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1 药物不良反应 (Ⅱ) 郑媛婷 复旦药学院临床药学教研室

2 第一节基本概念 第二节 : 药物不良反应的类型和原因 第三节 : 药物不良反应的识别和监测 第四节 : 药物不良反应的防治原则

3 临床评价 详细了解患者的病史并进行体格检查及相关实验室检查 诊断性检查 患者的个体因素, 如年龄 人种 性别 种族 身高 体重等 其他可能引起 加重甚至掩盖或混淆反应的因素, 如脱水 自身免疫性疾病 终末器官异常 营养不良 HIV 感染 怀孕 近期进行的介入性医疗操作 治疗 ( 如透析 ) 或手术及并发症 ( 低血压 休克 感染 ) 接触造影剂 放射物 环境或职业危害因素 烟草 咖啡因 酒精和毒品 所有使用药物的详细记录, 包括药物剂量 给药途径 方式 部位等

4 因果关系评价 不良反应 / 事件分析 1. 用药与不良反应 / 事件的出现有无合理的时间关系? 有 无 2. 反应是否符合该药已知的不良反应类型? 是 否 不明 3. 停药或减量后, 反应 / 事件是否消失或减轻? 是 否 不明 未停药或未减量 4. 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应 / 事件? 是 否 不明 未再使用 5. 反应 / 事件是否可用并用药的作用 患者病情的进展 其他治疗的影响来解释? 是 否 不明 肯定 很可能 可能 可能无关 待评价 无法评价

5 要点 时间合理性 : 因 在 果 之前 药物剂量和不良反应之间具有相关性 : 暴露越多, 危险越大暴露时间越长, 危险越大 去激发反应 撤药或减量后观察和评价反应的强度和持续时间 再激发反应 再次给药, 观察反应是否再出现 有力的论证因果关系主动的再激发 : 伦理学限制, 尤其是严重的药物不良反应绝对禁止, 可用皮肤试验代替无意识的再激发 : 患者的用药史和不良反应史具有诊断价值

6 要点 符合药物的药理作用特征, 并可排出药物以外因素造成的可能性 原有药理作用的过度增强 特征性的病理改变 : 降糖药 - 低血糖, 抗凝药 - 出血, 地高辛 - 心脏房室传导阻滞和心律失常与常见病 多发病的区别 : 头疼 胃肠道反应等 药物相互作用 有相关文献报道 掌握文献及药品说明书中的药物不良反应资料及时更新新的未被报道过的药物不良反应, 独立取证与分析 必要的血药浓度监测 治疗窗窄 浓度依赖的不良反应

7 Naranjo 概率量表 9 分以上 : 肯定 5~8 分 : 很可能 1~4 分 : 可能 0 分 : 怀疑

8 案例 4 患者, 男,53 岁, 体重 74kg 患精神分裂症, 于 2007 年 5 月 9 日入院治疗, 入院诊断为 精神分裂症, 先后给药氟哌啶醇 利培酮 奥氮平等抗精神病药治疗, 均达到治疗量, 患者症状控制均不理想 于 11 月 14 日改为氯氮平治疗, 氯氮平的剂量从 50mg 每日 2 次, 逐渐增加 :75mg 100mg 125mg 150mg 200mg 250mg, 每日 2 次 每周监测血常规均正常 ( /L) 2008 年 1 月 14 日晚突然出现全身乏力, 酸痛, 食欲差,2008 年 1 月 15 日查血常规 :WBC /L, 查体 : 体温 37.9, 脉搏 93 次 / 分, 血压 120/80mmHg, 左颌下可触及一约 0.5cm 0.5cm 淋巴结, 可活动, 质中, 无压痛, 咽部轻度充血, 两肺呼吸音粗, 两肺底可闻及湿性啰音, 心率 93 次 / 分, 律齐, 各瓣膜听诊区未闻及杂音, 腹平软, 肝 脾肋下未及 做骨髓穿刺术图片结果 : 骨髓增生 V 级, 极度低下, 粒细胞减少 血常规涂片 : 白细胞少量, 粒细胞缺乏, 少量单核细胞 诊断 : 急性粒细胞缺乏症 问题 : 患者出现的急性粒细胞缺乏症是药品 不良反应吗?

9 处理过程 停用所有口服药物 ; 加用升白细胞的药物 : 人重组粒细胞集落刺激因子, 使用 7 天 ; 抗感染药物治疗 20 天, 患者呼吸道感染较前好转 ; 激素治疗 : 地塞米松 20mg/d 冲击治疗 3 天 ; 增强抵抗力治疗 : 人免疫球蛋白, 使用 2 天 ; 支持治疗 : 患者食欲较差, 静脉输入脂肪乳, 氨基酸补充肠外营养, 大量补液促 进氯氮平排出 ; 隔离 : 将患者转入单间, 嘱家属及医护人员进出戴口罩, 环境消毒 ; 吸氧,24 小时心电监测 ; 每天复查血常规,2008 年 1 月 15 日至 17 日, 粒细胞仍缺乏,18 日至 24 日粒细胞逐渐 上升至正常 图片检查可见成熟粒细胞 患者乏力症状于 30 日左右消失, 血常规 : WBC /L 正常 其精神症状活跃, 已加用抗精神病药物氟哌啶醇继续治 疗

10 药品不良反应的识别 不良反应 / 事件分析 1. 用药与不良反应 / 事件的出现有无合理的时间关系? 有 无 2. 反应是否符合该药已知的不良反应类型? 是 否 不明 3. 停药或减量后, 反应 / 事件是否消失或减轻? 是 否 不明 未停药或未减量 4. 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应 / 事件? 是 否 不明 未再使用 5. 反应 / 事件是否可用并用药的作用 患者病情的进展 其他治疗的影响来解释? 是 否 不明 肯定 很可能 可能 可能无关 待评价 无法评价

11 药品不良反应 / 事件报告表法规依据 药品不良反应报告和监测管理办法 第十九条药品生产 经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详细记录 分析和处理, 填写 药品不良反应 / 事件报告表 ( 见附表 1) 并报告 第二十条新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应 ; 其他国产药品, 报告新的和严重的不良反应 进口药品自首次获准进口之日起 5 年内, 报告该进口药品的所有不良反应 ; 满 5 年的, 报告新的和严重的不良反应 第二十一条药品生产 经营企业和医疗机构发现或者获知新的 严重的药品不良反应应当在 15 日内报告, 其中死亡病例须立即报告 ; 其他药品不良反应应当在 30 日内报告

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14 填写注意事项 药品不良反应/ 事件报告表 是药品安全性监测工作的重要档案资料, 手工报表需要长期保存, 务必用钢笔书写, 填写内容 签署意见 ( 包括有关人员的签字 ) 字迹要清楚, 不得用报告表中未规定的符号 代号 不通用的缩写形式和花体式签名 其中选择项画, 叙述项应准确 完整 简明, 不得有缺漏项 个人报告建议由专业人员填写, 可以是诊治医务人员 生产企业 经营企业专职人员及专业监测机构人员 尽可能详细地填写报告表中所要求的项目 有些内容无法获得时, 填写 不详 对于报告表中的描述性内容, 如果报告表提供的空间不够, 可另附 A4 白纸说明 并将 附件 写在一张纸的顶部 所有的附件应按顺序标明页码 附件中必须指出继续描述的项目名称

15 填写注意事项 诊断疾病应写标准全称

16 填写注意事项 批准文号 : 减少电子报表录入的工作量, 批准文号是与药品生 产企业 药品名称 规格对应的 用法用量 : 包括每次用药剂量 给药途径 每日给药次数, 例如,5mg, 口服, 每日 2 次 如静脉给药, 需注明静脉滴注 静脉推注等 对于规定要缓慢静脉注射的药品应在报告表 其它 栏内注明是否缓慢注射

17 填写注意事项 药品使用情况 : 通用名 商品名混淆或填写混乱, 剂型不清 ; 生产厂家缺项, 填写药厂简称 ; 把产品批号写成药品批准文号, 如 国药准字 H 用药原因 : 术后预防感染 - 胆囊炎术后 不良反应名称 : 选取参考 WHO 药品不良反应术语集

18 不良反应过程描述 3 个时间 : 不良反应发生的时间 ; 采取措施干预不良反应的时间 ; 不良反应终结的时间 3 个项目 : 第一次药品不良反应出现时的相关症状 体征和相关检查 ; 药品不良反应动态变化的相关症状 体征和相关检查 ; 发生药品不良反应后采取的干预措施结果 2 个尽可能 : 不良反应 / 事件的表现填写时要尽可能明确 具体 ; 与可疑不良反应 / 事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写

19 案例分析 患者因败血症静滴万古霉素 1g Bid,6 月 5 日 ( 发生 ADR 时间 ) 患者尿量明显减少,300ml/d 急查肾功能 Cr440μmol./L, BUN21.6mmol/L ( 第一次 ADR 出现时的相关症状 体征和相关检查 ) 患者用药前肾功能及尿量均正常 即 ( 干预时间 ) 停用万古霉素 ( 采取的干预措施 ) 停药后患者尿量逐渐增多, 至 6 月 10 日 ( 终结时间 ) 尿量恢复复正常 6 月 11 日复查肾功能 : Cr138μmol/L,BUN7.2mmol/L ( 采取干预措施之后的结果 )

20 药品不良反应监测 新药临床试验 : 病例少 ; 研究时间短 ; 经过筛选的试验对象与上市后的实际用药人群有差别 : 孕妇 儿童 老年人 有并发症的患者 ; 用药方案与观测指标受限 局限 : 非常见不良反应 迟发性不良反应 高风险人群发生的特异性不良反应 临床医生不合理用药导致的不良反应 患者药物滥用导致的不良反应

21 ADR 监测的发展 1938 年 : 磺胺酏剂事件之后, 美国国会通过了 食品 药品 化妆品法, 规定药品上市前必须进行毒性试验, 药品生产者必须把安全性资料报告 FDA 审批 20 世纪 60 年代 : 反应停事件 各国提高重视 1962 年 : 美国国会通过 食品 药品 化妆品 修正案, 规定所有药品不良反应必须报告美国 FDA, 同时要求对 1938~1962 年间上市的所有药物逐一再评价 1963 年 : 澳大利亚专家自发成立 澳大利亚药品评价委员会 (ADEC), 并建议澳大利亚卫生部关注药品安全性和有效性 1964 年 : 英国卫生部成立了药品安全委员会 (CSM), 并实施 黄卡 制度 1965 年 : 瑞典建立了药品不良反应监测报告制度 法国 西班牙 日本 比利时 捷克等 1968 年,WHO 实施国际药品监测

22 药品不良反应监测方法 自发呈报系统 (spontaneous reporting system,srs) 由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心, 负责收集 整理 分析由医疗机构和药品生产经营企业自发呈报的药物不良反应报告, 并反馈相关信息 英国早期的 黄卡系统 美国的 Med Watch 不良事件报告计划 WHO 国际药品监测计划 优点 : 监测范围广泛 经济 ADR 早期预警 ; 对于罕见药物不良反应的发现是唯一的方式, 也是任何新的 发生在 特殊人群中不良反应最经济的 缺点 : 随意性 报告信息不够完善 偏倚

23 美国药物不良反应监测系统 管理机构 : 美国 FDA 下设药品评价研究中心 (CDER), 负责对在美国研究以及上市后药品的不良事件的收集 分析 管理 CDER 下设 10 个部门, 其中药物流行病学及统计学办公室下设的药品安全性办公室具体负责上市后 ADR 的监测 ADR 报告体系 1) 自愿报告体系 A. 消费者 电话 / 网上下载报告表格 向 FDA 上报 投诉 B. 医务人员 要求完整填写 3500 报告表 做出评价后在规定时间内 FDA 上报 / 也可通过电话形式向 FDA 报告 C. 兽医和动物所有者 ( 同上 ) 2) 强制报告体系 药品 / 生物制品的生产商 包装商 医疗器械的生产商 分销商和使用者, 要求强制报告所要求的不良事件

24 自愿报告

25 WHO 国际药物监测计划 1968 年世界卫生组织在 10 多个国家的监察工作的基础上, 制定了一项国际协作试验计划, 并设立了协作组 1970 年成立了 WHO 常设机构 : 药物不良反应监察中心 1978 年该中心迁至瑞典的乌普萨拉市, 改名为世界卫生组织国际药品监察合作中心 (WHO collaborating Centre for International Drug Monitoring) 1998 年我国正式加入 WHO 国际药品监测合作计划 2011 年世界卫生组织国际药物监测计划的正式成员国达到了 104 个

26 处方事件监测 (prescription-event monitoring, PEM) 英国首先提出 是黄卡制度的有益补充, 又称 绿卡 优点 : 偏倚性较小 缺点 : 研究的可信性取决于绿卡的回收率

27 医院集中监测系统 医院集中监测是指在一定的时间和范围内, 根据研究目的, 详细记录特定药物的使用和药物不良反应的发生情况 既可以针对患有某种疾病的病人 ( 患者源性监测,patientoriented monitoring), 也可以针对某种药品来进行 ( 药物源性监测,drug-oriented monitoring) 优点 : 资料详尽, 数据准确可靠 缺点 : 由于监测是在一定时间 一定范围内进行的, 因此得出的数据代表性差 缺乏连续性, 且费用较高

28 病例对照研究 (case-control study) 是通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群 ( 病例 ) 和一组未发生该药物不良事件的人群 ( 对照 ), 了解过去的用药史, 比较两组暴露于某可疑药物的百分比, 已验证药物与不良事件之间的因果关系 应用 :(1) 研究引起某一疾病的多种可能原因时特别适用 ( 用同一对照研究多种暴露因素 ) (2) 研究罕见病 ( 能得到充分数目的病例 ) 缺点 : 病例对照研究的方法受回顾性的收集资料是否可靠的限制对照组的选择是否恰当 ( 难于找到合适的对照组 ) 易造成选择偏倚

29 队列研究 (Cohort Studies) 定义 : 又称群组研究, 其研究方法是先在某特定人群中确定两组, 一组暴露于某一可疑的致病因素 ( 或者具有某种被怀疑与所研究疾病的发生有关的特征 ), 另一组则不暴露于该可疑因素 ( 或不具有该特征 ), 进行一段时间的追踪观察后, 比较两组结果的差异 一般用于暴露和非暴露人群的比较, 也可用于不同暴露因素之间的比较 可以是前瞻性的, 也可以是回顾性的

30 队列研究 (Cohort Studies) 优点 : 比病例对照研究更直接的检验病因假说 不存在病例对照研究所存在的主要问题 选择对照组的困难 前瞻性的队列研究也不存在回顾性收集资料所存在的可靠性问题, 因此比病例对照研究因果关联论证强度更强 在研究一种暴露 ( 尤其是较少见的暴露 ) 引出多种结果时, 队列研究尤为有用 适用于新药上市后监测, 研究可能发生的多种不良反应 缺点 : 在进行结果较为少见的研究时, 需要极大的样本量 研究潜伏期较长的药物效应时, 前瞻性的队列研究也需要花费较长的时间

31 记录联结 (record linkage) 通过一种独特的方式把分散在不同数据库里的相关信息 ( 如出生 婚姻 住院史 处方 家族史等 ) 联结起来, 以发现与药物有关的不良事件的方法 充分利用计算机技术和现有的医疗信息资源不干扰正常的医疗活动

32 总结

33 我国 ADR 监测发展 1985 年立法确定 ADR 监测工作 1989 年国家 ADR 监测中心正式成立, 随后陆续建立各级监测组织 机构 1998 年正式加入 WHO 国际药品监测合作计划 1999 年发布 ADR 监测工作管理办法 ( 试行 ) 2001 年 中华人民共和国药品管理法 明确指出: 国家实行药品不良反应报告制度 2002 年 药品不良反应信息通报 向社会公开发布 2004 年发布 ADR 监测工作管理办法 2011 年 药品不良反应报告和监测管理办法

34 我国药品不良反应监测流程图 SFDA 个人 经营企业 省市军队中心 国家中心 WHO 生产企业 医疗机构

35 药品不良反应 / 事件监测的原则 : 各个药品生产 经营 使用单位均有责任 正常用法用量时出现的药品不良反应 国家鼓励并保护相关单位与人, 保密制度, 不作医疗纠纷 医疗诉讼依据 逐级 定期, 越级, 速报 多种报告途径 采用国家 ADR 监测中心的 ADR/E 报告表 ( 普通 群体 汇总 ), 可疑即报, 不必完全确定因果关系 在实际工作中, 药品不良反应监测工作的范围远远大于药品不良反应本身 目的为控制药品安全性问题提供预警

36 药物警戒 (Pharmacovigilance) 药物警戒是与发现 评价 理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动 不仅涉及药物不良反应, 还涉及与药物相关的其他问题, 如不合格药品 药物治疗错误 缺乏有效性的报告 对没有充分科学根据而不被认可的适应症的用药 急慢性中毒的病例报告 与药物相关的病死率的评价 药物滥用与错用 不良的药物相互作用 中草药 传统医药 血液制品 疫苗 医疗器械等

37 药物警戒 vs 药物不良反应监测 药物警戒涵盖了药物从研发到上市使用的整个过程, 不仅涉及不良反应监测, 还涉及与药物相关的其他问题 药品不良反应监测仅是药品上市前提下的监测 药物警戒是积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作 药品不良反应监测是一种相对被动的手段

38 药物警戒的主要工作内容 早期发现未知的药品不良反应极其相互作用 发现已知药品不良反应的增长趋势 分析药品不良反应的风险因素和可能的机制 对风险 / 效益评价进行定量分析, 发布相关信息, 促进药物监督管理和指导临床用药

39 第一节基本概念 第二节 : 药物不良反应的类型和原因 第三节 : 药物不良反应的识别和监测 第四节 : 药物不良反应的防治原则

40 药品不良反应的预防原则 详细了解患者的病史, 正确对症用药 : 病史 药物过敏史 用药史 ; 对某药有过敏史的患者应终身禁用 对可能发生严重过敏反应的药物, 可通过皮肤试验等方法来筛查 严格掌握药物的用法, 区分个体用药 : 老年人 : 从小剂量开始, 通常推荐量为成人剂量的 1/4~1/3, 然后逐渐加量, 直至最低有效维持量 ; 儿童, 尤其是新生儿 : 按体重或体表面积计算, 用药期间加强观察 孕妇 哺乳期妇女 : 必须选用药物治疗时, 参照药品危险等级分类和药品哺乳期安全性的资料, 慎重选择

41 药品不良反应的预防原则 合理选择联合用药的种类, 避免不必要的联合用药 兼顾增加疗效与减少药物不良反应 密切观察患者用药反应, 必要时检测血药浓度 长期服药患者应当定期到医院进行肝功能监测, 避免药物性肝损伤 ; 提高患者防范意识, 及时报告异常反应 告知相关不良反应和用药注意事项, 出现药物不良反应早期征兆时的应对方法 ; 加强对执业者的专业水平训练和职业道德教育, 避免用药失误 处方 配制 发药和用药过程, 减少 可避免的药物不良反应 的发生

42 药品不良反应的治疗原则 停用可疑药物 : 可疑的药物甚至全部药物, 及时终止治病药物对机体的继续损害, 而且有助于药物不良反应的识别 ; 弱不允许中断, 则可减量或者更换药物 ; 采取有效的救治措施 : 较严重的药物不良反应和药源性疾病 (1) 减少药物吸收 : 皮下或皮内注射于四肢者, 止血带缚于注射处近心端, 以延缓其吸收 ; 口服者,1:1000~1:5000 高锰酸钾反复洗胃 ; 通过机械刺激咽喉促使呕吐, 皮下注射阿扑吗啡 5mg 或口服 1% 硫酸铜溶液 100~200ml 催吐 ; 使用毒物吸附剂如药用炭吸附药物, 同时用导泻剂 ( 如 70% 山梨醇 ) 将已吸附药物的吸附剂排出体外

43 药品不良反应的治疗原则 (2) 加速药物排泄 : 使用利尿剂配合输液, 迫使药物排出体外 ; 改变体液 ph, 促进药物排出 ; 碳酸锂过量中毒时, 静脉输注 0.9% 氯化钠注射液有助于锂排出 ; 有条件时, 采用人工透析排出体内滞留的过量药物 (3) 使用解救药物 : 利用药物的相互拮抗作用降低药物的药理活性, 达到减轻或消除药物不良反应的目的 : 阿托品对抗毛果芸香碱的毒性反应, 纳洛酮解救吗啡中毒, 鱼精蛋白中和肝素, 地高辛抗体片段解救地高辛中毒等 ; 对症治疗 并非所有的药物不良反应都需要药物治疗, 不要忽视机体自身的消除与代偿

44 (3) 药物过敏反应的抢救 : 立即停用药物 肾上腺素 糖皮质激素等, 并给予保持气道通畅 吸氧等措施 ; 对皮肤黏膜等过敏反应, 可口服氯苯那敏 苯海拉明等抗过敏药物, 还可试病情需要使用糖皮质激素 皮肤局部治疗等 ; 如继发感染, 可给予抗菌药物治疗, 并注意选择患者不会过敏的药物谨慎使用

45 谢谢!

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