我国化学制药大输液的生产情况 及其风险控制 中国化学制药工业协会注射剂专业委员会 2015 年 11 月
目录 Content 01 02 03 大输液行业形势 大输液生产过程风险管控 输液产品新型包材的使用
一 大输液行业形势
2001-2014 年大输液历年销售走势图 2001-2014 年大输液销售数量统计表 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 销量 ( 亿 ) 30.1 42.15 40.85 41.68 52.6 61 64 69 80.05 107 110.06 123.82 135.43 136.92 增长率 40.03% -3.08% 2.03% 26.20% 15.97% 4.92% 7.81% 16.01% 33.67% 2.86% 12.50% 9.38% 1.10% 数据来源 : 1 第三方数据 :CPA IMS 北京及广东等五省招采平台数据 2 官方数据 :CFDA 官网 GMP 数据库 药包材数据库 各省基药招采平台数据 3 上游供应商数据 : 奥星 希悦尔 紫炫 湖南千山 4 其他 : 上市公司年报 IPO 招股说明书 证券公司调研报告
目前通过了新版 GMP 认证的输液企业共有 236 家, 拥有输液产能约 250 亿瓶 袋, 产能利用率约 54.77% 不同包装大输液产能统计表 GMP 批文数量厂商数量产能 ( 亿 ) 销量 ( 亿 ) 产能利用率 软袋 121 98 70 36 51.43% 塑瓶 104 74 120 65.71 54.76% 直软 ( 含共混 ) 33 21 30 20.9 69.67% 玻瓶 190 173 30 14.31 47.70% 合计 334 236 250 136.92 54.77%
基础输液 营养输液和治疗输液三类输液产品中, 基础性输液的销量最大统计数据显示,2014 年此类产品的销售数量占大输液总销量的 78.94%, 营养性输液所占份额为 11.4%, 治疗性输液销售份额为 9.66% 不同类别大输液销售数量构成图 (2014) 9.66% 基础输液 11.40% 营养输液 治疗输液 78.94% 大输液分类表 ( 按临床应用分类 ) 名称 代表品 特点 基础性输液 葡萄糖注射液 氯化钠注射液 葡萄糖氯化钠注射液 多用于溶媒 营养性注射液 脂肪乳注射液 氨基酸注射液 电解质注射液 果糖注射液等 营养补充 治疗性输液 左氧氟沙星注射液 穿琥宁氯化钠注射液 多西他赛注射液等 有明确适应症
塑瓶输液仍是市场上的主流包材, 但份额在逐渐下降 ; 软袋和直软的市场份额在 逐年增加 ; 而玻瓶的市场份额最低, 其销量逐年递减 不同包装大输液销售数量占比 ( 亿瓶袋 ) +6% 124 135 137 复合增长率 107 44.18% 110 44.80% 52.68% 52.15% 47.99% 塑瓶 11.53% 18.87% 5.13% 31.82% 21.08% 8.40% 25.71% 21.31% 10.26% 15.75% 23.30% 12.55% 12.00% 26.29% 15.26% 10.45% 软袋 直软 玻瓶 21.18% 56.05% -25.14% 201 0 201 1 201 2 201 3 201 4
大输液在非基层市场的销量高于基层市场, 基层终端与非基层终端包材结构也有很大差别大输液在非基层终端销量占比 54.72%, 基层终端销量占比 45.28%; 在基层终端和非基层终端, 玻瓶 塑瓶和软袋 ( 含直软 ) 的销售数量构成差别巨大, 其中塑瓶在基层终端占比较大, 而软袋在非基础终端占据最大份额 不同终端大输液销售数量构成图 (2014) 县级医院 - 非基层省市级医院 - 非基层社区中心 - 基层卫生院及诊所 - 基层 不同终端输液包材销售数量构成图 (2014) 玻瓶 12.11% 14.44% 塑瓶 20.12% 软袋直软 40.71% 29.72% 45.54% 70.18% 4.56% 25.00% 22.23% 非基层 8.40% 6.98% 基层
不同厂商大输液产品销售数量统计表 2010 2011 2012 2013 2014 数量 ( 亿 ) 份额 数量 ( 亿 ) 份额 数量 ( 亿 ) 份额 数量 ( 亿 ) 份额 数量 ( 亿 ) 份额 1 四川科伦 26.47 24.74% 32.75 29.76% 36.83 29.74% 39.8 29.39% 44.1 32.21 % 2 华润双鹤 9.37 8.76% 10.25 9.31% 13.77 11.12% 16.2 11.96% 16.4 11.98 % 3 辰欣药业 5.38 5.03% 7.4 6.72% 8.3 6.70% 9.25 6.83% 10.35 7.56% 4 石家庄四药 4.29 4.01% 5.31 4.82% 7.9 6.38% 6.95 5.13% 8.6 6.28% 5 山东齐都 4.3 4.02% 6.5 5.91% 6.43 5.19% 7.9 5.83% 6.7 4.89% 6 吉林都邦 3.76 3.51% 3.02 2.74% 4.21 3.40% 4.05 2.99% 3.8 2.78% 7 华鲁制药 3.82 3.57% 3.2 2.91% 3.68 2.97% 3.75 2.77% 3.45 2.52% 8 青州尧王 2.78 2.60% 1.96 1.78% 1.95 1.57% 3 2.22% 2.7 1.97% 9 百特中国 1.84 1.72% 1.97 1.79% 1.96 1.58% 2.24 1.65% 2.48 1.81% 10 青岛华仁 1.94 1.81% 1.85 1.68% 2.06 1.66% 2.62 1.93% 2.4 1.75% 11 安徽丰原 4.31 4.03% 4 3.63% 4.65 3.76% 2.23 1.65% 1.9 1.39% 12 大冢制药 1.25 1.17% 1.32 1.20% 1.35 1.09% 1.6 1.18% 1.75 1.28% 13 广东艾希德 0.3 0.28% 0.4 0.36% 0.82 0.66% 1.25 0.92% 1.7 1.24% 14 浙江济民 1.74 1.63% 1.92 1.74% 2.26 1.83% 1.96 1.45% 1.65 1.21% 15 三联药业 1.1 1.03% 1.53 1.39% 1.57 1.27% 1.83 1.35% 1.65 1.21% 16 锦辉制药 1.3 1.21% 1.35 1.23% 1.43 1.15% 1.8 1.33% 1.3 0.95% 17 贵州天地 3.3 3.08% 1.5 1.36% 1.71 1.38% 1.25 0.92% 1.1 0.80% 18 西南药业 1.22 1.14% 1.16 1.05% 1.32 1.07% 0.97 0.72% 1.05 0.77% 19 湖南金健 2.01 1.88% 1.16 1.05% 1.7 1.37% 1.1 0.81% 0.9 0.66% 20 四川太平洋 0.3 0.28% 0.38 0.35% 0.45 0.36% 0.5 0.37% 0.7 0.51% 其他 26.22 24.50% 21.13 19.20% 19.47 15.72% 25.18 18.59% 22.24 16.24 % 合计 107 100% 110.06 100% 123.82 100% 135.43 100% 136.92 100 %
二 大输液生产过程风险管控
生产过程关键风险点和控制 大输液风险 无菌 物料控制 生产过程无菌控制 灭菌工艺 污染和交叉污染 清洁 防止混淆措施 操作方式 成品贮存和发运
生产过程关键风险点和控制 物料控制 原料药 - 原料药能持续 质量稳定的供给是制剂生产的重要的影响因素 外部影响 : 1. 受环保政策的影响, 原料药生产成本升高 利润下滑, 部分转向制剂生产, 存在市场无原料可采的情况 2. 原料药及上游化工原料的生产企业质量管理水平参差不齐, 普遍偏低 内部影响 : 1. 要求制剂企业对原料药红外鉴别意义重大, 但实施难度较高 2. 原料药出厂标准不包括微生物限度, 制剂企业需要根据生产需要进行内控
生产过程关键风险点和控制 物料控制 辅料 : 辅料标准较多, 包括药用标准 试剂标准 食用标准等 为加强辅料质量控制, 增加微生物限度 细菌内毒素等检测项目 内包材 : 制剂企业使用内包材都会做全项检验, 企业不具备包材全项检验条件时, 由企业做部分项目的检验, 送药检所全项检验 供应商管理 : 1. 主要原料药的供应商不宜频繁变更 2. 对关键供应商应进行审计, 包括实物检验 生产现场审核, 资质审核 3. 定期评估供应商的供货情况 : 包括供货能力 供货质量 4. 变更供应商时进行验证, 验证通过后才能正式使用, 原料药供应商变更应备案
生产过程关键风险点和控制 过程控制 工序风险点控制措施 洗瓶 洗塞 残存可见异物 微粒 清洗水压 时间 吹干气压 控制清洗水水质, 检测微粒 可见异物 灌装前环境控制, 控制清洁后至使用时间隔时间 洗瓶 洗塞效果验证 称配 配制准确性 ( 组分准确 数量准确 ) 混料 跑料 溶解完全 均一 定容准确 活性炭污染 二人复核 物料存放间标识 设备清洁检查 药液管路 阀门检查 投料操作顺序, 温度控制 搅拌时间 设定科学 合理的控制指标 ( 如含量 ph 值 ) 控制活性炭粉尘 制湿炭 控制用量
生产过程关键风险点和控制 过程控制 工序风险点控制措施 灌封 过滤效果 装量 可见异物 氧化 ( 易氧化药品 ) 局部 A 级下操作 灌装后压塞 密封性 滤芯的正确选择 ( 吸附性 兼容性 除菌过滤 细菌生存性 ) 滤芯完整性测试 每个灌装头的装量检查 随时检查药液澄清度 充惰性气体 ( 如氮气 ) 保护易氧化药品, 残氧量检测 A 级下人员 工器具消毒 操作方式 灌装后应立即压塞, 减少药液暴露时间, 随时检查胶塞 铝盖的密封性, 密封性验证确认瓶塞匹配度 制定灌装最长时限
生产过程关键风险点和控制 过程控制 工序风险点控制措施 灭菌 灭菌条件达不到 灭前微生物过多影响灭菌效果 灭菌温度过高 过低 灭菌柜验证 装载方式 装载量 温度控制 ( 升温 保温 降温 ) 时间控制 灭菌水质控制 控制配制至灭菌前时间, 检测灭前微生物 F0 值控制 ( 过高 过低 ) 菌种鉴别 分析 重点关注大体积灭菌柜 ( > 40m 3 ) 存在的风险 : 温度均一性, 使用一段时间后漂移对灭菌效果的影响
生产过程关键风险点和控制 过程控制 工序风险点控制措施 灯检 漏检 误检 人工灯检 上岗视力检查 控制持续灯检时间, 防止人员视疲劳 规范灯检操作 灯检台照度 灯检机 设备验证,Knapp 试验 参数控制, 分品种特性 规格差异设定参数 并定期校正 每批人工抽检 灯检机有些部位检查不到需要人工检查
生产过程关键风险点和控制 污染和交叉污染 类别风险点控制措施 人员人员操作污染按照规定级别更衣, 手消毒处理 设备 清洁不完全, 跑冒滴漏 清洁方法经过验证, 彻底清场, 设备及管路定期维护保养 物料 环境 标识 包装 不符合相应级别的标准 现场所有物料标识清晰, 包装完整 密封, 定置存放 HAVC 系统确认, 环境监测, 定期消毒处理
生产过程关键风险点和控制 软袋漏液问题 类别产生原因控制措施 膜材薄厚不均, 制袋过程 加强膜材检验和生产过程中抽检 中拉伸使薄的地方易漏 生产 设备热合效果不好, 易开 裂 转移过程中挤压 划伤 设备定期维护保养, 使热合温度稳定, 定期清洁模具 产品在转运过程中注意避免过度挤压, 划伤 生产过程中进行挤压测试 灯检要逐支对漏液进行检查 运输 规定标准码放层数 叠放层数过多, 挤压过大 加强箱体支撑度震动过大 运输过程中控制速度, 过大的震动 使用 穿刺不当, 刺透膜材 规范医护人员的操作 使用前必须进行漏液检查 软袋漏液是软袋产品存在的共性问题, 软袋产品的性质决定了其在生产 运输 使用环节均有可能造成产品漏液
生产过程关键风险点和控制 类别产生原因控制措施 玻瓶 可见 异物 瓶子未清洗干净 碎瓶 药液中带入, 滤芯失效 空气中带入 ( 尘粒 飞虫 ) 人员操作时带入 ( 毛发 ) 洗瓶效果验证和日常抽查 严格控制瓶子质量 药液澄明度检查, 滤膜完整性检查 药液暴露工序, 灌装 A 级区环境监测 关键区域人员操作的动作幅度应避免产生尘粒, 人员着装要防止毛发的脱落 塑瓶 瓶型 问题 吹瓶参数 定位 设备稳定性 灌装挤气量 药液温度 灭菌压力 冷却过程 设置参数标准化 控制药液温度 挤气量多少 控制灭菌参数 验证压力值 控制外观合格标准 灯检剔除
三 输液产品新技术的使用
玻瓶塑瓶塑袋 BFS 新技术输液产品 :BFS 输液为国内首家生产的第四代输液, 引入国际先进的吹灌封技术, 无菌状态 下在一个工位完成塑料容器吹塑 药液灌装和容器封口的生产过程 BFS 产品优势 : 1 无菌生产 : 设备自备有 A 级层流装置, 从吹塑 灌装到封口的整个过程, 均处于 A 级层流的保护下, 无人为干扰 2 BFS 技术应用 : 一个工位内完成输液 吹塑 灌装 密封 三道工序, 生产周期约为 14s 空气暴露时间少, 污染几率小 3 在线清洗与在线灭菌 : 按照欧盟 GMP 要求设计和制造, 所有与产品接触的管线 过滤器部件均可进行在线清洗 (CIP) 和在线灭菌 (SIP) 4 吊环一体性 : 瓶身 内封口与吊环一体成型, 减少微渗漏和抗跌落 5 自排性 : 特殊的袋型设计, 使产品具有自塌陷功能, 不引入空气回路, 减少二次污染
吹灌封后的产品效果图 吹灌封后的产品 热塑性弹性体聚 丙烯组合盖 (TPE) 穿刺孔
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