741 2014,38 (8):741-746 PRGRE I PARMACEUTICAL CIECE 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态 李洁云 1 顾觉奋 2* 1. 中国海洋大学 山东 青岛 266000 2. 中国药科大学生命科学与技术学院 江苏 南京 210009 [ 摘要 ] 头孢菌素类抗生素具有抗菌活性强 抗菌谱广 耐 β- 内酰胺酶 耐酸碱 毒副作用小等优点 是治疗细菌感染性疾病的常用药 目前第 5 代已进入临床研究阶段 综述了第 5 代头孢菌素类抗生素的国内外研究进展 并对其市场进行了 WT 分析和展望 旨在为头孢 菌素类抗生素的市场及临床应用的合理化发展提供参考 [ 关键词 ] 头孢菌素类抗生素 MRA 联合用药 市场动态 [ 中图分类号 ] R978.11 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094 2014 10-0741-06 Research Progress and Market Trend of the Fifth Generation Cephalosporin Antibiotics LI Jieyun1, GU Juefen2 ( 1.cean University of China, Qingdao 266000, China; 2. chool of Life cience and Technology, China Pharmaceutical University, anjing 210009, China) [Abstract] Cephalosporin antibiotics have a variety of advantages, including strong antibacterial activity, wide antimicrobial spectrum, resistance to β-lactamase, acid and alkali, as well as low toxicity. They have been commonly used for the treatment of bacterial infectious diseases. The fifth generation cephalosporin antibiotics both have entered the stage of clinical research. The research progress of fifth generation cephalosporin antibiotics both at home and abroad has been reviewed in this paper, and the trengths Weakness pportunity Threats (WT) analysis and the prospect of their C3 market trend have been conducted, so as to provide references for the rational development of the market and clinical applications of cephalosporin antibiotics. C2C3 [Key words] cephalosporin antibiotic; MRA; drugs combination; market trend 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 methicillin-resistant VIA 异质性 VIA hvia 以及厌氧革兰阴性菌 taphylococcus aureus MRA 是临床常见的耐药菌 均有强效活性 目前未见致严重不良反应的报道 已 2 C2 MRA 感染的治疗是临床十分棘手的难题之一 [1] 头 被批准用于皮肤及软组织感染等疾病的治疗 孢菌素类抗生素具有抗菌活性强 抗菌谱广 耐 β 内酰胺酶 耐酸碱 副作用小等优点 其品种和数量 在抗生素市场居首位 是治疗细菌感染性疾病的常用 2 药 第 4 代已上市 目前正在研发第 5 代 第 5 代头 孢菌素类抗生素在抗菌谱 抗菌效力及对酶稳定性等 方 面 均 有 明 显 优 点 例 如 头 孢 吡 普 ceftobiprole BAL-9141 1 和头孢洛林 ceftaroline PPI-0903M T-91825 2 较其他头孢菌素类抗生素抗菌谱更广 对 MRA 有高活性 对酶稳定性良好 不易引发耐药 其中头孢洛林对耐万古霉素金葡菌 vancomycin-resistant taphylococcus aureus VRA 万古霉素中度耐药金 葡 菌 vancomycin-intermediate taphylococcus aureus 接受日期 2014-08-25 * 通讯作者 顾觉奋 教授 研究方向 微生物制药 Tel 025-86200377 E-mail yqyan1@126.com 2 第 38 卷 第 10 期 1 2 C3 C2C3 C3 C2 2 C3 C 2C3 抗菌药物的研究和开发正处于相对低谷时期 而耐 药菌感染的治疗急需新型的抗菌药物 本文分析第 5代 2 头孢菌素类抗生素的国内外研究情况和市场动态 旨 ()2P 2014 年 10 月 Prog Pharm ci ct. 2014 C2 C3C 2 Vol. 38 o. 10
742 李洁云, 等 : 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态 在助力于把握市场信息, 为头孢菌素类抗生素市场以及临床应用的合理化发展提供参考 1 头孢菌素类抗生素的国内外市场概述 1.1 国外市场头孢菌素类抗生素有 40 多年研究历史, 目前全球已有 50 多个品种上市 近年来头孢菌素类抗生素的研发明显减缓, 上市品种和临床研发品种减少 当前全球抗生素市场增长空间有限, 产品生命周期缩短, 人们对致病菌的控制及抗生素滥用现象的认识, 导致抗生素的使用更为谨慎 20 世纪 80 年代新型抗菌药物上市的速度较为缓慢 1983 1987 年期间, 有 16 种新型抗菌药在美国获准上市, 而 2008 2012 年, 仅 3 种新型抗菌药获准上市, 其中 2004 年竟是空白 [2] 20 世纪 90 年代, 全球有近 20 家制药公司研发抗生素 21 世纪初, 创新抗菌药物的研发进入低谷, 许多大型制药公司退出了抗感染药市场 如今, 新抗菌药的研发又有转热的趋势 据商业信息公司 Visiongain 报告称, 预计 2016 年, 全球抗菌药物市场将达到 438.1 亿美元,2010 2022 年的年均增长率达 2.2%; 另一家商业信息公司 Business Insights 指出,2010 年全球抗生素市场达到 439 亿美元, 同比下降 2.0 % [3] 头孢菌素类抗生素发展总体处于减缓的趋势, 其销售额下滑, 主要原因是产品专利相继到期和竞争厂家的增多所致 全球抗感染药物市场中排名前 4 位的药物如图 1 所示 其中, 头孢菌素类抗生素占据了半数的市场份额 60% 50% 50% 40% 30% 20% 15% 13% 10% 5% 0 头孢菌素类青霉素类喹诺酮类大环内酯类图 1 全球抗感染药物的市场份额 Figure 1 Market shares of global anti-infection drugs 据 2005 年 6 月统计, 日本抗生素市场中头孢菌素类抗生素占 49.34 %, 口服头孢菌素类抗生素占口服 抗生素的 45.2 %, 注射用头孢菌素类抗生素占注射用抗生素的 53.9 % 从美国的销售额来看, 排名依次为头孢菌素类 (45 %) 青霉素类(15 %) 喹诺酮类 (11 %) 四环素类(6 %) 大环内酯类(5 %) 其他类 (18 %) [4] 可见, 在全球抗生素市场中, 不管在日本还是美国, 头孢菌素类抗生素占据了大部分市场或近一半的销售额, 在全球抗感染药物市场中具有重要的地位, 且被广泛应用于临床 1.2 国内市场及发展态势 20 世纪 60 年代, 我国开始研究头孢菌素类抗生素, 70 年代成功开发了第 1 个品种头孢噻吩, 如今有超过 40 种头孢菌素类抗生素用于临床 近年来国内头孢菌素类抗生素平均年增长率 30% 左右, 超过了我国医药产品的平均增长速率 全球抗生素市场的平均年增长率约为 8% 与国外头孢市场不同, 国内正处于蓬勃发展期, 需求量不断增加 国产头孢菌素类抗生素产业形成了三大重点 :1) 以头孢氨苄 头孢拉定和头孢曲松为代表的原料药年产量 2 000 吨以上 ;2) 年总产量为 30.07 万吨左右, 主要有头孢唑啉 头孢哌酮 头孢噻肟 头孢他定 头孢呋辛 ;3) 年产量 300 吨以下的原料药和 小头孢 类, 品种较多, 有一定的技术壁垒, 生产规模小, 终端产品附加值高, 是重要的临床处方药物 [5] 如今, 我国头孢菌素类抗生素市场中, 合资企业产品占 35%, 进口产品占 25%, 国产药品不到 40% 前 3 代头孢菌素类抗生素市场的消费金额呈逐代递增, 第 4 代头孢菌素类抗生素虽然抗菌作用强, 但针对性不强, 临床需求较小, 而第 5 代头孢不仅有传统头孢的特点, 更表现出独特的优势和强大的市场竞争力 2 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究及市场动态 2.1 头孢吡普头孢吡普又名头孢托罗, 为第 5 代新型注射用广谱头孢菌素类抗生素, 水溶性较差 头孢吡普酯 (ceftobiprole medocaril,bal-5788,ro-5788,3) 为头孢吡普的水溶性前药, 在血浆中可以迅速裂解为头孢吡普 头孢吡普为繁殖期杀菌剂, 作用机制是通过与青霉素结合蛋白 (PBP) 相结合, 干扰细胞壁的合成, 导致细胞裂解而死亡 头孢吡普 3 位吡咯酮甲叉基侧链对 PBP2a 作用非常强烈, 形成多位点结合稳定的复合物, 对耐药革兰阳性菌产生强效抗菌活性 [6] Prog Pharm ci ct. 2014 Vol. 38 o. 10 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期
李洁云, 等 : 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态 743 2 3 C C 3 头孢吡普对多种革兰阳性和革兰阴性菌的敏感菌及 耐药菌均表现出较强抗菌活性, 对 MRA 耐甲氧西林的表皮葡萄球菌 (methicillin-resistant taphylococcus epidermidis,mre) 耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin resistant treptococcus pneumoniae,prp) 有强效抗菌活性 ; 对某些厌氧菌也有很好的抗菌作用 头孢吡普是第一个对 MRA 和 VRA 都有效的头孢菌素类抗生素 2011 年在加拿大开展的对临床分离株的研究表明, 本品对多数革兰阴性菌的活性优于已上市头孢洛林 另外此药可能会被大多数金属 β- 内酰胺酶 (metalloβ-lactamases,mbls) 和超广谱 β- 内酰胺酶 (extended spectrum β-lactamases,ebls) 水解 头孢吡普的 Ⅱ 期临床试验确证了该药对复杂的皮肤与软组织感染 (complicated skin and skin structure infections,cis) 的临床疗效和安全性 [7] 2004 年 11 月, 首次 Ⅲ 期临床试验启动, 考察了头孢吡普对耐药金葡菌引起的皮肤及软组织感染的疗效 ; 第 2 次 Ⅲ 期临床试验考察了该药对 cis 的疗效, 包含由革兰阴性菌引起糖尿病足感染 社区获得性肺炎 (community-acquired pneumoniae,cap) 和医院获得性肺炎 (hospital-acquired [8] pneumoniae,ap) Davies 等实验表明, 本品是最强有力的 β- 内酰胺类药物, 其对耐头孢曲松的菌株 [9] 的 MIC 值比头孢曲松要低 4~16 倍 Kresken 等报道, 将头孢吡普与阿米卡星或左氧氟沙星联用对铜绿假单胞菌表现出明显的协同作用 不良反应与对照组相当, 是单用治疗 CAP 的首选药物 头孢吡普由瑞士巴塞利亚制药公司 (Basilea Pharmaceutica) 和强生 (Johnson & Johnson) 共同研发, 由 Janssen-Cilag 公司在欧洲以商品名 Zevteratm 销售 ; 在欧美市场, 巴塞利亚制药公司和 Janssen-Cilag 共同营销, 在加拿大和 Janssen 公司共同营销 2008 年由巴塞利亚制药公司申请的头孢吡普注射剂 ( 商品名为 Zevtera ZEFTERA ), 在瑞士 加拿 大获准上市, 用于治疗包括糖尿病足感染在内的复杂皮肤及皮肤软组织感染 (cis) 随后, 本品在俄罗斯 阿塞拜疆 乌克兰和中国香港上市, 在欧盟和其他地区正在提交上市申请 2.2 头孢洛林 头孢洛林是头孢唑兰 (cefozopran) 的衍生物, 由于该药水溶性差, 研究人员开发了其前药头孢洛林酯 ( 磷酰头孢洛林,ceftaroline fosamil,tak-599,4), 分子式为 C 22 21 8 8 P 4 C 2 4 2 2, 其水溶液 p 值为 4.8~6.5 [10] 头孢洛林酯经静脉滴注后, 在体内迅速转化为头孢洛林, 半衰期约 3 h () 2 P C 2 C 3 4 头孢洛林与头孢洛林酯的作用机制与 β- 内酰胺类抗生素一样, 头孢洛林对 PBP2a 亲合力高于其他 β- 内酰胺类抗生素, 能与 PBP2a 快速 高效地结合进而形成抑制性酰基酶中间体 头孢洛林是对革兰阳性和革兰阴性菌均具有抗菌活性的新型广谱头孢菌素类抗生素, 其对多重耐药革兰阳性菌 ( 包括 MRA hvia VIA 和 VRA) 亦有良好的抗菌活性, 对青霉素类 红霉素类 氟喹诺酮类敏感性下降的肺炎链球菌的疗效较好 [11], 包括革兰阳性菌的耐药菌株和呼吸道革兰阴性菌均具有较好活性 头孢洛林目前已完成 Ⅲ 期临床试验, 结果显示, 本品静脉给药和万古霉素 氨曲南相比较, 在治疗皮肤 - C 2 C 3 C 2 C 3 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm ci ct. 2014 Vol. 38 o. 10
744 李洁云, 等 : 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态 组织感染以及复杂性皮肤感染中的疗效相似, 与头孢曲松相比, 在治疗社区获得性肺炎中的疗效相当 ; 安全性与其他头孢菌素类抗生素相似 目前正在进行头孢洛林治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染 (acute bacterial skin and skin structure infections,abis) 和 CABP 的临床试验 本品对携有 EBLs 或 AmpC 酶的肠杆菌和非发酵革兰阴性菌的活性有限 ; 对不同厌氧菌的抑制活性不同, 如对脆弱拟杆菌和普氏菌的 MIC 值均大于 32 mg L -1, 而对梭状芽胞杆菌的 MIC 值为 4 mg L -1 临床研究证实, 头孢洛林与其他抗菌药联用有协同作用 本品与头孢吡肟 哌拉西林 / 他唑巴坦 氨曲南 美罗培南 阿米卡星 替加环素等联合使用, 其抗菌谱更广, 可覆盖产 AmpC 酶或 EBLs 的肠杆菌 铜绿假单胞菌 多重耐药革兰阴性菌等病原菌, 且头孢洛林与头孢吡肟 哌拉西林 / 他唑巴坦 氨曲南 美罗培南 阿米卡星之间还有协同作用, 例如与阿米卡星联用, 对 90% 受试菌种 ( 包括 EBL 阳性大肠杆菌 EBL 阳性肺炎克雷伯菌以及去阻遏持续高产 AmpC 酶的阴沟肠杆菌 ) 有较好的抗菌活性, 尤其对肺炎链球菌活性显著 ; 与美罗培南联用, 对大肠杆菌有良好的协同抑菌作用 ; 与新型的 β- 内酰胺酶抑制剂 avibactam(xl104) 联用, 对普通厌氧菌具有强效的体外活性 [12], 可用于复杂多重感染的治疗 本品还可恢复达托霉素对达托霉素不敏感型万古霉素耐药的屎肠球菌的活性 [13] 头孢洛林由日本武田制药 (Takeda Pharmaceutical) 和 Cerexa 公司共同研发 此后, 武田将头孢洛林的开发权授予森林药厂 阿斯利康公司在美国 日本和加拿大以外的市场, 获得了森林药厂的许可 Cerexa 公司于 2009 年 12 月提交了本品的新药上市申请,2010 年 10 月获得 FDA 批准, 用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染和成人社区获得性细菌肺炎, 包括 MRA 的感染, 特别针对某些难治性多药耐药革兰阳性菌感染 [14] 本品于 2011 年 1 月在美国正式上市, 商品名为 Teflaro 目前, 武田公司已申请了世界专利 (W0214333) 美国专利 (U2004023943) 欧洲专利(EP1310502) 和中国专利 (C1462275), 对该药进行专利保护 2.3 CXA-101 CXA-101(ceftolozane, 头孢他诺林,FR264205, 5) 是一种氨噻肟型季铵盐化合物, 由先导物 FK518 经 结构修饰得到 CXA-101 是一种新型的胃肠外静脉给药的头孢菌素类抗生素, 其耐受性良好, 抗菌谱较广, 在体内外试验中对铜绿假单胞菌以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性 2 2009 年 6 月,Calixa Therapeutics 公司启动了 CXA- 101 的 Ⅱ 期临床试验, 用于复杂性尿路感染 (complexity urinary tract infections,cuti) 的治疗, 而后 Cubist 公司对 CAX-101 用于严重革兰阴性菌感染 ( 包括多重耐药铜绿假单胞菌感染 ) 的一线静注疗法展开研究 2010 年 6 月,Cubist 公司宣布完成了 Ⅱ 期临床试验, 结果达到预期目标,CXA-101 对铜绿假单胞菌的抗菌活性比环丙沙星 头孢他啶 亚胺培南高 8~16 倍, 且对非耐药典型铜绿假单胞菌的 MIC 值为 0.25~0.5 mg L -1, 对多重耐药铜绿假单胞菌 ( 包括耐亚胺培南的菌株 ) 具有良好抗菌作用, 对不动杆菌无抗菌活性, 对肠杆菌科细菌的作用与头孢他啶 头孢吡肟相仿 [15] CXA-101 最初由安斯泰来制药公司研制,2007 年 Calixa Therapeutics 公司获得了该药的开发权 由于此候选药物及其相关药品具有较好的市场前景,2009 年 12 月 Cubist 公司从 Calixa Therapeutics 收购了 CXA- 101, 获得 CXA-101 及 CXA-201(CXA-101/ 他唑巴坦 ) 的开发权以及商业化运作权 2.4 CXA-201-5 2 Cubist 制药公司开发的 CXA-201 为 CXA-101 与 β- 内酰胺酶抑制剂他唑巴坦组成的复方静脉注射剂 本品已被证明对铜绿假单胞菌有强效的体外抑制活性, 目前正在开展用于治疗某些革兰阴性菌感染的临床研究 [16] 他唑巴坦是一种强效的 β- 内酰胺酶抑制剂, 用于破坏革兰阴性菌的双层细胞壁, 从而使药物进入细菌内部, 能够扩大 CXA-101 的治疗范围, 包括携有 β- 内酰胺酶的肺炎克雷伯菌 大肠杆菌和其他肠杆菌 CXA-201 2 Prog Pharm ci ct. 2014 Vol. 38 o. 10 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期
李洁云, 等 : 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态 745 对革兰阴性菌有较高的活性,MIC 50 为 1 mg L -1, 活性 高于头孢他啶 (MIC 50 为 4 mg L -1 ), 但易被 EBL 和 碳青霉烯酶破坏 [17] 2010 年 6 月,CXA-201 完成了 Ⅱ 期临床试验, 并 达到预期目标 [18] 2013 年 11 月,Cubist 公司公布了 CXA-201 治疗复杂性尿路感染的 Ⅲ 期临床试验的积级数据 该项研究表明,CXA-201 疗效优于左氧氟沙星 此外, 非劣效性试验表明,CXA-201 与咪唑尼达联用的疗效不劣于美罗培南 CXA-201 对耐头孢他啶肠杆菌的作用, 比头孢他啶和哌拉西林 / 他唑巴坦强 2~32 倍, 但对某些菌株的抗菌活性略差于头孢吡肟 2013 年 5 月,Cubist 公司称, 处于临床后期的 CXA-201 已获得 FDA 授予的快速通道资格 CXA-201 正被开发用于复杂性腹腔内感染 复杂性尿路感染 呼吸机相关性细菌性肺炎和医院获得性细菌性肺炎的治疗 本品于 2013 年 2 月获得了 FDA 的合格传染病产品 (QIDP) 认定, 该认证使 Cubist 公司受益颇多,CXA- 201 新药开发获得优先审查等权利, 若能通过 FDA 批准, 可获得 GAI 法规规定的为期 5 年的专营权延长 据美国 Decision Resources 公司报告, 住院感染疾病 ( 包括院内获得性肺炎 尿路感染 皮肤感染等 ) 的药物市场继续增大, 将从 2010 年的 33 亿美元增至 2020 年的 40 亿美元 目前治疗该病的药物有 Cubist 公司的达托霉素, 预计在 2017 年 6 月以前, 该药不会受到其仿制药的挑战, 因而其收益对于 Cubist 的候选药 CXA- 201 的开发有所帮助, 预计 CXA-201 上市后, 在欧美市场上的收益可达 10 亿美元 [18] 2013 年底,Cubist 公司公布了 CXA-201 用于复杂性尿路感染和腹腔内感染的 Ⅲ 期临床研究的积极数据,Cubist 公司股票因此大涨, 从侧面反映了如今抗生素药品不断失效的环境下, 新抗生素地位逐渐上升 美国外科感染学会研究和教育基金会行政主管 Barie 提出, 考虑到目前日益严重的细菌耐药性, 这些试验数据令人十分兴奋 为能有效控制合并严重感染的症状, 现在对新型抗生素的需求较为迫切, 特别是在医院这种环境中 [19] 定性高, 不易引发耐药性, 尤其对 MRA VRA hvia VIA 以及厌氧菌引起的感染有较好疗效, 可用于皮肤及软组织感染的治疗 ;2) 第 5 代头孢菌素占据较大市场份额, 预测有很广阔的临床应用前景 3.2 劣势 (Weaknesses,W) 分析 1) 仅有个别品种在部分地区上市营销, 给药途径存在局限性, 药企仍需投入大量资金 ;2) 推迟上市时间, 造成研发企业无法及时获取利润, 投资企业风险较大 3.3 机遇 (pportunities,) 分析 1) 国内头孢市场发展迅速, 市场容量大, 为研发第 5 代头孢菌素类抗生素的给药途径提供了机遇 ;2) 耐药菌感染日益严重, 第 5 代头孢可很好地应对这一挑战, 给医药企业提供市场动力 3.4 威胁 (Threats,T) 分析大环内酯类和喹诺酮药物的市场份额不断增长, 可能对第 5 代头孢菌素类抗生素的发展产生一定的影响 4 结语与展望第 5 代头孢菌素类抗生素在抗菌谱 抗菌活性 耐药性等方面均优于前 4 代头孢, 且对导致严重感染的 MRA 以及厌氧菌有较高的活性, 临床被批准用于皮肤及软组织感染, 预测其将有较为广泛的临床应用 头孢吡普和头孢洛林已在部分国家和地区上市,CXA- 101 和 CXA-201 处于临床试验阶段 在全球抗感染药市场中, 头孢菌素类抗生素占有最大的市场份额 近年来, 我国头孢菌素类抗生素进口减少, 国产化比例增大, 价格下降, 需求量不断增加, 发展态势较好 ; 但我国头孢菌素类抗生素研发起步较晚, 应加大研发力度, 在生产中间体原料药的同时, 加强自主研发, 争取研制更多的创新产品以竞争国际市场 总之, 第 5 代头孢菌素类抗生素作为抗多药耐药菌的新型药物, 在国内外市场均有广阔的发展前景, 需抓住机遇, 应对挑战 3 第 5 代头孢菌素类抗生素的 WT 分析 3.1 优势 (trengths,) 分析 1) 第 5 代头孢菌素抗菌谱广, 活性强, 对酶的稳 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm ci ct. 2014 Vol. 38 o. 10
746 李洁云, 等 : 第 5 代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态 [ 参考文献 ] [1] [2] 顾觉奋, 戴君. 新一代抗 MRA 抗生素的临床研究进展 [J]. 抗感染 药学, 2009, 6 (4): 223-228. 王霞. 抗菌药研发联手合作或成必然 []. 医药经济报, 2012- bactericidal activity against pathogenic anaerobic bacteria in a onecompartment in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 58 (1): 559-562. 06-25. [13] George, Warren R, Poochit, et al. Ceftaroline restores daptomycin [3] [4] 武英. 全球抗生素市场概况分析 [J]. 国外医药抗生素分册, 2012, 33 (3): 119-124. 中国行业研究网. 国外头孢菌素市场浅析 [EB/L]. (2005-06-03) activity against daptomycin-nonsusceptible vancomycin-resistant Enterococcus faecium [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 58 (3): 1494-1500. [2014-04-25]. http://www.chinairn.com/doc/70280/21157.html. [14] Kaushik D, Rathi, Jain A. Ceftaroline: a comprehensive update [J]. Int [5] 李艳平. 国内外头孢菌素类药物研究开发新进展 [J]. 黑龙江医药, J Antimicrob Agents, 2011, 37 (5): 389-395. 2012, 25 (2): 286-288. [15] ader, Rhomberg P R, Farrell D J, et al. Antimicrobial activity of [6] [7] 苏丹, 罗璨. 第五代头孢菌素类药物研究进展 [J]. 中国药房, 2012, 23 (32): 3057-3060. oel G J, trauss R, Amsler K, et al. Results of a double blind, randomized trial of ceftobiprole treatment of complicated skin and skin CXA-101, a novel cephalosporin tested in combination with tazobactam against Enterobateriaceae, Pseudomonas aeruginosa having various resistance phenotypes [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55 (5): 2390-2394. structure infections caused by gram-positive bacteria [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52 (1): 37-44. [16] Zhanel G G, Chung P, Adam, et al. Ceftolozane/Tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity [8] Davies T A, Flamm R K, Lynch A. Activity of ceftobiprole against treptococcus pneumoniae isolates exhibiting high-level resistance to against multidrug-resistant gram-negative bacilli [J]. Drugs, 2014, 74 (1): 31-51. ceftriaxone [J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39 (6): 534-538. [17] ader, Farrell D J, Castanheira M, et al. Antimicrobial activity of [9] Kresken M, Köber-Irrgang B, Läffer J, et al. In vitro activities ceftolozane/tazobactam tested against Pseudomonas aeruginosa and of ceftobiprole combined with amikacin or levofloxacin against Enterobacteriaceae with various resistance patterns isolated in European Pseudomonas aeruginosa: evidence of a synergistic effect using time hospitals (2011-12) [J]. J Antimicrob Chemother, 2014, 69 (10): 2713- kill methodology [J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 38 (1): 70-75. 2722. [10] Kanafani Z A. Ceftaroline fosamil: drug profile and clinical data [J]. [18] 董笑非, 李勇. 承前启后 :2012 年新药研发展望 ( 下 )[]. 中国医 Future Microbiol, 2011, 6 (1): 9-18. 药报, 2012-02-06. [11] 李健哲, 李春健. 头孢洛林研究进展 [J]. 现代医药卫生, 2013, 29 (8): [19] 医药地理. Cubist 发布在研抗感染药的 Ⅲ 期积极数据 [EB/ 1205-1207. L]. (2013-12-18) [2014-05-20]. http://www.pharmadl.com/ [12] Brian J W, Michael J R. Ceftaroline plus avibactam demonstrates yyzlshows_1921aa45-098c-4277-a4d8-e69020ab2bdd.html. Prog Pharm ci ct. 2014 Vol. 38 o. 10 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期