108 中华消化外科杂志 2007 年 4 月第 6 卷第 2 期 抗菌清除感染部位的病原菌, 是通过在该部位达到和维持一定的抗菌浓度并且要达到或超过最低抑菌浓度 (minimalinhibitoryconcentration, MIC) 来实现 胆道感染应选用在胆汁中浓度高且对致病菌敏感的高效抗生

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1 107 论著 常用抗生素在动物及人胆汁中的浓度分布和药效学研究 梁力建郑惊雷彭宝岗黎东明殷晓煜李绍强吕明德黄洁夫 摘要 目的研究常用抗生素在胆汁中的浓度和对致病菌的抗菌活性 方法分别静脉注射常用 6 种抗生素后于不同时间收集家兔胆汁标本, 采用高效液相色谱法测定各抗生素的浓度, 计算出药动学参数 ; 测定胆道手术患者胆汁常用 5 种抗生素浓度, 对临床分离的 157 株胆道细菌进行抗菌活性分析 结果家兔胆汁平均药峰浓度较高的为 : 哌拉西林 μg/ml, 头孢哌酮 μg/ml, 头孢曲松 μg/ml 在患者胆总管和胆囊胆汁中的平均浓度较高的为: 头孢哌酮 / 舒巴坦 /14 76 和 / 8 83μg/ml, 哌拉西林 / 他唑巴坦 /16 69 和 /15 92μg/ml, 头孢曲松 和 82 06μg/ml 美罗培南和莫西沙星的体外抗菌活性最强, 增加 β 内酰胺酶抑制剂后的哌拉西林和头孢哌酮复合制剂较单一制剂的抗菌活性显著增强 头孢哌酮 / 舒巴坦 哌拉西林 / 他唑巴坦 莫西沙星对胆道致病菌的杀菌指数最大 结论家兔胆汁中 6 种测定的抗生素均超过有效杀菌浓度, 哌拉西林 头孢哌酮 头孢曲松胆汁浓度很高 头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦 莫西沙星在人胆汁中杀菌效力最强, 可作为肝胆系统感染经验治疗的首选用药 关键词 抗生素 ; 胆汁 ; 浓度 ; 药效学 ; 高效液相色谱法 中图法分类号 R978.1 文献标识码 A Concentrationdistributionandpharmacodynamicsofantibioticsinbileofhumanandanimals LIANGLi jian, ZHENGJing lei,pengbao gang,lidong ming,yinxiao yu,lishao qiang,l UMing de,huangjie fu.depart mentofhepatobiliarysurgery,firstafiliatedhospitalofsunyat SenUniversity,Guangzhou510080,China Abstract Objective Tostudytheconcentrationsofgeneralantibioticsinbileofhumanandrabbitand theirantimicrobialactivitytothebiliarypathogenicbacteriasoastoprovideguidanceforchoosingefectiveantibi oticsforhepatobiliaryinfection.methods Therabbitswereadministeredintravenouslywiththeequal efectdose ofsixantibiotics.bile(1.5ml)wascolectedatdiferenttimepointsafteradministrationforasayingtheconcen trationofantibioticsinthebilebyhighperformanceliquidchromatography(hplc).thebiledrugconcentration timedatawereprocesedbysoftwaretofigureoutthepharmacokineticparameters.forfurtherstudy,commonduct bileandgalbladderbileofpatientswerecolectedtomeasureconcentrationsof5generalantibioticsanddetectan timicrobialactivityof157strainsofbateriaseparatedforinfectedbile.thebileantibioticsconcentrationcontrasted totheminimuminhibitoryconcentration(mic),andatainedthebactericidalindex(c/mic).results Thean tibioticswithhighmeanpeakconcentrationinthebileofrabbitswereasfolows:piperacilin μg/ml,ce foperazone μg/ml,ceftriaxone μg/ml,meropenem31.97μg/ml,levofloxacin66.26μg/ml andmetronidazole29 49μg/ml,respectively.Theantibioticswithhighconcentrationincommonbileductand galbladderwereasfolows:piperacilin/tazobactam350 38/16 69and139 81/15 92μg/ml,cefoperazone/sul bactam563 75/14 76and169 90/8 83μg/ml,ceftriaxone249 78and82 06μg/ml,ciprofloxacin13 78and 6 87μg/ml,moxifloxacin18 31and7 09μg/ml.Themeropenemandmoxifloxacinhadstrongestantimicrobial activityamongtheseantibiotics.theantimicrobialactivityofpiperacilin/tazobactamandcefoperazone/sulbactam weremuchstrongerthanthatofpiperacilinandcefoperazone.piperacilin/tazobactam,cefoperazone/sulbactam andmoxifloxacinhadthelargestbactericidalindex.conclusions Theconcentrationsofal6antibioticsexceed theirefectivebactericidalconcentrationsinrabbitbile,withhighconcentrationsofpiperacilin,cefoperazoneand ceftriaxone.andpiperacilin/tazobactam,cefoperazone/sulbactamandmoxifloxacinhavethebiggestmicrobicidal potentialinhumanbileandcanbethefirstchoicefortreatmentofhepatobiliaryinfections. Keywords Antibiotics; Bile; Concentration; Pharmacodynamics; Highperformanceliquid chromatography 作者单位 : 广州, 中山大学附属第一医院肝胆外科

2 108 中华消化外科杂志 2007 年 4 月第 6 卷第 2 期 抗菌清除感染部位的病原菌, 是通过在该部位达到和维持一定的抗菌浓度并且要达到或超过最低抑菌浓度 (minimalinhibitoryconcentration, MIC) 来实现 胆道感染应选用在胆汁中浓度高且对致病菌敏感的高效抗生素 [1-2] 由于抗生素在肝胆组织中的穿透力差异较大, 且目前的相关研究不多, 以血药浓度为主要依据不足以有效指导胆道感染临床用药 在目前抗生素严重滥用的情况下, 敏感性不断下降 [3] 本研究在动物实验的基础上进一步研究抗生素在胆道手术患者胆汁中的浓度分布, 并测定临床分离胆道致病菌的药效学抗菌活性指标 MIC, 将浓度和药效学结合对杀菌效力进行评估, 为临床胆道抗生素用药提供比较系统的依据 1 材料与方法 1.1 一般资料 受试对象 :(1) 动物 : 实验用健康家兔 36 只, 体重 (2.5±0.5)kg, 分为 6 组, 每组 6 只, 雌雄兼用, 由中山大学动物实验中心提供 ;(2) 患者 : 因胆囊结石和 / 或胆囊息肉合并肝外胆管结石或梗阻择期行胆囊切除 胆总管切开探查患者 50 例, 年龄 18~70 岁, 性别 体重不限, 随机分为 5 组, 每组 10 人 术前均检测谷丙转氨酶 胆红素 尿素氮 肌酐及血 尿常规 上述指标值均基本在正常范围内 试验前签署知情同意书 :(1) 哌拉西林 / 他唑巴坦为惠氏公司产品 ;(2) 头孢哌酮 / 舒巴坦为辉瑞公司产品 ;(3) 头孢曲松为罗氏公司产品 ;(4) 美罗培南为日本住友制药株式会社产品 ;(5) 左氧氟沙星为日本第一制药株式会社产品 ;(6) 环丙沙星为拜耳公司产品 ; (7) 莫西沙星为拜耳公司产品 ;(8) 甲硝唑为湖北滨湖双鹤药业产品 (1)~(5) (8) 用于动物实验 ; (1)~(3) (6)~(7) 用于人胆汁临床研究 MIC 测定的分别为 : 哌拉西林 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢曲松 环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星, 前 7 种抗菌药为中国药品生物制品鉴定所标准品, 后者为拜耳公司产品 抗生素对照品和试剂 : 莫西沙星对照品由拜耳医药保健公司提供, 其余抗生素对照品均购自中国药品生物制品检定所 实验试剂为 : 乙腈 甲醇为色谱纯 ; 四庚基溴化铵 四丁基溴化铵 四丁基氢氧化铵 三乙胺 三氯甲烷 异丙醇 磷酸二氢钾 磷酸二氢钠 磷酸氢二钾 磷酸 枸橼酸 枸橼酸钠 氢氧化钾为分析纯 ;10% 四丁基氢氧化铵 ; 双蒸水 细菌 : 收集 2005 年 6 月至 2006 年 12 月我科临床分离的胆道感染最常见致病菌共 157 株 其中包括大肠埃希菌 肺炎克雷白菌 铜绿假单孢菌 阴沟肠杆菌 变形杆菌 鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌 96 株 ; 粪肠球菌 表皮葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 屎肠球菌 金黄色葡萄球菌 链球菌等革兰阳性球菌 61 株 1.2 方法 动物实验 (1) 胆汁采集方法 : 家兔禁食 12h 后, 用 3% 戊巴比妥麻醉, 行胆总管造瘘术 留取空白胆汁标本后, 按等效剂量静脉注射各待测抗生素 : 头孢曲松钠 75mg/kg, 头孢哌酮钠 75mg/kg, 哌拉西林钠 300 mg/kg, 美罗培南 75mg/kg, 左氧氟沙星 25mg/kg 和甲硝唑 40mg/kg, 给药结束后分别在 h 等不同时间收集胆汁 1.5 ml,-20 低温保存待测 (2) 胆汁浓度测定 : 均采用高效液相色谱法 (highperformanceliquidchromatography,hplc) 测定胆汁样本中抗生素浓度 取各胆汁标本 200μl, 加入流动相或乙腈至 2ml, 旋涡振荡,15000r/min 离心 10min, 取上清液经微孔滤膜过滤后进样测定浓度 (3)HPLC 浓度测定的方法学验证 :1 通过专属性试验及色谱行为得出分离效果良好, 无内源性物质干扰 2 通过回收率和精密度试验得出本法的回收率 日内日间精密度均符合要求 ( 回收率 = 100% ±10%, 日间精密度 10%) [4] (4) 抗生素胆道排泄药动学计算和统计分析 : 用上海宏能药动学数据处理软件计算家兔胆汁浓度 时间数据, 得出各种抗生素相应的药代动力学参数 所得数据用 x±s 珋表示 临床研究 (1) 胆汁采集方法 : 患者开腹前半小时单剂静脉滴注各抗生素, 剂量为哌拉西林 / 他唑巴坦 ( )4.5g, 头孢哌酮 / 舒巴坦 (1 1)2.0g, 头孢曲松 2.0g, 环丙沙星 400mg, 莫西沙星 400mg, 滴注时间均为 60min 在术中收集胆总管和胆囊胆汁样本各 2ml, 置 -20 冰箱保存待测 观察患者在整个试验期间内发生的不良事件, 作安全性评价 (2) 胆汁浓度测定和方法学验证 : 同动物实验 (3) 抗生素药效学指标的测定 : 采用琼脂双倍稀释法测定抗菌对临床分离最常见的 12 种 157 株胆道病原菌的 MIC 将受试菌悬液以多点接

3 109 种器 (Denly A400) 接种至一系列含抗菌的 Mueler2Hinton(MH) 琼脂平皿上, 接种菌量为 10 4 菌落形成数 (CFU)/ 点 链球菌接种于含 5% 脱纤维羊血 MH 培养基, 均置 35 温室孵育 18~24h 观察结果 每次药敏测定时分别设大肠埃希菌 ATCC25922, 金葡菌 ATCC29213, 铜绿假单胞菌 ATCC27853, 肠球菌 ATCC29212 等标准菌株为质控菌 药敏结果按 2003 年美国国家临床实验室标准委员会标准判读 [5] (4) 抗生素的杀菌指数 : 根据各抗生素在胆汁中的浓度和该药对致病菌的药敏 (MIC 90 ) 测定结果, 分别计算各抗生素平均浓度 C 和该药对不同细菌 MIC 90 的比值 ( 杀菌指数,C/MIC 90 ) 2 结果 2.1 动物实验结果哌拉西林 头孢哌酮 头孢曲松具有很高的胆汁浓度, 均 >1000μg/ml; 其 8h 浓度仍较高 而美罗培南 左氧氟沙星 甲硝唑的浓度相对较低, 峰浓度均在 100μg/ml 以下 ; 左氧氟沙星 甲硝唑的 8h 浓度更低, 美罗培南的消除速度最快,2h 胆汁浓度很低,3h 胆汁中不能检出 抗生素的胆汁浓度 时间数据的药动学拟合结果显示, 哌拉西林 头孢哌酮 美罗培南 甲硝唑在家兔胆汁中呈一房室模型, 头孢曲松 左氧氟沙星为二房室模型 2.2 临床研究结果 安全性评价 : 各组患者除 1 例应用莫西沙星过程中出现注射血管周围轻度充血, 无特殊处理, 静脉滴注结束后 30min 自动消退 所有患者用药中 和用药后皮肤 瞳孔 心电图 心率 呼吸 血压和尿量等各项体征和辅助检查均无异常 抗生素在胆道手术患者胆汁中的浓度分布 : 结果显示不同抗生素在胆汁中浓度有较大差异 头孢哌酮 哌拉西林 头孢曲松在胆总管和胆囊胆汁中具有较高的浓度 他唑巴坦 舒巴坦和环丙沙星 莫西沙星在胆汁中的浓度均不高 见表 抗生素对胆道感染常见致病菌的体外抗菌活性 (1) 抗生素对革兰阴性杆菌的抗菌活性 : 哌拉西林和头孢哌酮对胆道革兰阴性杆菌普遍耐药, MIC 90 大部分均不少于 128μg/ml 在增加 β 内酰胺酶抑制剂他唑巴坦和舒巴坦后, 哌拉西林 / 他唑巴坦和头孢哌酮 / 舒巴坦的抗菌活性显著增强,MIC 90 均大部分降到 16μg/ml 以下, 对铜绿假单孢菌的 MIC 90 也不超过 64μg/ml 美罗培南和莫西沙星对细菌的抗菌活性最强, 对大肠埃希菌的 MIC 90 分别为 0.25 和 0.5μg/ml 见表 2 (2) 抗生素对胆道革兰阳性球菌的抗菌活性 : 在增加 β 内酰胺酶抑制剂后, 复合制剂哌拉西林 / 他唑巴坦和头孢哌酮 / 舒巴坦的抗菌活性均显著增强 美罗培南 左氧氟沙星 环丙沙星和莫西沙星均有较强的抗菌力 见表 抗生素对胆道感染常见致病菌的杀菌指数 : 8 种抗生素对胆道感染常见致病细菌均达到有效杀菌浓度, 但杀菌效力悬殊很大 哌拉西林杀菌指数最小, 头孢哌酮也较小 增加 β 内酰胺酶抑制剂后的复合抗生素哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦的杀菌指数最大, 莫西沙星次之, 头孢曲松和环丙沙星居中 见表 4 5 表 1 胆道手术患者注射抗生素后胆汁浓度 (mg/kg) 部位 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 头孢曲松 环丙沙星 莫西沙星 胆总管 ± ± ± ± ± ± ±12.69 胆 囊 ± ± ± ± ± ± ±4.67 表 2 抗生素对临床胆汁分离的革兰阴性杆菌的 MIC 90 值 (μg/ml) 大肠埃希菌 (34 株 ) 肺炎克雷伯杆菌 (20 株 ) 铜绿假单孢菌 (16 株 ) 阴沟肠杆菌 (10 株 ) 变形杆菌属 鲍曼不动杆菌 哌拉西林 > > >128 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 > >128 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢曲松 > >128 美罗培南 左氧氟沙星 环丙沙星 莫西沙星

4 110 中华消化外科杂志 2007 年 4 月第 6 卷第 2 期 表 3 抗生素对临床胆汁分离的革兰阳性球菌的 MIC 90 值 (μg/ml) 粪肠球菌 (19 株 ) 表皮葡萄球菌 (14 株 ) 凝固酶阴性葡萄球菌 (11 株 ) 屎肠球菌 金黄色葡萄球菌 (5 株 ) 链球菌 (4 株 ) 哌拉西林 >128 >128 >128 > 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 128 > > 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢曲松 > 美罗培南 左氧氟沙星 环丙沙星 莫西沙星 大肠埃希菌 (34 株 ) 表 4 抗生素对临床胆汁分离的革兰阴性杆菌的杀菌指数 肺炎克雷伯杆菌 (20 株 ) 铜绿假单孢菌 (16 株 ) 阴沟肠杆菌 (10 株 ) 变形杆菌属 鲍曼不动杆菌 胆总管胆囊胆总管胆囊胆总管胆囊胆总管胆囊胆总管胆囊胆总管胆囊哌拉西林 <2.74 < <2.74 < <2.74 <1.09 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 <4.40 < <4.40 <1.33 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢曲松 <1.95 < <1.95 <0.64 环丙沙星 莫西沙星 注 :β 内酰胺类与 β 内酰胺酶抑制剂的合剂对细菌的 MIC 90 值均以所含的 β 内酰胺类抗生素计 粪肠球菌 (19 株 ) 表 5 抗生素对临床胆汁分离的革兰阳性球菌的杀菌指数 表皮葡萄球菌 (14 株 ) 凝固酶阴性葡萄球菌 (11 株 ) 屎肠球菌 金黄色葡萄球菌 (5 株 ) 链球菌 (4 株 ) 胆总管 胆囊 胆总管 胆囊 胆总管 胆囊 胆总管 胆囊 胆总管 胆囊 胆总管 胆囊 哌拉西林 <2.74 <1.09 <2.74 <1.09 <2.74 <1.09 <2.74 < 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 <4.40 < <4.40 < 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢曲松 <1.95 < 环丙沙星 莫西沙星 注 :β 内酰胺类与 β 内酰胺酶抑制剂的合剂对细菌的 MIC 90 值均以所含的 β 内酰胺类抗生素计 3 讨论感染性疾病行抗菌治疗的最终目的是根除特定感染部位的微生物致病菌, 所选用的抗生素必须对感染灶有较强的穿透力, 并能在病灶中达到和维持较高的浓度 而浓度高低和有效与否, 是由对病原菌的抗菌活性决定的 因此胆道感染时抗生素在胆汁中的浓度及其对胆道致病菌的抗菌活性是决定疗效的两个最重要因素 [6-7] 3.1 胆汁抗生素浓度的意义目前抗生素的血药代谢变化规律是指导临床用药的主要依据, 但是血药浓度很高的抗生素可能在靶组织器官或感染灶因穿透力有限而未能达到有效 治疗浓度 [8] 本研究根据抗生素对胆道致病菌的敏感性 毒副作用 效价关系等选取了常用抗生素中 1~2 种敏感性好且毒副作用小的进行胆汁排泄药动学的动物实验 结果显示,6 种抗生素在家兔胆汁中均达到并超过有效杀菌浓度, 但各项药动学参数差异较大 哌拉西林 头孢哌酮 头孢曲松具有很高的胆汁浓度, 其 8h 浓度也较高 而美罗培南 左氧氟沙星 甲硝唑的浓度相对较低, 峰浓度均在 100μg/ml 以下 根据家兔胆汁药动学结果, 在临床研究待测抗生素时继续保留了哌拉西林 / 他唑巴坦, 头孢哌酮 / 舒巴坦和头孢曲松, 并对动物实验中未研究的 β 内

5 111 酰胺酶抑制剂他唑巴坦 舒巴坦进行测定 喹诺酮类是治疗胆道感染的一类重要抗生素, 根据动物实验结果并结合文献, 改用环丙沙星和莫西沙星进行手术患者胆汁浓度的临床研究 结果显示, 头孢哌酮 哌拉西林 头孢曲松胆药浓度最高, 环丙沙星最低 复合抗生素中他唑巴坦和舒巴坦胆汁平均浓度分别为 和 14 76μg/ml β 内酰胺酶抑制剂只需在组织中达到一定的浓度, 就可显著增强 β 内酰胺类抗生素的杀菌活性, 故复合抗生素中哌拉西林和头孢哌酮在胆汁中的浓度决定其杀菌效 [9-10] 果报道 莫西沙星 环丙沙星浓度尽管较低, 仍远超过其有效杀菌浓度 本实验的体外抗菌活性结果显示 : 美罗培南和莫西沙星对胆道细菌的抗菌活性最强, 对革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌的 MIC 最小 哌拉西林和头孢哌酮的抗菌活性最差, 大部分革兰阳性和革兰阴性细菌对其耐药 而增加 β 内酰胺酶抑制剂后的哌拉西林 / 他唑巴坦和头孢哌酮 / 舒巴坦的抗菌活性显著增强,MIC 90 明显降低, 对铜绿假单孢菌的敏感性也大大提高 实验结果也显示, 除他唑巴坦在胆总管和胆囊中浓度较相近外, 其他的胆总管胆汁浓度均在胆囊胆汁浓度 2~3 倍以上 这可能与手术前患者禁食 胆囊充盈, 以及经胆道排泄的抗生素在胆汁中通过肝外胆管较难进入已充盈的胆囊有关 3.2 胆道感染抗生素的选择 抗生素的药动学 / 药效学 (PK/PD) 研究显示, 的杀菌作用取决于浓度 (C) 和 MIC 目前杀菌指数 (C/MIC) 是用于评价抗生素杀菌作用的最重要 PK/PD 参数之一 抗生素在胆汁中其 MIC 的浓度越高, 有效作用时间越长, 该药杀菌效力就越强 判断抗生素的杀菌效力时, 一般认为杀菌指数达到 4, 即浓度相当 4 倍 MIC 90, 即有较好的抗菌效果 [6,11] 本研究表明, 由于胆道细菌对哌拉西林 头孢哌酮普遍耐药, 抗菌活性相当差, 故杀菌指数很小 而胆汁中头孢哌酮 / 舒巴坦 哌拉西林 / 他唑巴坦的杀菌指数最大, 对大部分胆道感染致病菌均可形成 MIC 倍以上的浓度, 其胆总管胆汁和胆囊胆汁浓度对最主要致病菌大肠埃希菌的杀菌指数分别高达 倍 倍和 倍 倍, 可作为胆道感染的首选 增加 β 内酰胺酶抑制剂后的复合抗生素的杀菌指数较其单一制剂增加可达 20 倍,β 内酰胺酶抑制剂对 β 内酰胺酶水解的抑制作用使抗生素的杀菌效力显著增强 头孢曲松在胆汁中的浓度也很高, 但由于对细菌的 MIC 90 普遍较高, 故杀菌指数并不太高 ; 相反莫 西沙星的胆汁浓度较低, 但其对致病菌十分敏感,MIC 90 很低, 对大肠埃希菌的 MIC 90 仅 0.5μg/ml, 因而杀菌指数较大 环丙沙星由于胆汁浓度和抗菌活性均一般, 故杀菌指数不大 但由于喹诺酮类抗生素具有较长的抗生素后效应, 达 4h 左右, 这一特性可能是文献报道其临床疗效较好的一个重要原因 [12] 综上所述, 家兔胆汁排泄药动学结果显示 6 种抗生素在兔胆汁中均达到并超过有效杀菌浓度, 哌拉西林 头孢哌酮 头孢曲松胆汁浓度很高 进一步的临床研究结果显示哌拉西林 / 他唑巴坦和头孢哌酮 / 舒巴坦 莫西沙星在胆汁中杀菌效力最强 头孢曲松和环丙沙星次之 因此, 肝胆系统感染时经验用药可首选哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦或莫西沙星 ; 同时根据药敏结果和抗生素对致病菌的抗菌活性并结合临床调整使用杀菌效力强的抗生素 参考文献 [1] WestphalJF,BrogardJM.Biliarytractinfections aguideto drugtreatment.drugs,1999,57(1): [2] 应用抗菌防治外科感染的指导意见 撰写协作组. 应用抗菌防治外科感染的指导意见 ( 草案 )Ⅷ. 中华外科杂志, 2004,42(2): [3] 郑惊雷, 梁力建, 赖佳明. 胆道感染病原菌及其对抗生素敏感性变化的研究. 中国实用外科杂志,2005,25(2): [4] 徐叔云, 卞如濂, 陈修. 药理实验方法学. 第 3 版. 北京 : 人民卫生出版社,2002: [5] NationalCommiteeforClinicalLaboratoryStandards.Performance StandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting.13thed.Na tionalcommiteeforclinicallaboratorystandards,wayne,pa, 2003: [6] McKinnonPS,DavisSL.Pharmacokineticandpharmacodynamic isuesinthetreatmentofbacterialinfectiousdiseases.eurjclin MicrobiolInfectDis,2004,23(4):271,288. [7] NicolauDP.Optimizingoutcomeswithantimicrobialtherapythrough pharmacodynamicprofiling.jinfectchemother,2003,9(4): [8] SheenChenS,ChenW,EngH,SheenC,etal.Bacteriology andantimicrobialchoiceinhepatolithiasis.am JInfectControl, 2000,28(4): [9] LiuQ,RandK,DerendorfH.Impactoftazobactampharmacoki neticsontheantimicrobialefectofpiperacilin-tazobactamcom binations.intjantimicrobagents,2004,23(5): [10] 张永龙, 李家泰.β 内酰胺酶抑制剂 他佐巴坦与舒巴坦酶动力学的比较研究. 中国药学杂志,2000,35(4): [11] 黎沾良, 邓群, 陆连荣, 等. 抗生素对肝脏和胰腺组织穿透能力及杀菌效力的实验研究. 中华外科杂志,1998,36( 增刊 ): [12] 张菁, 郁继诚, 施耀国, 等. 左氧氟沙星药代动力学 / 药效学研究. 中华医学杂志,2005,859(27): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 张玉琳 )

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