市前临床试验中, 意外或有意过量使用齐拉西酮的共有 10 人, 所有这些患者均完全恢复正常, 未出现后遗症 服最大剂量 3240mg 的患者仅出现如下不良反应 : 轻度镇静 言语不清和一过性高血压 (200/95mmHg) 上市后的使用中, 报告的与齐拉西酮过量相关的不良反应主要包括 : 锥体外系症状 嗜睡 震颤和焦虑 ( 见 [ 不良反应 ]) 过量处理一旦出现急性药物过量, 应建立并保持气道通畅, 确保氧气充足和通气 应建立静脉通路并洗胃 ( 如果患者不清醒, 可插管后洗胃 ), 应考虑合并使用泻药与活性炭 过量用药后可能出现感觉迟钝 痫性发作或头颈部张力障碍, 这些可能会诱发呕吐, 从而引起误吸的风险 应立即监测心血管功能并持续监测心电图, 以发现可能出现的心律失常 如果服用抗心律失常的药物, 应谨慎应用丙吡胺 盐酸普鲁卡因胺和奎尼丁, 因为理论上这些药物可能增加齐拉西酮致 QT 间期延长的风险 应采取适当的措施, 如以静脉输液的方式处理低血压和循环衰竭, 如果使用拟交感神经药物改善血管功能, 则不能使用肾上腺素和多巴胺, 因为 β 激动作用加上齐拉西酮的 α1 拮抗作用可能加剧低血压 同样, 溴苄胺 ( 抗心律失常药 ) 的 α 肾上腺素阻断特性可能会协同齐拉西酮的降压作用, 导致低血压, 使问题复杂化 对严重的锥体外系症状, 可用抗胆碱能药物处理 齐拉西酮过量时, 无特殊的解毒药, 透析亦无帮助 可以考虑使用多种药物进行对症处理 应密切进行医学观察和监测, 直到患者康复 临床试验 精神分裂症患者的急性激越症状两项短期 双盲试验确立了齐拉西酮肌肉注射剂治疗精神分裂症患者急性激越症状的有效性 受试者被研究者诊为 急性激越 且需肌肉注射抗精神病药物治疗 此外, 受试者的 PANSS 量表评分须至少在以下 3 个项目中评分 3 分 : 焦虑 紧张 敌意和兴奋 通过分析行为活动量表 (BARS) 的曲线下面积 (AUC) 和临床总体印象 (CGI) 疾病严重程度量表来评估本品疗效 BARS 是 7 分制量表, 分数从 1 ( 很难或不能兴奋 ) 到 7( 反应激烈, 需要抑制 ) 大部分患者在基线时的 BARS 评分为 5( 表现为活动明显增多 [ 肢体或语言 ], 经劝导后可以冷静下来 ), 且根据研究者的判断, 患者所表现出的激越程度需要接受肌肉注射治疗 几乎没有 BARS 评分大于 5 分的患者, 因为大多数严重激越的患者通常无法签署参加上市前临床试验的知情同意书 该两项研究均以 2 mg 为对照剂量, 与较高剂量的齐拉西酮肌肉注射剂进行了比较 其中一项研究 第 12 页, 共 15 页
是为期 1 天的双盲 随机试验 (n=79), 齐拉西酮肌肉注射剂的给药剂量为 20 mg 或 2 mg, 在 24 小时的研究过程中, 最多给药 4 次, 给药间隔不少于 4 小时 通过评估 0-4 小时 BARS 量表的 AUC,4 小时和研究终点时 CGI- 疾病严重程度量表评分, 齐拉西酮肌肉注射剂 20 mg 的疗效优于齐拉西酮肌肉注射剂 2 mg, 具有统计学意义 另外一项研究是为期 1 天的双盲 随机试验 (n=117), 齐拉西酮肌肉注射剂的给药剂量为 10 mg 或 2 mg, 在 24 小时的研究过程中, 最多给药 4 次, 给药间隔不少于 2 小时 通过评估 0-2 小时 BARS 量表的 AUC, 齐拉西酮肌肉注射剂 10 mg 的疗效优于齐拉西酮肌肉注射剂 2 mg, 具有统计学意义 应用 CGI- 疾病严重程度量表进行评估, 两组的疗效差异没有统计学意义 药理毒理 药理作用齐拉西酮是一种非典型抗精神病药, 其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同 体外研究显示, 齐拉西酮对多巴胺 D2 D3 5- 羟色胺 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 1- 肾上腺素能受体具有较高的亲和力, 对组胺 H1 受体具有中等亲和力, 对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体 / 结合位点未见亲和力 齐拉西酮对 D2 5HT2A 5HT1D 受体具有拮抗作用, 对 5HT1A 受体具有激动作用 齐拉西酮能抑制突触对 5- 羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取 与其他抗精神分裂症药物一致, 齐拉西酮的作用机制不明确 研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D2 和 5HT2 受体的拮抗作用来发挥的, 对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因 对 H1 受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因, 对 1- 肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因 毒理研究 遗传毒性对齐拉西酮进行了以下试验 :Ames 试验 小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验 人淋巴细胞染色体畸变试验以及体内小鼠骨髓染色体畸变试验 在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门菌回复突变率升高 小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性 生殖毒性 SD 大鼠在齐拉西酮剂量为 10~160 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于人最大推荐剂量 200 mg/ 天的 0.5~8 倍 ) 时可见交配时间延长, 在剂量为 160 mg/kg/ 天时生育力降低, 在剂量为 40 mg/kg/ 天时对生育力未见影响 雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/ 天时与未给药雌性大鼠交配后, 未见生育力降低, 因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响 在一项周期为 6 个月的大鼠试验中, 给药剂量为 200 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于人最大推荐剂量 200mg/ 天的 10 倍 ), 未见对睾丸的影响 大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮 10~160 mg/kg/ 天, 可见胎仔体重降低 骨骼骨化延迟, 但未见畸形, 对发育无影响剂量为 5 mg/kg/ 天 在剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性 家兔致畸敏感期给予齐拉西酮 30 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于人最大推荐剂量 200 mg/ 天的 3 倍 ) 可见胎仔结构畸形发生率增加, 对发育无影响剂量为 10 mg/kg/ 天 大鼠围产期给予齐拉西酮 10 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于人最大推荐剂量 200 mg/ 天的 0.5 倍 ) 或更高剂量, 死产数增加, 哺乳前 4 天存活动物数减少 在剂量为 5 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 相当于人最大推荐剂量 200 mg/ 天的 0.2 倍 ) 或更高剂量时, 可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损 致癌性 第 13 页, 共 15 页
Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠掺食法分别给予齐拉西酮 2 6 12mg/kg/ 天或 50 100 200mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 推算, 分别相当于人最大推荐剂量 200 mg/ 天的 0.1~0.6 倍和 1~5 倍 ), 连续 24 个月 与对照组比较, 大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加 在雌性小鼠中, 可见的垂体腺瘤和垂体癌 乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加 啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生, 认为是催乳素介导的 小鼠掺食法给予齐拉西酮 100 200 mg/kg/ 天, 连续 1 个月, 可见雌性小鼠血清催乳素水平升高, 而雄性小鼠无影响 大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见血清催乳素水平改变 啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人体用药风险的相关性尚不明确 药代动力学 口服药代动力学齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物 在推荐的临床剂量范围内, 多次给药后的药代动力学与剂量成比例, 推测多次给药后可能产生蓄积 齐拉西酮主要经肝脏代谢清除, 在推荐的临床剂量范围内, 平均终末半衰期约为 7 小时 给药后 1~3 天达稳态血药浓度 平均表观系统清除率为 7.5mL/min/kg 齐拉西酮不太可能对经细胞色素 P450 酶代谢的药物产生代谢干扰作用 吸收 : 口服齐拉西酮经胃肠道吸收良好,6~8 小时达血浆峰浓度 餐时服用 20mg, 齐拉西酮的绝对生物利用度约为 60%, 进餐同服本品, 能提高本品的吸收率最高达 2 倍 分布 : 齐拉西酮的平均表观分布容积为 1.5L/kg 血浆蛋白结合率大于 99%, 主要是与白蛋白和 α1- 酸性糖蛋白结合 在体外研究中, 齐拉西酮的血浆蛋白结合率既不会因为华法令和心得安 ( 这两种药物均具有较高的蛋白结合率 ) 的存在而改变, 也不会改变这些药物在人血浆内的蛋白结合率 因此, 几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用 代谢和清除 : 齐拉西酮口服给药后被充分代谢, 仅少量原形药经尿液 (<1%) 和粪便 (<4%) 排泄 齐拉西酮主要经三种代谢途径清除并生成四种主要的循环代谢产物 : 苯丙异噻唑 (BITP) 亚砜 BITP- 砜 齐拉西酮亚砜和 S- 甲基 - 二氢齐拉西酮 经尿液和粪便排泄的药物分别为 20% 和 66% 血清中原形药物约为 44% 体外人肝细胞组分研究表明,S- 甲基 - 二氢齐拉西酮经两个步骤生成 这些研究显示该代谢产物主要是通过谷胱甘肽介导的化学还原和醛氧化酶介导的酶还原反应及后续由硫醇甲基转移酶介导的甲基化反应而生成 体外人肝微粒体和重组酶研究表明, 氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4, CYP1A2 的作用较弱 体内分泌和代谢研究资料表明, 不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除, 约 2/3 的齐拉西酮经还原代谢清除 对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂的情况尚不清楚 肌肉注射药代动力学系统生物利用度 : 肌肉注射齐拉西酮的生物利用度为 100% 单次肌肉注射给药后, 血浆峰浓度通常出现在给药后 60 分钟左右或更早, 平均半衰期 (T1/2) 为 2~5 小时 暴露量与剂量相关, 肌肉注射治疗 3 天, 几乎没有蓄积 代谢和清除 : 虽然尚未对肌肉注射齐拉西酮的代谢和清除进行系统性评估, 但预期肌肉给药途径不会改变药物的代谢途径 特殊人群肾损伤齐拉西酮代谢率高, 经肾分泌的原形药物低于 1%, 单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响 连续 8 天给予齐拉西酮, 每天两次, 每次 20mg, 不同程度肾损伤受试者 (n=27) 的药代动力学参数与肾功能正常的受试者相似, 说明无需根据肾功能损伤程度调整用药剂量 齐拉西酮不能通过血液 第 14 页, 共 15 页
透析清除 齐拉西酮肌肉注射剂尚未在老年患者以及肝脏或肾脏损伤的患者中进行系统性评估 由于环糊精赋形剂需通过肾脏清除, 因此肾功能损伤的患者应慎用齐拉西酮肌肉注射剂 ( 见 [ 药理毒理 ]) 肝损伤齐拉西酮主要经肝脏清除, 肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加 ; 对 13 例具有临床意义的肝硬化受试者 (Childs-Pugh 分级为 A 级和 B 级 ) 进行的多剂量 (20 mg, 每日两次, 连续 5 天 ) 研究结果显示, Childs-Pugh A 级和 B 级受试者与相匹配的对照者 (n=14) 比较,AUC 0-12 分别增加 13% 和 34% 肝硬化患者的半衰期为 7.1 小时, 而对照者为 4.8 小时 年龄和性别的影响一项 32 例受试者参加的多剂量研究中 ( 治疗 8 天 ) 观察到齐拉西酮的药代动力学在男性和女性之间 老年 (>65 岁 ) 和年轻 (18-45 岁 ) 受试者之间均无差异 此外, 对照试验的群体药代动力学未发现齐拉西酮药代动力学在年龄或性别方面有临床意义的差异 因此, 不建议根据年龄或性别调整剂量 吸烟 体外人肝细胞酶进行的研究表明, 齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物 ; 吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响 群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致, 群体药代动力学研究表明, 吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响 贮藏 15~30 下避光保存 溶解后, 在 15~30 和避光条件下可以保存至 24 小时, 或者在 2~8 的冷藏条件下最多贮存 7 天 包装 玻璃瓶包装, 每盒 1 瓶甲磺酸齐拉西酮粉末, 及 1 瓶 1.2ml 无菌注射用水 有效期 36 个月 执行标准 JX20110086 批准文号 H20120283 生产企业 企业名称 :Pharmacia & Upjohn Company 生产地址 :7000 Portage Road, Kalamazoo, MI,49001, USA 包装厂 :Pfizer PGM 包装厂地址 :Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-Sur-Cisse, France 国内联系方式 : 北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 7-13 层邮编 :100010 电话 :010-85167000 产品咨询热线 :800 810 0055 ( 固话拨打 );400 610 0055( 手机拨打 ); ( 工作时间 : 周一至周五 9:00-12:00;13:00-18:00) 第 15 页, 共 15 页